CN112047980A - 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 - Google Patents
一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112047980A CN112047980A CN202010998813.XA CN202010998813A CN112047980A CN 112047980 A CN112047980 A CN 112047980A CN 202010998813 A CN202010998813 A CN 202010998813A CN 112047980 A CN112047980 A CN 112047980A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rhodium complex
- ligand
- test tube
- filtering
- acetylpyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 54
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 32
- RIFVPOHZBSIFRL-IZZDOVSWSA-N [(e)-1-pyridin-2-ylethylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C(/C)C1=CC=CC=N1 RIFVPOHZBSIFRL-IZZDOVSWSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007605 air drying Methods 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 4
- PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-thiosemicarbazide Chemical compound CNC(=S)NN PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 claims description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- -1 thiosemicarbazone compound Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 4
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000510672 Cuminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种以2‑乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法，选用含氮杂环的2‑乙酰基吡啶缩氨基硫脲与金属铑进行配位，得到了三种新的铑配合物。本发明进一步对合成的铑配合物进行了体外增殖抑制活性实验，结果表明，合成的铑配合物比其配体的体外活性普遍较好，表现出很好的抑制活性，并且对人正常细胞毒性作用不大，适用于制备高效，低毒的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及铑配合物，具体涉及一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法。
背景技术
癌症对于人类来说一直是个亟待解决的世纪难题。强烈的威胁着人类的生命安全。近年来随着工业化的大力发展导致人类生存环境的逐步恶化，患癌率也在逐年攀升。至今，癌症已成为导致人类死亡的主要因素之一。对于我国来说肺癌，胃癌，食管癌，肝癌，乳腺癌，为主要的发病癌症且具有很高的致死率。正是因为癌症如此威胁着人类的生命安全，许许多多的科研工作者致力于研究癌症。随着科研工作者对抗癌药物孜孜不倦的研究，也取得了丰硕的结果。在二十世纪六十年代发现顺铂有抗癌活性以来，金属抗癌配合物成为了专家学者的重点研究对象。铂类金属药物的问世给抗癌带来了希望，但铂类药物，水溶性差以及对肾、神经毒副反应和恶心呕吐等，促使科研工作者将目光锁定于其他非铂类金属配合物。
经研究发现铑的羧酸配合物具有抗肿瘤活性，这一发现促进了铑配合物的化学性质和生物活性的研究。铑配合物与铂类药物相较其氧化态的改变配位点的增多及其溶解度的增加有望得到高效低毒水溶性好，选择性高的一类金属抗肿瘤药物。
氨基硫脲是指化合物NH2--NH--CS--NH2,其中的氨基与醛或酮羰基进行缩合成为缩氨基硫脲,有些缩氨基硫脲衍生物对结核、麻风、风湿、疟疾、天花和某些肿瘤有一定的药理活性。因此，很多学者致力于深入研究缩氨基硫脲的配合物以寻求活性更好的抗肿瘤化合物。许多研究数据表明，含有杂环的缩氨基硫脲化合物及其金属配合物会比一般的缩氨基硫脲化合物具有更加广泛的生物活性,因此,在缩氨基硫脲化合物中引入杂环改善其结构,则有望得到生物活性更好的化合物。2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲(APT)化合物因含有杂环,从而得到广泛的研究,是一类具有潜在生物活性的化合物。
因此，我们选用2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲(APT)与金属铑进行配位，得到了三种不同的铑配合物，旨在得到一种新型、高效、低毒的抗肿瘤配合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法和应用，该铑配合物对A549细胞具有较好的抗肿瘤活性，该方法操作简单，便于实施。
实现本发明目的的技术方案是：
一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物，其结构式如下式C1-C3所示：
上述式C1-C3所示铑配合物的合成路线为：
C1所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，滤液置于室温挥发，有白色晶体析出，过滤，用无水乙醇洗涤三次，得到配体L1；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L1、0.1mmol RhCl3溶于总体积为2mL的CH3OH和C2H5OH的混合液中，混合液真空密封，于80℃鼓风干燥箱中静置72h，有红色晶体析出，得到铑配合物C1；
所述CH3OH和C2H5OH的体积比为1:1。
C2所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将3-吡咯氨基硫脲3mmol溶于20ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加0.8ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，滤液置于室温挥发，有淡黄色晶体析出，过滤，用无水乙醇洗涤三次，得配体L2；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L2、0.1mmol RhCl3溶于20ml甲醇中，于65℃回流反应8h，过滤，收集沉淀晾干，将其用CH2Cl2溶解后，装入试管体积的1/5，再沿试管壁缓慢加入试管体积3/5的正己烷，塑料薄膜封口，用针戳3-5个小孔，最后置于装有10ml乙醚的大试管中盖上橡皮塞封口，室温静止10天后，于试管中部得到铑配合物C2。
