CN108484637A - 靶向抗癌新药x-76成盐化合物及其用途、制备方法 - Google Patents

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谢立君
黄捷
程元荣
陈晓明
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郑从燊
李夸良
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Abstract

本发明提供了一种靶向抗癌新药X‑76成盐化合物及其用途、制备方法，靶向抗癌新药X‑76的分子式如式(1)：

Description

靶向抗癌新药X-76成盐化合物及其用途、制备方法
【技术领域】
本发明具体涉及一种靶向抗癌新药X-76成盐化合物及其用途、制备方法。
【背景技术】
上世纪90年代，随着基因组学和蛋白质组学技术的不断发展，揭示癌症的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，基于肿瘤发展机制中各信号通路为靶点的靶向抗癌药物研发已成为主流，已有数十个靶向抗癌药物成功上市，凭借其特异性、针对性和有效性较强，而毒副反应低等特点，在肿瘤治疗中取得了很大的成功。然而，临床研究表明，被寄予厚望的“分子靶向药物”同样也遇到其他类型抗癌药物的常见耐药性问题。因此面对传统化疗药物的毒副作用，耐药性和新型分子靶向药物耐药性的产生，急需开发新型抗癌药物X-76作为抗癌新药，自2015年合成完成以来，其对各类型肿瘤抑制作用效果明显。
中国专利申请号201410547357.1，专利名称“取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途”公开了一种靶向抗癌新药43-O-(2-(4-(二乙氨基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素即化合物X-76，靶向抗癌新药X-76具有非常好的抗肿瘤活性，但化合物X-76不好溶于水，影响了其生物利用度。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种靶向抗癌新药X-76成盐化合物。
本发明是这样实现的：一种靶向抗癌新药X-76成盐化合物，所述靶向抗癌新药X-76的分子式如式(1)所示：
其中，HA为酒石酸或马来酸。
本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的用途。
本发明是这样实现的：一种所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的用途，所述靶向抗癌新药X-76成盐化合物用于预防或治疗前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、乳腺癌T47D、胰腺癌PANC-1、胃癌MGC80-3和食管癌ECA109。
本发明要解决的技术问题之三，在于提供一种所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法。
本发明是这样实现的：一种所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法，包括以下内容：
将靶向抗癌新药X-76和酸按摩尔比1:1分别溶解于有机溶剂中，再将酸溶液滴加到靶向抗癌新药X-76成盐化合物的有机溶液中进行反应，温度为20～25℃，反应时间为1～4h，得到靶向抗癌新药X-76成盐化合物。
进一步地，所述有机溶剂为体积比2：1～3：1的水和四氢呋喃的混合物。
进一步地，所述酸为酒石酸或马来酸。
本发明的优点在于：X-76成盐化合物更溶于水并且更多地被水润湿，改善了药物的转运与代谢过程，利于药物与受体或酶的相互作用，提高生物利用度；X-76成盐化合物对人前列腺癌PC-3、人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌T47D、人胰腺癌PANC-1、人胃癌MGC80-3和人食管癌ECA109细胞均具有很好的抗肿瘤活性。
【具体实施方式】
一种靶向抗癌新药X-76成盐化合物，所述靶向抗癌新药X-76的分子式如式(1)所示：
其中，HA为酒石酸或马来酸。
所述靶向抗癌新药X-76成盐化合物可用于预防或治疗前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、乳腺癌T47D、胰腺癌PANC-1、胃癌MGC80-3和食管癌ECA109。
所述靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法，包括以下内容：
将靶向抗癌新药X-76和酸按摩尔比1:1分别溶解于有机溶剂中，再将酸溶液滴加到靶向抗癌新药X-76成盐化合物的有机溶液中进行反应，温度为20～25℃，反应时间为1～4h，得到靶向抗癌新药X-76成盐化合物。所述有机溶剂为体积比2：1～3：1的水和四氢呋喃的混合物；所述酸为酒石酸或马来酸。
本发明还可包含X-76成盐化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成X-76成盐化合物的组合物。组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球，该组合物用于制备注射制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明成盐化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％(重量)。
所述靶向抗癌新药X-76具体指43-O-(2-(4-(二乙氨基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素(参见中国专利CN 104341434 B“取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途”的实施例38)，其合成方法为：将43-O-(2-叠氮乙酰基)-氧雷帕霉素(0.35mmoL,0.35g)和N,N-二乙基丙炔胺(0.1g)加入到DMF(10mL)溶液中，向反应液中加入抗坏血酸钠(0.1g)和五水硫酸铜(0.08g)，室温搅拌2h，反应完毕后，将反应倒加入30mL水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体，经硅胶柱层析和C18制备色谱分离，得纯品。
测试靶向抗癌新药X-76成盐化合物的抗肿瘤活性
受试药物：X-76马来酸盐
将人前列腺癌PC-3细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌T47D细胞、人胰腺癌PANC-1、人胃癌MGC80-3细胞和人食管癌ECA109细胞分别培养在含10％胎牛血清F12培养基或RPMI培养基中，置于37℃、含5％CO2的饱和湿度条件下培养。
将对数生长期的肿瘤细胞以10000个/孔接种于96孔培养板，培养24h后，加入用培养基稀释至终浓度分别为0.01、0.1、1、5、l0、20、25及50umol/L的化合物，以相同浓度梯度的雷帕霉素作为阳性对照，不加药培养基作空白对照，每个浓度设3个重复孔。培养48h，用预冷体积分数10％的TCA固定细胞，4℃放置1h弃培养液，后蒸馏水洗涤5次，室温自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的0.4％SRB溶液，室温染色15min，弃去培养液，以1％醋酸洗涤5次，室温自然干燥。最后加入10mmol/L Tris溶液(pH 10.5)，酶标仪540nm波长下测定OD值。细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组/空白对照组)X100％。并计算化合物对肿瘤细胞的IC50。
表1化合物X-76马来酸盐的体外抗肿瘤活性
体外抗肿瘤活性筛查结果发现化合物X-76马来酸盐具有很好的抗肿瘤活性，对人前列腺癌PC-3细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌T47D细胞、人胰腺癌PANC-1、人胃癌MGC80-3细胞和人食管癌ECA109细胞抑制活性均较好，均强于雷帕霉素。
本发明在抗癌新药X-76的基础，开发X-76的成盐化合物，X-76酸盐具有纯度高，异构体小于3％，稳定性好的优点，更易溶于水，改善药物的转运与代谢过程问题，有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变，提高生物利用度。

Claims (5)

1.一种靶向抗癌新药X-76成盐化合物，其特征在于：所述靶向抗癌新药X-76的分子式如式(1)所示：
其中，HA为酒石酸或马来酸。
2.一种如权利要求1所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的用途，其特征在于：所述靶向抗癌新药X-76成盐化合物用于预防或治疗前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、乳腺癌T47D、胰腺癌PANC-1、胃癌MGC80-3和食管癌ECA109。
3.一种如权利要求1所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法，其特征在于：包括以下内容：
将靶向抗癌新药X-76和酸按摩尔比1:1分别溶解于有机溶剂中，再将酸溶液滴加到靶向抗癌新药X-76成盐化合物的有机溶液中进行反应，温度为20～25℃，反应时间为1～4h，得到靶向抗癌新药X-76成盐化合物。
4.如权利要求3所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积比2：1～3：1的水和四氢呋喃的混合物。
5.如权利要求3所述的靶向抗癌新药X-76成盐化合物的制备方法，其特征在于：所述酸为酒石酸或马来酸。
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