CN107973788A - Bbi608衍生物及其制备与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一类BBI608衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。所述衍生物及其药学上可接受的盐的结构如下：其中X、R1、R2、R3如权利要求书和说明书所述。本发明所述的衍生物及其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物，尤其是制备治疗胃癌(包括胃食管连接癌)和胰腺癌的药物。HepG2细胞活性研究中发现大部分化合物的细胞抑制活性明显优于抗癌药物BBI608。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类新型的BBI608衍生物及其盐和其溶剂化物；还涉及该类化合物的制备方法和他们在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
癌症，医学上称为恶性肿瘤，是因为控制细胞生长增殖机制的失常而引起的疾病。癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。近年来，对肿瘤细胞转移复发的研究发现，部分肿瘤细胞的生长、转移、复发的特点与干细胞的基本特征十分相似；针对肿瘤细胞的自我更新能力、不定潜能的异质性及少数肿瘤细胞的强致瘤性、高侵袭性及转移等，科学家提出了肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)的新概念，认为癌症是一种干细胞疾病。癌症治疗面临的主要挑战之一是癌症对传统的药物治疗会产生耐药性，研究证明耐药性的产生与CSCs的生物学特性密切相关，克服CSCs先天性和获得性耐药是目前临床上治疗大多数具有侵袭性和转移性肿瘤的重大挑战(赵小琴,符立梧.中国药理学通报,2012,28(12):1637-1642)。现有研究发现，肿瘤干细胞的信号通路主要有Wnt、Hedgehog(Hh)、Notch、BMP、Bmi-1、PI3K/Akt及STAT3等，这些通路调控着肿瘤干细胞的自我更新和分化，其中前三条针对肿瘤干细胞的信号通路是研究最透彻的，而STAT3是现阶段研究最为热门的，它们是目前针对肿瘤干细胞治疗的主要靶向通路(Yamashita Y M,Fuller M T,Jones D L.Journal of CellScience,2005,118(Sup 4):665-672.)。这些信号通路为肿瘤研究开辟了一个新的领域，也为肿瘤治疗带来了新的希望。信号传导与转录激活因子(Signal Transducer andActivator of Transcription,STAT)是一组可以被不同的细胞因子受体激活的胞浆蛋白，在细胞因子受体相互作用的过程中充当载体，进而将胞外信号传送到核内，最终调节下游基因转录(张大永,吴家强,吴晓明.药学进展,2012,36(7):289-299.6)。STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。20世纪90年代，人们从小鼠肝脏的细胞核的提取物中发现了STAT3蛋白，将其称为急性期反应因子(APRF,Acute-PhaseResponse Factor)，并认为它是一种DNA结合子，可在急性期基因启动时选择性结合到IL-6响应元件(Akira S,Nishio Y,Inoue M,et al.Cell,1994,77(1):63-71.)。在正常情况下STAT3以非活化的形式存在于胞浆中。最近大量研究证明STAT3信号调控肿瘤干细胞的自我更新、分化和凋亡，STAT3对维持肿瘤干细胞的自我更新具有非常重要的作用，因此，STAT3也是靶向肿瘤干细胞治疗的一个新靶标。
Müller等在1998年首次公开发表了STAT3二聚体与DNA复合物的结构，阐明了STAT3二聚体与SH2结构域的作用方式(Bromberg J.Journal of ClinicalInvestigation,2002,109(9):1139-1142.)，Turkson等在2001年首次证明SH2结构域是STAT3抑制剂结合的潜在靶点(Turkson J,Ryan D,Kim J,et al.Journal of BiologicalChemistry,2001,276(48):45443-45455.)。在此基础上，经过十几年的研究，发现了许多靶向该结构域的小分子抑制剂：HO-3867(Selvendiran K,Tong L,Bratasz A,etal.Molecular Cancer Therapeutics,2010,9(5):1169-1179.)、STA-21(Song H,Wang R,Wang S,et al.Proceedings of the National Academy of Sciences,2005,102(13):4700-4705.)、BP-1-102(Zhang X,Yue P,Page B D G,et al.Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,2012,109(24):9623-9628.)、Niclosamide(Ren X,Duan L,He Q,et al.Acs Med chem lett,2010,1(9):454-459.)、Stattic(Schust J,Sperl B,Hollis A,et al.Chemistry&Biology,2006,13(11):1235-1242.)、S3I-201(Siddiquee K,Zhang S,Guida W C,et al.Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America,2007,104(18):7391-7396.)，但目前并没有批准上市的STAT3抑制剂。
BBI608是波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical，BBI)开发的国际首创癌细胞干性抑制剂(该药物已被日本住友制药(Dainippon Sumitomo)以26.3亿美元收购)，能同时抑制多个关键的癌细胞“干细胞性”途径，直接作用于恶性肿瘤干细胞和成熟的癌细胞，属于STAT3抑制剂。
本发明为了改善BBI608化合物的水溶性，增加其抗癌活性和改善其药代动力学特性，本发明在BBI608结构中引入一些含氮或含羟基等结构片段。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类具有抗肿瘤活性的BBI608衍生物，该类化合具有明显的抗肿瘤活性。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：
本发明提供了式(I)或(II)的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
X为O，S或N原子；
R1为C1～C6烷基，C1～C6烷氧基；
R2为取代或未取代的C1～C6脂肪肼，C1～C6脂肪酰肼，羟胺，苯磺酰肼或苯甲酰肼；所述的取代基为：C1～C6烷基或者4～7元的环烷基，C1～C6的脂肪酰基或者C1～C6脂肪磺酰基；所述苯磺酰肼或苯甲酰肼的取代位置可位于苯环的邻、间、对位；
R3代表卤素，羟基，取代或者未取代的C1～C6脂肪胺、苯胺或者萘胺，取代或未取代的5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个N、O或S的杂原子；所述苯胺或萘胺的取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；所述取代基为：卤素；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R；-C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R；-N(R)N(R)2；或C1-C6烷基；羟基、3-7元环烷基、C6-C10芳香基、5-10元杂环基或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基含有1-3个N杂原子，其中R为C1～C6烷基。
本发明优选如下的式(I)或(II)的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
X为O，S或N原子；
R1为C1～C6烷基；
R2为取代或未取代的C1～C6脂肪肼，C1～C6脂肪酰肼，羟胺，苯磺酰肼或苯甲酰肼，所述的取代基为：C1～C6烷基；所述苯磺酰肼或苯甲酰肼的取代位置可位于苯环的邻、间、对位；
R3代表卤素，羟基，取代或者未取代的C1～C6脂肪胺、苯胺或者萘胺，取代或未取代的5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个N、O或S的杂原子；所述苯胺或萘胺的取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；所述的取代基为：C1～C6烷基、羟基、C6-C10芳香基、5-10元杂环基或杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1-3个N杂原子。
本发明优选如下的式(I)或(II)的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐：
X为O；
R1为C1～C4烷基；
R2为2-肼基-4,5-二氢咪唑，取代或未取代的羟胺、苯基磺酰肼，所述的取代基为C1～C4烷基；
R3代表卤素、羟基、甲胺、二甲胺、乙胺、2-羟基丙胺、二乙胺、二乙醇胺、苯乙胺、四氢吡咯、哌啶、环己胺、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-羟乙基哌嗪；取代或未取代的苯基或萘基，取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；取代或未取代的吡啶环、噻吩环、嘧啶环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吡咯环、吡唑环、苯并咪唑、苯并吡咯环、苯并吡唑环，取代基在芳杂环的任何位置；取代或未取代的吡啶环、吲哚环、嘧啶环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吡咯环、吡唑环、苯并咪唑、苯并吡咯环、苯并吡唑环，取代基位置位于所述芳杂环的任何位置，所述取代基为C1～C6烷基、羟基。
本发明BBI608衍生物优选下列化合物1～22中的任意一种：
化合物1：2-(1-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)肼基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物2：2-(1-(羟基亚氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物3：N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼
化合物4：2-(1-氯乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物5：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物6：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物7：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物8：2-(1-((2-羟基丙基)氨基乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物9：:2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物10：2-(1-(二(2-羟乙基)氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物11：(1-(苯乙基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物12：2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物13：2-(1-(1H-吡咯-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物14：2-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物15：2-(1-(哌啶-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物16：2-(1-(环己基氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物17：2-(1-吗啉代乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物18：2-(1-(哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
化合物19：2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物20：2-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
化合物21：2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物22：2-(1-羟乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
上述具有抗肿瘤活性的BBI608衍生物的合成方法主要是通过BBI608(式Ⅲ)合成得到，
式Ⅲ的合成是以1,4-萘醌为起始原料，经Thiele-Winter反应，水解，氧化后得到2-羟基-1,4-萘醌，再与3,4-二溴丁酮在DBU作用下环合后，一锅法进一步氧化得到，具体路线如下：
式I化合物的合成是通过缩合得到，具体合成路线如下：
中间体2-肼基-4,5-二氢咪唑碘化物是以乙烯硫脲为原料与碘甲烷和水合肼在室温下反应得到，具体合成路线如下：
式Ⅱ化合物的合成是通过还原、氯代、氨解过程得到，具体的合成路线如下：
其中R1、R2、R3如前所述。
本发明所述的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体制备药物组合物。
本发明所述的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐或其药物组合物可以与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成药物制剂，所述的药物制剂可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
本发明的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐或其药物组合物对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，表明其可用于制备抗肿瘤药物。该类化合物即可以独自用药，也可与其它药物联合使用，也可以其盐或溶剂化物的形式用于抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为受试化合物抑制肝癌细胞增殖的IC50(μmol/L)柱形图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
下面实施例中所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由BrukerARX-400和Bruker ARX-600核磁共振仪测定，内标为TMS；液质(LC-MS-ESI)采用Agilent1100Series MSD Trap(SL)测定，纯度采用岛津LC-2010A HT高效液相色谱仪测定。化合物熔点使用X-4型数字显示熔点仪测定(温度未经校正)。
本发明中BBI608，即式Ⅲ根据下述方法合成：
于100mL三口瓶中加入丁酮烯10g(0.143mol)，二氯甲烷20mL，冰盐浴降温至-10℃开始滴加23.03g(0.144mol)溴素的二氯甲烷溶液20mL，控制温度在0℃以下，滴毕，搅拌20min，将反应液中倒入30mL饱和硫代硫酸钠溶液中，有机层用30mL水洗一次，30mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸去溶剂，得淡黄色液体31.61g，收率96.3％。
室温下于250mL三口瓶中加入乙酸酐193.8g(1.898mol)，缓慢加入98％浓硫酸18.58g(0.190mol)，水浴控温使反应液低于30℃，反应液呈褐色，加入1,4-萘醌50g(0.316mol)后，50℃保温反应30min。将反应液缓慢倒入500g碎冰中，搅拌，析出灰褐色沉淀，抽滤，滤饼用100mL水洗涤。干燥得灰色固体102g，粗品用450mL甲醇重结晶得纯品72.92g，收率76.25％。M.p.135～136℃。
于500mL单口瓶中加入三乙酰氧基萘72.92g(0.241mol)，加入甲醇250mL，37％的浓盐酸65mL，加热回流1h后，将反应液缓慢倒入800mL 30％H2O2中，边加边搅拌，析出深绿色沉淀，继续搅拌至氧化完全，抽滤，滤饼用水洗涤，得黄色固体，将固体溶于500mL 2％的氢氧化钠溶液中，加热至沸腾，抽滤，滤液用6mol/L的盐酸溶液调pH至1，析出黄色沉淀，抽滤，干燥，得黄色固体38.41g，收率91.6％。M.p.188～192℃(化合物在140℃时出现升华现象，在160℃开始变红，180℃时变为深红色)。ESI-MS m/z:175.1[M+H]+,197.1[M+Na]+,172.8[M-H]-.
将上一步制得的溴代物31.61g(0.138mol)加入到250mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL，冰盐浴降温至-10℃后，缓慢滴加21.92g(0.144mol)DBU(溶于20mLDMF溶液)，温度上升明显，控制温度在0℃以下，滴毕，继续搅拌30min，加入2-羟基-1,4-萘醌20.88g(0.12mol)加毕，通大气，将反应液移至30℃油浴锅中，滴加DBU 27.14g(0.156mol)溶于(10mL DMF溶液)，控制温度不超过50℃，滴毕，50℃保温反应3h。将反应液缓缓倒入约1.5L冰水混合物中，搅拌2h后，将反应液冷冻至0℃左右，抽滤，固体用20mL5％碳酸氢钠洗一次，20mL 2％冰乙酸水溶液洗一次，30mL水洗一次，再用100mL乙醇打浆两次，抽滤，干燥得褐色固体12.75g，将固体用1L乙酸乙酯重结晶，得黄色纯品7.83g，收率27.19％。M.p.224～226℃；ESI-MS m/z:241.1[M+H]+,263.0[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.12～8.16(m,2H),8.03(s,1H),7.91～7.93(m,2H),2.60(s,3H).
合成中间体2-肼基-4,5-二氢咪唑碘化物：
于250mL三口瓶中加入乙烯硫脲10g(0.098mol)，无水乙醇100mL(不溶)，室温搅拌10min后加入碘甲烷7mL(16.7g,0.118mol)，室温搅拌半小时后，移入45℃油浴锅中反应，温度达40℃时固体溶解，1h后点板反应完全，提出冷却至室温，加入水合肼8mL(0.16mol)，敞口反应8h(期间有烂白菜气味飘出)，将反应液蒸去大部分后冷冻析晶，抽滤，得白色固体15.09g，收率67.42％。M.p.120～123℃；LC-MS(ESI)m/z:101.2[M+H]+.
实施例1：合成2-(1-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)肼基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于100mL单口瓶中加入BBI 608 0.5g(0.002mol)，加入2-肼基-4,5-二氢咪唑碘化物2.37g(0.012mol)，甲醇50mL，浓硫酸4d，于55℃下保温反应，4h后反应完全，将反应物冷却后抽滤，得黄色固体0.76g，收率87.86％。M.p.>300℃；LC-MS(ESI)m/z:323.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.01(1H,s),8.56(1H,s,br),8.10～8.17(2H,m),7.88～7.94(2H,m),7.84(1H,s),3.78(4H,br),2.37(3H,s)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.16,172.57,158.00,156.51,151.70,143.73,134.39,134.13,132.59,132.39,131.22,126.46,126.36,107.69,42.87,13.36.
实施例2：合成2-(1-(羟基亚氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入BBI 608 1.0g(0.004mol)，盐酸羟胺0.43g(0.0062mol)，30ml乙醇(未全溶)，加入吡啶0.66g(0.0082mol)后，50℃下反应，30min后可观察到有黄色絮状物出现，2h后TLC检测反应完全，降温至室温后，抽滤得亮黄色固体，烘干得纯品0.9g，收率91.8％。M.p.218～221℃(190℃开始有升华现象)；LC-MS(ESI)m/z:256.0[M+H]+,278.0[M+Na]+,532.7[2M+Na]+,253.8[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.05(1H,s),8.07～8.12(2H,m),7.87～7.90(2H,m),7.40(1H,s),2.19(3H,s)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ179.54,172.15,155.65,150.98,144.68,133.74,133.49,132.09,131.81,130.33,125.93,125.73,105.92,16.39.
实施例3：合成N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼
于10mL单口瓶中加入BBI608 0.1g(0.4mmol)，对甲基苯磺酰胺0.24g(1mmol)，5ml甲醇(未全溶)，加入吡啶3d后，60℃下反应1.5h反应完全，可观察到有黄色絮状物出现，降温至室温后，抽滤得金黄色固体0.15g，收率93.7％。M.p.235～236℃；LC-MS(ESI)m/z:409.0[M+H]+,431.1[M+Na]+,839.1[2M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.12(1H,s),8.07～8.13(2H,m),7.87～7.92(2H,m),7.84(2H,d,J＝8.3Hz),7.44(2H,d,J＝8.3Hz),7.43(1H,s),2.39(3H,s),2.23(3H,s)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.94,172.72,156.23,151.75,143.61,142.85,135.90,134.28,134.04,132.56,132.33,130.81,129.58,127.36,126.40,126.28,107.76,20.93,13.72.
实施例4：合成2-(1-羟乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于100mL三口瓶中加入BBI608 5.0g(0.02mol)，40mL DMF，再加入水2mL，未全溶，冰水浴下缓慢加入NaBH4 0.8g(0.021mol)，温度上升明显，控制温度不超过30℃，3h后反应完全，将反应物倒入200mL的2％的稀盐酸中，搅拌2h后乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机层水洗两遍后，饱和NaCl洗一次,无水硫酸钠干燥后，蒸干的固体3.8g，固体用30mL乙酸乙酯重结晶，得黄色固体3.1g，收率61.51％。M.p.146～148℃；LC-MS(ESI)m/z:243.1[M+H]+,265.0[M+Na]+,241.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17～8.23(1H,m),8.13～8.16(1H,m),7.72～7.78(2H,m),6.86(1H,s),5.06(1H,q,J＝6.6Hz),2.32(1H,br),1.66(3H,d,J＝6.6Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.87,173.24,167.12,151.72,134.73,134.50,133.14,132.68,131.28,126.92,126.78,103.84,62.42,22.16.
实施例5：合成2-(1-氯乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于25mL单口瓶中加入2-(1-羟乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮0.6g(0.0025mol)，二氯甲烷15mL溶解，一次性加入SOCl2 1mL(0.014mol)，室温下反应2h后反应完全，将反应液倒入30mL水中，搅拌2h后，分层，水层再用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机层，有机层水洗2次后，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色固体0.7g，柱层析分离(流动相：乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得纯品0.52g，收率80.2％。M.p.143～145℃；LC-MS(ESI)m/z:261.0[M+H]+,283.0[M+Na]+,543.0[2M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17～8.24(2H,m),7.74～7.79(2H,m),6.93(1H,s),5.19(1H,q,J＝6.9Hz),1.96(3H,d,J＝6.9Hz)；13C NMR(150Hz,DMSO-d6):δ(ppm)179.93,172.87,160.74,151.80,134.23,134.11,132.57,132.10,130.34,126.43,126.29,105.80,49.45,22.25.
实施例6：合成2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，甲胺盐酸盐0.17g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.52g。粗品用0.5g硅胶拌样，5g硅胶装柱，乙酸乙酯:石油醚＝1:25，另加2‰三乙胺，最终得纯品80mg，收率16.32％。M.p.133～135℃；LC-MS(ESI)m/z:256.1[M+H]+,511.2[2M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17～8.23(2H,m),7.75～7.77(2H,m),6.83(1H,s),4.00(1H,q,J＝6.8Hz),2.45(3H,s),2.19(1H,br,s),1.56(3H,d,J＝6.8Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.38,172.46,166.68,151.13,134.13,133.86,132.52,132.10,130.79,126.30,126.18,103.92,52.49,33.42,19.69.
实施例7：合成2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，二甲胺盐酸盐0.2g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.5g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得220mg黄色固体。收率42.53％。M.p.105～108℃；LC-MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21～8.23(1H,m),8.17～8.19(1H,m),7.72～7.78(2H,m),6.80(1H,s),3.99(1H,q,J＝7.0Hz),2.33(6H,s),1.53(3H,d,J＝7.0Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.41,172.59,163.58,151.37,134.18,133.94,132.59,132.15,130.49,126.35,126.23,105.61,56.42,40.85,14.57.
实施例8：合成2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，乙胺盐酸盐0.2g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.42g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25，另加2‰三乙胺)，得120mg黄色固体，收率23.20％。M.p.152～154℃；LC-MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+,292.1[M+Na]+,539.0[2M+H]+；1H-NMR(600MHz,D2O)δ(ppm):7.85～7.87(2H,m),7.69～7.71(2H,m),7.07(1H,s),4.75(1H,q,J＝7.0Hz),3.02～3.10(2H,m),1.74(3H,d,J＝7.0Hz),1.24(3H,t,J＝7.3Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.93,172.85,156.72,152.25,134.35,134.24,132.47,131.98,130.20,126.47,126.33,108.68,54.80,49.33,15.97,10.90.
实施例9：合成2-(1-((2-羟基丙基)氨基乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.32g(1.2mmol)，异丙醇胺0.12g(1.56mmol)，无水K2CO3 0.50g(3.6mmol)后，加入乙腈15mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干得褐色油状物0.4g。柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:25，另加2‰三乙胺)，得80mg黄色固体，收率21.62％。M.p.182～184℃；LC-MS(ESI)m/z:300.2[M+H]+,322.1[M+Na]+,297.8[M-H]-；1H-NMR(600MHz,D2O)δ(ppm):7.96～7.80(2H,m),7.74～7.76(2H,m),7.13(1H,s),4.82(1H,q,J＝7.0Hz),3.96～4.06(1H,m),3.07～3.13(1H,m),2.85～2.96(1H,m),1.76(3H,d,J＝7.0Hz),1.14(3H,d,J＝6.4Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.98,172.87,156.69,152.25,134.38,134.27,132.49,132.00,130.23,126.49,126.35,108.88,62.35,21.02,15.64.
实施例10：合成2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.32g(1.2mmol)，二乙胺盐酸盐0.17g(1.56mmol)，无水K2CO3 0.50g(3.6mmol)后，加入乙腈15mL，Ar保护下回流反应5h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干得褐色油状物0.26g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得60mg淡黄色固体。收率17.49％。M.p.72～75℃；LC-MS(ESI)m/z:298.1[M+H]+,320.1[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20～8.22(1H,m),8.16～8.18(1H,m),7.72～7.76(2H,m),6.79(1H,s),4.23(1H,q,J＝6.6Hz),2.68～2.74(2H,m),2.45～2.53(2H,m),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),1.11(6H,t,J＝6.8Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.33,172.45,165.06,151.14,134.11,133.85,132.50,132.09,130.58,126.28,126.16,105.14,52.25,43.39,14.79,13.80.
实施例11：合成2-(1-(二(2-羟乙基)氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，二乙醇胺0.26g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.51g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得90mg淡黄色固体，收率14.24％。M.p.114～116℃；LC-MS(ESI)m/z:330.1[M+H]+,352.1[M+Na]+,327.9[M-H]-；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05～8.17(2H,m),7.67～7.78(2H,m),6.82(1H,s),4.25(1H,q,J＝6.8Hz),3.60～3.72(4H,m),3.15(2H,br),2.65～2.83(4H,m),1.51(3H,d,J＝6.8Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.97,173.07,165.52,151.81,134.73,134.47,133.12,132.70,131.19,126.90,126.77,105.92,60.69,54.61,53.88,15.49.
实施例12：合成(1-(苯乙基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.23g(0.88mmol)，苯乙胺0.14g(1.1mmol)，无水K2CO3 0.36g(2.6mmol)后，加入乙腈10mL，Ar保护下回流反应2h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.25g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25，另加2‰三乙胺)，得50mg淡黄色固体，收率16.42％。M.p.193～195℃；ESI MS:346.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz,D2O)δ(ppm):7.96～8.01(2H,m),7.74～7.78(2H,m),7.21～7.29(2H,m),7.16～7.22(3H,m),7.08(1H,s),4.75(1H,q,J＝7.0Hz),3.21～3.35(2H,m),2.90～3.01(2H,m),1.71(3H,d,J＝7.0Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.90,172.84,156.37,152.32,136.81,134.28,134.18,132.44,131.95,130.13,128.49,128.43,126.63,126.41,126.27,108.83,49.73,45.52,31.44,15.85.
