DE2832309C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2832309C2 DE2832309C2 DE2832309A DE2832309A DE2832309C2 DE 2832309 C2 DE2832309 C2 DE 2832309C2 DE 2832309 A DE2832309 A DE 2832309A DE 2832309 A DE2832309 A DE 2832309A DE 2832309 C2 DE2832309 C2 DE 2832309C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chain
- methyl
- compounds
- acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Halogenmethylderivate
von Histidin, die folgende allgemeine Formel besitzen (I):
worin Y einen der Reste F₂CH- oder ClCH₂-, R₁ die
Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃, die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder
Methyl bedeuten, darstellen, deren pharmazeutisch
zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch
brauchbare Halogenmethylderivate von Histidin und verwandten
Verbindungen.
Die meisten Säugetiergewebe enthalten Histamin, wobei dessen
Konzentration in der Haut, der Darmschleimhaut und den Lungen
besonders hoch ist. Jedes Säugetiergewebe, das Histamin enthält,
einschließlich der weißen Blutzellen, scheint zur
Synthese des Amins aus Histidin befähigt. Das in vivo hauptsächlich
die Umwandlung von Histidin in Histamin katalysierende
Enzym ist die Histidin-Decarboxylase, die für das Substrat L-Histidin
spezifisch ist. In zahlreichen Geweben ist die hauptsächliche
Lagerungsstelle für Histamin die Mastzelle oder im
Fall von Blut der Basophil, das heißt das zirkulierende
Gegenstück der unbeweglichen Mastzelle. Die Mastzellen sind
nicht die einzige gewebliche Histaminquelle, die Verbindung
liegt vielmehr in wesentlichen Mengen in der Epidermis, dem
Zentralnervensystem und der Darmschleimhaut vor.
Histamin ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt.
Es wird während der Antigen/Antikörper-Reaktion freigesetzt
und ist in starkem Ausmaß für die durch Gefäßerweiterung,
Juckreiz und Ödembildung gekennzeichnete Über
empfindlichkeitsreaktion verantwortlich. Dieser Typ einer
Antigen/Antikörper-Reaktion, bei welcher die hauptsächlich
beteiligten Zellen Mastzellen und Basophile sind, aus denen
Histamin freigesetzt wird, wird gewöhnlich als sofortige
Überempfindlichkeitsreaktion bezeichnet. Außer durch Antigene
oder Allergene wird Histamin auch durch zahlreiche chemische
Substanzen, Makromoleküle, Venome, physikalische Einflüsse
wie Hitze und andere Verletzungen freigesetzt. Die Magensekretion
wird bekanntlich durch Histamin stimuliert. Histamin
ist auch häufig beteiligt beim Beginn von Gefühlsimpulsen,
die Schmerz und Juckreiz hervorrufen. Auch wurde gefunden, daß
die Histaminspiegel in zahlreichen Geweben mit raschem
Wachstum hoch sind, zum Beispiel in embryonischem Gewebe,
regenerierender Leber und malignen Geweben.
Es wurden Beziehungen zwischen Histaminmenge und Histidin-
Decarboxylaseaktivität in Geweben aufgestellt. Im Gehirn,
das Histamin und Histidin-Decarboxylase enthält, ist der
Histaminumsatz rasch und wird bei Anstrengung erhöht, die
auch die Histidin-Decarboxylaseaktivität steigert. Durch
Inhibitoren der L-Histidin-Decarboxylase wie zum Beispiel
α-Hydrazinohistidin werden bekanntlich die Histaminkonzentrationen
gesenkt. Im Gewebe von Rattenföten, in dem hohe
Histaminspiegel vorliegen, konnte gezeigt werden, daß durch
Inhibierung der L-Histidin-Decarboxylase die Entwicklung des
Fötus eingestellt wird. Die Wirkungen von Histamin und seine
Wirkungsweise sind bekannt. Es wird angenommen, daß das
Amin über mindestens zwei Rezeptoren wirkt, die als H₁- und
H₂-Rezeptoren klassifiziert sind. Zahlreiche Stoffe sind
bekannt, die den Wirkungen des Histamins entgegenstehen;
nicht alle diese Stoffe verhindern jedoch die Histaminbildung.
So nimmt man zum Beispiel an, daß die klassischen Anti-
Histamine zur Behandlung allergischer Reaktionen ihre Wirkung
einfalten, indem sie die Verbindung von Histamin mit H₁-Rezeptoren
stören. Stoffe, die brauchbar sind, um der stimulierenden
Wirkung von Histamin auf die Magensekretion entgegenzuwirken,
stören offensichtlich die Bindung zwischen
Histamin und H₂-Rezeptoren.
Zur Blockierung von H₁-Rezeptoren befähigte Stoffe finden
Verwendung bei der Behandlung akut exudativer Arten von
Allergien, zum Beispiel bei Heuschnupfen, Heufieber, Pollinosis,
Rhinorrheoe, Jucken von Augen, Nase und Rachen. Diese
Stoffe sind auch brauchbar gegen Husten, ferner finden sie
in gewissem Ausmaß Verwendung bei der Behandlung von systemischer
Anaphylaxie und Bronchialasthma. Antihistamine, die
über H₁-Rezeptoren wirken, sind auch brauchbar bei der Behandlung
allergischer Dermatosen wie akuter und chronischer
Urticaria, Angioödem, juckenden Pruritiden wie zum Beispiel
atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, zur Bekämpfung
von Urticaria- und ödemartigen Schäden bei Serumkrankheit,
zur Bekämpfung von Reaktionen auf Bluttransfusion und auf
Medikamente, die auf allergische Erscheinungen zurückgehen.
Mittel, die H₂-Rezeptoren blockieren, sind geeignet zur
Behandlung von peptischen Geschwüren, beim Zollinger-Ellison-
Syndrom und anderen hypersekretorischen Zuständen des Magens.
Mittel, die die Histaminbildung blockieren, indem sie die
Wirkung der Histidin-Decarboxylase aufheben, zum Beispiel
α-Methylhistidin und α-Hydrazinohistidin, sollen in gleicher
Weise wie Antihistamine, die H₁- und H₂-Rezeptoren blockieren,
wirksam sein. Ferner sollen Histidin-Decarboxylase-Inhibitoren
brauchbar sein zur Bekämpfung bestimmter Tumore mit hohem
Histamingehalt.
α-Chlormethylhistidin weist eine antihistaminische
Wirkung auf (B. Lippert et al.,
Agents and Actions, 9/1 (1979) 38). α-Chlormethylhistidin
kann als repräsentative Verbindung der gesamten erfindungsgemäßen
Verbindungsgruppe angesehen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern die Histaminbildung,
indem sie die Wirkung der Histidin-Decarboxylase
inhibieren. Daher sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung
pathophysiologischer Zustände, die auf Histamin zurückgehen.
Die vorliegenden Verbindungen können in gleicher Weise
und für die gleichen Zwecke eingesetzt werden wie Verbindungen,
die Antagonisten von H₁- und H₂-Rezeptoren sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend der folgenden
Formel I
In dieser Formel bedeutet Y einen der Reste F₂CH- oder
ClCH₂-. R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein
können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl. R₁ bedeutet die
Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Auch die pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen
optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I fallen in
den Rahmen vorliegender Erfindung.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Formel I sind der Methoxy-,
Ethoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Isopropoxy-, tert.-Butoxy-,
Pentoxy- und Octyloxyrest.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungsgemäßer
Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze,
die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure entstehen, oder
mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure,
Maleinsäure, Cycloaminsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure
und Ascorbinsäure, ferner die nicht-toxischen Salze mit
anorganischen oder organischen Basen wie den Alkalimetallen,
zum Beispiel Natrium, Kalium und Lithium, den Erdalkalimetallen,
zum Beispiel Calcium und Magnesium, Leichtmetallen
der Gruppen IIIA, zum Beispiel Aluminium, und organischen
Aminen wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, zum
Beispiel Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol,
Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden auf
konventionelle Weise hergestellt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
2-Amino-2-difluormethyl-3-(5-imidazolyl)propionsäure,
Isopropyl-2-amino-2-chlormethyl-3-[5-(2-methyl)imidazolyl]
propionat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind
irreversible Inhibitoren der Histidin-Decarboxylase, das
heißt des Enzyms, das in vivo Histidin in Histamin umwandelt.
Die Verbindungen blockieren daher die Histaminbildung, die
bekanntlich bei bestimmten patho-physiologischen Zuständen
eine wichtige Rolle spielt. Als Inhibitoren der Histidin-
Decarboxylase sind die Verbindungen der Formel I in gleicher
Weise brauchbar wie zahlreiche bekannte Antihistamine, sei es,
daß diese ihre Wirkung durch Blockierung von H₁- oder H₂-Rezeptoren
oder auf andere Weise ausüben. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von patho-
physiologischen Zuständen, die auf Histamin zurückgehen,
das heißt von akut exudativen Arten von Allergien wie Heuschnupfen,
Heufieber und Pollinose, Rhinorrheoe, Jucken von Augen, Nase
und Rachen. Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar
zur Bekämpfung von Husten und zur Behandlung von systemischer
Anaphylaxie und Bronchialasthma, ferner sind sie Bronchiendilatoren.
Sie eignen sich weiterhin zur Behandlung allergischer
Dermatosen wie akuter Urticaria, chronischer Urticaria, Angioödem,
juckenden Pruritiden wie atopischer Dermatitis und Kontakt
dermatitis. Die Verbindungen sind ferner einsetzbar zur Behandlung
von Urticaria- und ödemartigen Schäden bei Serumkrankheiten,
auf allergische Erscheinungen zurückgehende Reaktionen bei
Bluttransfusion und Brechreiz. Die Verbindungen der Formel I
sind ferner brauchbar bei der Behandlung von peptischen Geschwüren,
dem Zollinger-Ellison-Syndrom und anderer hypersekretorischer
Zustände des Magens. Wie bereits erwähnt,
wurde gefunden, daß in rasch wachsenden Geweben wie Tumoren
die Histaminspiegel hoch sind; die Verbindungen der Formel I,
die die Histaminbildung inhibieren, können daher auch brauchbar
sein zum Einsatz gegen das Wachstum bestimmter Tumoren,
zum Beispiel bei Walker-Brustkrebs und Ehrlich-Tumoren.
Die Verbindungen der Formel I können zur Erzielung der gewünschten
Wirkung auf verschiedene Weise verabreicht werden.
Die Verbindungen können allein oder in Form pharmazeutischer
Präparate oral, parenteral, das heißt subkutan, intravenös
oder intraperetoneal, oder topisch verabreicht werden. Die
Verbindungen können auch intranasal gegeben werden oder auf
Schleimhäute wie der Nase, des Rachens und der Bronchien
appliziert werden, zum Beispiel in einem Aerosol-Spray, der
kleine Teilchen einer neuen, erfindungsgemäßen Verbindung
in einer Spray-Lösung oder trockener Pulverform enthält.
Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann jede beliebige
wirksame Menge sein. Je nach dem Patienten, dem zu
behandelnden Zustand und der Art der Verabreichung kann
die zu verabreichende Menge innerhalb eines breiten Bereiches
von etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Dosis und vorzugsweise
von etwa 50 bis 200 mg/kg betragen. Beispielsweise kann
die gewünschte Wirkung erzielt werden durch ein- bis viermaliges
Aufnehmen einer Dosiseinheit, zum Beispiel einer Tablette mit
10 bis 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro Tag.
Unter dem Patienten werden warmblütige Tiere wie Vögel und
Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse Meer
schweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, ferner Menschen ver
standen.
Die feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. Beispielsweise
kann es sich um eine gewöhnliche Gelatinekapsel
handeln, die die erfindungsgemäße Verbindung und einen
Träger, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie
Lactose, Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäß einer
weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen mit konventionellen
Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder
Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke
oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke
oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder
Magnesiumstearat tablettiert.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der
Formel I als injizierbare Lösung oder Suspension in einem
physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen
Träger gegeben, der eine sterile Flüssigkeit wie
Wasser oder Öl sein kann, wobei oberflächenaktive oder andere
pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe zugesetzt werden können.
Beispiele für geeignete Öle sind solche aus Erdöl, tierischen,
pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl,
Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen stellen
Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösung und ähnliche
Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder
Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger dar, insbesondere
für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen der Formel I können in Form einer Depot-
Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, das so
formuliert ist, daß eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs
stattfindet. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern
verpreßt sein und subkutan oder intramuskulär als Depot-
Injektion oder Implantat eingeführt werden. Implantate
können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere
oder synthetische Silikone enthalten, zum Beispiel einen
Silikonkautschuk der Handelsbezeichnung "Silastic" (Hersteller
Dow-Corning Corporation).
Zur Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen
der Formel I in Lösung oder Suspension zusammen mit einem
gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel wie Dichlordifluormethan,
Dichlorfluormethan und Dichlordifluorethan,
Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan und üblichen Hilfsmitteln
wie Co-Lösungsmitteln und Netzmitteln in unter Druck stehenden
Aerosol-Behältern verpackt. Die Verbindungen können auch aus
nicht unter Druck stehenden Behältern wie Vernebelungsgeräten
verabreicht werden.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I als irreversible
Inhibitoren der Histidin-Decarboxylase kann wie folgt demonstriert
werden:
Eine Verbindung der Formel I wird in wäßriger Lösung oder Suspension oral oder parenteral an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der Testverbindung erhalten die Tiere durch intraperitoneale Injektion 2 µCi 2-¹⁴C-L-Histidin. Zwei Stunden nach der Injektion des markierten Histidins werden die Tiere getötet und die Menge an radioaktivem Histamin im Drüsenteil des Magens wird nach der Vorschrift von K. M. Mole und D. M. Shepherd, J. Pharm. Pharmac. 25, 609-613 (1973) ermittelt.
Eine Verbindung der Formel I wird in wäßriger Lösung oder Suspension oral oder parenteral an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der Testverbindung erhalten die Tiere durch intraperitoneale Injektion 2 µCi 2-¹⁴C-L-Histidin. Zwei Stunden nach der Injektion des markierten Histidins werden die Tiere getötet und die Menge an radioaktivem Histamin im Drüsenteil des Magens wird nach der Vorschrift von K. M. Mole und D. M. Shepherd, J. Pharm. Pharmac. 25, 609-613 (1973) ermittelt.
Außer ihrer Brauchbarkeit als pharmakologischer Mittel sind
die Verbindungen der Formel, worin R₁ die Hydroxylgruppe
bedeutet, brauchbar als Zwischenprodukte zur Her
stellung von Cephalosporin-Derivaten folgender Formel II,
die Antibiotika darstellen:
In Formel II bedeutet X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe
und M Wasserstoff oder eine negative Ladung, während R₂,
R₃ und Y die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzen.
Erfindungsgemäße α-Halogenmethyl-histidinderivate,
bei welchen R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet und R₂ und R₃
die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzen, werden
hergestellt, indem man 1 Äquivalent eines geeignet geschützten
Histidinderivats der Formel III
mit einer starken Base umsetzt unter Bildung eines Carbanion-
Zwischenprodukts, das dann mit 1 Äquivalent der Halogenmethylverbindung
asl Halogenalkylierungsmittel umgesetzt und anschließend
mit Säure hydrolysiert wird. In obiger Formel III
bedeutet Ra einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Rb Wasserstoff, den Phenylrest,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder Ethoxygruppe und Rc den
Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Rb und Rc können auch zusammen
einen Alkylenrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, das
heißt einen Rest der Formel -CH₂-(CH₂) m -CH₂-, worin m eine
Zahl von 3 bis 5 bedeutet. Beispiele für geradkettige oder
verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen Rb und Rc
sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
tert.-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und Neopentylrest. R₃ und R₄
besitzen jeweils die für Formel I angegebene Bedeutung.
Zur Verwendung in obiger Reaktionsfolge geeignete starke Basen
zur Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts sind solche, die
vom α-ständig zur Carboxylgruppe befindlichen Kohlenstoffatom
ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen wie
Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamide wie Lithium
diisopropylamid, oder Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid,
Metallhydride wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumhydrid,
tertiäre Amine wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder
Dilithiumacetylid. Bevorzugt werden Lithiumacetylid, Dilithium
acetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid.
Geeignete Halogenalkylierungsmittel in Form von Halogen
methylverbindungen für obige Reaktion sind z. B. Chlordifluormethan,
Bromdifluormethan, Difluoriodmethan, Bromchlormethan,
Dichlormethan und Chloriodmethan. Diese Halogen
methylverbindungen sind bekannt.
Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel
wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Äthern, Tetrahydrofuran,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid ausgeführt
werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa - 120 und
etwa 65°C liegen, wobei bevorzugte Reaktionstemperaturen
zwischen etwa 25 bis 55°C betragen. Die Reaktionszeit beträgt
etwa 1/2 bis 24 Stunden.
Die saure Hydrolyse zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials
und von Schutzgruppen kann in einer Stufe oder mehrstufig
erfolgen. Bei einer einstufigen Hydrolyse hängt die
Säurekonzentration von der Dauer der Hydrolyse und der Temperatur
ab. Beispielsweise kann man eine einstufige Hydrolyse
ausführen, indem man 1 bis 4 Tage konzentrierte Salzsäure bei
etwa 25 bis 120°C einwirken läßt. Die stufenweise Hydrolyse
erfolgt, indem man etwa 1/2 bis 6 Std. bei etwa 25°C mit
verdünnter Säure arbeitet, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial
zur entfernen, die Behandlung mit verdünnter Säure
wiederholt, um Aminoschutzgruppen zu beseitigen und dann
mit konzentrierter Salzsäure etwa 1 bis 3 Tage bei etwa 25 bis
125°C arbeitet, wobei Ester- oder Äthergruppen entfernt
werden. Die stufenweise Hydrolyse wird bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel III werden hergestellt, indem
man einen entsprechend substituierten N′-Monotritylhistidin-
(niedrig-alkyl)ester wie den Methyl-, Ethyl- oder n-Propylester
in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, zum Beispiel
Diethyläther oder Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff
wie Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, mit
einer Carbonylgruppen-haltigen Verbindung in bekannter Weise
unter Bildung einer Schiff′schen Base umsetzt, wobei man insbesondere
(a) falls Rb Wasserstoff bedeutet, den entsprechenden
Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem Alkanal mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, zum
Beispiel mit 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-1-al
oder 2,2-Diethylbutan-1-al behandelt, (b) falls Rb der Phenylrest
ist, den entsprechenden Aminosäureester mit Benzophenon
oder einem Phenylalkylketon mit einem Alkylanteil mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann,
zum Beispiel mit Phenylmethylketon, Phenylethylketon, Phenyl
isopropylketon, Phenyl-n-butylketon oder Phenyl-tert.-butylketon
umsetzt, oder (c) falls Rb einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
den entsprechenden Aminosäsureester mit einem Phenylalkylketon
wie oben, oder mit einem Dialkylketon mit Alkylanteilen mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt
sein können, zum Beispiel mit Dimethylisopropylketon, Di-n-
butylketon oder Methyl-tert.-butylketon behandelt. Die Carbonylgruppen-
haltigen Verbindungen sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden hergestellt werden.
Bedeutet Rb die Methoxy- oder Ethoxygruppe in Verbindungen der
Formel III, so wird der entsprechende Aminosäureester mit einem
Benzoylhalogenid, zum Beispiel dem Chlorid, oder einem Alkancarbon
säurehalogenid, zum Beispiel dem Chlorid einer Alkancarbonsäure
mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die geradkettig
oder verzweigt sein kann, etwa mit Acetylchlorid, Propionyl
chlorid, Butyrylchlorid, tert.-Butyrylchlorid, 2,2-Diethyl
buttersäurechlorid oder Valerylchlorid bei 0°C in Äthern,
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder
Chlorbenzol und in Gegenwart einer organischen Base wie
Triethylamin oder Pyridin umgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch
sich 1 Std. auf etwa 25°C erwärmen läßt. Das resultierende
Amid wird mit einem Alkylierungsmittel wie
Methylfluorosulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-
toluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexafluorophosphat,
falls Rb die Methoxygruppe bedeutet, oder mit Triethyl
oxonium-tetrafluoroborat, falls Rb die Ethoxygruppe bedeutet,
bei etwa 25°C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie
Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform umgesetzt, wobei
das Reaktionsgemisch etwa 12 bis 20 Std. am Rückfluß erhitzt
wird. Dann wird das Gemisch auf etwa 25°C abgekühlt, und
mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin
versetzt, worauf die Lösung mit Natriumchloridlösung extrahiert
und das Produkt isoliert wird.
Bilden in den Verbindungen der Formel III Rb und Rc zusammen
eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, so werden
die entsprechenden Aminosäureesterderivate erhalten, indem
man den Aminosäureester mit einem der cyclischen Alkanone
Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon in an sich
bekannter Weise zu einer Schiff′schen Base umsetzt.
Die geeignet substituierten N′-Monotritylhistidin-(niedrig-alkyl)ester
werden aus den entsprechenden Ester-hydrochloriden
hergestellt, indem man diese mit einer gesättigten Natriumbicarbonat
lösung behandelt und die freie Base mit Chloroform
extrahiert. Die Tritylester-hydrochloride werden aus Histidin
oder in 2- und/oder 4-Stellung durch Methyl substituiertem
Histidin hergestellt, wobei die Substituenten in 2- und 4-
Stellung gleich oder verschieden sein können.
Die Herstellung erfolgt nach den von G. C. Stelakatos et al.,
J. Am. Chem. Soc. 81, 2884 (1959) beschriebenen Methoden.
Die 2,4-substituierten Histidinderivate sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise
wie in den in vorliegender Beschreibung enthaltenen
Beispielen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen geradkettigen
oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet, werden aus den entsprechenden Derivaten mit R₁=OH
hergestellt durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R₁-OH,
worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel den Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl- oder
Octylrest bedeutet, wobei der Alkohol mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt ist und die Umsetzung bei etwa 25°C während 12 bis
36 Std. ausgeführt wird.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der
Formel I, worin R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet, können getrennt
werden unter Verwendung eines (+) oder (-) Binaphthylphosphorsäuresalzes,
wobei man das Verfahren von
R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971)
anwendet.
Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische
Zubereitungen aus Verbindungen der Formel I.
Harte Gelatinekapseln enthalten folgende Füllung:
(a) 2-Amino-2-difluormethyl-3-(5-imidazolyl)propionsäure|100 mg | |
(b) Talkum | 20 mg |
(c) Lactose | 500 mg |
Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen
Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert
und dann gut vermischt. Das Pulver wird in einer Menge von
620 mg/Kapsel in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Eine Tablettenformulierung setzt sich wie folgt zusammen:
(a) 2-Amino-2-difluormethyl-3-(5-imidazolyl)propionsäure|200 mg | |
(b) Stärke | 50 mg |
(c) Lactose | 100 mg |
(d) Magnesiumstearat | 5 mg |
Das nach Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und
einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene
Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat
vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von
jeweils 355 mg verpreßt.
Eine Aerosol-Suspension setzt sich wie folgt zusammen:
Gew.% | |
(a) 2-Amino-2-chlormethyl-3-[5-imidazolyl]propionsäure (Teilchengröße<10 µ) | 20,0 |
(b) Sorbit-trioleat | 0,5 |
(c) Dichlordifluormethan | 39,75 |
(d) Dichlordifluorethan | 39,75 |
Die Komponenten (a) bis (d) werden in Behälter aus nichtrostendem
Stahl von 15 ml Inhalt abgepackt, die mit einem
Meßventil für 50 mg/Dosis (entsprechend 10 mg der Verbindung
(a)) ausgestattet sind.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von erfindungsgemäßen
Verbindungen.
1,52 g (34 Millimol) Methyl-2-amino-3-(1-trityl-5-imidazolyl)-
propionat-hydrochlorid werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
behandelt und die freie Base wird mit Chloroform
extrahiert. Zu einer Lösung von 1,31 g (32 Millimol) des öligen
2-Amino-3-(1-trityl-5-imidazolyl)propionats in 20 ml Methylenchlorid
werden 337 mg (0,032 Mol) Benzaldehyd unter Rühren zugegeben.
Dann wird noch etwa 15 Std. bei etwa 25 °C gerührt,
worauf das Gemisch zu einem öligen Rückstand eingeengt wird,
der in Äther kristallisiert wird. Dabei erhält man die Schiff′sche
Base Methyl-2-benzaldimin-3-(1-trityl-5-imidazolyl)propionat
vom F. 132°C. Zu einer Lösung von 3,5 Millimol Lithiumdiisopropolylamid
(hergestellt aus Diisopropylamin und n-Butyllithium)
in 20 ml Tetrahydrofuran von -78°C, werden unter magnetischer
Rührung und in Stickstoffatmosphäre langsam 1,5 g (3 Millimol)
der obigen Schiff′schen Base in 18 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und dann rasch auf 55°C gebracht. Der Stickstoffeinlaß
wird durch einen mit Chlordifluormethan (etwa 300 ml)
gefüllten Ballon ersetzt. Nach Zugabe des Chlordifluormethans
wird das Reaktionsgemisch etwa 12 Std. bei Raumtemperatur belassen,
dann wird Kochsalzlösung zugegeben. Bei der Extraktion
mit Äther erhält man das Methyl-2-benzaldimin-2-difluormethyl-
3-[5-(1-trityl)imidazolyl]propionat als gelbes, leichtes Pulver.
Eine Suspension von 1,5 g (2,7 Millimol) Methyl-2-benzaldimin-2-di
fluormethyl-3-[5-(1-trityl)imdazolyl]propionat in 15 ml konzentrierter
Salzsäure wird 15 Std. auf 90°C erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, mit Wasser verdünnt
und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Das resultierende
Öl wird in 3 ml trockenem Ethanol gelöst, dann wird
eine 1 n-Lösung von Triethylamin in Ethanol zugegeben bis
zur Erreichung des pH-Werts 3,5. Das Gemisch wird zur Trockene
eingeengt und mehrmals mit Chloroform gewaschen. Das resultierende
Öl mit Kohle entfärbt und zwei Kristallisierungen
aus Wasser/Ethanol ergeben das 2-Amino-2-difluormethyl-3-
(5-imidazolyl)propionsäure-hydrochorid vom F. 250°C.
Zu einer Lösung von 13 g rohem Methyl-2-difluormethyl-2-
benzaldimin-3-(1-trityl-5-imidazolyl)propionat in 200 ml
Äther werden 10 ml 0,5-molare Salzsäure zugesetzt. Das
Gemisch wird 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wird
die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand
(12 g) wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und 12 Std.
bei Raumtemperatur mit 50 ml konzentrierter Salzsäure behandelt.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt und bei vermindertem
Druck eingeengt, dabei erhält man das Methyl-2-amino-
2-difluormethyl-3-(5-imidazolyl)propionat-dihydrochlorid.
Eine Lösung von 10 g Methyl-2-amino-2-difluormethyl-3-(5-
imidazolyl)propionat-dihydrochlorid in konzentrierter Salzsäure
wird 16 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim
Einengen des Reaktionsgemischs erhält man einen Rückstand,
der über eine Säule mit Amberlite IR 120 H⁺ Form geleitet
wird. Beim Eluieren mit 2-molarer Salzsäure erhält man das
2-Amino-2-difluormethyl-3-(5-imidazolyl)propionsäure-hydrochlorid,
das aus Wasser/Ethanol umkristallisiert wird.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4a. die
entsprechende Menge des Hydrochlorids von
Methyl-2-amino-3-[5-(2-methyl-1-trityl)imidazolyl]-
propionat oder Methyl-2-amino-3-[5-(4-methyl-1-trityl)-
imidazolyl]propionat anstelle des Methyl-2-amino-3-[5-
(1-trityl)imidazolyl]propionat-hydrochlorids, so werden
folgende Verbindungen erhalten:
Methyl-2-benzaldimin-2-difluormethyl-3-[5-(2-methyl-1-
trityl)imidazolyl]propionat und
Methyl-2-benzaldimin-2-difluormethyl-3-[5-(4-methyl-1- trityl)imidazolyl]propionat.
Methyl-2-benzaldimin-2-difluormethyl-3-[5-(4-methyl-1- trityl)imidazolyl]propionat.
Verwendet man die entsprechende Menge eines der obigen
Imidazolylpropionate anstelle von Methyl-2-benzaldimin-2-
difluormethyl-3-[5-(1-trityl)imidazolyl]propionat im Verfahren
von Beispiel 4b. so werden folgende Produkte er
halten:
2-Amino-2-difluormethyl-3-[5-(2-methyl)imidazolyl]-
propionsäure und
2-Amino-2-difluormethyl-3-[5-(4-methyl)imidazolyl]- propionsäure.
2-Amino-2-difluormethyl-3-[5-(4-methyl)imidazolyl]- propionsäure.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4a. die entsprechende
Menge Methylenchlorid anstelle des Chlordifluormethans,
so wird die Verbindung Methyl-2-benzaldimin-
2-chlormethyl-3-[5-(1-trityl)imidazolyl]propionat
erhalten, die im Verfahren von Beispiel 4b. anstelle des
Methyl-2-benzaldimin-2-difluormethyl-3-[5-(1-trityl)imi
dazolyl]propionats die Verbindung 2-Amino-2-chlormethyl-3-
(5-imidazolyl)propionsäure, F. 116°C (Zersetzung) er
gibt.
Claims (3)
1. α-Halogenmethyl-histidinderivate der allgemeinen Formel I
worin Y einen der Reste F₂CH- oder ClCH₂-, R₂ und R₃,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder Methyl und R₁ die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren.
oder Methyl und R₁ die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren.
2. α-Chlormethylhistidin und dessen pharmazeutisch
zulässigen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) falls R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet, ein Äquivalent einer geeigneten Schiff′schen Base eines geeignet substituierten N′-Tritylhistidinalkylesters mit einer starken Base zum Carbanion-Zwischenprodukt umsetzt und dieses mit 1 Äquivalent des aus der entsprechenden Halogenmethyl-Verbindung bestehenden Halogenalkylierungsmittel umsetzt und dann sauer hydrolysiert.
- (b) falls R₁ einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R₁ die Hydroxylgruppe ist, mit einem Alkohol der Formel R₁-OH, worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, bei 25°C 12 bis 36 Stunden umsetzt, und
- (c) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz erwünscht ist, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder Base umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/819,975 US4315095A (en) | 1977-07-28 | 1977-07-28 | α-Halomethyl derivatives of amino acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2832309A1 DE2832309A1 (de) | 1979-02-08 |
DE2832309C2 true DE2832309C2 (de) | 1989-07-06 |
Family
ID=25229573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782832309 Granted DE2832309A1 (de) | 1977-07-28 | 1978-07-22 | Alpha -halogenmethylderivate von aminosaeuren |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4315095A (de) |
JP (1) | JPS5436262A (de) |
AU (1) | AU521354B2 (de) |
BE (1) | BE869322A (de) |
CA (1) | CA1120041A (de) |
CH (1) | CH638790A5 (de) |
DE (1) | DE2832309A1 (de) |
ES (1) | ES471594A1 (de) |
FR (1) | FR2398736A1 (de) |
GB (1) | GB2001626B (de) |
IE (1) | IE46928B1 (de) |
IL (1) | IL54914A0 (de) |
IT (1) | IT1107454B (de) |
NL (1) | NL7807871A (de) |
NZ (1) | NZ187537A (de) |
ZA (1) | ZA783350B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4413141A (en) * | 1977-07-11 | 1983-11-01 | Merrell Toraude Et Compagnie | 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid |
JPS591490A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 |
CA1302919C (en) * | 1985-07-03 | 1992-06-09 | Robert T. Buckler | Histamine derivatives, immunogen conjugates and antibodies raised thereto |
US5030645A (en) * | 1990-10-15 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating asthma using (S)-α-fluoromethyl-histidine and esters thereof |
US6001926A (en) * | 1997-10-02 | 1999-12-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Fiber-reinforced phthalonitrile composite cured with low-reactivity aromatic amine curing agent |
EP1321169A1 (de) * | 2001-12-18 | 2003-06-25 | Biofrontera Pharmaceuticals AG | Kombination eines Serotoninrezeptorantagonisten und eines Histidindcarboxylaseinhitors als Medizin |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3169971A (en) * | 1965-02-16 | A-alkyl histidines | ||
GB715182A (en) * | 1951-09-19 | 1954-09-08 | Roche Products Ltd | A novel imidazole derivative and process for the manufacture thereof |
FR1493402A (fr) * | 1962-01-22 | 1967-09-01 | Merck & Co Inc | Hydrazino-acides |
US3387031A (en) * | 1961-06-08 | 1968-06-04 | Union Carbide Corp | Synthesis of alpha-amino acid amide hydrohalides |
FR1457259A (fr) * | 1961-08-18 | 1966-01-24 | Merck & Co Inc | Production d'amino-acides du type alpha-alkyl-histidine |
NZ187377A (en) * | 1977-06-01 | 1981-05-15 | Merck & Co Inc | A-amino-a-substituted alkyl-a-fluoromethylacetic acids |
-
1977
- 1977-07-28 US US05/819,975 patent/US4315095A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-06 IE IE1149/78A patent/IE46928B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 CA CA000304902A patent/CA1120041A/en not_active Expired
- 1978-06-12 ZA ZA00783350A patent/ZA783350B/xx unknown
- 1978-06-13 NZ NZ187537A patent/NZ187537A/xx unknown
- 1978-06-15 IL IL7854914A patent/IL54914A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-21 AU AU37317/78A patent/AU521354B2/en not_active Expired
- 1978-06-27 GB GB787827962A patent/GB2001626B/en not_active Expired
- 1978-07-10 ES ES471594A patent/ES471594A1/es not_active Expired
- 1978-07-19 CH CH779078A patent/CH638790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-22 DE DE19782832309 patent/DE2832309A1/de active Granted
- 1978-07-25 NL NL7807871A patent/NL7807871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-25 IT IT50463/78A patent/IT1107454B/it active
- 1978-07-25 JP JP9002378A patent/JPS5436262A/ja active Granted
- 1978-07-27 BE BE189541A patent/BE869322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 FR FR7822279A patent/FR2398736A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3731778A (en) | 1980-01-03 |
IL54914A0 (en) | 1978-08-31 |
DE2832309A1 (de) | 1979-02-08 |
CA1120041A (en) | 1982-03-16 |
CH638790A5 (de) | 1983-10-14 |
JPS5436262A (en) | 1979-03-16 |
FR2398736A1 (fr) | 1979-02-23 |
ES471594A1 (es) | 1979-10-01 |
AU521354B2 (en) | 1982-04-01 |
ZA783350B (en) | 1979-06-27 |
IT1107454B (it) | 1985-11-25 |
US4315095A (en) | 1982-02-09 |
BE869322A (fr) | 1978-11-16 |
NL7807871A (nl) | 1979-01-30 |
IE781149L (en) | 1979-01-28 |
JPS6123792B2 (de) | 1986-06-07 |
NZ187537A (en) | 1980-08-26 |
IT7850463A0 (it) | 1978-07-25 |
FR2398736B1 (de) | 1980-09-19 |
GB2001626A (en) | 1979-02-07 |
IE46928B1 (en) | 1983-11-02 |
GB2001626B (en) | 1982-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH643247A5 (de) | Diphenylbutyl-piperazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende arzneimittel. | |
DE69531956T2 (de) | Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung | |
DE2365896B2 (de) | Derivate des 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-butan-l-ons und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP1529041B1 (de) | Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2163601A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3,5-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
DD202293A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
DE2847792C2 (de) | ||
DE2713441A1 (de) | Amidinoharnstoffe | |
DE2832309C2 (de) | ||
DE2702537A1 (de) | Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD209828A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazolen | |
DE2921660A1 (de) | 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel | |
EP0006114A1 (de) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DD236928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazolo-carbamate | |
CH645368A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
DE2847624A1 (de) | Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE1938512C3 (de) | Aminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Derivate enthaltende Arzneimittel | |
DE3618724A1 (de) | N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2541932A1 (de) | Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
DE3026365A1 (de) | Neue tetrahydropyridin-4-yl-indol- derivate und deren salze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DD253616A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |