CN110483559A - 一种以apt为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种以apt为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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李艳萍
张琚政
梁宏
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Abstract

本发明公开了一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用，合成方法为：将2‑乙酰基吡啶溶于甲醇和乙腈混合液中，溶解后，加入氨基硫脲，混合均匀，滴加醋酸混合均匀后，将混合液回流、减压浓缩，得到浓缩液，用乙酸乙酯对浓缩液进行萃取，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，得配体；取步骤1）得到的配体和INCl3于密闭反应釜中，滴加甲醇和乙醇的混合液溶解，溶解后，密封反应釜，将反应釜于65℃‑80℃的真空干燥箱中静置72 h后，得到铟配合物。该配合物对顺铂耐药株表现出很好的抑制活性，为新型金属基配合物应用于耐药肿瘤细胞株提供了新的数据，该合成方法操作简单，便于实施。

Description

一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成 方法和应用
技术领域
本发明涉及铟配合物的合成，具体涉及一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用。
背景技术
氨基硫脲作为抗肿瘤药物的适用性研究已经超过半个世纪，Rosenberg发现顺铂(cis-[PtCl2(NH3)2])具有很好抗肿瘤活性后，将金属离子引入氨基硫脲配体成为了研究新型抗癌金属基药物的一个重要研究方向。由于铂类金属化合物存在的严重耐药性，开发新型与顺铂无交叉耐药性的抗癌金属基化合物迫在眉睫。(2-乙酰基吡啶)APT与氨基硫脲形成的席夫碱作为一种新型的氨基硫脲配体表现出很好的抗肿瘤活性，其主要机制是抑制核苷还原酶的活性。但是，诸如Fe，Ga，Gu等APT-氨基硫脲配合物存在临床上的局限性，例如水溶性差导致的药物富集难，易产生耐药性等，无法在临床应用研究中更近一步。医学上，很多人体内器官的扫描均能用到铟，其原理是基于其较强的光渗透性。然而却很少有关于金属铟应用于抗肿瘤方面的研究。
将铟引入APT-氨基硫脲配体中，合成系列新颖的金属基配合物，增强APT配体抗肿瘤活性的同时，也增强了配合物的水溶性，有利于这类配合物在临床研究中的应用，增加了APT-氨基硫脲配体作为新型抗癌化合物应用于耐药株肿瘤及可视化靶向治疗的可行性。而且，单核APT-In配合物提供两个潜在的离去基团Cl离子，使金属复合物在肿瘤微环境更易与相关生物大分子结合，进而发挥生理效应和抗癌潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物及其合成方法和应用。该配合物对顺铂耐药株表现出很好的抑制活性，为新型金属基配合物应用于耐药肿瘤细胞株提供了新的数据，该合成方法操作简单，便于实施。
实现本发明目的的技术方案是：
一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，包括如下步骤：
1)将2-乙酰基吡啶溶于甲醇和乙腈混合液中，溶解后，加入氨基硫脲，混合均匀，滴加醋酸混合均匀后，将混合液回流、减压浓缩，得到浓缩液，用乙酸乙酯对浓缩液进行萃取，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，得配体；
2)取步骤1)得到的配体和INCl3于密闭反应釜中，滴加甲醇和乙醇的混合液溶解，溶解后，密封反应釜，将反应釜于65℃-80℃的真空干燥箱中静置72h后，得到铟配合物。
步骤1)中，所述的氨基硫脲，为4-甲基氨基硫脲、4,4-二甲基氨基硫脲、3-吡咯氨基硫脲、4-苯基氨基硫脲中的一种。
所述的2-乙酰基吡啶，与氨基硫脲的物质的量之比为1：1。
所述的2-乙酰基吡啶，与甲醇和乙腈混合液的质量之比为3-4：160。
所述的甲醇和乙腈混合液，甲醇与乙腈的体积比为1：1。
步骤2)中，所述的配体，与INCl3的物质的量之比为1：2。
所述的配体，与甲醇和乙醇的混合液的质量之比为5：0.8-1。
步骤2)得到的铟配合物的结构式如下式C1-C5所示：
上述式C1-C5所示的铟配合物的合成路线为：
本发明进一步对合成的铟配合物进行了体外增殖抑制活性实验，实验结果表明，合成的系列铟配合物的抗癌活性相比于其对应的配体明显的提高，而且这系列配合物对顺铂耐药株表现出很好的抑制活性，为新型金属基配合物应用于耐药肿瘤细胞株提供了新的数据。
附图说明
图1为实施例1合成的C1铟配合物的单晶结构图；
图2为实施例2合成的C2铟配合物的单晶结构图；
图3为实施例3合成的C3铟配合物的单晶结构图；
图4为实施例4合成的C4铟配合物的单晶结构图；
图5为实施例5合成的C5铟配合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明内容做进一步阐述，但不是对本发明的限定。
实施例1
C1铟配合物的合成方法为：
1)将2-乙酰基吡啶(363mg，3mmol)溶于10mL甲醇和乙腈10mL的混合液中，加入氨基硫脲(273mg，3mmol)，滴加3-4滴(约1mL)醋酸，85℃回流10h，反应结束减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析洗脱液分离(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1)，得配体L1(0.525g,90.2％，淡黄色固体)；
Yield:0.525g,90.2％,C8H10N4S:C,49.46；H,5.19；N,28.84；S,16.51.Found:C,49.41；H,5.18；N,28.90；S,16.50.IR,cm-1:3418(s,amide),3227(s,NH),3147(m,aromatichydrogen),1600(m),1512(s),1450(s,aromatic),1398(m,C＝N),1291(s,thioamide),1156(s),1101(s),882(m,C-H),714(m,C＝S),596(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.59-8.57(m,1H),8.43-8.42(m,2H),8.14(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.41-7.37(m,1H),2.38(s,3H).ESI-MS:m/z 193.06[M-H]+；
2)称取配体L1(19.4mg，0.1mmol)和INCl3(58.6mg，0.2mmol)于密闭反应釜中，滴加2.5mL CH3OH和2.5mL C2H5OH混合液溶解，置于真空干燥箱中静置72h，得到铟配合物C1(21.1mg，55.96％，黄色晶体)，其单晶结构如图1所示；
C8H9Cl2InN4S：C,25.35；H,2.39；N,14.78；S,8.46.Found：C,25.30；H,2.38；N,14.80；S,8.47.IR,cm-1:3434(s,amide),3265(s,NH),3163(m,aromatic hydrogen),1628(m),1552(s),1482(s,aromatic),1400(m,C＝N),1334(s,thioamide),1238(s),1127(s),871(m,C-H),705(m,C＝S),618(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(ddd,J＝5.1,1.7,0.8Hz,1H),8.27(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.08(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.6,5.2,1.1Hz,1H),7.72(s,2H),2.55(s,3H).ESI-MS:m/z 378.90[M+H]+。
实施例2：
C2铟配合物的合成方法为：
1)将2-乙酰基吡啶(363mg，3mmol)溶于10mL甲醇和乙腈10mL的混合液中，加入4-甲基氨基硫脲(315mg，3mmol)，滴加3-4滴(约1mL)醋酸，85℃回流10h，反应结束减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析洗脱液分离(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1)，得配体L2(0.520g,83.3％，淡黄色固体)；
Yield:0.520g,83.3％,C8H10N4S:C,51.90；H,5.81；N,26.90；S,15.39.Found:C,51.87；H,5.80；N,26.92；S,15.40.IR,cm-1:3444(s,amide),3230(s,NH),3143(m,aromatichydrogen),1599(m),1511(s),1450(s,aromatic),1388(m,C＝N),1293(s,thioamide),1157(s),1101(s),883(m,C-H),715(m,C＝S),594(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.64-8.57(m,2H),8.44-8.41(m,1H),7.84–7.80(m,1H),7.39(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),3.06(d,J＝4.6Hz,3H),2.39(s,3H).ESI-MS:m/z 207.08[M-H]+；
2)称配体L2(20.8mg，0.1mmol)和INCl3(58.6mg，0.2mmol)于密闭反应釜中，滴加2.5mL CH3OH和2.5mL C2H5OH混合液溶解，置于真空干燥箱中静置72h，得到铟配合物C2(19.3mg，49.36％，黄色晶体)。
C9H11Cl2InN4S：C,27.51；H,2.82；N,14.26；S,8.16.Found：C,27.46；H,2.81；N,14.28；S,8.17.IR,cm-1:3444(s,amide),3234(s,NH),3146(m,aromatic hydrogen),1624(m),1556(s),1484(s,aromatic),1406(m,C＝N),1336(s,thioamide),1233(s),1126(s),870(m,C-H),704(m,C＝S),618(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(t,J＝6.4Hz,1H),2.92(d,J＝4.6Hz,3H),2.59(s,3H).ESI-MS:m/z392.91[M+H]+。
实施例3：
1)将2-乙酰基吡啶(363mg，3mmol)溶于10mL甲醇和乙腈10mL的混合液中，加入4,4-二甲基氨基硫脲(357mg，3mmol)，滴加3-4滴(约1mL)醋酸，85℃回流10h，反应结束减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析洗脱液分离(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1)，得配体L3(0.531g,79.72％，淡黄色固体)；
Yield:0.531g,79.72％,C10H14N4S:C,54.03；H,6.35；N,25.20；S,14.42.Found:C,54.01；H,6.36；N,25.21；S,14.40.IR,cm-1:3417(s,amide),3233(s,NH),3155(m,aromatichydrogen),1596(m),1503(s),1458(s,aromatic),1397(m,C＝N),1292(s,thioamide),1154(s),1105(s),883(m,C-H),714(m,C＝S),593(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),8.28(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.78(m,1H),4.10(q,J＝5.3Hz,1H),3.31(d,J＝6.3Hz,6H),1.23(s,3H).ESI-MS:m/z 221.09[M-H]+；
2)称取配体L3(22.2mg，0.1mmol)和INCl3(58.6mg，0.2mmol)于密闭反应釜中，滴加2.5mL CH3OH和2.5mL C2H5OH混合液溶解，置于真空干燥箱中静置72h，得到铟配合物C3(23.7mg，58.51％，黄色晶体)；
C10H13Cl2InN4S：C,29.51；H,3.22；N,13.76；S,7.88.Found：C,29.46；H,3.23；N,13.77；S,7.86.IR,cm-1:3433(s,amide),3231(s,NH),3144(m,aromatic hydrogen),1626(m),1555(s),1483(s,aromatic),1403(m,C＝N),1330(s,thioamide),1235(s),1124(s),872(m,C-H),705(m,C＝S),608(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.55(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(ddd,J＝7.6,5.4,1.2Hz,1H),3.36(s,6H),2.80(s,3H).ESI-MS:m/z 406.93[M+H]+。
实施例4：
1)将2-乙酰基吡啶(363mg，3mmol)溶于10mL甲醇和乙腈10mL的混合液中，加入3-吡咯氨基硫脲(435mg，3mmol)，滴加3-4滴(约1mL)醋酸，85℃回流10h，反应结束减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析洗脱液分离(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1)，得配体L4(0.572g,76.88％，淡黄色固体)；
Yield:0.572g,76.88％,C12H16N4S:C,58.04；H,6.49；N,22.56；S,16.36.Found:C,58.00；H,6.47；N,22.59；S,16.37.IR,cm-1:3422(s,amide),3229(s,NH),3157(m,aromatichydrogen),1595(m),1505(s),1456(s,aromatic),1398(m,C＝N),1291(s,thioamide),1153(s),1105(s),882(m,C-H),714(m,C＝S),596(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.59(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.02(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.40-7.37(m,1H),3.76(t,J＝5.4Hz,4H),2.37(s,3H),1.90(s,4H).ESI-MS:m/z 247.11[M-H]+；
2)称取配体L4(24.8mg，0.1mmol)和INCl3(58.6mg，0.2mmol)于密闭反应釜中，滴加2.5mL CH3OH和2.5mL C2H5OH混合液溶解，置于真空干燥箱中静置72h，得到铟配合物C4(26.1mg，60.27％，黄色晶体)；
C12H15Cl2InN4S：C,33.28；H,3.49；N,12.94；S,7.40.Found：C,33.24；H,3.46；N,12.97；S,7.41.IR,cm-1:3341(s,amide),3221(s,NH),3146(m,aromatic hydrogen),1622(m),1535(s),1463(s,aromatic),1403(m,C＝N),1336(s,thioamide),1232(s),1115(s),875(m,C-H),712(m,C＝S),606(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(ddd,J＝5.1,1.8,0.8Hz,1H),8.26(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.06(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.78(ddd,J＝7.6,5.1,1.1Hz,1H),3.68(d,J＝17.3Hz,4H),2.55(s,3H),2.01–1.80(m,4H).ESI-MS:m/z432.94[M+H]+。
实施例5：
1)将2-乙酰基吡啶(363mg，3mmol)溶于10mL甲醇和乙腈10mL的混合液中，加入4-苯基氨基硫脲(501mg，3mmol)，滴加3-4滴(约1mL)醋酸，85℃回流10h，反应结束减压浓缩，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析洗脱液分离(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1)，得配体L5(0.613g,75.67％，淡黄色固体)；
Yield:0.613g,75.67％,C12H16N4S:C,62.20；H,5.22；N,20.72；S,11.86.Found:C,62.15；H,5.21；N,20.74；S,11.85.IR,cm-1:3422(s,amide),3229(s,NH),3157(m,aromatichydrogen),1595(m),1505(s),1456(s,aromatic),1398(m,C＝N),1291(s,thioamide),1153(s),1105(s),882(m,C-H),714(m,C＝S),596(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.19(s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.54(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.84-7.80(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),7.57–7.55(m,2H),7.41-7.37(dd,J＝8.5,7.2Hz,3H),7.25-7.21(m,1H),2.48(s,3H).ESI-MS:m/z 269.09[M-H]+；
2)称取配体L5(27.0mg，0.1mmol)和INCl3(58.6mg，0.2mmol)于密闭反应釜中，滴加2.5mL CH3OH和2.5mL C2H5OH混合液溶解，置于真空干燥箱中静置72h，得到铟配合物C5(29.3mg，64.39％，黄色晶体)；
C14H13Cl2InN4S：C,36.95；H,2.88；N,12.31；S,7.05.Found：C,36.90；H,2.87；N,12.30；S,7.08.IR,cm-1:3425(s,amide),3223(s,NH),3144(m,aromatic hydrogen),1621(m),1532(s),1461(s,aromatic),1400(m,C＝N),1338(s,thioamide),1230(s),1135(s),870(m,C-H),713(m,C＝S),596(m).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.78(ddd,J＝5.1,1.7,0.8Hz,1H),8.34(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.22(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.6,5.1,1.1Hz,1H),7.80–7.78(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.02–7.02(m,1H),2.67(s,3H).ESI-MS:m/z454.93[M+H]+。
体外活性测试
对进行了体外增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用了人肺癌细胞(A549)，人耐顺铂肺癌细胞(A549cisR)和人正常肝细胞(HL-7702)进行了铟金属基配合物的耐药性活性探究。
所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL链霉素的RPMI-1640/DMEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成5mmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配置成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以没孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞浓度至每孔1000～10000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，至倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h-6h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×％；
IC50测定：利用以上方法，每种化合物须设置浓度梯度，其中含多个(一般5～8个)浓度，每个浓度也须设置3～5个副孔，实验得到每个不同浓度的抑制率，然后在SPSS软件中计算化合物的IC50值。
表1：各化合物对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越低表明化合物抑制活性越好。
本实验研究结果表明，对所测试的人肺癌A549肿瘤细胞株及相关耐药株A549cisR，合成的系列2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲铟配合物的抗癌活性相比于其对应的配体具有较为明显的提高，而且此类配合物对顺铂耐药株表现出很好的抑制活性，为新型金属基配合物应用于耐药肿瘤细胞株提供了新的数据。

Claims (6)

1.一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将2-乙酰基吡啶溶于甲醇和乙腈混合液中，溶解后，加入氨基硫脲，混合均匀，滴加醋酸混合均匀后，将混合液回流、减压浓缩，得到浓缩液，用乙酸乙酯对浓缩液进行萃取，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤，硅胶柱层析分离，得配体；
2)取步骤1)得到的配体和INCl3于密闭反应釜中，滴加甲醇和乙醇的混合液溶解，溶解后，密封反应釜，将反应釜于65℃-80℃的真空干燥箱中静置72h后，得到铟配合物。
2.根据权利要求1所述的一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的氨基硫脲，为4-甲基氨基硫脲、4,4-二甲基氨基硫脲、3-吡咯氨基硫脲、4-苯基氨基硫脲中的一种；
所述的2-乙酰基吡啶，与氨基硫脲的物质的量之比为1：1；
所述的2-乙酰基吡啶，与甲醇和乙腈混合液的质量之比为3-4：160；
所述的甲醇和乙腈混合液，甲醇与乙腈的体积比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述的配体，与INCl3的物质的量之比为1：2；
所述的配体，与甲醇和乙醇的混合液的质量之比为5：0.8-1。
4.根据权利要求1所述的一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，其特征在于，步骤2)得到的铟配合物的结构式如下式C1-C5所示：
5.根据权利要求4所述的一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物的合成方法，其特征在于，上述式C1-C5所示的铟配合物的合成路线为：
6.权利要求1制得的一种以APT为配体并具有潜在离去基团的铟配合物在制备抗癌药物中的应用。
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