DE2847624A1 - Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2847624A1
DE2847624A1 DE19782847624 DE2847624A DE2847624A1 DE 2847624 A1 DE2847624 A1 DE 2847624A1 DE 19782847624 DE19782847624 DE 19782847624 DE 2847624 A DE2847624 A DE 2847624A DE 2847624 A1 DE2847624 A1 DE 2847624A1
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Aina Lisbeth Abramo
Anders Karl Konrad Bjoerk
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von 1-substituierten 4-Aroyl-4--hydroxypiperidinen, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bzw. solche Derivate enthaltende Mittel. Diese Verbindungen besitzen eine neue Art von das ZNS unterdrückenden und antipsychotischen Eigenschaften.
Die therapeutische Behandlung schizophrener Patienten (Psychoten) erfolgt heute durch Verabreichung neuroleptischer Arzneimittel, d.h. von Chlorpromazin und Haloperidol und chemisch nahe verwandten Verbindungen. Pharmakologisch haben diese Verbindungen etwa die gleichen Eigenschaften. So hemmen sie durch Amphetamin und Apomorphin induziertes stereotypes Verhalten, durch Isolation
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induziertes Aggressionsverhalten und Erkundungsverhalten sowie bedingte Yermeidungsreaktionen bei verschiedenen Tierarten. Viele dieser Effekte hängen, wie angenommen wird, von einer Blockierung von Dopamin-Rezeptoren im zentralen Nervensystem ab, und der Gedanke, daß Schizophrenie durch eine Überaktivität dieser Dopamin-Neuren ausgelöst wird, ist auch ausgesprochen worden, die sogenannte Dopamin-Hypothese. In jüngster Zeit jedoch ist diese Hypothese in Frage gestellt worden (JAMA, 259 (4), 291 (1978)), und man nimmt an, daß viele der zum Auffinden neuer neuroleptischer Verbindungen angewandter pharmakologischer Tests keinen neuroleptischen Einfluß zeigen, sondern statt dessen die unerwünschten Nebenwirkungen anzeigen, d.h., neurologische und endokrinologisehe Störungen, die in der Tat stark mit dem Blockieren der Dopamin-Rezeptoren, ausgelöst durch die Neuroleptika, in Zusammenhang stehen. Zu diesen Tests gehören die Amphetamin- und Apomorphinantagonismus-Tests.
Nun wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R^ Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Cl und Br, eine niedere Alkanoylgruppe (z.B. Alkanoyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Alkenylgruppe (mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder Phenoxy, Rp Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Ol und Br, die -CN-Gruppe, eine
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Niederalkoxygruppe (z.B. Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Niederalkanoylgruppe (z.B. Alkanoyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-Gruppe (mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe (z.B. Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), R-, und R. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Cl und Br, eine -CF7,-Gruppe, eine Niederalkylgruppe (z.B. Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen) oder eine Niederalkoxygruppe (z.B. Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), R1- Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2-19 Kohlenstoffatomen und η 3 oder 4 bedeuten, wertvolle pliarmakologische Eigenschaften besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I haben das Zentralnervensystem unterdrückende Eigenschaften, wie die herkömmlichen Neuroleptika, ihnen fehlen aber die starken antidopaminergischen Eigenschaften. So zeigen diese Verbindungen eine geringe Aktivität beim Amphetamin- und Apomorphin antagonismus-Test, und folglich wurde das Auftreten extrapyramidaler Nebeneffekte bei an Affen, die bevorzugt zur Untersuchung dieser Effekte verwendet werden, durchgeführten Tests nicht beobachtet.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wirksame antipsychotische Wirkstoffe, da sie aggressives Verhalten bei verschiedenen Tierarten stark hemmen. Ferner haben diese Verbindungen keine anticholinergischen Eigenschaften; dies ist wichtig, weil solche Wirkungen dem antipsychotischen Einfluß entgegenwirken und bei Langzeitbehandlung tardive Dyskinesie auslösen können.
Die neuen Verbindungen der Formel I hemmen auch in unterschiedlichem Ausmaß die noradrenergische und serotoninergische Transmission im Gehirn und wirken daher stabili-
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sierend auf das Gleichgewicht zwischen diesen "beiden Systemen.
Nach dem erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verfah ren werden die neuen 1-substituierten 4-Aroyl-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel I gemäß nachstehender Reaktionsfolge hergestellt:
durch Umsetzen des 4-Aroyl-4-hydroxypiperidins der Formel II
Il
mit einem Alkylaryläther der Formel III
O - (CHJ - X III
2 η
worin X Halogen, z.B. Cl oder Br, oder eine andere reaktive G-ruppe, z.B. die Mesyl- oder Tosylestergruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I.
Die Aroyl-4-hydroxypiperidine der Formel II, die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können nach der US-PS 4 021 564 hergestellt werden.
Die Alkylaryläther der Formel III werden durch Alkylieren eines Phenolate der Formel IV
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1^ Me ta IT33 IV
worin Metall Na oder K ist, mit einem Bromchloralkan in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Aceton und dergleichen, hergestellt.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Isobutylacetat, 2-Butanon, Toluol und dergleichen, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. von Natriumcarbonat, Triäthylamin und dergleichen und vorteilhaft, aber nicht notwendigerweise, in einem Autoklaven bei 75 - 1500C.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann durch Behandeln mit einer geeigneten Saure, z.B. einer anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure und dergleichen, in das therapeutisch wirksame, nicht-toxische Säureadditionssalz überführt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
Die 4-Acyloxy-Verbindungen irgendeiner Art der Verbindungen I, wie in Tabelle III aufgeführt, bilden sich durch Behandeln der 4-Hydroxy-Verbindungen des Typs I mit einem
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ausgewählten Carbonsäureanhydrid unter Verwendung eines 4-Dialkylaminopyridins als Acylierungskatalysator. Ein geeignetes tertiäres Amin wird sum Binden der bei der Reaktion gebildeten Säure verwendet. Als Reaktionsmedium kann ein nicht-protisches Lösungsmittel, ein Überschuß des tertiären Amins oder überschüssiges Anhydrid verwendet werden.
Herkömmliche Arten von Neuroleptika sind starke Hemmer für Amphetamin-induziertes stereotypes Verhalten. Man bestimmt in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten das Vermögen subkutan verabreichter Verbindungen, zwangsläufige Nage- und Kaureaktionen auf eine subkutane Dosi3 von 10 mg/kg Amphetamin zu hemmen, eine halbe Stunde nach der zu testenden Verbindung verabreicht. Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test schwache Antagonisten.
Alle typischen Ghlorpromazin-ähnlichen Neuroleptika sind starke Antagonisten bei dem durch Apomorphin induzierten Erbrechen bei Hunden dank ihrer blockierenden Wirkung auf die chemo-emetische Auslösezone. Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden subkutan verabreicht. Die Tiere wurden eine halbe Stunde nach subkutaner Verabreichung mit einer Standarddosis von 0,06 mg/kg Apomorphin-Hydrochlorid (subkutan) herausgefordert. Diese Dosis Apomorphin induziert bei allen unbehandelten Hunden Erbrechen. Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test schwache Antagonisten.
Der Test zum durch Isolation induzierten Agressiwerhalten wurde zur Bestimmung der Ruhigstellungswirksamkeit der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen verwendet (S. Garattini und E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Verwendet wurden männliche Albinomäuse. Tests wurden 60 min nach subkutaner Verabreichung des Wirkstoffs durch-
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geführt. Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test stark wirksam.
Die in mg/kg Körpergewicht ausgedrückten ED5Q-Werte beim Antiamphetamin-Test, Antiapomorphin-Test und bei der Aggressionshemmung sind in Tabelle I wiedergegeben.
Die neuen Verbindungen der Formel I haben sich als frei von anticholinergischen Eigenschaften erwiesen, besitzen aber antihistaminorgische Eigenschaften, ermittelt aus den Einflüssen auf die durch Acetylcholin (0,02 pg/ml) bzw. Histamin (0,2 pg/ml) induzierte Kontraktion»des Meerschweinchen-Ileum. Sie zeigen antiserotonxnergische Aktivität, ermittelt aus den Einflüssen auf durch Serotonin (220 ng/ml) induzierte Kontraktion von Ratten-Ileum. Die EDt-Q-Werte dieser Tests sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die ED(-Q-Werte, ausgedrückt in μg/πll, sind die Dosen, die eine Hemmung der Kontraktion von 50 % hervorrufen.
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Tabelle I
CH.,0
U ο
N - (CH2) η - 0_^ \^__C CH3
CfT Verbindung I I R η Anti-Amphetamin
Test		 Tabelle II Anti-Apomorphin-
Test		 Aggressions-
heirnntest		 I
C?
cn		 II Chlorpromazin H 3 20 Anticholinerqi-
Aktivität sdHe 		7,1 0,5
co III Haloperidol H 4 > 100 1,5
to Chlorpromazin C2H CO 3 1,7 2,0
O Haloperidol 1,2 32 0,7 0,4
-Jf 0,03 0,012 0,8
Verbindung
R η Antihistamin-
Aktivitat		 Antiserotonin-
Aktivit		 KJ
H 3 0,06 0,1 OO
-J
0,03 6 CD
0,5 5
Die neuen Verbindungen besitzen eine neue Art starker ZNS-unterdrückender und antipsychotischer Eigenschaften. Sie sind schwache Amphetamin-Antagonisten und besitzen keine oder geringe kataleptogene Eigenschaften bei Ratten. Sie hemmen die Aggression bei isolierten männlichen Mäusen. Ihre Toxizität ist gering. Sie sind Hemmer für Dopamin-empfindliche Adenylzyklase. Zentral unterdrückende und neuroleptische Eigenschaften wurden auch bei Affen beobachtet, aber ohne irgendwelche extrapyramidalen Nebenwirkungen.
Die Verbindungen können bei der Behandlung verschiedener Geistesstörungen verwendet werden, wie bei akuter oder chronischer Psychose, Manie oder als Tranquilizer ohne oder mit nur geringen motorischen Störungen. Die neuen Verbindungen scheinen bei der Behandlung aggressiven Verhaltens bei Tieren, bei der Entwicklung einer natürlichen Hierarchie in Gruppen von Tieren ohne Ausbruch von Aggressionen und beim Beruhigen ängstlicher und unter Spannung stehender Tiere brauchbar zu sein. Einige der Verbindungen haben analgetische Wirksamkeit.
Die neuen Verbindungen oder ihre Saureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, können per os verabreicht werden, z.B. in Form von Pillen oder Tabletten.
Für viele Zwecke besteht eine geeignete klinische Dosis in einer Menge von 10 bis 600 mg pro Tag. Natürlich muß die Dosierung nach dem Zustand, Alter und Gewicht der behandelten Objekte eingestellt werden.
Zur Erfindung gehören auch Mittel, die sich zur Verabreichung an Mensch und Tier eignen und die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen oder deren Saureadditionssalze enthalten, insbesondere die Hydrochloride, zusammen mit eintjm
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inerten Verdünnungsmittel oder Träger.
Tabletten können durch Zusammenstellen einer der neuen Verbindungen oder eines ihrer Säureadditionssalze mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen hergestellt werden, wobei die folgende Rezeptur eine geeignete Tablettenrezeptur darstellt:
1 g 1-/3-(p-Acetyl-o-methoxy-phenoxy)-propyl7-4-(p-
fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidin-Hydrochlorid 9 g Kartoffelstärke
1 g kolloidales Siliciumdioxid
2,5 g einer 5 %igen wässrigen Gelatinelösung
2 g Talkum
0,2 g Magnesiumstearat
Diese Mischung wird zu 100 Tabletten verarbeitet, d.h. jede mit 10 mg der aktiven Komponente.
Andere galenische Formulierungen, z.B. Emulsionen, Lösungen in Wasser oder Propylenglykol, sind auch zur Verabrei chung geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen den Rahmen der Erfindung veranschaulichen, ohne ihn jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 5-(p-Acet.yl-o-methoxyphenoxy)-propyl-chlorid
Zu einer Lösung von 88,0 g (0,53 Mol) Acetovanillon in 375 ml Aceton wurden 69,1 g (0,5 Mol) KpCO, gegeben. Das Gemisch konnte 30 min unter Rückfluß sieden. Eine Lösung von 110,2 g (0,70 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan in 75 ml Aceton wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 20 h auf Rückfluß erhitzt. Es wurde filtriert und das FiItrat unter Vakuum
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eingeengt. Das Rückstandsöl vmrde destilliert. Ein Öl wurde in einer Menge von 11Og bei 14-1 - 143°C/O,1 mm Hg erhalten. Das Öl kristallisierte beim Stehen aus.
Beispiel 2
1-/3-(p~Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl7-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy~piperidin-Hydrochlorid
Ein gerührtes Gemisch aus 11,1 g (0,05 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin, 14,6 g (0,06 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylchlorid und 25 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 350 ml Isobutylacetat konnte 48 h unter Rückfluß sieden. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat unter Vakuum eingeengt. Das Rückstandsöl wurde in das HCl-SaIz überführt. 1-/3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyl74-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin-Hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 160 - 1620C. Ausbeute 16,2 g. Dieses Produkt enthielt eine bestimmte Menge Äthanol, das nur mit extremen Maßnahmen entfernt werden kann.
Beispiel 3
1-/3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl7-4-(p-fluorbenzoyl)-4-octanoyloxypiperidin-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 4,29 g (0,010 Mol) 1-/~3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl7-4-(p-f luorbenzoyl)-4-hydroxypiperidiii, 27,0 g (0,10 Mol) Octansäureanhydrid, 1,5 g (0,015 Mol) Triäthylamin und 0,3 g (0,002 Mol) 4-Pyrrolidinopyridin wurde 3 h auf 400C erwärmt. Überschüssiges Anhydrid und Triäthylamin wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit äthanolischem HCl behandelt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkri-
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stallisiert und lieferte 5,6 g 1-/3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl7~4-(p-fluorbenzoyl)-4-octanoyloxypiperidin-Hydrochlorid, Schmp. 173 - 175°C
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4L
Tabelle III
O - (CH„) - N
X HCl
Verbindung
R-,
R,
O 3.)
η Schmp.C
II
III
IV
VI
VII
VIII
IX
XI
XII
XIII
XIV
COCH.
COCH,
COCH.
COCH,
COCH,
COCH,
COCH,
COCH,
COCH,
COCH,
COCH.
COCH,
COCH.
COCH.
OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH, OCH. OCH. OCH.
H H H 3 170-171
F H H 3 160-162
F H CH3CH2CO 3 175-177
F H CH3(CH2)6C0 3 173-175
F H H 4 158-161
Cl H H 3 173-175
Cl H H 4 107-109
Cl Cl H 3 156-157
Br H H 3 162-164
CH3 H H 3 169-171
CH3 H H 4 191-192
CH3 CH3 H 3 110-111
OCH3 H H 3 171-172
H CF, H 3 167-169
a) Die Schmelzpunkte sind unlcorrigiert
b) Oxalat
c) Äthyl-alkoliolat
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Claims (1)

  1. 2. November 1978 GABA XII
    Patentansprüche
    .· 1> Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R-. Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Cl und Br, eine Niederalkanoylgruppe (z.B. Alkanoyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Alkenylgruppe (mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder Phenoxy, R„ Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Cl und Br, eine -CN-Gruppe, eine Niederalkoxygruppe (z.B. Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Niederalkanoylgruppe (z.B. Alkanoyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe (mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe
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    (z.B. Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), R5 und R^ unabhängig Wasserstoff, Halogen einschließlich F, Cl und Br, eine -CP^-Gruppe, eine Niederalkylgruppe (z.B. Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen)
    oder eine Niederalkoxygruppe (z.B. Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), R,- Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2-19 Kohlenstoffatomen und η 3 oder 4
    bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .
    2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R^ eine Niederalkanoylgruppe ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der Rp eine
    Niederalkoxygruppe ist.
    4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 4-Aroyl-4-hydroxypiperidin der Formel II
    ^v
    II
    OH
    mit einem Alkylaryläther der Formel III
    'III
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    ■worin X Halogen, z.B. Cl oder Br, oder eine andere reaktive Gruppe, z.B. eine Mesyl- oder Tosylestergruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt und diese gegebenenfalls in das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz überführt wird.
    5. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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DE19782847624 1977-11-09 1978-11-02 Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE2847624A1 (de)

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