实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定(平台II,安捷伦6110)。氢谱由温度300K下的Brücker AMX300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位,耦合常数J值以赫兹为单位。
实施例1
1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g,6.2mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS;2.5g,15.4mmol)和甲苯50mL加入到100mL二口瓶中,搅拌下加入浓硫酸0.06g,回流反应8小时。减压蒸馏除去甲苯和过量的HMDS,得中间产物2,4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉。
向50mL单口瓶中依次加入中间产物2,4-二(三甲基硅氧基)喹唑啉、3-溴甲基苯甲酸甲酯(2.1g,9.2mmol)和DMF(1mL),升温至115-130℃反应3小时。冷却至100℃后加入二氧六环(6mL)和甲醇(10mL),回流30分钟。冷却至室温后,过滤。滤饼分别用水(20mL)和甲醇(10mL)洗涤,烘干,得白色固体目标产物(1.6g,83.7%)。1H NMR(DMSO-d6):11.76(s,1H),8.00(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.65-7.43(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.36(s,2H),3.80(s,3H)。MS:m/z 311.1[M+H]+。
实施例2
1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向250mL三口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.6g,5.2mmol)、氢氧化钠(0.31g,7.7mmol)、水(40mL)和甲醇(40mL),回流反应3小时。反应结束后,减压蒸馏除去甲醇,用3N盐酸水溶液调pH值至2-3有大量的固体析出。过滤,滤饼用水和甲醇洗涤,烘干得白色固体目标产物(1.2g,78%)。1H NMR(DMSO-d6):13.09(brs,1H),11.77(s,1H),8.01(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),5.36(s,2H)。MS:m/z 297.1[M+H]+。
实施例3
1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向50mL两口瓶中加入化合物1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2mmol)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.2mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.4mmol)和DMF(5mL),室温搅拌3小时。加入水50mL,用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机层用1N盐酸水溶液(50mL×2)洗涤,再用饱和盐水(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗产物。经柱层析(乙酸乙酯)得白色固体目标产物(7.7mg,8.6%)。1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.09(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.99(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.21(m,6H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),6.64(dd,J=7.1,5.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS:m/z 442.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得,起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例4
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.42-7.24(m,6H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例5
1-(3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,4H),5.33(s,2H),3.40-3.20(m,4H),2.21-2.15(m,4H),1.96-1.70(m,5H),1.21-1.08(m,6H)。MS:m/z 447.3[M+H]+。
实施例6
1-(3-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),9.24(s,1H),8.12(d,J=10.2Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.66(t,J=6.9Hz,1H),7.42-7.24(m,7H),5.36(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例7
1-(3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.26-7.23(m,4H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,4H),2.35-2.29(m,6H),0.97(t,J=7.1Hz,3H)。MS:m/z393.2[M+H]+。
实施例8
1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.45-7.18(m,11H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS:m/z469.3[M+H]+。
实施例9
1-(3-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.19(m,11H),5.34(s,2H),3.60-3.20(m,8H)。MS:m/z 487.3[M+H]+。
实施例10
1-(3-(4-(4-氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.48-7.19(m,11H),5.33(s,2H),3.75-3.15(m,8H)。MS:m/z 503.2,505.2[M+H]+。
实施例11
1-(3-(4-(4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.40-7.15(m,8H),5.35(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS:m/z 547.2[M+H]+。
实施例12
1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.50(m,1H),7.40-7.29(m,6H),7.21-7.18(m,2H),6.99-6.96(m,2H),5.33(s,2H),3.77(s,3H),3.56-3.15(m,8H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例13
1-(3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.32-7.23(m,4H),5.36(s,2H),3.86-3.82(m,2H),3.75-3.10(m,10H),2.90-2.80(m,1H),1.64-1.48(m,4H)。MS:m/z 477.3[M+H]+。
实施例14
1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),2.95-2.89(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
实施例15
1-(3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.41-7.21(m,6H),5.34(s,2H),3.80-3.15(m,8H),1.94-1.91(m,1H),0.72-0.69(m,4H)。MS:m/z 433.2[M+H]+。
实施例16
1-(3-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.70-7.55(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31-7.19(m,4H),5.35(s,2H),3.75-3.11(m,6H),3.10-2.90(m,4H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)。MS:m/z 457.2[M+H]+。
实施例17
1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.30-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),1.93(s,3H)。MS:m/z 407.2[M+H]+。
实施例18
1-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),7.99(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.41-7.17(m,11H),5.37(s,2H),3.55-3.42(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.78-2.71(m,2H),1.97-1.51(m,4H)。MS:m/z407.2[M+H]+。
实施例19
1-(3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.21(m,6H),6.93-6.91(m,2H),6.81(t,J=7.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.85-2.85(m,8H)。MS:m/z 441.3[M+H]+。
实施例20
1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=2.7Hz,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.44-7.24(m,6H),5.37(s,2H),3.80-3.25(m,8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例21
1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例1,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯。白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=6.9Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.32-7.21(m,3H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)。MS:m/z 329.1[M+H]+。
实施例22
1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例2,起始原料为1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。白色固体。1H NMR(DMSO-d6):13.23(brs,1H),11.75(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.80(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.30-7.21(m,3H),5.31(s,2H)。MS:m/z 315.3[M+H]+。
以下化合物应用类似于所描述的实施例3的合成方法制得,起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例23
1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),8.00(d,J=6.9Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.21(m,5H),5.30(s,2H),3.56-2.97(m,8H),2.89-2.84(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例24
1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.12(d,J=3.3Hz,1H),8.02(d,J=6.6Hz,1H),7.67(t,J=8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.67(t,J=6.9Hz,1H),5.32(s,2H),3.75-3.67(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.42-3.37(m.2H),3.28-3.20(m,2H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例25
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=6.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,3H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.70-3.10(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例26
1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.35-7.20(m,4H),5.35(s,2H),3.50-3.10(m,9H),1.80-1.25(m,10H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例27
1-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.08-8.06(m,2H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.67-7.54(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.27-7.20(m,2H),5.37(s,2H),3.80-3.31(m,8H)。MS:m/z 498.3[M+H]+。
实施例28
1-(3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.76(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.42-7.21(m,6H),5.41-5.32(m,2H),3.10-2.60(m,9H),1.90-1.30(m,10H)。MS:m/z 447.3[M+H]+。
实施例29
1-(3-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.19(d,J=6.6Hz,2H),8.02(d,J=6.3Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.23(m,4H),6.89(d,J=6.6Hz,2H),5.35(s,2H),3.84-3.31(m,8H)。MS:m/z 442.3[M+H]+。
实施例30
1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.03(d,J=6.4Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.32-7.23(m,4H),5.36(s,2H),3.52-3.31(m,9H),2.19-1.75(m,6H)。MS:m/z 447.3[M+H]+。
实施例31
1-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.06(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.95(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.70(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.14(m,7H),5.36(s,2H),3.45-3.28(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.99-1.94(m,3H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例32
1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.00(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.76(d,J=5.1Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.44-7.11(m,8H),5.34(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS:m/z 475.2[M+H]+。
实施例33
1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.02(d,J=6.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.50-7.15(m,6H),7.00(d,J=3.3Hz,1H),6.70-6.60(m,1H),5.37(s,2H),3.85-3.20(m,8H)。MS:m/z 459.2[M+H]+。
实施例34
1-(3-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.15-7.90(m,2H),7.73(s,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.50-7.10(m,6H),6.64(s,1H),5.34(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS:m/z 459.3[M+H]+。
实施例35
1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,3H),5.34(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例36
1-(3-(4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.67(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,1H),7.52-7.20(m,8H),5.36(s,2H),3.52-3.31(m,8H)。MS:m/z 470.3[M+H]+。
实施例37
1-(3-(4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.78(s,1H),8.68(d,J=4.2Hz,1H),8.20-7.95(m,2H),7.68-7.27(m,9H),5.43(s,2H),3.90-3.50(m,8H)。MS:m/z 470.3[M+H]+。
实施例38
1-(3-(4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.62(s,1H),8.58(d,J=4.2Hz,2H),7.91-7.89(m,1H),7.57-7.44(m,1H),7.29-7.10(m,8H),5.25(s,2H),3.80-2.75(m,8H)。MS:m/z 470.3[M+H]+。
实施例39
1-(3-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27-7.14(m,6H),6.92-6.85(m,3H),5.30(s,2H),4.58-4.52(m,1H),3.90-3.10(m,4H),1.95-1.35(m,4H)。MS:m/z456.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例40
1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.39-7.22(m,5H),5.31(s,2H),3.52-3.31(m,8H),2.01-1.86(m,1H),0.73-0.70(m,4H)。MS:m/z 451.3[M+H]+。
实施例41
1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.00(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.21(m,5H),5.30(s,2H),3.58-3.10(m,9H),1.68-1.00(m,10H)。MS:m/z 493.3[M+H]+。
实施例42
1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.30-7.22(m,3H),5.31(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
实施例43
1-(4-氟-3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.08-8.05(m,2H),8.00(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.31-7.19(m,3H),5.31(s,2H),3.87-3.81(m,2H),3.49-3.31(m,6H)。MS:m/z 516.2[M+H]+。
实施例44
1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.35(d,J=5.7Hz,1H),7.28-7.21(m,3H),5.30(s,2H),3.70-3.00(m,9H),2.25-1.60(m,6H)。MS:m/z 465.3[M+H]+。
实施例45
1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.70-7.10(m,11H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS:m/z 487.3[M+H]+。
实施例46
1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.75(d,J=5.1Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.50-7.15(m,6H),7.12(t,J=4.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS:m/z 493.2[M+H]+。
实施例47
1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.00(d,J=6.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.99(d,J=3.3Hz,1H),6.70-6.55(m,1H),5.31(s,2H),3.85-3.10(m,8H)。MS:m/z477.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(6-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例48
1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.03(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.26(t,J=7.7Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),5.35(s,2H),3.38-3.15(m,9H),1.70-1.55(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例49
1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.50-7.10(m,5H),5.37(s,2H),3.70-2.90(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS:m/z 493.3[M+H]+。
实施例50
1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.35(d,J=4.5Hz,2H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=8.4Hz,1H),7.40-7.17(m,5H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.81-3.14(m,8H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例51
1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.12(d,J=3.3Hz,1H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.42-7.18(m,5H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.67(dd,J=6.9,5.1Hz,1H),5.38(s,2H),3.70-3.00(m,8H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例52
1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=4.8Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.22-7.12(m,4H),5.35(s,2H),3.80-2.90(m,8H)。MS:m/z 493.2[M+H]+。
实施例53
1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.13(m,5H),5.34(s,2H),3.60-2.80(m,9H),2.20-1.70(m,6H)。MS:m/z 465.3[M+H]+。
实施例54
1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(t,J=7.5Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.96(d,J=3.0Hz,1H),7.63-6.62(m,1H),5.35(s,2H),3.80-2.90(m,8H)。MS:m/z477.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(6-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例55
1-(6-氯-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),5.33(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.55(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例56
1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,8H)。MS:m/z 477.2[M+H]+。
实施例57
1-(6-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.75-7.55(m,2H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),5.30(s,2H),3.60-2.80(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS:m/z 509.3[M+H]+。
实施例58
1-(6-氯-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.80-7.60(m,2H),7.55(t,J=6.9Hz,1H),7.39(d,J=6.6Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.66(dd,J=6.8,5.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.70-3.00(m,8H)。MS:m/z476.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(2-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例59
1-(2-氯-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.78(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.45-7.20(m,3H),7.15-6.95(m,2H),5.50-5.15(m,2H),3.80-3.10(m,8H),3.04-2.94(m,1H),1.90-1.35(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例60
1-(2-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.88(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,2H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.50-7.30(m,3H),7.25-7.05(m,2H),6.78(t,J=7.7Hz,1H),5.60-5.30(m,2H),4.10-3.70(m,8H)。MS:m/z477.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(2-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例61
1-(2-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),7.66(t,J=7.1Hz,1H),7.45-7.05(m,5H),6.66(t,J=4.7Hz,1H),5.35(s,2H),3.90-3.60(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
实施例62
1-(2-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.40-7.10(m,5H),5.34(s,2H),3.80-3.20(m,8H),3.10-2.80(m,1H),1.90-1.40(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(5-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例63
1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.34(s,2H),3.80-3.50(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
实施例64
1-(5-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.31-7.15(m,5H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),2.94-2.86(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(4-氯-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例65
1-(4-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.38(d,J=4.6Hz,2H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),7.69(t,J=8.7Hz,1H),7.54-7.29(m,5H),6.67(t,J=4.6Hz,1H),5.51-5.39(m,2H),3.98-3.57(m,8H)。MS:m/z 477.2[M+H]+。
实施例66
1-(4-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.60(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.31-5.13(m,2H),3.48-2.90(m,9H),1.59-1.09(m,10H)。MS:m/z 509.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-((2-羧基呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例67
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.74(t,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=3.3Hz,1H),6.59(d,J=3.3Hz,1H),5.36(s,2H),3.61-3.14(m,9H),1.73-1.54(m,8H)。MS:m/z 451.3[M+1]+。
实施例68
1-((2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.74(s,1H),8.10-8.08(m,2H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=4.5Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.00(d,J=3.3Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),5.39(s,2H),3.85-3.78(m,4H),3.49-3.40(m,4H)。MS:m/z 488.2[M+1]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-((2-羧基吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例69
1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.16(d,J=6.3Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.64-7.59(m,3H),7.32-7.26(m,2H),5.57(s,2H),3.70-3.58(m,4H),3.31-2.92(m,5H),1.84-1.70(m,8H)。MS:m/z 462.3[M+H]+。
实施例70
1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.15-8.12(m,2H),7.96(t,J=7.5Hz,1H),7.67-7.58(m,4H),7.30-7.25(m,2H),6.80-6.71(m,2H),5.57(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.23-3.19(m,2H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例71
1-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.14(d,J=6.9Hz,1H),7.96(t,J=7.5Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.31-7.28(m,2H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.57(s,2H),3.85-3.82(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.39-3.35(m,2H)。MS:m/z 444.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例72
1-(3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.03(d,J=7.3Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.46-7.23(m,6H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=3.6Hz,1H),5.37(s,2H),3.80-3.40(m,8H)。MS:m/z 448.3[M+H]+。
实施例73
1-(3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.75(s,1H),8.02(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.27-7.23(m,4H),5.35(s,2H),3.54-3.15(m,4H),2.32-2.03(m,6H),1.73-1.44(m,5H),1.23-1.06(m,6H)。MS:m/z 461.3[M+1]+。
实施例74
1-(3-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.42-7.23(m,6H),5.36(s,2H),3.54-2.87(m,6H),2.25-2.20(m,4H),1.80-1.24(m,9H)。MS:m/z 447.3[M+1]+。
实施例75
1-(3-(4-(环己基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.01(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.29-7.16(m,4H),5.35(s,2H),3.56-3.52(m,2H),3.20-3.05(m,6H),1.96-1.93(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.27-1.22(m,6H)。MS:m/z 511.3[M+1]+。
实施例76
7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸(4.0g,26mmol),异氰酸钾(3.5g,43mmol)及醋酸(3.0mL,45mmol)悬浮于200mL水中,在室温下搅拌约5小时,加入氢氧化钠(15g,375mmol),继续搅拌1小时,然后过滤并洗涤滤饼,然后将滤饼悬浮于热水中,用醋酸调节pH值至5-6,再次过滤,滤饼用水洗涤数次,干燥后得灰白色固体目标产物(3.0g,65%)。MS:m/z 181.1[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为7-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例77
7-氟-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.81(s,1H),8.08(t,J=7.6Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),7.18-7.12(m,2H),5.34(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.55(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例78
7-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.79(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.05(t,J=7.6Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),7.17-7.07(m,2H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.78-3.55(m,8H)。MS:m/z 461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为7-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例79
7-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.40-7.38(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.45(s,2H),3.75-3.50(m,8H),3.12-3.09(m,1H),2.39(s,3H),1.88-1.64(m,8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例80
7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.38-8.36(m,2H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.46(s,2H),3.92-3.56(m,8H),2.40(s,3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例81
6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.34(d,J=4.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.49-7.47(m,3H),7.39-7.34(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.44(s,2H),3.89-3.39(m,8H),2.39(s,3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
实施例82
6-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):7.95(s,1H),7.49-7.47(m,3H),7.38-7.35(m,2H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),5.43(s,2H),3.71-3.69(m,4H),3.49-3.47(m,4H),3.09-3.08(m,1H),2.39(s,3H),1.88-1.63(m,8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-甲基-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例83
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.40(dd,J=6.3,2.1Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.41(s,2H),3.93-3.56(m,8H),2.41(s,3H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
实施例84
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.54(s,1H),7.71(s,1H),7.38-7.24(m,3H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.45-2.99(m,9H),2.22(s,3H),1.59-1.49(m,5H),1.22-1.13(m,5H)。MS:m/z 507.3[M+H]+。
实施例85
6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.63(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.22(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),5.27(s,2H),3.55-2.97(m,8H),2.99-2.84(m,1H),2.30(s,3H),1.73-1.49(m,8H)。MS:m/z 493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-溴-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例86
6-溴-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.80-3.11(m,9H),1.68-1.59(m,5H),1.32-1.19(m,5H)。MS:m/z 553.3[M+H]+。
实施例87
6-溴-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),5.32(s,2H),3.57-2.90(m,9H),1.71-1.51(m,8H)。MS:m/z 539.2[M+H]+。
实施例88
6-溴-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.38(d,J=4.8Hz,2H),8.25-8.24(m,1H),7.78(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.25(d,J=9.3Hz,1H),6.66(t,J=4.6Hz,1H),5.45(s,2H),3.93-3.40(m,8H)。MS:m/z521.2[M+H]+。
实施例89
6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-5-硝基苯甲酸(0.588g,3.23mmol)和尿素(1.164g,19.38mmol)的混合物加热到200℃,在该温度及N2保护下搅拌1小时。等温度降下后,加入4N氢氧化钠水溶液使溶液pH=14。然后加入AcOH将pH调到5.0。将得到的混合物过滤,得到黄色固体目标产物(0.49g,72.8%)。MS:m/z 208.1[M+1]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-硝基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例90
6-硝基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):12.22(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.51(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.43-7.39(m,2H),5.50(s,2H),3.58-2.96(m,9H),1.68-1.31(m,8H)。MS:m/z 506.3[M+H]+。
实施例91
6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):12.10(s,1H),8.66(d,J=2.7Hz,1H),8.44(d,J=9.3Hz,1H),8.33(d,J=4.5Hz,2H),7.45-7.39(m,3H),7.34-7.32(m,2H),6.65(t,J=4.6Hz,1H),5.42(s,2H),3.77-3.46(m,8H)。MS:m/z 488.3[M+H]+。
实施例92
6-硝基-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):12.21(s,1H),8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.51(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.52-7.50(m,3H),7.44-7.39(m,2H),5.50(s,2H),3.68-3.24(m,9H),1.78-1.68(m,5H),1.45-1.23(m,5H)。MS:m/z 520.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(4-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例93
1-(4-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.17(d,J=7.5Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.53-7.41(m,9H),7.30-7.27(m,2H),5.46(s,2H),3.76-3.40(m,8H)。MS:m/z 469.2[M+H]+。
实施例94
1-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.15(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.49-7.43(m,4H),7.32-7.27(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J=6.0Hz,1H),5.46(s,2H),3.85-3.42(m,8H)。MS:m/z 442.2[M+H]+。
实施例95
1-(4-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=7.5Hz,1H),7.43-7.41(m,6H),7.31-7.26(m,2H),7.02-6.99(m,2H),5.45(s,2H),3.84(s,3H),3.80-3.40(m,8H)。MS:m/z 499.2[M+H]+。
实施例96
1-(4-(4-(4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.15(d,J=6.9Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.44(m,6H),7.28-7.21(m,4H),5.45(s,2H),3.65-3.40(m,8H)。MS:m/z 487.2[M+H]+。
实施例97
1-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.35(d,J=4.8Hz,2H),8.16(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.65(t,J=6.9Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.32-7.28(m,2H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.46(s,2H),3.80-3.40(m,8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例98
1-(4-(4-(4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.88-7.63(m,3H),7.49-7.39(m,6H),7.32-7.27(m,2H),5.45(s,2H),3.90-3.42(m,8H)。MS:547.2[M+H]+。
实施例99
1-(4-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.15(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.49-7.42(m,4H),7.31-7.26(m,2H),5.45(s,2H),3.83-3.39(m,8H),3.09-3.00(m,1H),2.02-1.51(m,8H)。MS:461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例100
5-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.60-7.50(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.20(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J=4.7Hz,1H),5.48(s,2H),4.00-3.40(m,8H)。MS:m/z 477.2[M+H]+。
实施例101
5-氯-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):7.60-7.49(m,3H),7.40-7.35(m,2H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),5.46(s,2H),3.85-2.90(m,9H),2.00-1.55(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例102
5-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),5.34(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS:m/z 509.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氯-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例103
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),8.39(d,J=4.5Hz,2H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),6.67(t,J=4.5Hz,1H),5.32(s,2H),3.81-3.33(m,8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例104
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38(d,J=6.0Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),5.31(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.85-1.40(m,8H)。MS:m/z 513.3[M+H]+。
实施例105
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35(dd,J=6.2,2.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15(s,1H),5.29(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS:m/z 527.3[M+H]+。
实施例106
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.66(s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.20(m,2H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.56(t,J=6.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS:m/z 494.2[M+H]+。
实施例107
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.76(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),7.30-7.19(m,2H),7.15-7.05(m,2H),5.30(s,2H),3.80-3.15(m,8H)。MS:m/z 527.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氯-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例108
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),7.55(t,J=8.7Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=6.9Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS:m/z 527.3[M+H]+。
实施例109
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),7.45-7.25(m,3H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),5.35(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.85-1.40(m,8H)。MS:m/z 513.3[M+H]+。
实施例110
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),8.35(d,J=4.5Hz,2H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.45-7.27(m,3H),7.22(d,J=6.6Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.64(t,J=4.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS:m/z495.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例111
6-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),6.66(t,J=4.7Hz,1H),5.45(s,2H),4.00-3.33(m,8H)。MS:m/z 477.2[M+H]+。
实施例112
6-氯-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.94(d,J=2.7Hz,1H),7.70(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31-7.23(m,3H),5.35(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.90-1.40(m,8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例113
6-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.88(s,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.74(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32-7.23(m,3H),5.35(s,2H),3.80-3.10(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS:m/z 509.3[M+H]+。
实施例114
6-氯-1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.95(s,1H),8.21-8.20(m,1H),8.02(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.49-7.42(m,5H),6.89(d,J=3.0Hz,1H),6.75(t,J=6.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.85-3.29(m,8H)。MS:m/z 476.3[M+H]+。
实施例115
6-氯-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.92(d,J=2.7Hz,1H),7.76(d,J=4.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),7.32-7.29(m,2H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),7.12(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.79-3.45(m,8H)。MS:m/z 509.2[M+H]+。
实施例116
6-氯-1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.22(m,3H),5.33(s,2H),3.60-3.00(m,9H),2.20-1.60(m,6H)。MS:m/z 481.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氯-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例117
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.69(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.78-3.21(m,8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例118
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.15(m,2H),5.29(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.40(m,8H)。MS:m/z 513.3[M+H]+。
实施例119
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),7.68(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.35(d,J=5.4Hz,1H),7.31-7.15(m,2H),5.29(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS:m/z 527.3[M+H]+。
实施例120
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):8.10(d,J=3.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.54(t,J=9.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.30-7.23(m,2H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.66(t,J=6.3Hz,1H),5.30(s,2H),3.68-3.21(m,8H)。MS:m/z 494.2[M+H]+。
实施例121
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=4.2Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.12(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.68-3.21(m,8H)。MS:m/z 527.2[M+H]+。
实施例122
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.47-7.23(m,4H),5.31(s,2H),3.59-3.09(m,8H),2.01-1.96(m,1H),0.77-0.69(m,4H)。MS:m/z 485.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氯-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例123
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.88(s,1H),8.36(d,J=4.5Hz,2H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.73(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.36-7.20(m,4H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.78-3.21(m,8H)。MS:m/z 495.2[M+H]+。
实施例124
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.71(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.34(s,2H),3.59-3.09(m,9H),1.71-1.56(m,8H)。MS:m/z 513.3[M+H]+。
实施例125
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.33(s,2H),3.54-3.10(m,9H),1.70-1.15(m,10H)。MS:m/z 527.3[M+H]+。
实施例126
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=4.8Hz,1H),7.67(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.22-7.19(m,2H),7.12(t,J=4.2Hz,1H),5.33(s,2H),3.54-3.19(m,8H)。MS:m/z527.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为5-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例127
5-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.35(d,J=4.8Hz,2H),7.61(td,J=8.4,5.7Hz,1H),7.50-7.32(m,4H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.48(s,2H),3.89-3.38(m,8H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例128
5-氟-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.05-6.97(m,2H),5.32(s,2H),3.69-2.90(m,9H),1.81-1.51(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例129
5-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),7.62(td,J=8.4,6.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.34(s,2H),3.79-3.11(m,9H),1.71-1.61(m,5H),1.33-1.17(m,5H)。MS:m/z 493.3[M+H]+。
实施例130
5-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),8.10(d,J=3.6Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.44-7.29(m,4H),7.04-6.98(m,2H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),6.64(t,J=6.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.79-3.41(m,8H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例131
5-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.77(d,J=5.1Hz,1H),7.59(td,J=8.4,6.0Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.14(d,J=3.9Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),5.33(s,2H),3.64-3.41(m,8H)。MS:m/z 493.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氟-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为5-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例132
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.95-7.66(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.69-3.61(m,4H),3.23-3.21(m,2H)。MS:m/z 479.2[M+H]+。
实施例133
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.66(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(d,J=5.7Hz,1H),7.27(t,J=9.0Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),5.29(s,2H),3.59-2.89(m,9H),1.79-1.45(m,8H)。MS:m/z 497.3[M+H]+。
实施例134
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38(d,J=6.0Hz,1H),7.28(t,J=8.9Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),5.30(s,2H),3.55-3.12(m,9H),1.62-1.06(m,10H)。MS:m/z 511.3[M+H]+。
实施例135
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),8.11(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.70-7.50(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.27(t,J=9.0Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.66(t,J=5.7Hz,1H),5.29(s,2H),3.70-3.68(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.24-3.22(m,2H)。MS:m/z 478.2[M+H]+。
实施例136
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.64(s,1H),7.77(d,J=4.8Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.46-7.37(m,3H),7.27(t,J=9.0Hz,1H),7.13(t,J=4.8Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),5.30(s,2H),3.70-3.23(m,8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例137
5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.60-7.27(m,9H),7.05-6.95(m,2H),5.30(s,2H),3.66-3.29(m,8H)。MS:m/z 505.3[M+H]+。
实施例138的化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为8-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例138
8-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.90(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.29-7.28(m,3H),5.40(s,2H),3.59-3.19(m,9H),1.61-1.24(m,10H).MS:m/z 493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氟-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例139
6-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),8.38(d,J=4.5Hz,2H),7.73(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.57(td,J=9.0,3.3Hz,1H),7.36-7.27(m,5H),6.67(t,J=4.7Hz,1H),5.36(s,2H),3.65-3.30(m,8H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例140
6-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),8.13(d,J=3.3Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.36(s,2H),3.76-3.33(m,8H)。MS:m/z 460.3[M+H]+。
实施例141
6-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),7.77-7.76(m,2H),7.73(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.54-7.14(m,6H),7.13(t,J=4.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.66-3.30(m,8H)。MS:m/z 493.2[M+H]+。
实施例142
6-氟-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),7.74(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,3H),5.36(s,2H),3.60-3.10(m,9H),1.61-1.29(m,10H)。MS:m/z 493.3[M+H]+。
实施例143
6-氟-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):7.84(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.52-7.43(m,5H),7.34(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.72-3.11(m,9H),1.88-1.66(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氟-1-(4-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪。
实施例144
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),7.74(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.41-7.29(m,4H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.32(s,2H),3.81-3.23(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例145
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),8.12(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.68(dd,J=6.9,5.1Hz,1H),5.33(s,2H),3.72-3.25(m,8H)。MS:m/z 478.3[M+H]+。
实施例146
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.12(t,J=4.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.70-3.16(m,8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例147
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),7.72(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36(d,J=6.3Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),5.30(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.60-1.21(m,10H)。MS:m/z 511.3[M+H]+。
实施例148
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),7.73(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36(d,J=6.0Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),5.31(s,2H),3.56-3.12(m,9H),1.60-1.56(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为6-氟-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所对应的取代哌嗪或哌啶。
实施例149
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),8.38(d,J=4.5Hz,2H),7.74(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.20(m,2H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.65-3.30(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例150
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),8.12(d,J=3.3Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.40-7.26(m,3H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.66(t,J=5.9Hz,1H),5.37(s,2H),3.51-3.32(m,8H)。MS:m/z 478.3[M+H]+。
实施例151
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.30(m,3H),7.23-7.17(m,2H),7.11(t,J=4.2Hz,1H),5.33(s,2H),3.70-3.13(m,8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例152
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),7.76(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),7.18(d,J=6.9Hz,1H),5.36(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.70-1.25(m,10H)。MS:m/z 511.3[M+H]+。
实施例153
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):7.72(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.23(dd,J=9.5,3.8Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),5.33(s,2H),3.31-2.63(m,9H),1.73-1.43(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-氟-1-(6-氟-3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例154
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),8.38(d,J=4.5Hz,2H),7.67-7.65(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.81-3.23(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例155
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.66(s,1H),8.10(d,J=3.3Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.53(t,J=6.9Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.21(d,J=6.6Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),6.65(t,J=6.9Hz,1H),5.34(s,2H),3.51-3.30(m,8H)。MS:m/z 478.3[M+H]+。
实施例156
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),7.78(d,J=4.5Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.38-7.35(m,3H),7.22(d,J=6.0Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.00-6.94(m,2H),5.33(s,2H),3.32-3.15(m,8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例157
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.34(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.70-1.24(m,10H)。MS:m/z 511.3[M+H]+。
实施例158
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.33(s,2H),3.60-3.15(m,9H),1.60-1.55(m,8H)。MS:m/z 497.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为5-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例159
5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.49-7.47(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.66(t,J=5.0Hz,1H),5.46(s,2H),3.91-3.62(m,8H),2.79(s,3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
实施例160
5-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD):7.49-7.36(m,5H),7.14-7.08(m,2H),5.46(s,2H),3.82-3.10(m,9H),2.80(s,3H),1.88-1.56(m,8H)。MS:m/z 475.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为7-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例161
7-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.81(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.27(m,6H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.36(s,2H),3.77-3.63(m,8H)。MS:m/z 477.2[M+H]+。
实施例162
7-氯-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.44-7.29(m,6H),5.36(s,2H),3.40-3.10(m,9H),1.81-1.51(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为所对应的取代1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代哌嗪。
实施例163
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.04-6.98(m,2H),5.29(s,2H),3.75-3.15(m,8H),1.99-1.96(m,1H),0.72-0.69(m,4H)。MS:m/z 469.5[M+H]+。
实施例164
6-氯-1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.85(s,1H),7.91(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.44-7.35(m,7H),7.28-7.22(m,2H),5.29(s,2H),3.64-3.21(m,8H)。MS:m/z521.5[M+H]+。
实施例165
5-氟-1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.66(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.04-6.98(m,2H),5.32(s,2H),3.56-3.00(m,9H),2.17-1.66(m,6H)。MS:m/z 465.6[M+H]+。
实施例166
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36(d,J=5.4Hz,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),5.28(s,2H),3.55-3.09(m,9H),2.18-1.67(m,6H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例167
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.87(s,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.69(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.22-7.15(m,2H),5.33(s,2H),3.55-3.09(m,9H),2.14-1.72(m,6H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例168
5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),7.55(t,J=8.3Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.37(d,J=6.3Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18-7.13(m,1H),5.31(s,2H),3.56-3.11(m,9H),2.10-1.73(m,6H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例169
6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.88(s,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36(dd,J=6.3,1.8Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),5.30(s,2H),3.56-3.11(m,9H),2.50-1.73(m,6H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例170
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.69(s,1H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.20(d,J=6.9Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),5.35(s,2H),3.56-3.00(m,9H),2.12-1.74(m,6H)。MS:m/z 499.4[M+H]+。
实施例171
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),7.54(t,J=8.3Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.11(m,2H),5.35(s,2H),3.66-3.10(m,8H)。MS:m/z 527.2[M+H]+。
实施例172
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),7.04-6.98(m,3H),6.64-6.63(m,1H),5.31(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.55-3.54(m,2H),3.23-3.22(m,2H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例173
5-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.12(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.45-7.31(m,3H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),5.36(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS:m/z 494.3[M+H]+。
实施例174
6-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),8.08(d,J=3.9Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),6.70(t,J=5.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS:m/z494.3[M+H]+。
实施例175
6-氯-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.24-7.18(m,4H),6.64(t,J=4.8Hz,1H),5.34(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例176
5-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.63(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.29(d,J=9.3Hz,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.20(m,8H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例177
1-(3-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.02(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.63(t,J=7.1Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.26-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.65-3.30(m,9H),1.48-1.22(m,8H)。MS:m/z 433.3[M+H]+。
实施例178
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),7.74(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.31-7.25(m,2H),5.32(s,2H),3.54-3.16(m,8H),1.92(m,1H),0.73-0.70(m,4H)。MS:m/z 469.3[M+H]+.。
实施例179
6-氟-1-(3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),7.75(dd,J=8.3,2.9Hz,1H),7.56(t,J=8.7Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.31-7.26(m,3H),5.35(s,2H),3.52-3.31(m,9H),2.18-1.75(m,6H)。MS:m/z 465.3[M+H]+。
实施例180
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.37(d,J=5.7Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),5.31(s,2H),3.57-3.11(m,9H),2.14-1.74(m,6H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例181
6-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),7.74(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,7H),7.30-7.24(m,2H),5.31(s,2H),3.67-3.20(m,8H)。MS:m/z 505.3[M+H]+。
实施例182
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.18(d,J=7.2Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),5.32(s,2H),3.60-3.01(m,9H),2.11-1.73(m,6H)。MS:m/z 483.4[M+H]+。
实施例183
6-氟-1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),7.73(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24-7.14(m,2H),5.34(s,2H),3.60-3.01(m,9H),2.14-1.72(m,6H)。MS:m/z 483.3[M+H]+。
实施例184
5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),7.86(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.23(d,J=7.2Hz,1H),7.05-6.97(m,3H),6.65-6.63(m,1H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H)。MS:m/z 495.4[M+H]+。
实施例185
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02(d,J=3.3Hz,1H),6.63(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),5.32(s,2H),3.67-3.23(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例186
6-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.83(s,1H),8.39(d,J=4.5Hz,2H),7.74(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.18(m,2H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.36(s,2H),3.80-3.35(m,8H)。MS:m/z 479.4[M+H]+。
实施例187
6-氟-1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.86(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.76-7.69(m,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),7.38(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.32(s,2H),3.73-3.03(m,8H)。MS:m/z 495.3[M+H]+。
实施例188
6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.82(s,1H),7.71(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=3.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.73-3.26(m,8H).MS:m/z 484.3[M+H]+。
实施例189
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.27(t,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.87(d,J=3.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.73-3.26(m,8H)。MS:m/z 484.3[M+H]+。
实施例190
1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),6.87(d,J=3.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.79-3.23(m,8H)。MS:m/z 466.3[M+H]+。
实施例191
1-(3-(4-(环己基氨基甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.30-7.22(m,4H),6.20(d,J=4.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS:m/z 490.4[M+H]+。
以下化合物的盐酸盐由所对应化合物和HCl/EA溶液在室温下搅拌2.5小时,蒸除溶剂制得。
实施例192
1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=6.9Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,3H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.67-3.62(m,4H),3.24-3.20(m,2H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例193
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6):11.66(s,1H),8.41(d,J=4.5Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28(t,J=4.5Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.70(t,J=4.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.82-3.81(m,2H),3.69-3.64(m,4H),3.25-3.22(m,2H)。MS:m/z 479.3[M+H]+。
实施例194
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),8.01(d,J=6.9Hz,1H),7.64(t,J=6.9Hz,1H),7.50-7.20(m,6H),6.66(t,J=4.7Hz,1H),5.35(s,2H),4.10-3.20(m,8H)。MS:m/z 443.3[M+H]+。
实施例195
1-(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)1-(3-(羟甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:向20mL单口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.6mmol),30mL THF和10mL乙醇,再加入NaBH4(1.2g,32mmol),氮气保护下室温反应4小时,再加热回流反应过夜。原料反应完全后,先用2N稀盐酸小心萃灭过量NaBH4至无气体放出,再减压蒸馏除去乙醇和THF,残余物用10mL水稀释,乙酸乙酯萃取水相三次(10mL×3),有机相合并用饱和食盐水洗一次,用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品,没有进一步提纯,直接用于下一步反应。
b)1-(3-(甲基磺酸羟甲酯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:在氮气保护下,向盛有2mL二氯甲烷的10mL单口圆底烧瓶中依次加入化合物1-(3-羟甲基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮粗品(0.1g,0.35mmol)、三乙胺(0.1g,1.1mmol),在冰浴冷却下,向反应瓶中滴加MsCl(0.06g,0.53mmol),在室温下搅拌2小时,TLC检测,原料反应完,有目标产物生成,反应液直接用于下一步反应。
c)1-(3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:在氮气保护下,向上述反应液中加入1-(吡啶-2-基)哌嗪(57mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液,反应液加热至回流,并搅拌反应过夜。原料反应完全后,再减压蒸馏除去溶剂,残余物用2mL水稀释,乙酸乙酯萃取水相三次(10mL×3),有机相合并用饱和食盐水洗一次,用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品,薄层制备分离得白色固体目标产物(5mg)。1H NMR(DMSO-d6):8.09(d,J=3.3Hz,1H),8.02(d,J=6.6Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.29-7.15(m,6H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.32(s,2H),3.42-3.39(m,4H),2.40-2.37(m,4H)。MS:m/z 428.3[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(3-氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(由喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和1-(溴甲基)-3-硝基苯应用类似于实施例1的方法及还原制得)和所对应的取代乙酸。
实施例196
1-(3-(萘-2-基)乙酰氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.72(brs,1H),10.23(s,1H),8.10-7.99(m,1H),7.90-7.76(m,4H),7.62-7.56(m,2H),7.46-7.38(m,4H),7.26-7.16(m,3H),7.05-6.90(m,1H),5.25(s,2H),3.75(s,2H)。MS:m/z 436.4[M+H]+。
实施例197
1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(brs,1H),10.03(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.34(s,1H),7.27-7.17(m,3H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),6.83-6.77(m,3H),5.26(s,2H),3.69(s,6H),3.47(s,2H)。MS:m/z 446.3[M+H]+。
实施例198
1-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)1-(3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:在氮气保护下,向盛有20mL二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中依次加入化合物1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.68mmol)、HATU(0.96g,2.5mmol)和DIPEA(0.9g,7.0mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.2g,2.0mmol),反应物加热至40℃搅拌过夜。TLC跟踪反应完全后,反应液浓缩,用水稀释、乙酸乙酯萃取水相三次(10mL×3),有机相合并用水和饱和食盐水洗,用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品,经柱层析(乙酸乙酯)得目标产物(0.4g,70%)。
b)1-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:在氮气保护下,向带有低温温度计的三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(35mg,0.18mmol)、无水THF(1mL),干冰丙酮浴使反应液降至-65℃以下,搅拌下缓慢滴加n-BuLi(0.15mL,0.38mmol),滴完保持反应温度-65℃,搅拌3小时,再向反应瓶中滴加1-(3-(N-甲氧基-N-甲酰胺基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg,0.15mmol)无水THF(1mL)溶液,滴完保持反应温度-65℃,搅拌4小时,缓慢升到0℃至反应完,反应液倒入饱和NH4Cl水溶液中萃灭,乙酸乙酯萃取三次(10mL×3),有机相合并用饱和食盐水洗一次,用无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品,薄层制备分离得白色固体目标产物(6.5mg,11%)。1H NMR(CD3OD+CDCl3):9.42(d,J=7.2Hz,1H),8.41-8.39(m,2H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.18-7.11(m,3H),5.38(s,2H)。MS:m/z398.2[M+H]+。
以下化合物合成方法类似于实施例3,起始原料为所对应的取代1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮或1-((2-羧基吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所对应的取代胺。
实施例199
6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.84(s,1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.57-7.53(m,3H),7.34-7.30(m,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.46(s,2H),3.73-3.63(m,4H),3.42-3.32(m,4H)。MS:m/z462.5[M+H]+。
实施例200
5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.79(t,J=5.3Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.08-6.99(m,2H),6.90-6.87(m,2H),5.30(s,2H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),3.73(s,3H)。MS:m/z 452.2[M+H]+。
实施例201
5-氟-1-(4-氟-3-(3-氯苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),9.01(t,J=5.1Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.32(m,5H),7.18-7.08(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=5.7Hz,2H)。MS:m/z 456.1[M+H]+。
实施例202
5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲酰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.87(t,J=5.1Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.36-7.22(m,6H),7.09-6.99(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=6.0Hz,1H)。MS:m/z 422.3[M+H]+。
实施例203
5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.32(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.84(s,3H),3.79-3.42(m,8H)。MS:m/z 473.3[M+H]+。
实施例204
6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,3H),7.20(d,J=9.3Hz,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.80(s,3H),3.63-3.46(m,8H)。MS:m/z 473.3[M+H]+。
实施例205
5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲酰氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.73(s,1H),10.27(s,1H),9.43(s,1H),8.50(s,2H),7.68-7.52(m,3H),7.28(t,J=9.3Hz,1H),7.11-7.00(m,2H),5.33(s,2H)。MS:m/z 503.0[M+H]+。
实施例206
7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.96(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.33-7.30(m,1H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.44(s,2H),3.59-3.46(m,8H)。MS:m/z 511.2[M+H]+。
实施例207
6,7-亚乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.55(s,1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),7.44-7.34(m,5H),6.75(s,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.32-4.27(m,4H),3.88-3.56(m,8H)。MS:m/z 501.2[M+H]+。
实施例208
5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.65(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.67-7.60(m,1H),7.39(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.82-3.16(m,8H)。MS:m/z 491.2[M+H]+。
实施例209
7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.54(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.42-7.30(m,4H),6.84(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.68-6.63(m,2H),5.34(s,2H),3.76(s,3H),3.71-3.51(m,8H)。MS:m/z 473.3[M+H]+。
实施例210
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38(d,J=6.0Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),7.10-6.95(m,2H),5.30(s,2H),4.75-4.50(m,1H),3.85-3.45(m,8H),3.25-3.00(m,2H),2.15-1.70(m,4H)。MS:m/z 499.3[M+H]+。
实施例211
5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.71(s,1H),8.40(d,J=3.9Hz,2H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.07-6.94(m,2H),6.69(t,J=4.4Hz,1H),5.45(s,2H),3.85-3.84(m,2H),3.70-3.69(m,2H),3.61-3.59(m,2H),3.21-3.18(m,2H)。MS:m/z 506.2[M+H]+。
实施例212
5-氟-1-(4-氟-3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.06-6.99(m,2H),5.30(s,2H),3.56-3.07(m,8H),2.33-2.25(m,1H),1.72-1.04(m,10H)。MS:m/z 483.5[M+H]+。
实施例213
5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.94-6.91(m,2H),6.82(t,J=7.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.85-3.65(m,2H),3.45-3.10(m,4H),3.10-2.90(m,2H)。MS:m/z 477.4[M+H]+。
实施例214
5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.68(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.18(m,6H),7.04-6.93(m,2H),5.45-5.15(m,2H),4.704.55(m,1H),3.50-3.05(m,2H),2.95-2.65(m,2H),1.80-1.20(m,4H)。MS:m/z 476.4[M+H]+。
实施例215
5-氟-1-(4-溴-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.67(s,1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),7.66-7.58(m,2H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),6.68(t,J=4.8Hz,1H),5.37-5.22(m,2H),3.82-3.11(m,8H)。MS:m/z539.3[M+H]+。
实施例216
6,7-亚甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.64(s,1H),8.39(d,J=4.5Hz,2H),7.44-7.32(m,5H),6.95(s,1H),6.67(t,J=4.4Hz,1H),6.14(s,2H),5.33(s,2H),3.81-3.65(m,8H)。MS:m/z 487.2[M+H]+。
实施例217
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.30(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.05(d,J=6.6Hz,2H),1.73-1.63(m,5H),1.45-1.39(m,1H),1.30-1.00(m,3H),0.90-0.70(m,2H)。MS:m/z 497.3[M+H]+。
实施例218
8-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6):11.93(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.22(m,5H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.90-3.20(m,8H)。MS:m/z 461.2[M+H]+。
实施例219
6-氨基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50mg,0.10mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入铁粉(33.5mg 0.60mmol)和饱和NH4Cl溶液(0.2mL),在N2保护下,加热回流过夜。冷却至室温,过滤,滤液浓缩经薄板层析(DCM:MeOH=50:3)分离得黄色固体目标产物(10.79mg,23.6%)。1H NMR(DMSO-d6):11.46(s,1H),8.39(d,J=4.8Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),7.20(d,J=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.89(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.26(s,4H),3.81-3.68(m,8H)。MS:m/z 458.3[M+H]+。
实施例220
1-(2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(2-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施列1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.76(s,1H),8.40(d,J=4.8Hz,2H),8.03-8.00(m,1H),7.70-7.50(m,1H),7.35-7.00(m,6H),6.68(t,J=4.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.10-3.60(m,8H)。MS:m/z 443.2[M+H]+。
实施例221
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮a)3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯:向2-溴苯酰胺(2.0g,10.0mmol)的DCM(30mL)溶液中,缓慢加入草酰氯(1.65g,13.0mmol),回流反应23小时,反应结束加入间氨基苯甲酸甲酯(1.66g,11.0mmol),回流反应20分钟。反应完全后,将反应液倒入水中,将析出物过滤,所得固体用乙醇重结晶得粗产物(1.80g,48%),不经提纯直接用于下一步。
b)1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:向100mL单口瓶中加入3-(3-(2-溴苯甲酰)脲基)苯甲酸甲酯(1.8g,4.8mmol),叔丁醇钾(2.69g,24mmol)和DMF(20mL),70-80℃氮气保护下反应2.25小时,反应结束后用水稀释,过滤得出粗产物,经柱层析(乙酸乙酯)得白色固体目标产物(0.34g,24%)。MS:m/z 297[M+1]+。
c)1-(3-羧基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:应用类似于所描述的实施例2的合成方法制得,起始原料为1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和氢氧化钠,分离得到白色固体。MS:m/z 283[M+H]+。
d)1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:应用类似于所描述的实施列3的合成方法制得,起始原料为1-(3-羧基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(哌嗪-1-基)嘧啶,分离得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6):11.72(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.02(d,J=6.6Hz,1H),7.69-7.55(m,5H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),3.80-3.20(m,8H)。MS:m/z 429.1[M+H]+。
实施例222
8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将8-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.1g,25.9mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS,10.4g,64.9mmol)和甲苯50mL加入到100mL二口瓶中,搅拌下加入浓硫酸(0.25g,2.6mmol),回流反应8小时。减压蒸馏除去甲苯和过量的HMDS。将3-溴甲基苯甲酸甲酯(5.9g,25.9mmol)和DMF(1mL)加入到上述得到的残留物中,升温至160℃反应3小时。冷却至100℃后加入二氧六环(6mL),再冷却至70℃加入甲醇(10mL),搅拌0.5小时。冷却至5℃后,有固体析出,过滤。滤饼分别用水(20mL)和甲醇(10mL)洗涤,烘干,得到灰色固体目标产物(2.6g,29.1%)。MS:m/z 477.1[M+H]+。滤液浓缩,经薄板层析(PE:EA=1:1)纯化得到另一目标化合物8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为黄色固体(0.2g,1.8%)。MS:m/z 477.1[M+H]+。
实施例223
8-氯-3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例3,起始原料为8-氯-3-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例2,起始原料为8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和NaOH)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.15(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.30(m,4H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.67(t,J=4.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.90-3.55(m,8H)。MS:m/z 477.1[M+H]+。
实施例224
8-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例3,起始原料为8-氯-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例2,起始原料为8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和NaOH)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.94(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),8.05(d,J=6.6Hz,1H),7.77(d,J=6.6Hz,1H),7.50-7.20(m,5H),6.66(t,J=4.8Hz,1H),5.53(s,2H),3.90-3.50(m,8H)。MS:m/z 477.1[M+H]+。
实施例225
8-甲基-3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例3,起始原料为8-甲基-3-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例222和223,起始原料为8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):10.81(s,1H),8.36(d,J=4.5Hz,2H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),6.67(t,J=4.7Hz,1H),5.15(s,2H),3.92-3.46(m,8H),2.36(s,3H)。MS:m/z 457.3[M+H]+。
实施例226
8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)8-甲基-1H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4-二酮:将2-氨基-3-甲基苯甲酸(5.03g,33.3mmol)溶于50mL四氢呋喃中,向该溶液中加入三光气(9.92g,33.4mmol),室温下搅拌15分钟。过滤,滤饼用水和四氢呋喃洗涤,干燥得白色固体目标产物(5.10g,86.4%)。MS:m/z 178.1[M+H]+。
b)2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺:向100mL单口瓶中加入8-甲基-1H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(3.89g,22.0mmol)、叔丁胺(2.55mL,24.1mmol)、DMAP(0.27g,2.2mmol)和DMF(30mL),室温搅拌过夜。将反应液倒入水中,有固体析出,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体目标粗产物(1.68g,37.1%)。MS:m/z207.2[M+H]+。
c)3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)二酮:向100mL单口瓶中加入2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺(0.52g,2.5mmol)、N,N’-羰基二咪唑(CDI,0.85g,5.2mmol)和THF(20mL),升温至回流反应过夜。降至室温后,将反应液倒入水中,有固体析出,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体目标产物(0.25g,42.6%)。1H NMR(DMSO-d6):10.33(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=7.2Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),2.31(s,3H),1.66(s,9H)。
d)3-叔丁基-8-甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:向100mL单口瓶中加入3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.00g,4.3mmol),3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.99g,4.3mmol),甲醇钠(0.28g,5.2mmol)和DMF(15mL),升温至50℃反应过夜。反应结束后,反应液直接用于下一步反应而未作任何处理。MS:m/z 403.2[M+Na]+。
e)8-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:向上述反应液中加入40mL 6N盐酸溶液,升温至80℃反应6小时。降至室温后,将反应液倒入水中,有固体析出,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得黄色固体目标产物(0.27g,20.1%)。MS:m/z311.1[M+H]+。
f)8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:合成方法类似于实施例3,起始原料为8-甲基-1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.70(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.92(d,J=6.9Hz,1H),7.50-7.26(m,5H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),6.65(t,J=4.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.85-3.15(m,8H),2.35(s,3H)。MS:m/z 457.2[M+H]+。
实施例227
8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例226,起始原料为2-氨基-3-甲氧基苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6):11.76(s,1H),8.38(d,J=4.8Hz,2H),7.65(d,J=6.6Hz,1H),7.45-7.17(m,6H),6.67(t,J=4.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.80-3.64(m,8H),3.56(s,3H)。MS:m/z 473.2[M+H]+。
实施例228
3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.5g,15.4mmol),3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.56g,15.4mmol)和K2CO3(4.26g,30.8mmol)的DMF(30mL)悬浊液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入150mL水,有固体析出,过滤,滤饼经柱层析(CH2Cl2:MeOH=200:1)纯化得到白色固体目标产物(0.87g,18.2%)。1H NMR(DMSO-d6):11.51(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.75-7.55(m,2H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),5.14(s,2H),3.83(s,3H)。MS:m/z 311.2[M+H]+。
b)3-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:合成方法类似于实施例2,起始原料为3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。MS:m/z 297.2[M+H]+。
c)3-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮:合成方法类似于实施例3,起始原料为3-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.55(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),7.66(t,J=7.1Hz,1H),7.45-7.26(m,4H),7.25-7.12(m,2H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.90-3.20(m,8H)。MS:m/z443.3[M+H]+。
实施例229
1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法类似于实施例3,起始原料为1-(3-羧基苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法类似于实施例1和2,起始原料为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6):11.54(s,1H),8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.78(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.73(t,J=6.9Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.35-7.22(m,5H),6.66(t,J=4.7Hz,1H),4.28(t,J=7.5Hz,2H),3.80-3.20(m,8H),2.95(t,J=7.4Hz,1H)。MS:m/z 457.4[M+H]+。
实施例230
8-羟基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向100mL单口瓶中加入8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(60mg,0.13mmol)和25mL二氯甲烷,降至-70℃后,缓慢加入三溴化硼-二氯甲烷溶液(4N,10mL,40mmol),所得反应液在室温下搅拌过夜。在冰盐浴冷却条件下,向反应液中缓慢逐滴加入甲醇(10mL),然后加入氯化铵饱和溶液,将pH调至近中性。用二氯甲烷(50mL×2)萃取,有机层干燥后浓缩,经柱层析(DCM:MeOH=20:1)得白色固体目标产物(7.64mg,13.1%)。1H NMR(DMSO-d6):11.64(s,1H),10.34(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.51(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.23(m,3H),7.10-7.03(m,2H),6.65(t,J=4.7Hz,1H),5.63(s,2H),3.85-3.53(m,8H)。MS:m/z 459.4[M+H]+。
实施例231
应用细胞活性MTT检测法测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与其相似物对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应
应用细胞活性MTT检测法,人结肠癌细胞SW620被用来测定PARP抑制剂对DNA损伤类抗癌药物,例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应。简言之,人结肠癌细胞SW620被用于衡量DNA烷化剂抗癌药物MMS的抑制细胞生长作用。在检测中使用的MMS浓度要仔细滴定到一个水平,使MMS对细胞生长的抑制作用最小。并在此条件下,可灵敏检测1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对MMS的抑制细胞生长作用的增强效应。RPMI1640(Gibco)培养基含10%FBS(Hyclone)被用来培养SW620细胞。实验第一天,以4000细胞/孔将细胞种植至96孔细胞培养板内,置于5%CO2培养箱内在37℃培养过夜。第二天除去细胞培养液,每孔加入180μL含MMS 1.5μg/mL的新鲜培养基。然后加入20μL含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281和ABT-888)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μLDMSO稀释液和90μL新鲜培养基混合制备而成。培养液内DMSO的最终浓度为1%。细胞然后放回5%CO2培养箱内在37℃培养5天(120小时)。之后取出96孔细胞培养板在每孔中加入20μLMTT溶液在37℃孵育4小时。除去培养液,在每孔中加入100μL DMSO,充分振摇10分钟。将96孔板放入酶标仪,520/690nm进行读数。数据分析用GraphPad公司的Prism 5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图,并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值,Y(吸收值)=最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10^(LogC-LogIC50)),C是化合物浓度。
计算出的IC50值是指在MTT细胞活力检测中,1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用的协同增强效应,汇总在表格1中。
表格1.取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对MMS的抑制细胞增长作用的协同增强效应(IC50值)
实施例 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
IC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
90 |
12 |
5356 |
7026 |
5269 |
112 |
实施例 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
IC50(nM) |
500 |
439 |
618 |
533 |
727 |
102 |
666 |
7259 |
实施例 |
17 |
18 |
19 |
20 |
21 |
22 |
23 |
24 |
IC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
391 |
>10000 |
>10000 |
8.2 |
26 |
实施例 |
25 |
26 |
27 |
28 |
29 |
30 |
31 |
32 |
IC50(nM) |
9.8 |
149 |
83 |
>10000 |
>10000 |
119 |
2595 |
106 |
实施例 |
33 |
34 |
35 |
36 |
37 |
38 |
39 |
40 |
IC50(nM) |
130 |
294 |
265 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
604 |
182 |
实施例 |
41 |
42 |
43 |
44 |
45 |
46 |
47 |
48 |
IC50(nM) |
11 |
78 |
51 |
6.8 |
34 |
21 |
54 |
56 |
实施例 |
49 |
50 |
51 |
52 |
53 |
54 |
55 |
56 |
IC50(nM) |
32 |
37 |
33 |
55 |
59 |
217 |
89 |
30 |
实施例 |
57 |
58 |
59 |
60 |
61 |
62 |
63 |
64 |
IC50(nM) |
46 |
171 |
>10000 |
>10000 |
61 |
816 |
50 |
177 |
实施例 |
65 |
66 |
67 |
68 |
69 |
70 |
71 |
72 |
IC50(nM) |
417 |
991 |
2054 |
673 |
352 |
136 |
70 |
80 |
实施例 |
73 |
74 |
75 |
76 |
77 |
78 |
79 |
80 |
IC50(nM) |
3379 |
>10000 |
2661 |
ND |
2964 |
269 |
5543 |
>10000 |
实施例 |
81 |
82 |
83 |
84 |
85 |
86 |
87 |
88 |
IC50(nM) |
99 |
459 |
72 |
52 |
25 |
86 |
35 |
137 |
实施例 |
89 |
90 |
91 |
92 |
93 |
94 |
95 |
96 |
IC50(nM) |
ND |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
实施例 |
97 |
98 |
99 |
100 |
101 |
102 |
103 |
104 |
IC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
202 |
117 |
87 |
45 |
8.3 |
实施例 |
105 |
106 |
107 |
108 |
109 |
110 |
111 |
112 |
IC50(nM) |
7.9 |
105 |
6.3 |
78 |
48 |
72 |
27 |
14 |
实施例 |
113 |
114 |
115 |
116 |
117 |
118 |
119 |
120 |
IC50(nM) |
9.6 |
51 |
19 |
48 |
5.1 |
0.82 |
0.72 |
42 |
实施例 |
121 |
122 |
123 |
124 |
125 |
126 |
127 |
128 |
IC50(nM) |
4.5 |
Td |
15 |
9.9 |
6.7 |
18 |
13 |
37 |
实施例 |
129 |
130 |
131 |
132 |
133 |
134 |
135 |
136 |
IC50(nM) |
18 |
15 |
17 |
4.1 |
4.1 |
5.8 |
6.8 |
7.1 |
实施例 |
137 |
138 |
139 |
140 |
141 |
142 |
143 |
144 |
IC50(nM) |
7.0 |
351 |
16 |
37 |
12 |
22 |
15 |
2.8 |
实施例 |
145 |
146 |
147 |
148 |
149 |
150 |
151 |
152 |
IC50(nM) |
12 |
3.4 |
2.7 |
2.1 |
14 |
25 |
18 |
13 |
实施例 |
153 |
154 |
155 |
156 |
157 |
158 |
159 |
160 |
IC50(nM) |
9.2 |
7.3 |
23 |
28 |
18 |
7.8 |
648 |
394 |
实施例 |
161 |
162 |
163 |
164 |
165 |
166 |
167 |
168 |
IC50(nM) |
506 |
1193 |
28 |
6.2 |
49 |
4.0 |
5.2 |
15 |
实施例 |
169 |
170 |
171 |
172 |
173 |
174 |
175 |
176 |
IC50(nM) |
3.4 |
120 |
70 |
9.5 |
228 |
94 |
16 |
15 |
实施例 |
177 |
178 |
179 |
180 |
181 |
182 |
183 |
184 |
IC50(nM) |
>10000 |
7.9 |
12 |
3.1 |
4.9 |
16 |
13 |
62 |
实施例 |
185 |
186 |
187 |
188 |
189 |
190 |
191 |
192 |
IC50(nM) |
6.7 |
24 |
27 |
7.8 |
10 |
21 |
192 |
7.2 |
实施例 |
193 |
194 |
195 |
196 |
197 |
198 |
199 |
200 |
IC50(nM) |
4.5 |
18 |
1440 |
985 |
>10000 |
>10000 |
19 |
>10000 |
实施例 |
201 |
202 |
203 |
204 |
205 |
206 |
207 |
208 |
IC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
37 |
实施例 |
209 |
210 |
211 |
212 |
213 |
214 |
215 |
216 |
IC50(nM) |
103 |
10 |
145 |
19 |
58 |
517 |
1388 |
>10000 |
实施例 |
217 |
218 |
219 |
220 |
221 |
223 |
224 |
225 |
IC50(nM) |
2.5 |
103 |
481 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
1113 |
>10000 |
实施例 |
226 |
227 |
228 |
229 |
230 |
AZD2281 |
ABT-888 |
|
IC50(nM) |
84 |
13 |
>10000 |
>10000 |
2.6 |
28 |
2642 |
|
ND,未确定。
因此,经细胞活性MTT检测法测定,1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例4)与其相似物对DNA损伤类抗癌药物,例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制细胞增长作用有很好的协同增强效应。
实施例232
应用细胞凋亡蛋白酶(Caspase)-3酶活性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与其相似物对甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应
人源乳腺癌细胞T47D被用来测定PARP-1抑制剂对DNA损伤类抗癌药物,例如甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应。细胞内的凋亡蛋白酶(Caspase)-3的活力被用做检测细胞凋亡的指标。诱导细胞内凋亡蛋白酶活性的MMS剂量反应效应经过仔细滴定,只诱导最小凋亡蛋白酶活性的MMS浓度被用来检测PARP抑制剂的增强效应。简言之,DMEM/F12(Hyclone)培养基含0.2U/mL胰岛素(Genview)和10%FBS(Hyclone)被用来培养T47D细胞。试验前一天,以20000个细胞/孔将T47D细胞种植至96孔细胞培养板内,置于37℃在5%CO2培养箱培养过夜。次日除去培养液,每孔分别加入180μL含100nM MMS(Sigma)的新鲜培养基。然后加入20μL含10倍浓度的阳性化合物(AZD2281和ABT-888)或待测化合物。阳性化合物和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μLDMSO稀释液和90μL新鲜培养基混合制备而成。24小时后,将培养板于1000g离心5分钟,除去上清液,每孔加入50μL细胞裂解液(Lysis Buffer:10mM Tris,pH 7.5,0.1M NaCl,1mMEDTA,0.01%Triton X-100)在4℃水平振荡30分钟。然后在4℃1000g离心10分钟后,从每孔分别吸取20μL上清至相应的384孔黑板中,随后每孔加入20μL含20μM凋亡蛋白酶-3荧光底物((Ac-DEVD)2-R110,AnaSpec Cat#60304-5)的缓冲液(20mMPIPES,pH7.4,4mM EDTA和0.2%CHAPS)。震荡混匀后于37℃孵育3小时,于ex:496nm,em:520nm下检测荧光强度(Varioskan Flash,Thermo FisherScientific)。化合物诱导的凋亡蛋白酶-3活性以相对荧光强度(RFU)来表达。数据分析用GraphPad公司的Prism 5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对凋亡蛋白酶活力指标荧光值作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出EC50值,Y(荧光值)=最小荧光读数+(最大荧光读数-最小荧光读数)/(1+10^(LogEC50-LogC)),其中C是待测化合物浓度。
化合物对甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导T47D细胞凋亡作用的协同增强效应的EC50值总结在表格2中。
表格2.取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对MMS的诱导细胞凋亡作用的协同增强效应(EC50值)
实施例 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
EC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
56 |
12 |
450 |
2518 |
2655 |
120 |
实施例 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
EC50(nM) |
426 |
400 |
214 |
318 |
6601 |
39 |
803 |
9206 |
实施例 |
17 |
18 |
19 |
20 |
21 |
22 |
23 |
24 |
EC50(nM) |
5018 |
>10000 |
>10000 |
139 |
5797 |
>10000 |
4.0 |
20 |
实施例 |
25 |
26 |
27 |
28 |
29 |
30 |
31 |
32 |
EC50(nM) |
3.9 |
20 |
51 |
5894 |
>10000 |
39 |
112 |
96 |
实施例 |
33 |
34 |
35 |
36 |
37 |
38 |
39 |
40 |
EC50(nM) |
96 |
104 |
238 |
>10000 |
1914 |
267 |
614 |
29 |
实施例 |
41 |
42 |
43 |
44 |
45 |
46 |
47 |
48 |
EC50(nM) |
2.2 |
11 |
18 |
5.7 |
11 |
6.6 |
2.6 |
8.2 |
实施例 |
49 |
50 |
51 |
52 |
53 |
54 |
55 |
56 |
EC50(nM) |
10 |
13 |
20 |
22 |
18 |
124 |
20 |
16 |
实施例 |
57 |
58 |
59 |
60 |
61 |
62 |
63 |
64 |
EC50(nM) |
22 |
108 |
>10000 |
>10000 |
17 |
379 |
15 |
51 |
实施例 |
65 |
66 |
67 |
68 |
69 |
70 |
71 |
72 |
EC50(nM) |
373 |
604 |
4820 |
635 |
76 |
34 |
67 |
41 |
实施例 |
73 |
74 |
75 |
76 |
77 |
78 |
79 |
80 |
EC50(nM) |
811 |
2111 |
2869 |
ND |
5206 |
112 |
3219 |
1192 |
实施例 |
81 |
82 |
83 |
84 |
85 |
86 |
87 |
88 |
EC50(nM) |
63 |
154 |
21 |
18 |
7.6 |
27 |
27 |
67 |
实施例 |
89 |
90 |
91 |
92 |
93 |
94 |
95 |
96 |
EC50(nM) |
ND |
4168 |
1987 |
2926 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
实施例 |
97 |
98 |
99 |
100 |
101 |
102 |
103 |
104 |
EC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
70 |
20 |
26 |
29 |
2.6 |
实施例 |
105 |
106 |
107 |
108 |
109 |
110 |
111 |
112 |
EC50(nM) |
14 |
217 |
9.5 |
68 |
23 |
32 |
1.7 |
2.9 |
实施例 |
113 |
114 |
115 |
116 |
117 |
118 |
119 |
120 |
EC50(nM) |
17 |
19 |
23 |
13 |
5.8 |
3.1 |
3.0 |
8.8 |
实施例 |
121 |
122 |
123 |
124 |
125 |
126 |
127 |
128 |
EC50(nM) |
4.9 |
8.4 |
11 |
3.8 |
22 |
6.5 |
4.1 |
12 |
实施例 |
129 |
130 |
131 |
132 |
133 |
134 |
135 |
136 |
EC50(nM) |
49 |
87 |
20 |
0.93 |
2.1 |
4.7 |
9.8 |
3.2 |
实施例 |
137 |
138 |
139 |
140 |
141 |
142 |
143 |
144 |
EC50(nM) |
2.1 |
281 |
4.0 |
8.9 |
13 |
3.8 |
6.0 |
3.4 |
实施例 |
145 |
146 |
147 |
148 |
149 |
150 |
151 |
152 |
EC50(nM) |
6.5 |
4.1 |
3.4 |
2.3 |
5.8 |
16 |
5.2 |
5.1 |
实施例 |
153 |
154 |
155 |
156 |
157 |
158 |
159 |
160 |
EC50(nM) |
2.0 |
6.7 |
12 |
14 |
26 |
8.6 |
220 |
261 |
实施例 |
161 |
162 |
163 |
164 |
165 |
166 |
167 |
168 |
EC50(nM) |
405 |
495 |
42 |
2.1 |
18 |
1.6 |
5.0 |
3.8 |
实施例 |
169 |
170 |
171 |
172 |
173 |
174 |
175 |
176 |
EC50(nM) |
1.0 |
43 |
23 |
3.2 |
122 |
37 |
14 |
10 |
实施例 |
177 |
178 |
179 |
180 |
181 |
182 |
183 |
184 |
EC50(nM) |
743 |
11 |
7.4 |
1.4 |
2.4 |
14 |
6.1 |
18 |
实施例 |
185 |
186 |
187 |
188 |
189 |
190 |
191 |
192 |
EC50(nM) |
2.1 |
6.8 |
30 |
ND |
ND |
ND |
ND |
3.1 |
实施例 |
193 |
194 |
195 |
196 |
197 |
198 |
199 |
200 |
EC50(nM) |
1.6 |
11 |
471 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
4.9 |
>10000 |
实施例 |
201 |
202 |
203 |
204 |
205 |
206 |
207 |
208 |
EC50(nM) |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
24 |
实施例 |
209 |
210 |
211 |
212 |
213 |
214 |
215 |
216 |
EC50(nM) |
294 |
15 |
166 |
45 |
590 |
654 |
743 |
>10000 |
实施例 |
217 |
218 |
219 |
220 |
221 |
223 |
224 |
225 |
EC50(nM) |
19 |
37 |
445 |
>10000 |
>10000 |
>10000 |
274 |
>10000 |
实施例 |
226 |
227 |
228 |
229 |
230 |
AZD2281 |
ABT-888 |
|
EC50(nM) |
24 |
40 |
>10000 |
>10000 |
3.2 |
24 |
3494 |
|
ND,未确定。
因此,经细胞内凋亡蛋白酶活性测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例4)与其相似物对DNA损伤类抗癌药物,例如甲基磺酸甲酯(MMS)的诱导细胞凋亡作用有很好的协同增强效应。
实施例233
应用细胞活性MTT检测法检测1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-
2,4(1H,3H)-二酮及其相似物对BRCA-2缺失的CAPAN-1胰腺癌细胞增长的抑制作用
BRCA缺失的癌症细胞对PARP-1抑制剂非常敏感。在PARP-1抑制剂的作用下,BRCA缺失的细胞将停止增殖并最终死亡。BRCA-2缺失的人胰腺癌细胞CAPAN-1被选用来检测取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的细胞增长抑制作用。简言之,CAPAN-1培养在含有20%FBS的IMEM培养基中,整个实验持续10天。第一天,在96孔细胞培养板中均匀种植6000个CAPAN-1细胞,置于37℃二氧化碳培养箱中过夜。第二天,用阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1:3和1:10用DMSO进行连续系列稀释。十倍浓度的稀释液由10μLDMSO稀释液和90μL新鲜培养基混合制备而成。取出96孔细胞培养板,弃去上清,加入180μL新鲜培养基和20μL稀释的待测化合物溶液,DMSO的最终浓度为1%。然后将培养板放回37℃培养箱继续培养2天(第三天和第四天)。第五天,重复第二天同样的配药操作,弃去上清,加入新鲜的培养基和待测化合物,然后再放入37℃培养箱中继续培养2天。第八天,重复同样的配药操作,弃去上清后加入新鲜培养基,继续培养2天。第十天,每孔加入20μL配置好的MTT(5mg/mL)溶液,继续培养4小时。然后去掉上清,每孔加入100μL DMSO,水平震荡10分钟。然后使用Varioskan Flash仪器(Thermo Fisher Scientific)检测520和690nm处的吸收峰。数据处理用GraphPad Pri sm 5来完成。数据由以对数化的化合物浓度对520/690nm读数的差值作图,并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值,Y(520nm-690nm)=最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10^(LogC-LogIC50)),C是待测化合物浓度。
化合物对CAPAN-1细胞增长的抑制率以IC50表示,其值列在表3中。
表3取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对CAPAN-1细胞增长的抑制效应(IC50值)
实施例 |
3 |
4 |
8 |
11 |
15 |
20 |
23 |
24 |
IC50(nM) |
445 |
55 |
2360 |
1841 |
>10000 |
4942 |
160 |
735 |
实施例 |
25 |
26 |
27 |
30 |
40 |
41 |
42 |
43 |
IC50(nM) |
98 |
400 |
281 |
1785 |
1739 |
208 |
2539 |
974 |
实施例 |
44 |
45 |
46 |
48 |
49 |
50 |
51 |
56 |
IC50(nM) |
318 |
668 |
446 |
168 |
421 |
173 |
402 |
1181 |
实施例 |
65 |
69 |
70 |
81 |
83 |
85 |
100 |
101 |
IC50(nM) |
3189 |
1982 |
339 |
421 |
746 |
291 |
312 |
1049 |
实施例 |
103 |
104 |
105 |
107 |
111 |
112 |
113 |
117 |
IC50(nM) |
665 |
452 |
97 |
161 |
77 |
767 |
170 |
39 |
实施例 |
118 |
119 |
123 |
124 |
127 |
128 |
132 |
133 |
IC50(nM) |
54 |
56 |
111 |
137 |
44 |
442 |
17 |
22 |
实施例 |
134 |
136 |
139 |
140 |
142 |
143 |
144 |
145 |
IC50(nM) |
45 |
40 |
36 |
155 |
223 |
73 |
78 |
146 |
实施例 |
147 |
149 |
150 |
152 |
154 |
155 |
157 |
161 |
IC50(nM) |
47 |
52 |
176 |
121 |
56 |
142 |
202 |
3547 |
实施例 |
168 |
172 |
176 |
185 |
186 |
188 |
189 |
190 |
IC50(nM) |
1465 |
389 |
187 |
358 |
167 |
472 |
736 |
1383 |
实施例 |
199 |
210 |
212 |
217 |
AZD2281 |
|
|
|
IC50(nM) |
25 |
948 |
3445 |
>10000 |
460 |
|
|
|
因此,1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例4)及其相似物对CAPAN-1细胞的增长有很好的抑制作用,是很好的PARP-1抑制剂。
实施例234
应用PARP-1酶活性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮与其相似物对PARP-1酶活性的抑制效应
PARP-1酶活性的测试是采用Trevigen公司的96孔化学发光试剂盒(4676-096-K,Trevigen,Inc.Gaithersburg,MD 20877USA)。简单来说,PARP-1催化依赖NAD的聚(ADP-核糖)添加到其核蛋白底物,例如组蛋白。试剂盒用96孔模式测试有生物素标记的聚(ADP-核糖)接合到组蛋白上。
阳性化合物(AZD2281)和待测化合物按1:10用1X缓冲液进行连续系列稀释。在相应的附着有组蛋白的孔内加入10μL含5倍浓度的阳性化合物或待测化合物,15μL的PARP酶总量为每孔0.5单位和25μL反应液。在培育室温孵育60分钟。之后用200μLPBS加0.1%Triton X-100的洗涤液洗两遍和200μL PBS洗两遍。在纸巾上轻磕除去多余液体。用等体积混合PeroxyGlowTM溶液A和B后,每孔加入100μL后马上放入Varioskan Flash酶标仪(Thermo Fisher Scientific)进行化学发光读数。数据分析用GraphPad公司的Prism 5软件进行。数据由以对数化的化合物浓度对化学发光读数作图并用下列方程进行曲线方程拟合得出IC50值,Y(化学发光值)=最小发光值+(最大发光值-最小发光值)/(1+10^(LogC-LogIC50)),C是待测化合物浓度
化合物对PARP-1酶活性的抑制效应的IC50值总结在表格4中。
表格4.取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮对PARP-1酶活性的抑制效应(IC50值)
实施例 |
3 |
4 |
8 |
14 |
25 |
44 |
127 |
132 |
135 |
139 |
IC50(nM) |
4.2 |
0.96 |
5.3 |
2.3 |
0.21 |
0.88 |
0.37 |
1.19 |
1.74 |
1.3 |
实施例 |
144 |
147 |
189 |
AZD2281 |
|
|
|
|
|
|
IC50(nM) |
1.15 |
1.2 |
2.20 |
2.2 |
|
|
|
|
|
|
因此,经PARP-1酶活性实验测定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(实施例4)与其相似物是很好的PARP-1抑制剂。
虽然已经充分地描述了本发明,但是本领域技术人员应当理解,可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下,在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。