CN106083704B - 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 - Google Patents
3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106083704B CN106083704B CN201610395418.6A CN201610395418A CN106083704B CN 106083704 B CN106083704 B CN 106083704B CN 201610395418 A CN201610395418 A CN 201610395418A CN 106083704 B CN106083704 B CN 106083704B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hsp90
- compound
- ketone compounds
- cyclopropyl piperidine
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明公开一种3,5‑(E)‑二芳亚甲基‑N‑环丙基哌啶‑4‑酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用。如下所述的3,5‑(E)‑二芳亚甲基‑N‑环丙基哌啶‑4‑酮类化合物1‑4：及其组合物用于制备治疗或预防由Hsp90介导的疾病的药物的用途。本发明所述的用途，其中由Hsp90介导的疾病是白血病、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌或乳腺癌。本发明所述化合物具有强效的Hsp90抑制活性，体外化合物1‑4对六类肿瘤细胞的抑制活性比2F强2‑20倍。在体内也表现出较强的裸鼠移植瘤增殖抑制活性，可用于制备治疗白血病、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌、乳腺癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有Hsp90抑制活性的3,5-(E)- 二亚苄基-N-环丙基哌啶-4-酮化合物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
热休克蛋白90（hsp90）是ATP依赖性的分子伴侣，在肿瘤细胞中高表达, 能稳定和活化许多癌症相关激酶和转录因子。Hsp90参与客户蛋白(client protein)激活并促进其成熟,维持细胞多种蛋白的构象和功能, 与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关,已成为抗肿瘤药物的重要靶点之一。抑制hsp90就能抑制肿瘤生长转移信号通路中的多个靶点，使很多不同的促进癌症生长的客户蛋白同时失去功能。Hsp90抑制剂单一或和化疗药联用，能降低传统靶向药物单一抑制某一通路时肿瘤细胞易产生耐药性的风险。1999年以来诺华、辉瑞、Astex等制药公司分别对12个hsp90抑制剂进行临床研究，其中间苯二酚类的STA-9090/Ganetespib（Synta,Ⅲ期）、NPV-AUY922（Novartis,Ⅱ期）、AT-13387（Astex,Ⅱ期）具有活性强（比格尔德霉素强10倍）、耐受性好、可口服的优点。但至今FDA还没有批准一个hsp90抑制剂上市。开发安全低毒、结构新颖、容易合成、选择性好的小分子Hsp90抑制剂具有重要的科学意义和应用前景。
发明人于2010年申请了专利3,5-（E）-二亚苄基-N-环丙基-哌啶-4-酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，该发明已于2013年获授权，专利号： ZL201010299621.6。但是由于该类化合物体内活性不强和靶点不清，限制其临床应用。
发明内容
本发明的目的是以该专利为基础,对该类化合物进行了进一步的结构优化，引入芳杂环，得到一类体内外活性较该专利中3,5-(E)-二(2-氟亚苄基)-N-环丙基哌啶-4-酮(原专利中的化合物2，本专利中做为对照化合物，代号为2F)都有明显提高化合物,结构式如下，经SCIfinder检索为新化合物。
本发明的目的是这样实现的，本发明如下所述的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物1-4：
。
本发明所述的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物1-4及其组合物用于制备治疗或预防由Hsp90介导的疾病的药物的用途。
本发明所述的用途，其中由Hsp90介导的疾病是白血病、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌或乳腺癌。
本发明的有益效果为：本发明所述化合物具有强效的Hsp90抑制活性，体外化合物1-4对六类肿瘤细胞的抑制活性比2F强2-20倍。在体内也表现出较强的裸鼠移植瘤增殖抑制活性，可用于制备治疗白血病、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌、乳腺癌的药物。
附图说明
图1为STA9090，2F，化合物1，2，3，4对人乳腺癌细胞MDA-MB-453中的Hsp70及其客户蛋白Her2，AKT表达的影响图。在图1中，显示化合物作用MDA-MB-453 24h后相关蛋白表达的western blot 分析结果。图1表明化合物1，2，3，4在5μM 浓度下，Hsp90的客户蛋白Her2和AKT在24h的作用时间下，呈现明显降解趋势，而Hsp70的表达量明显上调，即该类化合物对Hsp90的客户蛋白有降解抑制作用，而且明显比同一浓度的对照化合物2F强。这一方式与阳性对照的Hsp90抑制剂STA9090（STA, 0.05μM）一致。DMSO(C)为阴性对照。
图2是化合物1对小鼠H22腹水型肝癌移植瘤的抑制作用图。化合物1对小鼠H22腹水型皮下移植瘤的抑制作用明显，50mg/kg/d灌胃的抑制率为67.5％，50mg/kg/d腹腔注射的抑制率为59.5％，100mg/kg/d灌胃的抑制率为58.4％，与环磷酰胺的抑制率69.9％很接近。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述。实施例5，6和表一中的化合物5，6的合成和IC50值仅为说明本发明的创新性，不包含在专利保护范围内。
实施例1
3,5-(E)- 二（2-吡啶）亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮的制备（化合物1）
