CN108727370A - 一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途 - Google Patents

一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途 Download PDF

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CN108727370A CN201810515378.3A CN201810515378A CN108727370A CN 108727370 A CN108727370 A CN 108727370A CN 201810515378 A CN201810515378 A CN 201810515378A CN 108727370 A CN108727370 A CN 108727370A
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Abstract

本发明公开了一种由结构式(I)所示的羟基取代的四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备预防和/或治疗USP15介导的各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物的应用。

Description

一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生 物和医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途。
背景技术
随着全球经济的发展、全球化进程的加快、生态环境恶化以及生活方式改变，恶性肿瘤的危险因素发生频率不断增长，全世界恶性肿瘤发病率和死亡率均呈上升态势，已成为严重威胁人类生命和社会发展的重大公共卫生问题。据世界卫生组织统计，全球癌症患者数量正以惊人的速度增加。根据美国CA的最新统计，2017年，美国将新增患癌病例为168万例，相比2000年，新增患者比例增加了27.4％。恶性肿瘤的重要特征之一就是代谢变化的异常。该过程在肿瘤的发生发展过程中发挥十分重要的作用，肿瘤代谢的研究可为肿瘤的诊治提供新的指向和靶点。肿瘤转移是恶性肿瘤另一个重要的生物学表型，是影响恶性肿瘤预后的首要因素。现在认为，肿瘤转移是一个多因素参与、多阶段发展的贯穿整个肿瘤发生发展的动态过程，涉及因素包括肿瘤细胞与细胞间、肿瘤与微环境之间相互作用等。
泛素是一类多肽蛋白，在大多数真核细胞中高度保守，它的主要功能是标记待降解蛋白质，使其被水解，泛素调节的蛋白降解在生物体中至关重要。蛋白泛素化与去泛素化系统在人类疾病中扮演着非常重要的角色，特别与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症以及病毒感染等都有非常密切的关联。去泛素化主要由去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes,DUBs)所介导，其中泛素特异性蛋白酶(Ubiquitin-specificproteases,USPs)是去泛素化酶最重要的成员之一。USPs与多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种癌症中表达异常，是靶向治疗新途径之一。鉴于泛素特异性蛋白酶(USPs)在癌症发生发展中的关键调控作用，它已成为热门的抗癌药物靶标之一，因此特异性USPs抑制剂可成为癌症潜在新型治疗手段。
USP15是一个关键的泛素特异性蛋白酶，在多个肿瘤细胞系中高表达，可调控细胞生长，胚胎发育和肿瘤的发生发展等，对蛋白功能的正常发挥起着决定性的作用，是一个新型抗肿瘤药物靶点。USP15抑制剂具有广阔的应用前景，但目前没有特异性USP15抑制剂的报道，因此研发特异性USP15抑制剂对于相关疾病的治疗具有非常重要的意义。
β-咔啉类化合物是一种类似于咔唑结构的吡啶[3，4-b]吲哚三环化合物，由于侧环氮原子中的位置处于β位，故称β-咔啉。天然存在的β-咔啉类化合物分布非常广泛，主要存在于多种植物的叶、皮、根和种子中。近几年来科研工作者针对β-咔啉类结构化合物做了大量研究，具有广泛的药理学活性，β-咔啉类生物碱衍生物可以成为最有潜力和发展前景的新型临床抗肿瘤先导药物之一。但是由于其细胞毒性、生物利用度低以及理化性质差的原因，这类结构没能得到广泛的应用。因此需要创造性地在β-咔啉类化合物上进行导向性的修饰，形成一类新型的四氢-β-咔啉化合物，以增加其类药性，致使其能进行后续的药用临床前研究。
本发明为研发新型USP15抑制剂并用于相关疾病的治疗，我们基于前期关于四氢-β-咔啉这一核心结构衍生化的前期结果，通过前期的一系列的结构改造和优化，发现了一类羟基取代的四氢-β-咔啉类化合物及其衍生物具有特异性抑制USP15活性，且该类化合物具有明显的抗肿瘤活性。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明通过向苯乙酰基四氢-β-咔啉的芳香环部分引入一批羟基取代侧链之后，得到一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物，研究发现，其能够特异性的抑制USP15酶活性，从而达到抗肿瘤生长和转移的效果。另外，引入部分特定基团后，这类化合物的理化性质发生了极大的改变，包括化合物的水溶性、药代动力学性质等。
本发明第一个目的是提供一种如下述结构式(I)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或其水合物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：
其中：
n为苯环上取代基数目，选自0-3。
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
R1为独立选择下列基团中的一个或多个：氢、羟基、氨基、卤素、硝基、羧基、烷基、烷氧基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基、吗啉基、哌嗪基。
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。
本发明所述式(I)中，当n＝2，R1＝氢时，其结构式如式(II)所示：
其中：
X、Y、Z、分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。
本发明所述式(I)中，当R1和R2都为氢时，其结构式如式(III)表示：
其中：
n为苯环上取代基数目，选自0-3；
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
本发明所述式(III)中，当n＝1时，其结构式如式(IV)所示：
其中：
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
本发明所述式(IV)中，当X为羰基，Y为氨基时，其结构式如式(V)所示：
其中：
Z选自下列基团中的任意一个：羰基、氧、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
本发明还提供式(I)-(V)所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐。
其中，所述可接受的盐包括酸盐和碱盐，适用于接触人或者动物组织而不会产生过度毒性或致癌性的基团，特别优先选择那些无刺激、过敏反应或其它并发症的基团。包括酸性残基(如羧酸)的碱性或有机盐，以及碱性残基(如胺)的无机酸和有机酸盐。
可用于成盐的阴离子包括但不限定：盐酸根、氢溴酸根、硫酸根、磷酸根、乙酸根、酒石酸根、水杨酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、乳酸根、丙酮酸根、马来酸根、琥珀酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、乙二胺四乙酸根、甲酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、羟基马来酸根、苹果酸根、扁桃酸根、氨基磺酸根、磺酸根、氯离子、溴离子等。
类似地，可用于成盐的阳离子包括但不限定：铵、乙二胺、胆碱、二乙醇胺、普鲁卡因和金属钠、钾、镁、铝、锌和锂等。
本发明在某些方面可用放射性、荧光基团或者生物素等检测标记来标记本发明提供的羟基取代的四氢-β-咔啉类化合物及相关衍生物。
本发明还提供上述式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，包括但不限于下列化合物：
6-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(三羟甲基甲氨基羰基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(2-(2-羟基乙氧基)乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-二(2-羟乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(1,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(N-甲基-2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(2,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
8-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
5,7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
2,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
2,3-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
2,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
3,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
3,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
3,4,5-三羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-异丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-(N-Boc-乙胺基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸叔丁酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述的式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了由上述式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物的前药。其中，所述“前药”是指化合物本身可以不完全满足本文所提供化合物的结构要求但是在给患者给药后通过体内变化而产生本文所提供式的化合物。前药的实例包括但不限于酯，例如可以通过存在的官能团进行改性，从而修饰在体内被断裂后产生所述的母体化合物。
本发明化合物还包括以各种连接方式将式(I)-(V)所示化合物连接的二聚体及多聚体化合物。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或或其水合物药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗USP15调控的疾病药物中的应用。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或或其水合物药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗USP15调控的疾病药物中的应用。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或或其水合物药学上可接受的盐，或药物组合物在抑制肿瘤生长和转移药物中的用途。
在一个实施方案中，所述肿瘤细胞包括但不限于头颈癌细胞、甲状腺癌细胞、食管癌细胞、鼻咽癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞、皮肤癌细胞、骨癌细胞、宫颈癌细胞、肠癌细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞、恶性淋巴瘤细胞等。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、恶性淋巴瘤。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、恶性淋巴瘤。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备抗肿瘤治疗药物中的应用，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及相关衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗溶骨性骨损伤药物中的应用。
本发明还提供了式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗肿瘤引起的肺功能衰竭的药物中的应用。
本发明中，所述式(I)-(V)所示的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物可以单独使用或与其他药物联合使用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一类结构新颖的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗USP15介导的各种疾病包括恶性肿瘤生长、转移和复发等相关疾病药物中的用途。
附图说明
图1所示为本发明化合物明显抑制骨肿瘤细胞株ZOS的增殖图。
图2所示为本发明化合物对USP4和USP14具有优异的选择性图。
图3所示为本发明化合物显著抑制由TGFβ诱导的肿瘤细胞的EMT过程。
图4所示为本发明化合物剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的迁移效果图。
图5所示为本发明化合物剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的浸润效果图。
图6所示为本发明化合物抑制卵巢癌的生长；其中图6A为给药后肿瘤体积随给药天数变化图，图6B为给药23天后剥离出来的肿瘤大小，图6C为图6B的肿瘤重量统计图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
低温反应装置为EYELA(PSL-1810)磁力搅拌低温恒温水槽；EYELA(N-1100)旋转蒸发仪；实验所得化合物的纯度结果均来自于Agilent 1200 series LC system高效液相色谱分析仪(色谱条件：Zorbax XDB-C18(4.6×150nm，5μm)，柱40℃，流动相为MeOH/H2O，运行流速1.5ml/min，紫外检测波长为254nm，进样量未10μL)；核磁共振波谱仪为Bruker 300或Bruker 500型(内标：TMS，使用溶剂未DMSO-d6)；反应中间体以及终产物的纯化均使用层析色谱柱(所用硅胶200-300目)，所使用的硅胶购买于青岛海洋化工厂。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪反应进度，后处理均经过饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。
实施例一：各个化合物的制备
实施例1-1、6-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM001)的合成
取4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(405mg，2mmol)和4-氯丁醛缩二甲醇(367mg，2.4mmol)溶于18mL乙醇-水的混合溶剂(V/V，5/1)中，反应约18小时之后，溶液变成红棕色，减压蒸掉溶剂。蒸干后，用甲醇(25mL)溶掉，加热搅拌，当温度为80℃时，滴加SOCl2，之后于80℃下继续加热回流1-2小时，蒸干，柱层析纯化得到6-甲氧基羰基色胺(205mg，产率：47％)；
将6-甲氧基羰基色胺(205mg，0.94mmol)溶于冰醋酸(5mL)中，氮气保护下滴加甲醛溶液(71μL，0.94mmol)，常温反应过夜，减压蒸除醋酸，用氢氧化钠溶液调节pH＞12，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到6-四氢-β-咔啉甲酸甲酯(119mg，产率55.0％)；
再将6-四氢-β-咔啉甲酸甲酯(119mg，0.52mmol)，苯乙酸(79mg，0.58mmol)，EDC.HCl(143mg，0.74mmol)，HOBt(85mg，0.63mmol)在冰浴条件下一起溶解于DMF(2mL)中，然后室温反应5小时，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到6-甲氧基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(165mg，产率：91.0％)；
最后将6-甲氧基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(165mg，0.47mmol)溶解于20mL甲醇中，然后再将溶解有LiOH.H2O(80mg，1.89mmol)的水溶液(5mL)加入烧瓶，混合溶液在80℃下回流过夜，蒸干反应液，冰浴条件下使用稀盐酸调节溶液至pH＜6，析出大量的白色固体，抽滤，水和石油醚反复冲洗几次，烘干，得到6-羧基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(144mg，产率：91.5％)；
再将6-羧基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(144mg，0.43mmol)，2-羟基乙胺(39μL，0.65mmol)，EDC.HCl(107mg，0.56mmol)，HOBt(64mg，0.48mmol)在冰浴条件下一起溶于DMF(5mL)中，然后室温反应5小时，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到6-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM001)(144mg，产率89.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.11(br s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.20(m,6H),4.74(s,1H),4.72(s,2H),3.87-3.82(m,4H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),2.72-2.61(m,2H).
表1.实施例1-1到1-35化合物IM-001到IM-035的制备方法
实施例2、本发明化合物对USP15的抑制效果
为了检测USP15的抑制活性，我们采用了基于Ub-Nluc报告基因系统的检测去泛素化酶活性实验，以广谱抑制剂PR-619作为阳性对照。将2μLNi-NTABeads与50ng His-Ub-Nluc(或Hi-Ub-GS-Nluc)蛋白于1×Reaction buffer(50mMTris-HCl pH 7.4,50mM NaCl,0.1％BSA)中，在4℃静音混合器上解育2小时。然后用1×Reaction buffer洗去非特异结合。将洗去非特异性结合的Beads用适量1×Reactionbuffer重悬，然后分至8连管中，每管50μL。将适量的去泛素化酶加入100μL 1×Reactionbuffer中，再加入已分好Beads的8连管中，37℃静音混合器上反应30min。反应完后将8连管于3000rpm离心15min，取50μL上清加入无吸附力的白色96孔板中。然后避光加入报告基因底物Furimazine，在LUMIstar读板器中震荡混匀，并读值。
结果如表2所示，绝大部分化合物对USP15都有很好的抑制效果，如IM001，IM003-007，IM009-015，IM018-019，IM021-035对USP15的IC50均小于5μM，显示这类化合物都能很好地抑制USP15的活性，另外IM022和IM025的活性显著优于阳性对照PR-619，这些结果说明本发明化合物可作为USP15的抑制剂。
表2本发明部分化合物对USP15的半数有效抑制浓度(IC50)
实施例3.本发明化合物对其它亚型USPs的选择性
为了验证化合物对其他亚型的USPs的选择性，我们选取了与USP15同源性较高的两个亚型USP4和USP14作为典型代表进行测试，将不同的His-Ub应用于Ub-Nluc报告基因系统。我们先将梯度浓度的化合物与His-USP蛋白在50μL1×Reaction buffer中于37℃孵育30min，使化合物于蛋白充分结合、作用。然后加入已分好包被着的His-Ub-Nluc的Ni-NTABeads的100μL 1×Reaction buffer中，37℃反应45min，反应完成后离心，取50μL上清至无吸附能力的96孔白板中，避光加入底物读值
实验结果如图2所示，本发明化合物对其它亚型如USP4和USP14都具有优异的选择性，在所测试的化合物中，阳性对照PR-619未显示出明显的选择性，IM003、IM007、IM010、IM013、IM025、IM027和IM033都显示出了优异的选择性，说明此类化合物极有可能是选择性的USP15抑制剂。
实施例4.本发明化合物抑制由TGFβ诱导的肿瘤细胞上皮细胞-间充质化过程。
为验证化合物对TGFβ诱导的EMT过程的抑制活性，采用细胞表型变化以及EMT标志蛋白含量变化来体现。将H1299细胞放于无血清培养基中，常规条件下培养72小时，取出细胞后用PBS清洗3遍，显微镜下观察细胞形态差异。为了检测EMT标志蛋白Fibronetin含量变化，采用Western blot法。将细胞培养基吸除干净，用PBS将细胞洗1-2次，除去残余培养基，根据细胞量和蛋白表达量等情况加入适量的1×Loading Buffer，充分裂解后，将样品转移至1.5mL EP管，在100℃恒温加热器上恒温10-15min，12000rpm离心5min，上样，经凝胶电泳后转膜，封闭，用荧光成像系统扫描得到结果。
实验结果如图3所示，在未有TGFβ诱导情况下，Fibronetin表达都不高，而当加入TGFβ后，IM003，IM010，IM025和IM027对TGFβ诱导的EMT过程具有明显的抑制活性，
实施例5.本发明化合物强烈抑制肿瘤细胞的增殖活性。
为验证此类化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性，我们利用MTS方法测试了本发明化合物对各类肿瘤细胞增殖的抑制活性，肿瘤细胞(骨肿瘤细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、白血病细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞和胰腺癌细胞等)以5000个/孔的密度接种至96孔板上，常规条件下培养24小时后，依次加入5.0μM或者不同浓度的本发明化合物，使其最终浓度分别5.0、1.0、0.50、0.10、0.05、0.01、0.005和0.001μM，对照组中加入等量的DMSO(每组设3个复孔)。继续培养48小时后，每孔加入100μL MTS溶液，37℃条件下在含有5％CO2的培养箱中培养24小时。然然后摇动培养板使颜色混匀，再用酶联检测仪在490nM波长处检测各孔的光吸光值；最后进一步统计分析目标化合物对肿瘤细胞增殖的抑制效果。
实验结果如图1和表3所示，从图1中可以发现，除IM012活性稍低外，绝大部分本发明化合物如IM001、IM003、IM025等在5.0μM浓度下对骨肉瘤细胞ZOS增殖都具有明显的抑制活性。另外对非小细胞肺癌和白血病细胞的增殖都具有优异的抑制活性，半数有效抑制浓度IC50均在5.0μM以下，说明本发明化合物有效抑制了多种肿瘤细胞的增殖。
表3本发明部分化合物对肿瘤细胞ZOS增殖的抑制效果
备注：细胞存活率(％)＝加药组OD值/DMSO组OD值×100％
实施例6.本发明化合物抑制多种癌细胞的迁移。
为了评估化合物的抗肿瘤细胞迁移作用，我们利用细胞划痕实验(Woundhealing)模型和侵袭小室法(Transwell)模型同时考察化合物对肿瘤细胞的迁移效果。细胞划痕实验是一种简单易行的检测细胞运动能力的方法，最大的特点是实验成本低，可用来检测贴壁生长的肿瘤细胞的侵袭转移能为。具体实验过程：将所有的实验工具进行灭菌，将肿瘤细胞接种至6孔板上，常规条件下培养24小时，待细胞铺满培养孔80％的面积后，再用灭菌的tip沿着孔直径方向划痕，再用PBS冲洗H次，将漂浮的细胞洗去，再加入无血清培养基，放入37℃的5％CO2培养箱中培养，按照不同时间段进行取样拍照；统计肿瘤细胞迁移进入划痕区域的数目，对比分析化合物对肿瘤细胞迂移能力的影响。Transwell实验原理是利用一层聚碳酸酷膜将不同性质的两种营养液分开，由于聚碳酸醋膜的通透性，下层培养液中的成分可W影响到上室内的细胞，从而用来研巧下层培养液中的成分对细胞生长、运动的影响。具体实验过捏：将处于对数生长期的细胞接种于Transwell小室的上室中，空白对照组加入DMSO化下室中加入完全培养基，培养12小时后取出小室，用棉签将未穿过膜的细胞擦除；再将小室在室温条件下浸入4％的多聚甲酵中，固定10分钟后，使用1％的结晶紫进行染色10分钟，自来水冲洗之后，显微镜下计数统计，得到毎个视野内的穿过膜的细胞数目，从而进一步分析得到化合物对细胞迂移能力的影响。
实验结果如图4和图5所示，由相关结果可以发现，本发明化合物IM027对非小细胞肺癌细胞H1299的迁移和侵袭都具有非常显著的抑制作用，绝大部分化合物IC50均在0.2μM左右。另外本发明化合物对其它肿瘤细胞的迁移和侵袭也同样具有类似的抑制效果，这些结果都说明本发明化合物能剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，且抑制浓度非常低。
实施例7本发明化合物抑制卵巢癌的生长。
为考察本发明化合物对肿瘤生长的抑制效果，我们将将1×106个人卵巢癌细胞(SKOV3)皮下注射到5-6周的BALB/c无胸腺小鼠右前腿的旁边的背部皮肤上。荷瘤7天后，小鼠随机分为两组，分别为DMSO对照组和25mg/kg/day剂量给药组(IM027)。给药组和对照组分别持续腹腔注射药物或等量溶剂(DMSO)，每天注射化合物前称量小鼠体重，持续给药至三周，然后剥离获得肿瘤，称重并计算体积。
结果图6所示，从中可以发现本发明化合物IM027在给药25mg/kg/day剂量下有效抑制了卵巢癌的生长，并有明显的统计学意义。不管是肿瘤体积还是肿瘤大小都较对照组有明显的缩小和降低，说明本发明化合物在动物水平同样具有抑制肿瘤生长的能力。
同时，对于肺癌、表皮癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、膀胱癌、肾癌和口腔癌，本发明化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤生长的能力。
实施例1-2、6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
采用与制备化合物IM001类似的方法，将2-羟基乙胺置换成2-(2-羟基乙氧基)乙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM002，产率:84.1％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.11(brs,1H),8.30(br s,1H),7.80-7.95(m,1H),7.69-7.58(m,1H),7.33-7.23(m,6H),4.72(s,2H),4.60(s,1H),3.87(s,4H),3.54-3.52(m,4H),3.46-3.45(m,4H),2.72-2.62(m,2H).
实施例1-3、6-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
采用与制备化合物IM001类似的方法，将2-羟基乙胺置换成2-羟基乙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM003，产率:80.2％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.04(br s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.32-7.24(m,6H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(s,4H),3.86-3.84(m,4H),3.50-3.45(m,8H),2.68-2.61(m,2H).
实施例1-4、6-(三羟甲基甲氨基羰基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
采用与制备化合物IM001类似的方法，将2-羟基乙胺置换成三羟甲基甲氨，最后经柱层析纯化后得化合物IM004，产率：57.0％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.16(br s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.35-7.22(m,7H),4.91(s,3H),4.72(s,2H),3.87-3.82(m,4H),3.68(s,6H),2.74-2.63(m,2H).
实施例1-5、7-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM005)的合成
将吲哚-6-甲酸甲酯(2.63g,15.0mmol)放入100mL圆底烧瓶中，加入20mL TFA将其溶解，搅拌反应10分钟，再把溶解有1-二甲氨基-2-硝基乙烯(1.92g,16.5mmol)的DCM(30mL)溶液逐滴加入烧瓶，然后室温反应2小时。TLC检测跟踪，待反应完毕之后，将反应液蒸干至最少量，用稍过量的饱和NaHCO3溶液中和浓缩液直至pH约为8，此时溶液中析出大量的黄色固体，抽滤，再用去离子水反复洗涤多次，将过滤得到的固体放入真空干燥箱烘干，研磨固体，得到黄色粉末(3.60g)；
将得到的黄色固体(3.60g)加入100mL甲醇溶液使其溶解，冰浴条件下分批加入NaBH4(2.27g,60.0mmol)，反应5小时直至溶液变成无色，在氮气保护下，加入适量钯碳粉末(10％)，搅拌5分钟后，将体系内的氮气换成新制备的氢气，反应过夜，TLC检测反应完毕之后，抽滤得到无色滤液，将滤液浓缩至最小量，使用乙酸乙酯和水进行萃取，浓缩蒸干，使用柱层析纯化得到无色的油状物色胺-6-甲酸甲酯(1.21g,5.5mmol)；
再将色胺-6-甲酸甲酯冰浴条件下全部溶解在15mL冰醋酸中，逐滴加入甲醛溶液(13.34mmol/mL,413μL)，撤去冰浴室温下反应2小时，待反应完毕，蒸去乙酸，调节反应液至pH＞7，使用乙酸乙酯和水萃取，然后柱层析纯化得到淡黄色固体7-甲氧基羰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(899mg，产率71.0％)；
再将得到的淡黄色固体全部溶解于DMF(10mL)中，再加入EDC.HCl(1.07g,5.6mmol)、HOBt(0.64g,4.7mmol)和苯乙酸(0.59g,4.3mmol)，然后整个体系在氮气保护下反应过夜，反应结束后，使用乙酸乙酯和水萃取，柱层析纯化得到纯净的最终产物7-甲氧基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(1.24g,产率91.0％)；
再将7-甲氧基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(1.24g，3.71mmol)溶解于50mL甲醇中，然后再将溶解有LiOH.H2O(778mg，1.89mmol)的水溶液(10mL)与之混合，将混合溶液在80℃下回流过夜，蒸干反应液，冰浴条件下使用稀盐酸调节溶液至pH＜6，析出大量的白色固体，抽滤，水和石油醚反复冲洗几次，烘干，得到7-羧基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；再将7-羧基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉，2-羟基乙胺(333μL，5.56mmol)，EDC.HCl(925mg，4.82mmol)，HOBt(535mg，4.08mmol)在冰浴条件下一起溶于DMF(10mL)中，然后室温反应5小时，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到7-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM005)(1.25g，产率89.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.11(br s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.35-7.21(m,6H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(s,1H),4.71(s,2H),3.86-3.81(m,4H),3.65(s,1H),3.61(t,J＝5.3Hz,2H),2.54(t,J＝5.3Hz,2H),2.73(s,2H).
实施例1-6、7-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成3-羟基丙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM006,产率：67.5％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.87(br s,1H),7.75-7.61(m,1H),7.25-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.91-6.82(m,1H),4.70(s,2H),4.21(s,2H),3.78(t,J＝9.7Hz,2H),3.66(s,1H),3.65(t,J＝5.4Hz,2H),3.35-3.23(m,2H),3.13-3.01(m,2H),3.03(t,J＝5.4Hz,2H),2.1-1.9(m,2H).
实施例1-7、7-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成4-羟基丁胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM007,产率：71.5％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ11.09(br s,1H),7.76-7.63(m,1H),7.28-7.20(m,5H),7.21-7.01(m,1H),6.87(m,1H),6.91-6.82(m,1H),6.71(s,1H),4.62(s,2H),4.23(s,2H),3.77(t,J＝9.7Hz,2H),3.68(s,1H),3.53-3.48(m,2H),3.35-3.29(m,2H),2.74(t,J＝9.7Hz,2H),1.57-1.51(m,4H).
实施例1-8、7-(2-(2-羟基乙氧基)乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成2-(2-羟基乙氧基)乙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM008,产率：62.1％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.65(br s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.18(m,5H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(dd,J＝7.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.58(s,2H),4.22(s,2H),3.80(t,J＝8.1Hz,2H),3.78(t,J＝8.1Hz,2H),3.70(s,1H),3.65(t,J＝5.1Hz,2H),3.44-3.40(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.59(t,J＝8.1Hz,2H).
实施例1-9、7-二(2-羟乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成二(2-羟乙基)胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM009,产率：79.0％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.86(br s,1H),7.80-7.50(m,1H),7.37-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,2H),3.70(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,4H),3.70-3.63(t,J＝6.3Hz,2H),3.57(s,2H),3.37(t,J＝5.9Hz,4H),2.73-2.70(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例1-10、7-(1,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成1,3-二羟基丙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM010,产率：62.1％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ11.34(br s,1H),7.96(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.21(m,5H),6.33(s,1H),4.76(s,2H),3.87-3.83(m,4H),2.61(s,2H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),5.29-5.35(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.65(d,J＝8.1Hz,1H),3.65(t,J＝5.2Hz,1H),1.93-2.15(m,2H).
实施例1-11、7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成3-羟基哌啶，最后经柱层析纯化后得化合物IM011,产率：59.3％。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.86(br s,1H),7.80-7.50(m,1H),7.37-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,4H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58(s,1H),3.37(t,J＝5.9Hz,4H),3.36(t,J＝7.5Hz,2H),3.23-3.19(m,1H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H).
实施例1-12、8-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将吲哚-6-甲酸甲酯置换成吲哚-7-甲酸甲酯，最后经柱层析纯化后得化合物IM012,产率：60％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.08(br s,1H),8.46(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.31-7.22(m,5H),7.06-6.99(m,1H),4.78(s,2H),4.73(s,1H),3.85-3.77(m,4H),3.59-3.53(m,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.69-2.59(m,2H).
实施例1-13、8-(N-甲基-2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成N-甲基-2-羟基乙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM013,产率：58.1％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.77(s,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36-7.15(m,5H),7.10-6.94(m,2H),4.77(s,1H),4.70(s,2H),3.86-3.81(m,4H),3.61-3.48(m,2H),3.25-3.16(m,2H),3.00(s,3H),2.69-2.60(m,2H).
实施例1-14、8-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成3-羟基丙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM014,产率：59％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.07(br s,1H),8.45(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.34-7.20(m,5H),7.06-6.99(m,1H),4.74(s,2H),4.51(t,J＝5.1Hz,1H),3.85-3.78(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.69-2.59(m,2H),1.78-1.69(m,2H).
实施例1-15、8-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成4-羟基丁胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM015,产率：41％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.05(br s,1H),8.47(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.34-7.20(m,5H),7.05-6.98(m,1H),4.73(s,2H),4.43(t,J＝5.1Hz,1H),3.85-3.78(m,4H),3.46-3.42(m,2H),3.34-3.29(m,2H),2.69-2.59(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.53-1.46(m,2H).
实施例1-16、8-(2,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成2,3-二羟基丙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM016,产率：70.6％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),8.40(s,1H),7.68-7.50(m,2H),7.37-7.17(m,5H),7.07-6.99(m,1H),4.87(s,1H),4.74(s,2H),4.61(s,1H),3.89-3.76(m,4H),3.68(s,1H),3.58-3.43(m,2H),3.31-3.19(m,2H),2.72-2.56(m,2H).
实施例1-17、8-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成2-(2-羟基乙氧基)乙胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM017,产率：49％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ11.08(br s,1H),8.51(br s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.34-7.21(m,5H),7.06-6.99(m,1H),4.73(s,2H),4.62(s,1H),3.85-3.78(m,4H),3.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.52-3.47(m,6H),2.69-2.59(m,2H).
实施例1-18、8-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成N,N-二(2-羟基乙基)胺，最后经柱层析纯化后得化合物IM018,产率：58％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.68(br s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.21(m,5H),7.10-7.05(m,1H),7.06-6.96(m,1H),4.82(br s,2H),4.71(s,2H),3.86-3.82(m,4H),3.65-3.42(m,8H),2.70-2.60(m,2H).
实施例1-19、8-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备化合物IM005类似的方法，将2-羟基乙胺置换成3-羟基哌啶最后经柱层析纯化后得化合物IM019,产率:76.2％。1HNMR(300MHz,DMSO):δ10.81(br s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.34-7.21(m,5H),7.04-6.97(m,2H),4.91(br s,1H),4.71(s,2H),3.86-3.82(m,5H),3.49(s,2H),3.08-2.87(m,2H),2.70-2.60(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.40-1.24(m,2H).
实施例1-20、5,7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM020)的合成
将5-氨基间苯二甲酸二甲酯(837mg，4.0mmol)加入16ml浓盐酸中，于0℃下搅拌。将亚硝酸钠溶于3mL纯水中，置于冰浴。当温度保持在＜0℃时，将亚硝酸钠溶液一滴一滴加入5-氨基间苯二甲酸二甲酯的浓盐酸溶液中，保持该过程温度＜0℃，滴加后，继续于0℃下搅拌约45min。当溶液变为半透明，将溶于5mL浓盐酸的SnCl2·2H2O溶液加入，于常温下搅拌约1小时。之后将其用布氏漏斗抽滤，并置于真空干燥箱。得到白的固体5-肼基间苯二甲酸二甲酯盐酸盐(1.13g，产率93.1％)；
取5-肼基间苯二甲酸二甲酯盐酸盐(182mg，0.7mmol)和4-氯丁醛缩二甲醇(106mg，0.77mmol)溶于30ml乙醇-水的混合溶剂(V/V，5/1)中，回流反应过夜之后，减压蒸掉溶剂，用氢氧化钠溶液调节溶液PH＞12，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到5,7-色胺二甲酸二甲酯(41mg，产率21.2％)；
将5,7-色胺二甲酸二甲酯(41mg，0.15mmol)溶于冰醋酸(2mL)中，氮气保护下滴加甲醛溶液(0.2ml，0.16mmol)，反应过夜，减压蒸除醋酸，用氢氧化钠溶液调节pH＞12，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到5,7-四氢-β-咔啉二甲酸二甲酯(33mg，产率76.7％)；
再将5,7-四氢-β-咔啉二甲酸二甲酯(33mg，0.11mmol)，苯乙酸(17.1mg，0.12mmol)，TBTU(74mg，0.22mmol)，DIEA(44mg，0.33mmol)在冰浴条件下一起溶解于DMF(1mL)中，然后室温反应5小时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到5,7-二甲酯-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(17mg，产率38.1％)；
将5,7-二甲酯-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(100mg，0.25mmol)溶于5ml甲醇-水混合溶液(V/V，4/1)中，加入LiOH(60mg，2.5mmol)，回流反应2小时，减压蒸去甲醇，剩余溶液滴加1mmol/L稀盐酸调节Ph<7,抽滤，干燥得5,7-二甲酸-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(75mg，产率80.1％)；将5,7-二甲酸-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(75mg，0.20mmol)，3-羟基哌啶(22mg，0.22mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，DIPEA(28mg，0.22mmol)溶于DMF(1mL)中，室温下反应过夜，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到5,7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉(IM020)(34mg，31.6％)。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.86(s,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.37-7.20(m,5H),4.39(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,4H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58(s,2H),3.37(t,J＝5.9Hz,4H),3.36(t,J＝7.5Hz,4H),3.23-3.19(m,2H),2.85-2.77(m,2H),1.77-1.52(m,4H),1.53-1.43(m,4H).
实施例1-21、2,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.83(s,1H),9.41(s,1H),9.07(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,6.7Hz,1H),6.94(dd,J＝7.2,7.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(s,1H),6.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.79(s,2H),3.59-3.55(m,2H),2.66-2.58(m,2H).
实施例1-22、2,3-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备IM021类似的方法，将2,4-二甲氧基苯乙酸替换为2,3-二甲氧基苯乙酸，最后经柱层析纯化后得化合物IM022，产率：46.6％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.82(s,1H),9.20(s,1H),8.60(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7,7.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,7Hz,1H),6.67(dd,J＝5.5,4Hz,1H),6.56(d,J＝3.8Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),4.70(s,2H),3.81(s,2H),3.76-3.68(m,2H),2.66-2.56(m,2H).
实施例1-23、2,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备IM0021类似的方法，将2,4-二甲氧基苯乙酸替换为2,3-二甲氧基苯乙酸，最后经柱层析纯化后得化合物IM023，产率：62.7％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),8.89(s,1H),8.60(s,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.3Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),6.62(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.45(dd,J＝8.5,11.5Hz,1H),4.70(s,2H),3.80(s,2H),3.65-3.61(m,2H),2.64-2.59(m,2H).
实施例1-24、3,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备IM021类似的方法，将2,4-二甲氧基苯乙酸替换为3,4-二甲氧基苯乙酸，最后经柱层析纯化后得化合物IM024，产率：52.7％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),9.15(s,2H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7,8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,7Hz,1H),6.15(s,2H),6.07(s,1H),4.70(s,2H),3.76(s,2H),3.65-3.63(m,2H),2.61–2.55(m,2H).
实施例1-25、3,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备IM021类似的方法，将2,4-二甲氧基苯乙酸替换为3,5-二甲氧基苯乙酸，最后经柱层析纯化后得化合物IM025，产率：61.2％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),9.15(s,2H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7,8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,7Hz,1H),6.15(s,2H),6.07(s,1H),4.70(s,2H),3.76(s,2H),3.65-3.63(m,2H),2.61–2.55(m,2H).
实施例1-26、3,4,5-三羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
用与制备IM021类似的方法，将2,4-二甲氧基苯乙酸替换为3,4,5-三甲氧基苯乙酸，最后经柱层析纯化后得化合物IM026，产率：54.3％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),8.73(s,2H),7.92(s,1H),7.37(d,J＝14.4Hz,1H),7.29(d,J＝3.8Hz,1H),7.03(dd,J＝3,5Hz,1H),6.94(dd,J＝4.5,3Hz,1H),6.21(s,2H),4.69(s,2H),3.76(s,2H),3.58-3.56(m,2H),2.67-2.63(m,2H).
实施例1-27、6-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
与实施例1-1相似，将2-羟基乙胺替换为3-羟基哌啶，最后经柱层析纯化得到化合物IM027，产率：73.6％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.86(s,1H),7.85(s,1H),7.37-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H).
实施例1-28、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴乙烷在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM028，产率：36.3％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.76-4.67(m,2H),4.39(s,1H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.06(t,J＝5.0Hz,3H)
实施例1-29、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴代正丙烷在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM029，产率：36.3％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),4.25-4.12(t,J＝5.8Hz2H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.49(m,2H),0.92(t,J＝5.0Hz,3H)
实施例1-30、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-异丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴代异丁烷在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM030，产率：26.7％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.45(m,2H),1.20(m,2H),0.87(d,6H)
实施例1-31、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴代正丁烷在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM031，产率：39.2％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1,84(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.47(m,2H),0.93(t,J＝5.9Hz,3H)
实施例1-32、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-(N-Boc-乙胺基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与N-Boc-溴乙胺在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM032，产率：28.3％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),3.75(s,4H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.42(s,9H)
实施例1-33、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴乙酸甲酯在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM033，产率：31.0％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),4.26(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.67(s,3H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H)
实施例1-34、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴丙酸甲酯在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM034，产率：30.0％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.92(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.34(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.69(t,J＝5.8Hz,2H),3.60(s,3H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H)
实施例1-35、6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸叔丁酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉的合成
将IM027与溴乙酸叔丁酯在DMF中于60℃加热条件下与K2CO3反应，最后经柱层析纯化得到化合物IM035，产率：29.7％。1HNMR(500MHz,DMSO):δ10.86(s,1H),7.85(s,1H),7.37-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,1H),4.39(s,1H),4.28(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.58-3.56(m,2H),3.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.233.19(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.45(s,9H)
本发明保护内容不限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(I)所示：
其中：
n为苯环上取代基的数目，选自0-3；
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基；
R1为独立选择下列基团中的一个或多个：氢、羟基、氨基、卤素、硝基、羧基、烷基、烷氧基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基、吗啉基、哌嗪基；
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。
2.根据权利要求1所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n＝2，R1＝氢时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(II)所示：
其中：
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基；
R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。
3.根据权利要求1所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当R1和R2都为氢时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(III)所示：
其中：
n为苯环上取代基数目，选自0-3；
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
4.根据权利要求3所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n＝1时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(IV)所示：
其中：
X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
5.根据权利要求4所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当X为羰基，Y为氨基时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(V)所示：
其中：
Z选自下列基团中的任意一个：羰基、氧、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
6-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(三羟甲基甲氨基羰基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(2-(2-羟基乙氧基)乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-二(2-羟乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(1,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(N-甲基-2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(2,3-二羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
8-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
5,7-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
2,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
2,3-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
2,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
3,4-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
3,5-二羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
3,4,5-三羟基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-异丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丁基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-(N-Boc-乙胺基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-丙酸甲酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；
6-(3-羟基哌啶)羰基-9-乙酸叔丁酯基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉。
7.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1-6之任一项所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-6之任一项所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或或其水合物药学上可接受的盐、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗USP15调控的疾病药物中的应用。
9.根据权利要求1-6之任一项所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、口腔癌和恶性淋巴瘤。
10.根据权利要求1-6之任一项所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括头颈癌、甲状腺癌、食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、骨癌、宫颈癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、口腔癌、恶性淋巴瘤。
11.根据权利要求8-10之任一项所述的应用，其特征在于，所述药物单独使用或与其他药物联合使用。
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