DE2365896B2 - Derivate des 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-butan-l-ons und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Derivate des 4-(4-Diphenylmethylenpiperidino)-butan-l-ons und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Gegenstand des Patents 23 03 305 sind Derivate des 4-[4-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyI)-piperidino]-butan-1-ons
der allgemeinen Formel II
(H)
(CH2J3-CO-Z
in der Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-,
p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteü, einen p-Methoxyphenylrest,
einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenyiresi bedeutet, deren pharmazeutisch
annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen
Formel.
Der Gegenstand dieser Erfindung betrifft nun in weiterer Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatentes
Derivate des 4-(4-Diphenylmethy!en-piperidino)-
(CH2J3-C-Z
worin Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylantefl, einen p-Methoxyphenylrest,
einen 2-Thienyl-, Piperidinoph°nyl- oder Morpholinophenylrest bedeutet und deren pharaiazeutisch
annehmbare Säureadditionssalze.
Als Beispiele für niedermolekulare Alkylreste mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, die als geradkettige oder verzweigte Alkylreste vorliegen können, seien der
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und tert-Butylrest genannt.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit
geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Entsprechende anorganische Säuren sind beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren. Zu den geeigneten organischen Säuren
zählen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure. Malonsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure
und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-AminosalicyI-säure,
2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure oder Mandelsäure, ferner Sulfonsäuren, wie beispielsweise
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder /Ϊ-Hydroxyäthansulfonsäure.
Als Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen seien
Als Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen seien
4'-Fluor-4-(4-diphenyImethylen-piperidino)-
butyrophenon,
4-(4-DiphenylmethyIen-piperidino)-
4-(4-DiphenylmethyIen-piperidino)-
butyrophenon,
4'-tert.-ButyI-4-(4-diphenylmethyIen-
4'-tert.-ButyI-4-(4-diphenylmethyIen-
piperidinoj-butyrophenon
sowie 4'-Methoxy-4-(4-diphenylmethyIen-
sowie 4'-Methoxy-4-(4-diphenylmethyIen-
piperidino)-butyTophenon
genannt
Die erfindungfgemäßen Verbindungen sind,
diejenigen des Hauptpatents, brauchbar als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchiendilatatoren. Sie
diejenigen des Hauptpatents, brauchbar als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchiendilatatoren. Sie
zeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form verabreicht werden, beispielsweise in Tabletten, Kapsein,
Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral,
parenteral, ζ. Β. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperhoneal, durch intranasale Anwendungsförmen
oder durch Applikation auf Schleimhäute, beispielsweise
der Nase, des Halses oder des Bronchialstamms, beispielsweise in Aerosol-Sprays, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge variiert in Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung
innerhalb eines breiten Bereichs derart, daß mit einer
Dosierungseinheit von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Dosis der erwünschte Effekt erzielt wird.
Die festen Dosierungseinheiten entsprechen den konventionellen Formen, d.h. es kann sich um
gewöhnliche Gelatinekapseln handeln, die die Verbindung und einen Träger, z. B. ein Gleitmittel sowie inerte
Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose, Maisstärke enthalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundmassen,
wie Lactose, Sucrose, Maisstärke zusammen mit Bindemittel wie Akaziengummi, Maisstärke oder
Gelatine, Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke
oder Alginsäure und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die Verbindungen können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen in physiologisch verträglichen
Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der aus einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser
oder Ölen, besteht, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln oder pharmazeutisch zulässigen
Hilfssloffen, inüziert werden. Geeignete öle sint
aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen
Quellen erhältliche Öle, z. B. Erdnußöl, SojabohnenöL
Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen,
Ethanole und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol als flüssige Träger, insbesondere
für InjektionsIöEungen, bevorzugt.
Zur Verwendung in Aerosolen werden die Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen unter Druck
stehenden Aerosolbehälter zusammen mit den gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie Dichlordifluormethan,
Dichlordifluormethan mit Dichlordiflunrethan,
Kohlendioxid, Stickstoff, Propan, zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln wie z. B. Colösungsmitteln und
gegebenenfalls auch Netzmitteln abgefüllt Die Verbindungen können auch in nicht unter Druck stehenden
Formulierungen in einem Vernebler verwendet werden, 'n der folgenden Tabelle sind, neben den Toxizitäten,
die Mengen repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen und des als Vergleichssubstanz herangezogenen
bekannten Antihistaminikums 2-{Benzhydryloxy)-N,N-dimethylethylamin
angegeben, die benötigt werden, um bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von
1 γ Histamin induzierte Hautreizungen um 50% herabzusetzen.
Jede Verbindung wurde 1 Stunde nach der Histamininjektior. oral verabreicht
10
15
ED50 i.D50
(mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.)
Ther. Index
(Vergleich) 2-<Benzhydroloxy)-N,N-dimethylethyIarniii
2 4'-Fluor-4-[4-diphenylmethyIen)-piperidmo]-butyrophenori-hydrocjiiorid
3 4-[4-(DiphenyImeih> «ep)-piperidino]-l-(2-thienyl)-l-butanon-hydrochlorid
4 4-[4-(DiphenyImethylen)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
6 4'-tert-Butyl-4-[4-(diphenylmethylen)-
piperidinoj-butyrophenon-hydrochlorid
Anm.: > = größer als.
| 27,5 | 2S4 | 10,3 |
| 42,7 | >2000 | >46,8 |
| 3,1 | 1000-2000 " | 322,6-645,2 |
| 34,5 | 500-1000 | 14,5-29,0 |
| 4,0 | >2000 | >500 |
Die minima'en "sngen der Verbindungen der
Beispiele 3 und 6, die benötigt werden, um durch Aerosol-Antigen induzierte Bronchialkrämpfe und den
Tod der Meerschweinchen zu verhindern, liegen bei 4,0 bis 8,0 mg/kg Körpergewicht (orale Verabreichung).
Aus einem Vergleich der therapeutischen Indizes der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen mit denjenigen
der analogen Verbindungen des Hauptpatentes ist zu folgern, daß auch die nicht getesteten erfindungsgemäßen
Verbindungen eine ähnlich vorteilhafte therapeutische Wirksamkeit wie die analogen Verbin-
ilVII» WUITTti
wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch säurekatalysierte Dehydratisierung der entsprechenden
hydroxylgruppcnhaltigen Derivate der allgemeinen Formellf erhalten.
Ausgangsmaterialien für diese Umsetzung können die freien Basen oder die entsprechenden Säureadditionssalze
sein. Zur Durchführung der Dehydratisierung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäiire
oder Phosphorsäure. Auch Essigsäure kann zusammen mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure
verwendet warden. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln, wie Wasser, Methylisobutylketon, Methanol,
Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder Essigsäure, während etwa 1 bis 120 Stunden bei Temperaturen
so zwischen etwa 50 und 1500C. Im allgemeinen liegt die
Reaktionstemperatur bei etwa 1000C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Alkylierung von 4-(DiphenyImethylen)-piperidin
mit einem 4-Halogen-l-arylbutan-l-on der allgemeinen
Formel III
55
TT_»
in der Halogen ein reaktives Halogenatom und Z die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die
Alkylierung wird in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, in
ketonischen Lösungsmitteln, wie Methyläsobutylketon, in Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie Benzol oder
Toluol, oder in haiogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, in Gegenv/art einer anorganischen Base,
wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder einer organischen Base, wie Triethylamin, oder in einem
Überschuß des Piperidin-Ausgangsmaterials durchgeführt.
Gelegentlich kann sich der Zusatz katalytischer Mengen Kaliumiodid zum Reaktionsgemisch empfehlen.
Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 48 Stunden, kann jedoch bei Temperaturen zwischen 700C
und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb etwa 4 bis 120 Stunden schwanken.
4'-Huor-4-[4-(diphenyImethylen)-piperidino]-butyrophenon
Eifl Gemisch aus 99,9 g (0,4 ΜοΓ, 4-(Diphenylmethylen)-piperidin,
88 g (0,44MoI) 4-ChIcr " ^lorbutyrophenon,
64,0 g (0,64 Mol) Kaiiumb:earf>
. -nt und wenig Kaliumiodid in 1500 ml Toiuol wurde ä Tage unter
Rückfluß erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrai wu. ._ unter vermindertem
Druck eingeengt Der B5 ^kstana wurde in etwa 800 ml
Ethylacetat gelöst Die Lc-"ng wurde auf etwa 500 ml eingeengt und 1 Tag lang stehen gelassen. Der erhaltene
Niederschlag wurde aus Methanol/Ethylacetat, welches
mit Natriumhydroxidlösung basisch gemz^ht worden
war, umkristallisiert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren des Produktes aus Petrolether erhielt
man die gewünschte Verbindung vom R=IIl bis
114° C.
4'-Fluor-4-[4-(diphenylmethyIen)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 17,7 g (0,038 Mol) 4'-Fluor-4-[4-(«-
hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid,
200 ml 37°/oiger Salzsäure und 200 ml Isopropylalkohol wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden
erhitzt Dann wurden Lösungsmittel und überschüssige Säure unter vermindertem Druck entfernt Der
Rückstand wurde mit Benzol und Ethanol behandelt und zum Er. iernen restlicher Säure erwärmt Überschüssiges
Benzol und Ethanol wurden entfernt, der Rückstand wurde in heißem Butanon gelöst und mit Ether versetzt
Nach dem Abkühlen bildete sich ein Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisieit wurde und dabei das
gewünschte Produkt vom F.= 190bis 191°C srgab.