N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)，氢氧化钠20 mg（0.5 mmol），无水乙醇20mL，混合后室温搅拌，待澄清后加入2-吡啶甲醛535mg(5 mmol)，室温下反应2h~24h，固体析出。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，过硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯（3：1）梯度洗脱，得淡黄色固体348mg，产率47%，熔点137-138°C。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 4.38 (s,4H), 2.06-2.00 (m, 1H), 0.56-0.53(m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H). MS[M+H]+318.2
实施例2
3,5-(E)- 二（3-吡啶）亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮的制备（化合物2）
本品由前述的N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)和3-吡啶甲醛535mg (5mmol)按照实施例1的方法合成，得淡黄色固体79mg，产率9%，熔点158-160°C。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.70 (s, 2H), 8.60 (d, J =1.6 Hz,2H), 7.74-7.71(m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0, 2H), 3.98 (s, 4H), 1.97-1.93 (m,1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.40 – 0.36 (m, 2H). MS[M+H]+318.2
实施例3
3,5-(E)- 二（4-吡啶）亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮的制备（化合物3）
本品由前述的N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)和4-吡啶甲醛535mg (5mmol)按照实施例1的方法合成，得淡黄色固体74mg，产率8%，熔点139-140°C。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 – 8.63 (m, 2H), 7.65 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 0H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 3.96 (s, 4H),1.95 -1.93(m, 1H), 0.54-0.50 (m, 2H), 0.41 – 0.37(m, 2H).
MS[M+H]+318.2
实施例4
3,5-(E)- 二（3,4,5-三甲氧基）苯亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮的制备（化合物4）
本品由前述的N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲醛981
mg (5 mmol)按照实施例1的方法合成，得淡黄色固体177mg，产率13%，熔点145-147°C。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s, 2H), 6.67 (s,4H), 4.02 (s,4H), 3.91 (s, 18H), 1.98-1.96 (m,1H), 0.52 – 0.50 (m, 2H), 0.44-0.43 (m, 2H).MS[M+H]+496.3
实施例5
本品由前述的N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)和2-吡咯甲醛475mg (5mmol)按照实施例1的方法合成，得淡黄色固体350mg，产率43%，熔点大于250°C。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.60 – 11.30 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 2H), 6.31-6.29 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 2.04-2.01(m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.38 – 0.34 (m, 2H). MS[M+H]+294.1
实施例6
本品由前述的N-环丙基-4-哌啶酮348 mg(2.5 mmol)和2-咪唑甲醛480mg (5mmol)按照实施例1的方法合成，得淡黄色固体160mg，产率19%，熔点大于250°C。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 2H), 7.39-7.36(m, 4H), 7.28 (s,1H), 4.25 (s, 4H), 1.98-1.95(m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.39 – 0.33 (m, 2H).MS[M+H]+296.2
实施例7
MTT法检测3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物对细胞增殖的抑制作用实验
人原髓细胞白血病细胞HL60, 人结肠癌细胞SW620,人肝癌细胞HepG2,急性B系淋巴瘤细胞Raji，鼻咽癌细胞CNE2、MDA-MB-453将肿瘤细胞（HL60、SW620、HepG2、CNE2、MDA-MB-453均为8000个/孔，Raji为20000个/孔)接入96孔培养板培养过夜，实验组分别加入不同浓度的化合物，见表2（DMSO为空白对照）和对照化合物，对照组不加药。另设空白组(只加培养基，无细胞)，每组设三个平行孔，370C培养48h，加入5mg/ml 的MTT溶液 20μl/孔，继续培养4h后，离心弃上清，加入DMSO 150μl，振荡10min，充分裂解后，用全自动酶标仪(美国BIO-RAD公司生产)检测570nm处的吸光度(OD570)值。根据吸光度计算细胞生长抑制率。
细胞生长抑制率=[OD对照－OD实验]/[ OD对照－OD空白] ×100%
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，可得到剂量反应曲线，根据线性回归方程求出该药物的半数抑制浓度IC50，即细胞存活率减少50%时的药物浓度。