C3所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-苯基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，过滤后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯体积比＝10:1)得配体L3；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L3、0.1mmol RhCl3溶于总体积为5mL的CH3OH和CH3CN的混合液中，混合液真空密封，于80℃鼓风干燥箱中静置72h，取出过滤，置于室温下缓慢降温，在滤液中补加乙醇8mL，缓慢挥发至黑色晶体析出，得到铑配合物C3；
所述CH3OH和CH3CN的体积比为1:1。
本发明选择2-乙酰基吡啶与氨基硫脲进行缩合反应，得到配体。含有氮杂环的缩氨基硫脲及其金属配合物比一般的缩氨基硫脲配合物具有更强抗肿瘤活性。所以在缩氨基硫脲化合物中引入氮杂环，改变其结构能使其具有更强的活性。本发明利用含氮杂环的2-乙酰基吡啶配体与金属铑进行配位，能更有效的增强缩氨基硫脲铑配合物的活性。
本发明进一步对合成的铑配合物进行了体外增殖抑制活性实验，结果表明，合成的铑配合物比其配体的体外活性普遍较好，表现出很好的抑制活性，并且对人正常细胞毒性作用不大，适用于制备高效，低毒的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为实施例1合成的C1铑配合物的单晶结构图；
图2为实施例2合成的C2铑配合物的单晶结构图；
图3为实施例3合成的C3铑配合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明内容作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
C1铑配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4-甲基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流8h，过滤，滤液置于室温挥发，有白色晶体析出；过滤，无水乙醇洗涤三次，得到配体L1(产率；89.12％，白色晶体)；
Yield:89.12％,C9H12N4S:C,51.90；H,5.81；N,26.90；S,15.39.Found:C,51.91；H,5.83；N,26.89；S,15.36.IR,cm-1:3450(s,amide),3213(s,NH),3043(m,aromatichydrogen),1579(m),1494(s),1474(s,aromatic),1364(m,C＝N),1286(s,thioamide),1148(s),1073(s),905(m,C-H),741(m,C＝S),570(m)；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L1、0.1mmol RhCl3溶于2mL CH3OH和C2H5OH(CH3OH:C2H5OH＝1:1)的混合液中，混合液真空密封，于80℃鼓风干燥箱中静置72h，有红色晶体析出，得到铑配合物C1，产率60.44％，其晶体结构和数据保存至剑桥晶体数据中心(CCDC数据库)申请号：No.2019160；利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析铑配合物C1晶体结构，如图1所示；
C18H22Cl2RhN8S2：C,36.62；H,4.10；Cl,12.01；N,18.98；Rh,17.43；S,10.86；Found：C,36.51；H,4.08；Cl,12.05；N,18.95；Rh,17.40；S,10.88；IR,cm-1:3449(s,amide),3337(s,NH),2996(m,aromatic hydrogen),1595(m),1570(s),1510(s,aromatic),1458(m,C＝N),1395(s,thioamide),1255(s),1184(s),836(m,C-H),745(m,C＝S),620(m)。
实施例2：
C2铑配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将3-吡咯氨基硫脲3mmol溶于20ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加0.8ml醋酸，混合均匀；于65℃回流8h，过滤，将滤液置于室温，缓慢挥发至淡黄色晶体析出，过滤，用无水乙醇洗涤三次，得配体L2(产率；88.54％，淡黄色晶体)；
Yield:88.54％,C12H16N4S:C,58.04；H,6.49；N,22.56；S,12.91.Found:C,58.08；H,6.47；N,22.54；S,12.89.IR,cm-1:3434(s,amide),3046(s,NH),2971(m,aromatichydrogen),1584(m),1534(s),1416(s,aromatic),1338(m,C＝N),1288(s,thioamide),1163(s),1047(s),899(m,C-H),720(m,C＝S),600(m)；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L2溶于20ml甲醇，加入0.1mmol RhCl3于65℃回流反应8h后过滤，收集沉淀晾干，用CH2Cl2溶解后，装入试管体积的1/5，再沿试管壁缓慢加入试管体积3/5的正己烷，塑料薄膜封口，用针戳3-5个小孔，最后置于装有10ml乙醚的大试管中盖上橡皮塞封口，室温静止10天后，于试管中部得到铑配合物C2(65.32％，红色晶体)，其晶体结构和数据保存至剑桥晶体数据中心(CCDC数据库)申请号：No.2019161；利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析铑配合物C1晶体结构，如图2所示；
C12H15Cl2RhN4S：C,34.22；H,3.59；Cl,16.84；N,13.30；Rh,24.43；S,7.61；Found：C,34.21；H,3.61；Cl,16.81；N,13.29；Rh,24.46；S,7.64；IR,cm-1:3449(s,amide),3047(s,NH),2925(m,aromatic hydrogen),1638(m),1560(s),1468(s,aromatic),1392(m,C＝N),1334(s,thioamide),1265(s),1186(s),1016(m,C-H),745(m,C＝S),606(m)。
实施例3：
C3铑配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4-苯基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流8h，过滤，过滤后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯体积比＝10:1)得配体L3(产率；85.33％，淡黄色固体)；
Yield:85.33％,C14H14N4S:C,62.20；H,5.22；N,20.72；S,11.86.Found:C,62.21；H,5.23；N,20.71；S,11.88.IR,cm-1:3450(s,amide),3243(s,NH),3043(m,aromatichydrogen),1579(m),1497(s),1467(s,aromatic),1364(m,C＝N),1286(s,thioamide),1148(s),1073(s),905(m,C-H),741(m,C＝S),570(m)；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L3、0.1mmol RhCl3溶于总体积为5m的CH3OH和CH3CN(CH3OH:CH3CN＝1:1)的混合液中，混合液真空密封，于80℃鼓风干燥箱中静置72h，取出过滤置于室温下缓慢降温，滤液中补加乙醇8mL，将滤液置于通风橱中，缓慢挥发至黑色晶体析出，即铑配合物C3，产率65.13％，其晶体结构和数据保存至剑桥晶体数据中心(CCDC数据库)申请号：No.2019167；利用单晶衍射仪获取衍射数据，应用OLEX 2软件解析铑配合物C1晶体结构，如图3所示；
C28H26Cl4Rh2N8S2：C,37.94；H,2.96；Cl,16.00；N,12.64；Rh,23.22；S,7.24；Found：C,37.92；H,2.95；Cl,16.01；N,12.62；Rh,23.20；S,7.22；IR,cm-1:3450(s,amide),3130(s,NH),3071(m,aromatic hydrogen),1598(m),1562(s),1443(s,aromatic),1383(m,C＝N),1318(s,thioamide),1257(s),1189(s),901(m,C-H),752(m,C＝S),606(m)。
为说明本发明以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物，申请人对该铑配合物进行了体外增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用了人肺癌细胞株(A549)，人正常肝细胞(HL-7702)进行了活性探究。
所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL链霉素的DMEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成5mmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配置成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞浓度至每孔1000～10000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，至倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h-6h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×％；
IC50测定：利用以上方法，每种化合物须设置浓度梯度，其中含多个(一般5～8个)浓度，每个浓度也须设置3～5个副孔，实验得到每个不同浓度的抑制率，然后在SPSS软件中计算化合物的IC50值。
表1：配体L1以及配合物C1-C3对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越低表明化合物抑制活性越好。
本实验的结果表明，对上述所测试的人肺癌细胞，合成的系列2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲铑配合物比其配体对其体外活性普遍较好，表现出很好的抑制活性，并且对人正常细胞毒性作用不大，适用于制备高效，低毒的抗肿瘤药物。
Claims (6)
1.一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物，其特征在于，其结构式如下式C1-C3所示：
2.根据权利要求1所述的铑配合物，其特征在于，上述式C1-C3所示铑配合物的合成路线为：
3.根据权利要求2所述的铑配合物的合成方法，其特征在于，C1所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-甲基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，滤液置于室温挥发，有白色晶体析出，过滤，用无水乙醇洗涤三次，得到配体L1；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L1、0.1mmol RhCl3溶于总体积为2mL的CH3OH和C2H5OH的混合液中，混合液真空密封，于80℃鼓风干燥箱中静置72h，有红色晶体析出，得到铑配合物C1；
所述CH3OH和C2H5OH的体积比为1:1。
4.根据权利要求2所述的铑配合物的合成方法，其特征在于，C2所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将3-吡咯氨基硫脲3mmol溶于20ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加0.8ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，滤液置于室温挥发，有淡黄色晶体析出，过滤，用无水乙醇洗涤三次，得配体L2；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L2、0.1mmol RhCl3溶于20ml甲醇中，于65℃回流反应8h，过滤，收集沉淀晾干，将其用CH2Cl2溶解后，装入试管体积的1/5，再沿试管壁缓慢加入试管体积3/5的正己烷，塑料薄膜封口，用针戳3-5个小孔，最后置于装有10ml乙醚的大试管中盖上橡皮塞封口，室温静止10天后，于试管中部得到铑配合物C2。
5.根据权利要求2所述的铑配合物的合成方法，其特征在于，C3所示铑配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-苯基氨基硫脲3mmol溶于25ml甲醇，再加入2-乙酰基吡啶3mmol，滴加1ml醋酸，混合均匀；于65℃回流反应6-8h，过滤，过滤后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离得配体L3；
所述硅胶柱层析分离，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝10:1；
(2)取0.1mmol步骤(1)得到的配体L3、0.1mmol RhCl3溶于总体积为5mL的CH3OH和CH3CN的混合液中，混合液真空密封，于80℃条件下静置72h，取出过滤置于室温下缓慢降温，滤液中补加乙醇8mL，缓慢挥发至黑色晶体析出，得到铑配合物C3；所述CH3OH和CH3CN的体积比为1:1。
6.权利要求1所述的铑配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010998813.XA CN112047980A (zh) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010998813.XA CN112047980A (zh) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112047980A true CN112047980A (zh) | 2020-12-08 |
Family
ID=73603709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010998813.XA Pending CN112047980A (zh) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112047980A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112341479A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 广西科技师范学院 | 一种双核锌配合物的合成方法及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483559A (zh) * | 2019-09-09 | 2019-11-22 | 广西师范大学 | 一种以apt为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用 |
| CN111620913A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-04 | 广西师范大学 | 一种以缩氨基硫脲为配体的钌配合物及应用 |
-
2020
- 2020-09-22 CN CN202010998813.XA patent/CN112047980A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483559A (zh) * | 2019-09-09 | 2019-11-22 | 广西师范大学 | 一种以apt为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用 |
| CN111620913A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-04 | 广西师范大学 | 一种以缩氨基硫脲为配体的钌配合物及应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112341479A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 广西科技师范学院 | 一种双核锌配合物的合成方法及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107955042B (zh) | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 | |
| CN110713500B (zh) | 以2-苯甲酰吡啶缩氨基硫脲的钯配合物及其合成方法 | |
| CN109796497B (zh) | 一种以2-乙酰基-3-乙基吡嗪缩氨基硫脲为配体的铋化合物及其合成方法 | |
| CN109810128B (zh) | 一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铟配合物及其合成方法和应用 | |
| CN112047980A (zh) | 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铑配合物及其合成方法 | |
| CN107827934B (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN110698512B (zh) | 以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的锡配合物及其合成方法 | |
| CN108530436B (zh) | 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111138480B (zh) | 一种三环己基锡喹啉-4-甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111138484B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111333676A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的烃基锡配合物及其制备方法 | |
| CN110128452B (zh) | 一种金配合物及其合成方法和应用 | |
| CN112062789A (zh) | 一种以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的钯配合物及其合成方法 | |
| CN111138481B (zh) | 一种三环己基锡吲哚-3-甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111704631B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]帕莫酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111217851B (zh) | 一种三环己基锡吲哚-4-甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111138485B (zh) | 一种三环己基锡肉桂酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111138474B (zh) | 一种三环己基锡2-溴噻吩-5-甲酸酯配合物及其制备方法与应用 | |
| CN111138476B (zh) | 一种三(2-甲基-2-苯基丙基)锡2-氯噻吩-5-甲酸酯配合物及其制备方法与应用 | |
| CN111138487B (zh) | 一种三环己基锡1-萘甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN114276345B (zh) | 3-(叠氮甲基)-1,3-二甲基-1,8-萘啶-2,4(1h，3h)-二酮 | |
| CN113387985B (zh) | 一种铱配合物及其在抑制肺癌耐药株中的应用 | |
| CN111087419B (zh) | 一种三(2-甲基-2-苯基丙基)锡对氯苯甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111057091B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]5-氨基异酞酸酯配合物的制备方法与应用 | |
| CN111116641B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]呋喃-2-甲酸酯配合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201208 |