实施例13：合成2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.3g(1.15mmol)，四氢吡咯0.1g(1.5mmol)，无水K2CO3 0.48g(3.45mmol)后，加入乙腈15mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.45g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得50mg淡黄色固体，收率14.70％。M.p.73～75℃；LC-MS(ESI)m/z:296.2[M+H]+,318.2[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19～8.22(1H,m),8.15～8.17(1H,m),7.73～7.75(2H,m),6.82(1H,s),3.90(1H,q,J＝6.8Hz),2.61～2.75(4H,m),1.78～1.84(4H,m),1.58(3H,d,J＝6.8Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.29,172.51,164.51,151.14,134.11,133.86,132.50,132.08,130.53,126.28,126.15,104.93,54.89,49.96,22.81,17.79.
实施例14：合成2-(1-(1H-吡咯-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.22g(0.86mmol)，吡咯0.08g(1.12mmol)，无水K2CO3 0.36g(2.58mmol)后，加入乙腈15mL，Ar保护下回流反应5h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.26g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得20mg黄色固体。收率7.83％。M.p.138～140℃；ESI MS:289.9[M-H]-；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25～8.28(1H,m),8.22～8.24(1H,m),8.17～8.21(1H,m),8.13～8.16(1H,m),7.79～7.81(2H,m),7.69～7.76(2H,m),4.36(1H,q,J＝7.2Hz),1.76(3H,d,J＝7.2Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.29,172.43,166.33,150.91,134.42,134.14,132.81,132.40,130.96,126.58,126.29,117.13,104.67,54.80,21.97.
实施例15：合成2-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.3g(1.15mmol)，1H-咪唑0.1g(1.5mmol)，无水K2CO3 0.48g(3.45mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.40g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得50mg黄色固体，收率14.37％。M.p.145～147℃；LC-MS(ESI)m/z:293.2[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17～8.27(2H,m),8.08～8.16(2H,m),7.73～7.76(2H,m),7.70～7.73(1H,m),6.64(1H,s),4.30(1H,q,J＝6.9Hz),1.36(3H,d,J＝6.9Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.27,172.33,166.84,165.18,151.13,134.15,133.89,132.47,132.02,131.56,131.41,130.77,128.54,126.31,126.14,104.92,64.90,14.08.
实施例16：合成2-(1-(哌啶-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，哌啶0.21g(2.50mmol)，无水K2CO30.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.53g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得250mg淡黄色固体，收率42.09％。M.p.129～131℃；LC-MS(ESI)m/z:310.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21～8.23(1H,m),8.17～8.19(1H,m),7.72～7.78(2H,m),6.80(1H,s),4.04(1H,q,J＝6.8Hz)),2.63(2H,br),2.50(2H,br),1.58～1.75(6H,m),1.42(3H,d,J＝6.8Hz)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.40,172.56,163.75,151.27,134.14,133.89,132.56,132.14,130.51,126.31,126.19,105.53,56.81,40.70,25.78,24.06,14.61.
实施例17：合成2-(1-(环己基氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，环己胺0.25g(2.5mmol)，无水K2CO3 0.8g(5.76mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.55g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25，另加2‰三乙胺)，得80mg黄色固体，收率12.90％。M.p.143～145℃；LC-MS(ESI)m/z:324.2[M+H]+,346.2[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20～8.21(1H,m),8.16～8.17(1H,m),7.73～7.75(2H,m),6.81(1H,s)，4.21(1H,q,J＝6.7Hz),2.44(1H,br),1.96～1.98(1H,m),1.70～1.78(3H,m),1.58～1.60(1H,m),1.53(3H,d,J＝6.7Hz),1.10～1.26(6H,m)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.98,172.85,156.88,152.27,134.36,134.25,132.50,132.01,130.24,126.48,126.33,108.60,54.17,46.60,28.98,27.88,24.57,23.74,23.71,16.58,14.57.
实施例18：合成2-(1-吗啉代乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.3g(1.15mmol)，吗啉0.13g(1.5mmol)，无水K2CO30.48g(3.45mmol)后，加入乙腈15mL，Ar保护下回流反应5h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.40g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得80mg黄色固体，收率22.29％。M.p.137～139℃；LC-MS(ESI)m/z:312.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21～8.24(1H,m),8.16～8.21(1H,m),7.74～7.79(2H,m),6.90(1H,s),4.09(1H,q,J＝6.4Hz),3.82(4H,s),2.63～2.79(4H,m),1.62(3H,d,J＝6.4Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.94,173.21,163.68,152.05,134.74,134.50,133.15,132.73,131.04,126.91,126.91,126.79,106.48,57.07,49.74,15.28.
实施例19：合成2-(1-(哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.57g(2.2mmol)，无水哌嗪0.25g(2.86mmol)，无水K2CO3 0.9g(6.6mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.6g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，另加2‰三乙胺，得200mg黄色固体，收率29.35％。M.p.180～182℃；LC-MS(ESI)m/z:311.3[M+H]+；1H-NMR(600MHz,D2O)δ(ppm):7.87～7.94(2H,m),7.72～7.75(2H,m),7.14(1H,s),4.77(1H,q,J＝7.0Hz),3.47～3.52(4H,m),3.37～3.34(4H,m),1.76(3H,d,J＝7.0Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)179.53,172.26,163.14,151.65,133.93,133.80,131.94,131.45,129.73,126.02,125.87,104.09,56.11,44.58,40.96,13.33.
实施例20：合成2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，N-甲基哌嗪0.25g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应3h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.57g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得210mg黄色固体，收率33.71％。M.p.154～155℃；LC-MS(ESI)m/z:325.2[M+H]+,347.2[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21～8.22(1H,m),8.17～8.18(1H,m),7.73～7.77(2H,m),6.77(1H,s),3.96(1H,q,J＝7.0Hz),2.55～2.79(8H,m),2.33(3H,s),1.51(3H,d,J＝7.0Hz)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.30,172.52,163.40,151.28,134.08,133.84,132.49,132.07,130.40,126.25,126.13,105.63,56.06,54.76,45.52,14.78.
实施例21：合成2-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.31g(1.2mmol)，N-乙基哌嗪0.18g(1.57mmol)，无水K2CO3 0.5g(3.6mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.43g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得80mg淡黄色固体，收率19.52％。M.p.80～82℃；LC-MS(ESI)m/z:339.3[M+H]+；1H-NMR(600M Hz,CDCl3)δ(ppm):8.21～8.23(1H,m),8.17～8.19(1H,m),7.72～7.78(2H,m),6.77(1H,s),3.98(1H,q,J＝7.0Hz),2.51～2.82(10H,m),1.51(3H,d,J＝7.0Hz),1.15(3H,m)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.38,172.60,163.42,151.37,134.15,133.90,132.57,132.15,130.48,126.32,126.20,105.72,56.13,52.51,51.44,14.92,11.92.
实施例22：合成2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
于50mL单口瓶中加入化合物IV 0.5g(1.92mmol)，N-羟乙基哌嗪0.33g(2.50mmol)，无水K2CO3 0.80g(5.77mmol)后，加入乙腈20mL，Ar保护下回流反应4h。将反应液蒸干，加入水100mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和NaCl溶液洗一遍，无水Na2SO4干燥后得褐色油状物0.55g。柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:25)，得100mg淡黄色固体，收率14.68％。M.p.108～111℃；LC-MS(ESI)m/z:355.2[M+H]+,377.2[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20～8.24(1H,m),8.16～8.19(1H,m),7.74～7.76(2H,m),6.77(1H,s),3.98(1H,q,J＝7.0Hz),3.73(2H,t,J＝5.1),3.59(1H,m),2.76～2.82(4H,m),2.72～2.76(2H,m),2.64～2.72(4H,m),1.51(3H,d,J＝7.0Hz)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.38,172.60,163.40,151.36,134.15,133.91,132.57,132.15,130.48,126.33,126.21,105.75,60.06,58.32,56.13,53.31,14.93.
实施例23：化合物1～22和阳性对照药BBI608对肿瘤细胞的生长抑制实验
1、细胞株
人正常肝脏L-02细胞和肝癌HepG2细胞(购自中国科学院上海细胞生物学研究所细胞库)
2、实验材料
Cell Counting Kit-8(CCK-8)(Beyotime,中国上海)、96孔细胞培养板(Costar)、10％胎牛血清(TBD科学,天津,中国)、青霉素/链霉素(Sigma,St.Louis,MO,USA)、培养基(gibco,NY,USA)、酶标仪(PerkinElmer EnSpire)。
3、实验步骤
细胞培养和细胞活力测定
将人正常肝脏L-02细胞和肝癌HepG2细胞培养在含高浓度葡萄糖的Dulbecco改良培养基中，补充10％胎牛血清和青霉素/链霉素，置37℃、5％CO2培养箱中，每3-4天传代1次，选对数生长期的细胞用于实验。
使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)，将细胞以4×10 3个细胞/孔的密度铺在96孔板中并生长24小时。在加入不同浓度的测试化合物之后，将细胞进一步培养48小时。然后每孔加入10μl CCK-8试剂，培养板置于37℃孵化室中2h，使用酶标仪检测450nm处的光密度(OD)，细胞活力表示为未处理对照的百分比，每个处理一式三份进行。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：
肿瘤细胞生长抑制率％＝＝1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)。
其中：
OD实验表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+CCK-8)；
OD对照表示对照孔的吸光(细胞+DMSO+CCK-8)；
OD空白表示调零孔的吸光度值(培养基+DMSO+CCK-8)；
OD实验＝OD570实验-OD630实验；
OD对照＝OD570对照-OD630对照；
OD空白＝OD570空白-OD630空白。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算；
4、实验结果
以Ⅲ期临床研究的抗肿瘤药物BBI608为阳性对照，实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肝癌细胞增殖的IC50(μmol/L)
由表1和图1的实验数据可见，大部分受试化合物对人肝癌细胞株的增殖都具有很好的抑制作用基本优于阳性对照药BBI608，其中从对细胞的选择性和对肝癌细胞的作用上看化合物17、19较好。
Claims (10)
1.式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐：
X为O，S或N原子；
R1为C1～C6烷基，C1～C6烷氧基；
R2为取代或未取代的C1～C6脂肪肼，C1～C6脂肪酰肼，羟胺，苯磺酰肼或苯甲酰肼；所述的取代基为：C1～C6烷基或者4～7元的环烷基，C1～C6的脂肪酰基或者C1～C6脂肪磺酰基；所述苯磺酰肼或苯甲酰肼的取代位置可位于苯环的邻、间、对位；
R3代表卤素，羟基，取代或者未取代的C1～C6脂肪胺、苯胺或者萘胺，取代或未取代的5-10元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个N、O或S的杂原子；所述苯胺或萘胺的取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；所述取代基为：卤素；-NO2；-CN；-OR；-SR；-N(R)2；-C(O)R；-CO2R；-C(O)C(O)R；-C(O)CH2C(O)R；-S(O)R；-S(O)2R；-C(O)N(R)2；-SO2N(R)2；-OC(O)R；-N(R)C(O)R；-N(R)N(R)2；或C1-C6烷基；羟基、3-7元环烷基、C6-C10芳香基、5-10元杂环基或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基含有1-3个N杂原子，其中R为C1～C6烷基。
2.权利要求1所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
R2为取代或未取代的C1～C6脂肪肼，C1～C6脂肪酰肼，羟胺，苯磺酰肼或苯甲酰肼，所述的取代基为：C1～C6烷基；所述苯磺酰肼或苯甲酰肼的取代位置可位于苯环的邻、间、对位，优选2-肼基-4,5-二氢咪唑，取代或未取代的羟胺、苯基磺酰肼，所述的取代基为C1～C4烷基。
3.如权利要求1或2所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
R3代表卤素，羟基，取代或者未取代的C1～C6脂肪胺、苯胺或者萘胺，取代或未取代的5-6元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个N、O或S的杂原子；所述苯胺或萘胺的取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；所述的取代基为：C1～C6烷基、羟基、C6-C10芳香基、5-10元杂环基或杂芳基，所述的杂环基或杂芳基含有1-3个N杂原子，优选：R3代表卤素、羟基、甲胺、二甲胺、乙胺、2-羟基丙胺、二乙胺、二乙醇胺、苯乙胺、四氢吡咯、哌啶、环己胺、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-羟乙基哌嗪；取代或未取代的苯基或萘基，取代位置可位于苯环的邻、间、对位或萘环的任何位置；取代或未取代的吡啶环、噻吩环、嘧啶环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吡咯环、吡唑环、苯并咪唑、苯并吡咯环、苯并吡唑环，取代基在芳杂环的任何位置；取代或未取代的吡啶环、吲哚环、嘧啶环、吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吡咯环、吡唑环、苯并咪唑、苯并吡咯环、苯并吡唑环，取代基位置位于所述芳杂环的任何位置，所述取代基为C1～C6烷基、羟基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐，其中，R1为C1～C6烷基，优选为C1～C4烷基。
5.如权利要求1-4任何一项所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐，其中，所述的盐为式I或式II所示的BBI608衍生物的有机酸盐或无机酸盐，所述无机酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸，所述的有机酸为马来酸，柠檬酸、富马酸、酒石酸。
6.如下结构的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
化合物1：2-(1-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)肼基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物2：2-(1-(羟基亚氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物3：N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼
化合物4：2-(1-氯乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物5：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物6：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物7：2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物8：2-(1-((2-羟基丙基)氨基乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物9：:2-(1-(二甲基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物10：2-(1-(二(2-羟乙基)氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物11：(1-(苯乙基氨基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物12：2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物13：2-(1-(1H-吡咯-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物14：2-(1-(1H-咪唑-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物15：2-(1-(哌啶-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物16：2-(1-(环己基氨基)甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物17：2-(1-吗啉代乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物18：2-(1-(哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
化合物19：2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物20：2-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮:
化合物21：2-(1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
化合物22：2-(1-羟乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任何一项所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以BBI608为原料通过与取代肼或者羟胺进行缩合，或通过还原、氯代、氨解得到BBI608的衍生物。
9.权利要求1-6任何一项所述的式I或式II所示的BBI608衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌。
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