MTT法结果表明（见表1，表1中的1-4分别指化合物1-4），本发明的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物体外均能显著抑制肿瘤细胞的增殖,化合物1-4对六类肿瘤细胞的抑制活性比对照化合物强2-20倍。而化合物5和6活性很差，说明本发明保护的化合物1-4不是本领域技术人员通过简单的基团替换能得到，并可以预期其效果的。
表1 3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物抑制肿瘤细胞增殖结果
*空白处为该化合物的IC50值大于100μM
实施例8
化合物1，2，3，4对Hsp90及其客户蛋白的影响（Western-blot实验）
用5μM的化合物1，2，3，4处理人乳腺癌MDA-MB-453细胞24h，0.05μM 的STA9090为阳性对照,等量的DMSO作为阴性对照。吸去培养液，收集MDA-MB-453细胞， PBS漂洗2次,吸干水分，加入适量细胞裂解液，4℃冰上裂解30min, 期间反复震荡3-4次，4℃ 12000rpm 离心 15min。取少量上清，用Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific, USA)测定蛋白质浓度，其余上清加入4×SDS Loading buffer，煮沸5min，置于-20℃保存。调整蛋白量一致，进行SDS-PAGE电泳。再转膜到PVDF膜上。一抗室温封闭1h，TBST洗涤3次，每次5min，二抗室温孵育1h，TBST洗涤后用SuperSignal WestPico (Thermo Scientific, USA)显影剂显影观察。图1表明化合物1，2，3，4，在5μM 浓度下，Hsp90的客户蛋白Her2在24h的作用时间下，呈现明显降解趋势，而Hsp70的表达量明显上调，即该类化合物对Hsp90的客户蛋白有降解抑制作用，而且明显比同一浓度的化合物强。这一方式与阳性对照的Hsp90抑制剂STA9090（STA, 0.05μM）一致。DMSO(D)为阴性对照。
实施例9
化合物1对小鼠H22腹水型肝癌移植瘤的增殖抑制活性测试实验
按常规方法接种肿瘤细胞：取腹腔传代6～8 d生长良好的乳白色腹水，用PBS洗1-2次，再用PBS稀释至1.5×107个/mL，以0.2 mL接种于小鼠右腋皮下，接种后动物随机分组。实验分为5组,每组8只，阴性对照组（给予等量溶剂）、环磷酰胺 30mg/kg腹腔注射组、化合物1 50mg/kg灌胃组、化合物1 50mg/kg腹腔注射组、化合物1 100mg/kg灌胃组。于接种24 h后灌胃给药，每天一次（环磷酰胺隔日一次），连续7d。于第8d称体重，颈椎脱臼处死动物。剥离肿瘤组织，用滤纸吸干后称重。计算肿瘤抑制率。
抑瘤率＝（阴性对照组瘤重-实验组瘤重/阴性对照组瘤重）×100％
化合物1对小鼠H22腹水型皮下移植瘤的抑制作用明显，50mg/kg/d灌胃的抑制率为67.5％，50mg/kg/d腹腔注射的抑制率为59.5％，100mg/kg/d灌胃的抑制率为58.4％，差别具有显著性（P<0.01）（结果见表2、图2）。
表2 化合物2对小鼠H22腹水型肝癌移植瘤的抑制作用
以上所述仅为本发明的典型实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种如下所述的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物1-4：
。
2.权利要求1所述的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物1-4及含有有效量的权利要求1所述的3,5-(E)- 二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物1-4的组合物用于制备治疗或预防由Hsp90介导的疾病的药物的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：其中由Hsp90介导的疾病是白血病、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、鼻咽癌或乳腺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610395418.6A CN106083704B (zh) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610395418.6A CN106083704B (zh) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106083704A CN106083704A (zh) | 2016-11-09 |
| CN106083704B true CN106083704B (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=57447221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610395418.6A Active CN106083704B (zh) | 2016-06-06 | 2016-06-06 | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106083704B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016109470A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Baylor College Of Medicine | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer |
| CA3110839A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Baylor College Of Medicine | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator-3 and methods of their use as cardioprotective and/or vascular regenerative agents |
| CN111214664B (zh) * | 2020-02-24 | 2022-02-11 | 大连医科大学 | USP2和HSP90抑制剂联合使用抑制ErbB2阳性乳腺癌生长的应用 |
| CN112979657A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-18 | 福建医科大学 | 一种靶向降解Hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434600A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-05-20 | 福建医科大学 | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 |
