DE2652144A1

DE2652144A1 - Neue chinazolindione

Info

Publication number: DE2652144A1
Application number: DE19762652144
Authority: DE
Inventors: Louis Giral
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-11-16
Filing date: 1976-11-16
Publication date: 1978-05-18

Description

Neue Chinazolindiene
Die Erfindung betrifft neue Chinazolindiene der all gemeinden Formel I worin R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen; durch -COOR4, OH, Pyridyl, Piperidino, Morpholino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen; Benzyl; durch Methyl, Chlor oder Brom einfach im Phenylring substituiertes Benzyl; Propargyl; Naphthyl; Benzoyl; oder Alkenyl mit 2 - 4 C-Atomen bedeutet; oder, sondern R2 = H und R3 Halogen bedeuten, Methoxyphenyl, Athoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet; und, sofern R2 Benzyl oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet, zusätzlich auch Ii sein kann; R2 Benzyl ; durch Pyridyl oder Morpholino substituiertes Methyl oder Äthyl ; oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet; und falls R¹ Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl und R³ Halogen bedeuten, Wasserstoff ist; 3 H oder Halogen bedeutet, mit der Naßgabe, daß R3 Halogen ist, wenn entweder R¹ Alkyl mi t 1 - 6 C-Atomen oder durch -COOC2H5 oder Morpholino substituiertes Äthyl und R² durch Methyl substituiertes Phenyl bedeuten; oder wenn R¹ Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet und R² Wasserstoff ist; und R4 II oder Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quartären Salze.
Aufgabe e der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffiiiden der neuen Verbindungen der Formel 1.
Es wurde gefunden, daß die Chinazolindione der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem analgetische und antiinflammatorische Wirkungen auf; einzelne der Verbindungen können auch sedative Eigenschaften zeigen. Die Verbindungen der Formel I können daher grundsätzlich als nichtsteroidale Analgetika bzw.
antiinflammatorische Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel I, in denen R¹, R², R³ und R4 die oben angegebenen Redeutungen haben.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II worin M ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms bedeutet, und R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R²-X worin X ein Halogenatom oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet, und die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R², R³ und M die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel V R¹-X V worin R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel VI worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII 5 R¹-NH2 VII worin R5 Benzyl, oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel VIII worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IX worin R6 Methoxyphenyl, Athoxyphenyl oder 3,4-Xylyl und R7 Halogen bedeutet, mit Harnstoff umsetzt, oder daß man in einer erS haltenden Verbindung der Formel I (R1 = durch COOR4 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) den Rest R4 durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel oder einem veresternden Mittel in einen anderen Rest R4 umwandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen mit einer Säure in eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt, oder durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt, oder daß man eine Verbindung der Formel I mit einem quarternisierenden Mittel umsetzt.
Ebenso sind Mittel Gegenstand der Erfindung, welche in der Pharmazie übliche Träger- od-er Hilfsstoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und/oder eines ihrer quartären Salze enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend genannten Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und/ oder eines ihrer quartären Salze zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Bei den genannten Mitteln handelt es sich vor allem um pharmazeutische Zubereitungen, die in einem therapeutischen Verfahren Verwendung finden können.
Wenn R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet, so sind diese Alkylreste vorzugsweise unverzweigt. Bevorzugte Alkylreste sind daher Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Ilexyl. Besonders bevorzugt sind die Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen. R1 kann aber auch ein verzweigter Alkylrest mit 1 - 6, insbesondere 1 - 4 C-Atomen sein, bei spielsweise Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, sek.-Butyl, 1-Methylbutyl, 1-Äthylpropyl, 2-Methylbutyl oder tert.-Butyl. Von den verzweigten Alkylresten R1 ist der Isobutylrest besonders bevorzugt.
R1 kann auch einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, der durch CoOR4, OH, Pyridyl, Piperidino oder Morpholino substituiert ist. Sofern R1 einen substituierten Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, ist er vorzugsweise nur einfach substituiert; er kann aber auch mehrfach substituiert sein, insbesondere können 2 oder mehr OH-firuppen vorhanden sein. Vorzugsweise haben die so substituierten Alkylreste 1 - 3, insbesondere 1 oder 2 C-Atome.
R4 kann Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 3 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten. Bei den durch COOR4 substituierten Alkylresten mit 1 - 4 C-Atomen handelt es sich daher vorzugsweise um die folgenden Reste: Hydroxycarbonylmethyl, Methoxycärbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, 2-Hydroxycarbonyläthyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 3-Hydrocarbonylpropyl, 3-Äthoxycarbonylpropyl, 4-Hydroxycarbonylbutyl oder 4-Äthoxycarbonylbutyl, Neben den hier genannten endständig durch COOR4 substituierten Alkylresten mit 1 - 4 C-Atomen kommen selbstverständlich auch die anderen durch COOR4 substituierten Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen in Frage, welche nicht endständig, sondern an einer beliebigen anderen Stelle durch COOR4 substituiert sind.
Beispielhaft seien genannt: 1-Äthoxycarbonyläthyl, 1 -Äthoxycarbonylpropyl, 2-Äthoxycarbonylpropyl und 1 -Äthoxycarbonylbutyl.
Wenn R¹ einen durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituierten Alkylrest mit 1 - 4 Atomen bedeutet, so sind die monosubstituierten unverzweigten Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen bevorzugt. Beispielhaft seien genannt: 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydwoxybutyl und 4-1Iydroxybutyl. Von den mehrfach durch OH-Gruppen substituierten Alkylresten mit 1 - 4 C-Atomen seien beispielsweise genannt: 2,3-Dihydroxypropyl, 2, 3-Dihydroxybutyl, 2,4-Dihydroxybutyl und 3,4-Dihydroxybutyl.
Wenn RT durch- Pyridyl, Piperidino oder Morpholino substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen darstellt, so ist dieser Rest vorzugsweise nur durch einen der genannten HeterocycIen substituiert. Handelt es sich bei dem Substituenten um eine Pyridylgruppe, so ist R1 vorzugsweise eine Pyridylmethylgruppe, insbesondere die 4-Pyridylmethylgruppe. Sofern es sich bei dem Substituenten um die Morpholinogruppe handelt, ist R1 vorzugsweise die 2-Morpllolinoäthylgruppe. Falls der Substituent ein Piperidinorest ist, bedeutet R1 insbesondere den 2-Piperidinoäthyl- oder den 3-Piperidinopropylrest. Daneben können selbstverständlich auch alle anderen Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen durch Pyridyl, Piperidino oder Morpholino substituiert sein. Beispielsweise handelt es sich dann bei R1 um unverzweigte Pyridylalkylreste mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise um die entsprechenden 4-Pyridylalkylreste wie 2-(4-Pyridyl)-äthyl, 2-(4-Pyridyl)-propyl, 2-(4-Pyridyl)-butyl, 3-(4-Pyridyl)-propyl oder 4-(4-Pyridyl)-butyl; 2-Morpholinopropyl, 2-Morpholinobutyl, 3-Morpholinopropyl, 3-Morpholinobutyl oder 4-Morpholinobutyl; 2-Piperidinopropyl, 2-Piperidino- butyl, 3-Piperidinobutyl oder 4-Piperidinobutyl.
R1 kann auch ein durch Dimethylamino substituierter Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen sein. Vorzugsweise ist dann der Alkylrest nur durch eine Dimethylaminogruppe, insbesondere endständig substituiert. Es handelt sich dann beispielsweise um folgende Reste: 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Dimethylaminopropyl, 2-Dimethylaminobutyl, 3-Dimethylaminopropyl, h-Dimethylaminobutyl oder 4-Dimethylaminobutyl.
Weiterhin kann R¹ einen Benzyl-, einen Propargyl-, einen Naphthyl- oder einen Benzoylrest bedeuten. Wenn R1 einen im Phenylring einfach durch Methyl, Chlor oder Brom substituierten Benzylrest bedeutet, so handelt es sich um die Z-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Chlorbenzyl--, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 3-Brombenzyl- oder 4-Brombenzylg-ruppe. Die in 3- oder 4-Stellung substituierten Benzylreste sind bevorzugt.
Wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 ein Halogenatom ist, dann ist R1 auch Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder der 3,4-Dimethylphenylrest. Die Methoxy- bzw.
Äthoxygruppe befindet sich vorzugsweise in der ortho-oder para-Stellung; sie kann aber auch in der meta-Stellung auftreten.
R1 kann darüber hinaus auch einen Alkenylrest mit 2 - 4 C-Atomen bedeuten. Bevorzugt sind der Allyl-, 2-Butenyl-und 2-Methylallylrest. Weiterhin kommen folgende Gruppen in Frage: Vinyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl und 1-Methyl-1-propenyl.
Schließlich kann R1 auch ein Wasserstoffatom sein, wenn R2 entweder Benzyl oder eine durch Methyl substituierte Phenylgruppe bedeutet.
R2 bedeutet neben Benzyl auch eine durch Pyridyl oder Morpholino substituierte Methyl- oder Athylgrupze. Falls.
die Methyl oder Äthyl gruppe durch Pyridyl substituiert ist, so handelt es sich vorzugsweise um 4-Pyridylmethyl oder 2-(4-Pyridyl)-äthyl. Es kommen aber auch in Frage 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 1-(4-Pyridyl)-äthyl, 1-(2-Pyridyl)-äthyl, 1-(3-Pyridyl)-äthyl, 2-(2-Pyridyl)-äthyl oder 2-(3-Pyridyl)-äthyl.
R2 kann auch eine durch Methylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeuten Vorzugsweise ist dies ein durch zwei Methylgruppen substituierter Phenylrest, insbesondere der 2,3-Xylyl-, der 2,4-Xylyl- und der 2,6-Xylylrest. Es kommen aber auch in Frage 2,5-Xylyl-, 3'4-Xylyl- und 3,5-Xylylgruppen.
R2 bedeutet Wasserstoff, wenn R1 eine Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylylgruppe ist und R3 Halogen bedeutet.
R3 bedeutet neben Wasserstoff auch Halogen. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor und Brom, es kann sich aber auch um Fluor oder Jod handeln. Wenn R3 ein Halogenatom bedeutet, so befindet sich dieses Halogenatom vorzugsweise in der 7-Stellung des Chinazolinsystems; es kann aber auch in den Stellungen 5, 6 oder 8 auftreten. Wenn R1 einen Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen oder durch Äth- oxycarbonyl oder Morpholino substituiertes Äthyl bedeutet und gleichzeitig R² einem durch Methyl substituierten Phenylrest darstellt, so muß R³ Halogen sein.
Gleiches gilt, wenn. R1 Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet und R2 gleichzeitig Wasserstoff ist.
R4 bedeutet neben Wasserstoff auch Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen, insbesondere Äthyl, aber auch Methyl, Propyl oder Isopropyl.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1 bis R4 eine der vorstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ig gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch in Ia R3 = H oder Cl, in Ib R1 = H oder Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, und R2 = 2,3-Xylyl, 2,4-Xylyl, 2,5-Xylyl oder 2,6-Xylyl, in Ic R1 = Alkenyl mit 2 - 4 C-Atomen oder Propargyl, und R2 = 2,3-Xylyl, 2,4-Xylyl; 2,5-Xylyl oder 2,6-Xylyl, in Id R1 = Wasserstoff, und R2 = 2,3-Xylyl, 2,4-Xylyl,. 2,5-Xylyl oder 2,6-Xylyl, in Ie Rt = Alkenyl mit 2 - 4 C-Atomen, und R2 = 2-Morpholinoäthyl oder 4-Pyr idylmethyl in If R1 = 2-Morpholinoäthyl, 4-Pyridylmethyl 2-Piperidinoäthyl oder 3-Piperidinopropyl und R2 = 2,4-Xylyl, 2, -Xylyl, in Ig R1 = MethoxyphenylS Athoxyphenyl, 3,4-Xylyl, R2 = Wasserstoff und R3 = 7 sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quartären Salze dieser Verbindungen.
Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstel3ung der Ausgangsverbindungen aber auch der Verbindingen der Formel I handelt es sich um Analogieverfahren.
Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart oder Organic Sytheses, J.
Wiley, New York - London - Sydney.
Die Verbindungen der Formel II sind teils bekannt, teils ncu. Die Reste R1 und R3 haben die oben bei Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Be-Bedeutungen M bedeutet vorzugsweise ein Äquivalent eines Alkalimetallatoms wie Lithium, Natrium oder Kalium, wobei Natrium besonders bevorzugt ist, aber auch ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms, vorzugsweise 1/2 Kalzium. Die neuen Verbindungen der Formel II können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel II nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestelIt werden. Es ist z. B. möglich 1~ES3If-Chinazolin-2,4-dione, welche sonst den Verbindungen der Formel II entsprechen, in denen aber M durch Wasserstoff ersetzt ist, mit stal-k basischen Alkalimetall-oder Erdalkalimetallverbindungen, vorzugsweise den entsprechenden Alkoholaten, Amiden oder insbesondere Hydriden wie Natriumhydrid, umzusetzen. Man arbeitet in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in trockenem Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen der Formel II werden in der Regel aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel III und ihre Säureadditionssalze sind bekannt R2 hat die bei der Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. X bedeutet ein Elalogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, aber auch z. B.
Jod oder einen Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxyrest. Die chemische Natur der Alkyl- bzw.
Arylreste ist nicht kritisch, da sie nicht in den Verbindungen der Formel I aufscheinen. Bevorzugte Alkylsulfonyloxyreste sind solche mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere der Methylsulfonyloxy-und der Äthylsulfonyloxyrest. Bevorzugte Arylsulfonyloxyreste haben bis zu 10 C-Atome; besonders bevorzugt sind die Phenyl-, p-Tolyl-, p-Bromphenyl-, α-Naphthyl- und ß-Naphthylsulfonyloxyreste.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt im allgemeinen zwischen etwa 0° und etwa 95°, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel dient in der Regel jenes, welches bereits zur Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet wurde. Vorzugsweise tropft man eine Lösung der Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere dem für die herstellung der Formel II gewählten Lösungsmittel, zu dem Reaktionsgemisch, welches die Verbindungen der Formel II erhält. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 30 Minuten und ca. 8 Stunden.
Die Verbindungen der Formel IV sind teils bekannt, teils neu. Die neuen Verbindungen der Formel IV können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel IV ebenfalls nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestellt werden. Man kann beispielsweise Verbindungen, die sonst der Formel IV entsprechen, in denen aber M durch Wasserstoff ersetzt ist, in der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel II beschriebenen Weise mit basischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindungen umsetzen. Besonders geeignete basische Verbindungen sind die vorstehend als bevorzugt genannten Alkoholate, Amide oder Hydride. Es ist zweckmäßig, die derart hergestellten Verbindungen der Formel IV nicht aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umzusetzen.
Die Verbindungen der Formel V und ihre Säurcaditiossalzc sind bekannt. R1 hat die oben bei Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. X hat die oen bei der Formel III angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V erfolgt unter den vorstehend für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel VI sind teils neu, teils vorbekannt. Neue Verbindungen der Formel VI können in Analogie zu literaturbekannten Methoden, wie sie beispielsweise im britischen Patent 752 105 beschrieben sind, aus bekannten Vorprodukten herges4Gellt werden. Es ist beispielsweise möglich, Anthranilsäure oder entsprechende, durch Halogen substituierte Anthranilsäuren mit überschüssigem Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol bei etwa 85 ° umzusetzen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI werden in der Regel nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.
Bei den Verbindungen der Formel VII handelt es sich entweder um Benzylamin oder um Methylaniline wie m-, o-, p-Toluidin oder insbesondere die verschiedenen Xylidine. Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit eiiier Verbindung der Formel VII erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Was&erausschluß, beispielsweise in trockenen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol und vorzugsweise unter Verwendung eines tertiären Amins wie tri-Butyl.amin als Katalysator. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 ° und etwa + 40 ° durchgeführt. Es ist vorteilhaft, in einer Inertgasatmosphäre beispielsweise unter Stickstoff zu arbeiten.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls teils neu, teils bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel VIII können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel VIII nach literaturbekannten Standardmethoden aus- bekannten Vorprodukten hergestellt werden.
So ist es beispielsweise möglich, gegebenenfalls durch Halogen substituierte 2-NHR¹-Benzoesäurechloride mit den Aminen R²-NH2 zu den gewünschten Verbindung der Formel VIII umzusetzen. Man arbeitet dabei beispielsweise nach der Methode von Schotten-Baumann.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit Phosgen erfolgt unter Reaktionsbedingungen wie sie beispielsweise in der DOS 1 545 632 beschrieben sind.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 70 ° und rund 150 ° C. In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol oder eines Halogenkohlenwasserstoffs, wie Chlorbenzol, wobei man in eine Lösung bzw. Suspension einer Verbindung der Formel VIII in einem dieser Lösungsmittel bei der gewünschten Reaktionstemperatur langsam Phosgen einleitet. Die Reaktionszeit beträgt etwa 2 bis 6 Stunden. Der Endpunkt der Umsetzung kann dünnschichtchromatographisch festgestellt werden.
Die Verbindungen dc Formel IX sind teils bekannt, teils neu. Die neuen Verbindungen der Formel IX können in Analogie zu den bekannten Verbindullgen der Formel IX nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorstufen hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit Harnstoff erfolgt vorzugsweise ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der beiden Komponenten. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 140 und etwa 230 0; die Reaktionszeit beträgt 4 bis 8 Stunden.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I (R¹ = durch COOR4 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und R4 = Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen) kann durch Behandeln mit einem hydrolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R1 = durch COOH substituiertes Alkyl mit 1 -4 C-Atomen) umgewandelt werden. Hydrolysierende Mittel sind wässerige Lösungen von Säuren oder Basen, vorzugsweise verdünnte wässerige Lösungen starker MineraIsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; oder verdünnte wässerige Lösungen von vorzugsweise Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten wie NaOH, KOH oder Na2CO3.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = durch COOH substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) kann durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I mit R1 = COOR4, R4 = Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen) umgewandelt werden. Veresternde Mittel sind z. B. Alkohole mit 1 - 3 C-Atomen wie Methanol, Methanol, Propanol und Isopropyl- alkohol in Gegenwart einer starken organischeii oder anorganischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch Diazoalkane mit 1 - 3 C-Atonen sind geeignete veresternde Mittel, vorzugsweise Diazomethan.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umEewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. R. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder starke organische Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren wie Ameisensäure, Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Toluol-, Dodezylbenzol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Laurylschwefelsäure, aber auch Tiglinsäure.
Man kann die Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen auch durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat wie NaOH, KOH, Na2Co3 oder K2C03 in Freiheit setzen.
Schließlich ist es auch möglich eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem quarternisierenden Mittel in ein quartäres Salz überzuführen. Als quarternisierende Mittel eignen sich beispielsweise Alkylhalogenide, vorzugsweise -bromide oder -jodide wie Methylbromid, Athylbromid, Methyljodid oder Äthyljodid.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pliysiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbfliissigen .Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche oele, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Elilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch weitere Wirkstoffe enthalten, z B. Antiphlogistika, und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z. B. zusammen mit bekannten Analgetika verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten nichtsteroidalen Analgetika appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 5000, insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungs- einheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 50 und 500 mg/kg Körpergewicht bei oraler Applikation, zwischen 200 und 400 mg/kg Körpergewicht bei rektaler Applikation und zwischen 50 und 200 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Applikation. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgesc}lwindigkeit, A;rzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
Beispiel 1 Man erhitzt ein Gemisch aus 27,85 g 4-Chlor-N-(2-methoxyphenyl)-anthranilsäure und 6 g Harnstoff 6 Stunden auf 200°C. Nach dem Erkalten kristallisiert man das Reaktionsprodukt aus Äthanol um und erhält 7-Chlor-1-(2-methoxyphenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 186 °.
Analog erhält man aus 4-Chlor-N- (4-methoxyphenyl) -anthranilsäure, 4-Chlor-N- (2-äthoxyphenyl) -anthranilsäure, 4-Chlor-N-(3,4-dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Umsetzen mit Harnstoff in der Schmelze 7-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 252 - 254 7-Chlor-1-(2-äthoxyphenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 178 °, und 7-Chlor-1-(3,4-dimethylphenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F ca. 300 Beispiel 2 Man kocht 2,66 g 1-(3-Methylbenzyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion und 1,6 ml Methyljodid 3 Stunden in 30 ml 2,8 %iger methanolischer NaOH. Nach dem Erkalten wird der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-Methyl-1-(3-methylbenzyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 158 Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: Man kocht 0,15 Mol Anthranilsäure-, O,f5 Mol 3-Methylbenzylbromid und 0,08 Mol K2C03 11 Stunden in 70 ml Wasser und erhält nach dem Erkalten N-(3-Methylbenzyl)-anthranilsäure als Niederschlag. Man erhitzt ein äquimolares Gemisch aus N-(3-Methylbenzyl}-anthranilsäure und Harnstoff 6 Stunden auf 160 °, läßt das Reaktionsgemisch erkalten und erhält nach Umkristallisieren des Gemisches aus Äthanol 1-(3-Methylbenzyl)-1H, 3H-chinazolin-2,4-dion, F = 193 °.
Beispiel 3 Man rührt ein Gemisch aus 2 g Natriumhydrid, 40 ml Dimethylformamid und 3,5 g 1-(2-Methylallyl)-1H,3F1-chinazolin-2,4-dion 40 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff, kühlt kann das Gemisch auf 00, gibt 6,2 g 1-Chlor-2-morphelinoäthan-hydrochlorid zu, erhitzt 12 Stunden auf 85 °, gießt nach dem Erkalten in Wasser, extrahiert mit Chloroform und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels 1-(2-Methylallyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 105° (aus Athanol); Pikrat F = 168 °, Jodmethylat F = 230 Oxalat F = 195 °, Hydrochlorid F = 190 °.
Analog erhält man aus 1-(2-Methylallyl)-1H,3H-chinazolin-3,4-dion und 1-Chlor-2-piperidinoäthan das 1-(2-Methylallyl)-3-(2-piperidinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, Pikrat F = 207 °, Jodmetbylat F =- 203- °.
Beispiel 4 Man gibt zu 11,3 g 2-Isocyanato-benzoylchlorid, gelöst in 125 ml trockenem Toluol bei 5 ° unter Rühren und unter Sticks-toff, ein Gemisch aus 7-,1 g 2,4-Dimethylanilin, 10,2 g Tri-n-butylamin und 190 ml trockenem Toluol' rührt 12 Stunden bei 20° und- weitere 7 Stunden bei 110 °, destilliert das Lösungsmittel ab, wäscht den Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol und erhält nach Umkristallisieren des Rückstands aus- Athanol 3-(2,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 221 °.
Beispiel 5 Analog Beispiel 2 erhält man aus 3-(2,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion über das Na-Salz durch Umsetzen mit Methyljodid das 3-(2,4-Xylyl)-1-methyl-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 184 °.

Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Na-Snlz des 3-(2,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions durch Umsetzen mit den entsprechenden Ilalogeniden der Formcl V di:e in den folgenden Beispieln 6 bis 33 genannten Verbindungen der Formel r:

Bei- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel 1

6 durch Umsetzen mit Athylbromid das 1-Äthyl-

3-(2,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 116 0;

7 durch Umsetzen mit Propylbromid das 1-Propyl-

# 3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 158 - 159 0;

8 durch Umsetzen mit Butylbromid das 1-Butyl-

3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 131 0;

9 durch Umsetzen mit Isobutylbromid das 1-

Isobutyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-

dion, F = 121 0;

10 durch Umsetzen mit Allylbromid das 1-Allyl-

3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 145 - 146 0;

11 durch Umsetzen mit 1-Brom-2-butene das

1-(2-Butenyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-china

zolin-2,4-dion, F = 108 0;

12 durch Umsetzen mit 2-Methylallylchlorid das

1-(2-Methyl-allyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H

chinazolin-2,4-dion, F = 125 0;

13 durch Umsetzen mit Propargylchlorid das 1-

Propargyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-

2,4-dion, F = 195 0;

Bci- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel I

14 durch Umsetzen mit 2-Cnloressigsäurcätllyl-

ester das 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(2,4-

xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 70 - 75 0;

15 durch Umsetzen mit Benzoylchlorid das

1-Benzoyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-

2,4-dion, F = 1gO - 181 ;

16 durch Umsetzen mit Benzylchlorid das 1-

Benzyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-

dion, F = 163 °;

17 durch Umsetzen mit 2"Chlorbenzylchlorid das

1-(2-Chlorbenyzl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 160 0;

1-8 durch Umsetzen mit 4-Chlorbenzylchlorid das

1-(4-Chlorbenzyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H

chinazolin-2,4-dion, F = 183 0;

19 durch Umsetzen mit 4-Brombenzylchlorid das

1-(4-Brombenzyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 212 0;

20 - durch Umsetzen mit 2-Methylbenzylbromid das

1-(2-Methylbenzyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 160 0;

21 durch Umsetzen mit 3-Methylbenzylbromid das

1-(3-Methylbenzyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-china-

zolin-2,4-dion, F = 120 0.

22 durch Umsetzen mit 4-Methylbenzylchlorid das

1-(4-Methylbenzyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 160 0;

23 durch Umsetzen mit 1-I4aphthylmethylchlorid

das 1-(1-Naphthylmethyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 223 0;

Bci- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel I

24 # durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des 4-

chlormethylpyridins das 1-(4-Pyridylmethyl)-

3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 160 0, Pikrat F = 260 °, Hydrochlorid

F = 110 °, Jodmethylat F = 190°;

25 durch Umsetzen mit 1-Chlor-3-dimethylamino-

propan das 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-

(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

Pikrat F = 264 °, Hydrochlorid F = 184

Jodmethylat F = 264 0;

26 durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid das 1-

Chlor- 2-piperidinoäthans des 1 - (2-Piperidino-

äthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-

dion, F = 143 °, Pikrat F = 165 0, Hydro-

chlorid F = 255 °, p-Toluolsulfonat F = 195 ,

Jodmethylat F = 234 0;

27 durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des 1-

Chlor-2-morpholinoäthans das 1-(2-Morpholino-

äthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-

dion, F = 162 °, Pikrat F = 215 °, Hydro-

chlorid F = 280 °, p-Toluolsulfonat F = 135

Jodmethylat F = 230 °;

28 durch Umsetzen mit Pentylbromid das 1 Pentyl-

3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 88 0;

29 durch Umsetzen mit Hexylbromid das 1-Hexyl-

3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 89 0

30 durch Umsetzen mit 2-Chloräthanol das 1-

(2-Hydroxyäthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-china-

zolin-2,4-dion, F = 130 °;

Bei- lialogenid der Formel V und Rcaktions-

spiel produkt der Formel I

31 - durch Umsetzen mit Methyl-4-chlorbutyrat

das 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-3-(2,4-

xylyl)-1II, 3I1-chinazolin-2, 4-dion, F =

105°;

32 durch Umsetzen mit 1-Chlor-2,3-dihydroxy-

propan das 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-(2,4-

xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F =

55°;

33 durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des

1-Chlor-3-piperidinopropans das 1-(3-

Piperidinopropyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-

chinazolin-2,4-dion, F = 125°, Hydrochlorid

F = 205°, Pikrat F = 195°, Oxalat F =

160°, Jodmethylat F = 175°, p-Tolylsulfonat

F = 200°.

Beispiel 34 Man kocht 2 g 1-Äthoxycarbonylmethyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion 6 Stunden in 60 ml 2 normaler wässeriger Salzsäure, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol 1-Hydroxycarbonylmethyl-3-(2,4-xylyl)-111,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 165 °.
Beispiel 35 (a) Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzen des Na-Salzes des 1-(2-Butenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions mit dem Hydrochlorid des 1-Chlor-2-morpholinoäthans das 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 950.
(b) Man leitet 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch eine Lösung von 1 g 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3EI-chinazolin-2,4-dion in 40 ml Äthylacetat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol das Hydrochlorid des 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions, F = 195 °.
In analoger Weise können die anderen in dieser Anmeldung genannten Hydrochloride hergestellt werden.
(c) Man kocht äquimolare Mengen von 1-(2-Bütenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-11I,3H-chinazolin-2,4-dion rnid Pikrinsäure 1 Stunde in Äthanol und erhält nach Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthanol das Pikrat des 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H, 3H-chinazolin-2,4-dions, F = 228 In analoger Weise können die anderen in dieser Anmeldung genannten Pikrate hergestellt werden.
(d) Man kocht äquimolare Mengen von 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion und Oxalsäure 1 Stunde in Methanol, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhält nach Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthanol des Oxalat des s1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthy])-1lI,3H-chinazolin-2,4-dions, F = 227 °.
In analoger Weise können die anderen in dieser Anmeldung genannten Oxalate hergestellt werden.
(e) Man rührt 0,004 Mol 1-(2-Butonyl)-3-(2-morphollinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion mit 10 g Methyljodid bei Raumtemperatur 2 Stunden in 100 ml Aceton, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Umkristallisieren des Lösungsmittels aus Äthanol das Jodmethylat des 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions, F = 215°.
In analoger Weise können die anderen in dies-er Anmeldung genannten Jodmethylate hergestellt werden.
Beispiel 36 Analog Beispiel 3 erhält man aus dem Na-Salz des 1-(2-Butenyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des 4-Chlormethylpyridins das 1-(2-Butenyl)-3-(4-pyridylmethyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 145 °, Hydrochlorid F = 257 °, Pikrat F = 187 Oxalat F = 155 °, Jodmethylat F = 70 °.

Analog Beispiel 4 sind durch Umsetzen von 2-Isocyanatobenzoylchlorid mit den entsprechenden Dimethylanilinen der Formel VII die in den folgenden Beispielen 37 bis 40 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich

Bei- Dimethylanilin der Formel VII und Ver-

spiel bindung der Formel I

37 durch Umsetzen mit 2,3-Dimethylanilin das

3-(2,3-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 275 0;

38 durch Umsetzen mit 2,5-Dimethylanilin das

3-(2,5-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 228;

Bei- Dimethylanilin der Formel VII und Ver-

spiel bindung der Formel I

39 durch Umsetzen mit 2,6-Dimethylanilin das

3-(2,6-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 220

40 durch Umsetzen mit 3,4-Dimethyl2nilin das

3-(3,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 259

Beispiel 41 Man kocht 8 g 1-(2-Cyanoäthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion (E = 132 °), 2 Stunden mit 45 ml 35,5 wider wässeriger Salzsäure und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol 1-(2-Hydroxycarbonyläthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H, 311-chinazolin-2,4-dion, F = 240 °.

Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch 24stündigcs Rühren eines Gemisches aus 3-(2,4-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion und Acrylnitril in Pyridin in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd bei 70 °.

Analog Beispiel 3 sind aus dem Na-Salz des 3-(2,3-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions durch Umsetzen mit dem entsprechenden Halogenid der Formel V die in den folgenden Beispielen 42 bis 44 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Bei- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel I

42 durch Umsetzen mit Methyljodid das 1-Methyl-

3-(2,3-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 202°;

43 durch Umsetzen mit Äthylbromid das 1-

Äthyl-3-(2,3-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-

dion, F = 146 0;

44 durch Umsetzen mit Butylbromid das 1-Butyl-

3-(2,3-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 148°.

Analog Beispiel 3 sind aus dem Na-Salz des 3-(2,6-Xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dions durch Umsetzen mit dem entsprechenden Halogenid der Formel V die in den folgenden Beispielen 45 bis 49 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Bei- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel I

45 durch Umsetzen mit Methyljodid das 1-Methyl-

3-(2,6-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

165°

46 durch Umsetzen mit Äthylbromid das 1-Äthyl-

3-(2,6-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 175 °;

47 durch Umsetzen mit Butylbromid das 1-Butyl-

3-(2,6-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 140 °;

48 durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des 1-Chlor-

-2-morpholinoäthans das 1 -(2-Morpholinoäthyl) -

3-(2,6-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 180°, Hydrochlorid F = 160°, Pikrat

F = 230 °, Jodmethylat.F = 250 0;

Bei- Halogenid der Formel V und Reaktions-

spiel produkt der Formel I

49 durch Umsetzen mit dem Hydrochlorid des

4-Chlormethylpyridins das 1- (4-Pyridylmethyl) -

3-(2,6-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion,

F = 183 °, Hydrochlorid F> 340 °, Pikrat

0

F = 165 °, Jodmethylat F = 160 °.

Beispiel 50 Man leitet durch eine Suspension von 4 g 2,4-Dimethyl-N-(2-methylaminobenzoyl)-anilin in 60 ml Toluol bei 80 Phosgen, stellt nach 1 Stunde die Phosgenzufuhr ab, kocht das Reaktionsgemisch 1 Stunde, läßt erkalten und erhält nach Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthanol das 1-Methyl-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dion, F = 184 °.
Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiolog-isch unbedenklichen Säureadditionssalze und/oder ihrer quartären Salze mit in der Pharmazie üblichen Träger-oder Hilfsstoffen, welche vor allem als Arzneimittel verwendet werden können.
Beispiel A Ein Gemisch, bestehend aus 50 g 1-(2-Morpholinoäthyl)-3-(2,4-xylyl)-1H,3H-chinazolin-2,4-dionhydrochlorid, 2 g Cellulose, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 50 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel B Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üb-licher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
Analog sind Tabletten und Dragees erhältl:ich, die eine oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/ oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säure additionssalze und/oder eines ihrer quartären Salze.
enthalten.

Claims

1. Chinazolindiene der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomn; durch -C00R4, OH, Pyridyl, Piperidino, Morphine/oder Diniethylamino substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen; Benzyl; durch Methyl, Chlor oder Brom einfach ifll I>henylring substituiertes Benzyl; Propargyl; Naphthyl; Benzoyl; oder Alkenyl mit 2 - 4 C-Atomen bedeutet; oder, sofern R2 = H und R3 Halogen bedeiten, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet; und, sofern R2 Benzyl oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet, zusätzlich auch H sein kann; k2 Benzyl; durch Pyridyl oder Morpholiio substituiertes Methyl oder Äthyl; oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet; und, falls R1 Nethoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl und R3 Halogen bedeuten, Wasser stoff ist; R3 II oder Iialogeii bedeutet, mit der Naßgabe, daß R3 Halogen ist, wenn entlreaer R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder durch -COOC2H5 oder Morpholino substituiertes Äthyl und R durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutn; oder wenn R1 Methoxyphenyl Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet und R2 Wasserstoff ist; und R4 H oder Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen bedeutet, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quartären Salze.

2. 1-(2-Morpholinoäthyl)-3-(2,3-xylyl)-1H, 3H-chinazolin-2,4-dion.

3. 1-(4-Pyridylmethyl)-3-(2,4-xylyl)-1H, 3H-chianzolin-2,4-dion-pikrat.

4. 1-(2-Morpllolinoäthyl)-3-(2,6-xylyl)-1El,3H-chinazolin-2,4-dion.

5. 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1ES,3EI-chinazolin-2,4-dion-hydrochlorid.

6. 1-(2-Butenyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1H, 3H-chinazolin-2,4-dion-oxalat.

7. 3-(2,6-xylyl)-1H, 3H-chinazolin-2,4-dion.

Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionen der all gefliei nen Formel l worin R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen; durch-COOR4, OH, Pyridyl, Piperidino, Morpholino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen; Benzyl; durch Methyl, Chlor oder Brom einfach im Phenylring substituiertes Benzyl; Propargyl; Naphthyl; Benzoyl; oder Alkenyl mit 2 - 4 C-Atonen bedeutet; oder, sofern R2 = 11 und R3 Halogen bedeuten, Methoxyphenyl, Athoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet; und, sofern R2 Benzyl oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet, zusätzlich auch H sein kann; R2 Benzyl ; durch Pyridyl oder Morpholino substituiertes Methyl oder Äthyl; oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet; und, falls R1 Methoyxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl und R3 Halogen bedeuten, Wasser stoff ist; R3 11 oder Halogen bedeutet, mit der Maßgabe, daß R3 Halogen ist, wenn entweder R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder durch wCOOC20f5 oder Morpholino substituiertes Äthyl und R² durch Methyl substituiertes Phenyl bedeuten; oder wenn R¹ Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl bedeutet und R² Wasserstoff ist; und R4 H oder Alkyl mit 1 - 3 C-Atomcn bedeutet sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quartären Salze dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin M ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetall atoms bedeutet, und R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R2-X III worin X ein Halogenatom oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy bedeutet, und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt, oder daß man eine Verbindung d er Ol'lllOl IV worin R2, R3 und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V R¹-X V worin R1 undX die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem ihrer Säureadditionssalze umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel VI worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII R5-NH2 VII worin R5 Benzyl; oder durch Methyl substituiertes Phenyl bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel VIII worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IX worin R6 Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl oder 3,4-Xylyl und R7 Iia] ogen bedeutet, mit t Harnstoff umsetzt, oder daß man in ciner erhaltenen Verbindung der Formel I (R¹ = durch COOR4 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) den Rest R4 durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel oder einem veresternden Mittel in einen anderen Rest R4 umwandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in eines ihrer physi ei ogi sch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt, oder durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt, oder daß man eine Verbindung der Formel I mit einem quarternisierenden Mittel umsetzt.

9. Mittel, enthaltend in der Pharmazie übliche Träger-oder Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.

10. Verfahren zur 11erstellung eines Mittels nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.