4-[4-(Diphenylmethylen)-piperidino]-l-(2-thienyl)-1
-butanon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 22/ g (0,05 Mol) 4-[4-(«-Hydroxy-«-
phenylbenzyl)-piperidinoj-1 -(2-thienyl)-butan-1 -on-hydrochlord,
500 ml Isopropylalkohol und 500 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 3 Stunden
erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum
Her
200 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das Gemisch
wurde ur.ter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur
weitergerührt Unter Rühren wurde anschließend nochmals 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach
das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Butanon und Butanon/Diethylether umkristallisiert
wobei man das gewünschte Produkt vom F. 160 bis 161,50C erhielt
4'-Brom-4-[4-(diphenyIinethylen)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 20 g (0,038 Mol) 4'-Brom-4-[4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorii
500 ml 37%iger Saksäure und 250 ml n-Butanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt
wonach Lösungsmittel und überschüssige Säure im Vakuum entfernt wurden. Der il>~icstand wurde aus
Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt vom F.=228 bis 2300C erhalten wurde.
und 300 ml Wasser versetzt und auf 800C erwärmt
Beim Abkühlen schied sich ein Niederschlag ab, der gesammelt und aus Methanol/Ethylacetat und Toluol
umkristallisiert wurde, wobei man das gewünschte Produkt vom F."= !32,5 bis 134,5*C erhielt
4-[4-(DiphenyImethylen)-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid
Zu ?2,5g (0,05MoI) 4-[4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyroohenon-hydrochlorid
wurden
4'-tert-Butyl-4-[4-(diphenylmethylen)-piperidino]-butyrophenon-hydroch!orid
Ein Gemisch aus 30 g(0,059 MoI)4'-tert-Butyl-4-[4-(ahydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon,
400 ml 37%iger Salzsäure, 200 ml Wasser und 100 ml n-Butanol wurde V/i Stunden unter Rückfluß erwärmt
wonach Lösungsmittel und überschüssige Säure entfernt wurden. Der Rückstand wurde aus Toluol
umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt vom F.=223,5 bis 225,5° C erhalten wurde.
4'-Methoxy-4-[4-(diphenylmethyIen)-piperidino]-butyrophenon-hydrochloriü
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz des 4'-Fluor-4-[4-(a-hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorids
durch die entsprechende Menge 4'-Methoxy-4-[4-(«-hydroxy-«-phe-
nylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid wurde nach Umkristallisieren aus Methanol/Benzol das
gewünschte Produkt vom F.= 185,5 bis 187°C erhalten.
In Hartgelatinekapseln wurde folgendes Gemisch eingefüllt:
(a) 4-[4-(Dip!«enylmethylen)-piperidino]-l-(2-thienyl)-l-butanon-hydrochlorid
10 mg
(b) Talkum 5 mg
(c) Lactose 100 mg
Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die
trockenen Puher von (a), (b) und (c) durch ein feinmaschiges Sieb passierte und gut vermischte. Das
Pulver wurde sodann in HarigelaVnekapsein in einer
Nettomenge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
Eine Tablettenformulierung wurde aus folgenden Komponenten hergestellt:
(a) 4'-tert.-ButyI-4-[4-(diphenylmethylen)'
piperidino]-r*utyrophenon 5 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 60 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das durch Vermischen der Lactose mit Komponente (a) UV/d einem Teil der Stärke nach Granulierung mit
Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das
Gemisch wurde zu Tabletten von jeweils 110 mg
Gewicht verpreßt
Aus folgenden Komponenten wurde eine Aerosol-Lösung hergestellt:
Gew.-%
5,0
35,0
60,0
35,0
60,0
(a) 4'-tert.-Butyf-4-[4-(diphenylmethylen)-piperidino]-butyrophenon
(b) Ethanol
(c) Dichlordifluormethan
Die Komponenten (a), (b) und (c) wurüen in
15-ml-Behälter aus nichtrostendem Stahl, die mit einem
Dosierventil zum Abmessen von 0,2g/Dosis, d.h.
entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), ausgestattet
waren, abgefüllt
•»109/206
Claims (4)
1. Derivate des 4-{4-DiphenylmethyIen-piperidino)-butan-l-ons
der allgemeinen Formel I
butan 1-ons der allgemeinen Formel I
(CH2J3-C-Z
worin Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-,
p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteü, einen
p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl-
oder Morpholinophenylrest bedeutet und
deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 4-[4-{DiphenyImeihylen)-piperidino]-l-(2-thienyl)-l-butanon
und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. 4'-tert-ButyI-4-[4-(dinhenylmethylen)-piperidino]-butyrophenon
und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung g^mäß Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff.
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