| CN101691353A (zh) * | 2009-10-16 | 2010-04-07 | 福建医科大学 | N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102153508A (zh) * | 2010-10-08 | 2011-08-17 | 福建医科大学 | 3,5-(e)-二亚苄基-n-环丙基哌啶-4-酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
| CN104030904A (zh) * | 2014-03-07 | 2014-09-10 | 福建医科大学 | 4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用 |
-
2016
- 2016-06-06 CN CN201610395418.6A patent/CN106083704B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434600A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-05-20 | 福建医科大学 | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 |
| CN101691353A (zh) * | 2009-10-16 | 2010-04-07 | 福建医科大学 | N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102153508A (zh) * | 2010-10-08 | 2011-08-17 | 福建医科大学 | 3,5-(e)-二亚苄基-n-环丙基哌啶-4-酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
| CN104030904A (zh) * | 2014-03-07 | 2014-09-10 | 福建医科大学 | 4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 3,5-二亚苄基哌啶-4-酮类化合物的合成及其体外抗肿瘤活性;刘洋,等;《中国药物化学杂志》;20091031;第19卷(第5期);第326-329页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106083704A (zh) | 2016-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106083704B (zh) | 3,5-(E)-二芳亚甲基-N-环丙基哌啶-4-酮类化合物作为Hsp90抑制剂的应用 | |
| Thapa et al. | Design, synthesis, and antitumor evaluation of 2, 4, 6-triaryl pyridines containing chlorophenyl and phenolic moiety | |
| CN105153142B (zh) | 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性 | |
| CN102234259B (zh) | 含笑内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN103946231B (zh) | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 | |
| CN107674083B (zh) | 一种含哒嗪酮结构的l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用 | |
| CN107021945B (zh) | 一种含哌嗪酰胺类杨梅素类衍生物及其制备方法 | |
| CN106632383B (zh) | 莪术醇衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN101434600B (zh) | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN104119330B (zh) | 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用 | |
| JP5976810B2 (ja) | ５−置換テトランドリン誘導体、その調製方法及びその使用 | |
| CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105418490B (zh) | 氮芥基荜茇酰胺类化合物在医药中的用途 | |
| CN102153508B (zh) | 3,5-(e)-二亚苄基-n-环丙基哌啶-4-酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN109970679A (zh) | 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101691353A (zh) | N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN107739381B (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110407854A (zh) | 新的四环化合物 | |
| CN113149897B (zh) | 一种2,6-取代-4-氧基萜酚吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107973788A (zh) | Bbi608衍生物及其制备与用途 | |
| CN107253949A (zh) | 一类硫杂吴茱萸次碱化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN107652218A (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN103214422A (zh) | 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用 | |
| CN106543155B (zh) | 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物 | |
| CN106946974B (zh) | 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |