DE2303305C3 - - Google Patents

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DE2303305C3
DE2303305C3 DE2303305A DE2303305A DE2303305C3 DE 2303305 C3 DE2303305 C3 DE 2303305C3 DE 2303305 A DE2303305 A DE 2303305A DE 2303305 A DE2303305 A DE 2303305A DE 2303305 C3 DE2303305 C3 DE 2303305C3
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Description

(CH2J3-CO-Z
in der Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest oder p-Dis!ky!3rt!inophenv!rest mit *ewci!s 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest bedeutet, deren pharmazeutisch annehmbare Säureaddiiionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen Formel.
2. 4-[4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-4'-methylbutyrophenon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
3. 4-[4-(.t-Hydroxy-(x-phenylbenzyl)-piperidino]-4'-äthylbutyrophenon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
4. 4-[4-(<x-Hydroxy-«-phenylbenzylj-piperidino]-4'-tert.-butyl-butyrophenon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
5. 4-[4-(<x-Hydroxy-*-phenylbenzyl)-piperidino]-4 -piperidinobutyrophenon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base rt.ix-Diphenyl-4-piperidylmethanol der Formel
C-OH
! I
N
mit einem 4-llalogcn-I-iiryl-butan-l-on der allgemeinen Formel Il
worin Z die obige Bedeutung besitzt, und Halogen ein reaktiv is Halogeriatom bezeichnet, 4 bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen 700C und der Rückfliißtemperatur des Lösungsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I sowie einen pharmazeu'.isch zulässigen Träger.
(D
(CH,)3-CO-Z
in der Z einen Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenylrest, einen p-Alkylphenylrest oder p-Dialkylaminophenylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, einen p-Methoxyphenylrest, einen 2-Thienyl-, Piperidinophenyl- oder Morpholinophenylrest bedeuten, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen dieser allgemeinen Formel.
Die Verbindungen sind als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren verwendbar.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die als geradkettige oder verzweigte niedrige Alkylsubstituenten am p-substituierten Alkylphenylrest Z vorliegen, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und terU-Butylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende Antihistamin- und antiallergische Eigenschaften aus, sie sind ferner Bronchodilatatoren. Daneben zeigen sie eine minimale stimulierende oder dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, woraus ihre spezielle Brauchbarkeit als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren resultiert
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen obiger allgemeiner Formel, sowie deren optische Isomere und die Salze hiervon. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc der erfindungsgemäßen freien Basen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Entsprechende anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren zählen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsä'.ire, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure öder Mandelsäure, ferner Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 0-Hydroxyäthansulfonsäure.
Als Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen seien
4'-Fluor-4-[4-(«-hydroxy-(x-phenylbenzyl)-
piperidino]-butyrophenon,
4-[4-(a-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-
4'-piperidinobutyrophenon,
4'-tert-Butyl-4-[4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-
piperidino]-butyrophenon, 4'-Äthyl-4-[4-(«-hydroxy-a-phenylbenzyI)-
piperidino]-butyrophenon, 4-[4-(a-Hydroxy-flt-phenylbenzyI)-piperidino]-
butyrophe'non, 4-[4-(a-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-
4'-methoxybutyrophenon und 4-[4-(«-Hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-
1 -(2-thienyl)-1 -butanon
aufgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchodilatatoren. Sie können allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form verabreicht werden, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfinrliingsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Anwendungsformen oder durch Applikation auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses oder des Bronchialstamrns, beispielsweise in Aerosol-Sprays, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge variiert in Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung innerhalb eines breiten Bereichs derart, daß mit einer Dosiseinheit von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Dosis der erwünschte Effekt erzielt wird.
Die festen Dosierungseinheiten entsprechen den konventionellen Formen, d. h, es k^nn sich um gewöhnliche Gelatinekapscln handeln, die die erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger i. B. ein Gleitmittel sowie inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke und dergleichen enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundmassen, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke und dergleichen zusam-■rabel_le_
Beispiel
Name der Verbindung
men mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert
Die Verbindungen können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen in physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der aus einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser und ölen, besteht, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln oder pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, injiziert werden. Geeignete öle sind aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Quellen erhältliche öle, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dergleichen. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Äthanole und Glykole, wie Propylen- glykol oder Polyäthylenglykol als Flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, bevorzugt
Zur Verwendung in Aerosolen werden die Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen unter Druck stehenden Aerosol-Behälter zusammen mit den gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln, wie Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluoräthan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z. B. Colösungsmitteln, uid gegebenenfalls auch Netzmitteln abgefüllt. Die Verbindungen können auch in nicht unter Druck stehenden Formulierungen in einem Vernebler verwendet werden.
Die folgende Tabelle gibt die Mengen repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen der Vergleichssubstanz 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyl-äthylamin an, die benötigt werden, um bei Meerschweinchen durch intradermale Injektion von 1 y-Histamin induzierte Hautreizungen um 50% herabzusetzen. Jede Verbindung wurde 1 Stunde nach der Histamininjektion oral verabreicht. Die Tabelle enthält ferner die Toxizitäten.
(Vergleich)
2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyl-äthylamin
4'-Fluor-4-[4-(«-hydroxy-a-phenylbenzyl)-
piperidinoj-biityrophenon-hydrochlorid
4-[4-(«-Hydroxy-Ä-phenylbenzyl)-pip<:ridinoj-
butyrophenon-hydrochlorid
4-[4-(«-Hydroxy-(X-phenylbenzyl)-pipt:ridino]-
1 -(2-thienyl)-butan-1 -on-hydrochlorid
4-[4-(«-Hydroxy-ix-phenylbenzyl)-pipt:ridino]-
4'-methyl-butyrophenon-hydrochlorid
4'-tert.-Butyl-4-[4-(«-hydroxy-*-phenylbenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon-hydrochlond
4-[4-(«-Hydroxy-ix-phenylbenzyl)-piperidino]·
4'-piperidino-butyrophenon
4-[4-(«-Hydroxy-(X-phenylbenzyl)-pipf:ridinoj-
4'-morpholino-butyrophenon
4'-Äthyl-4-[4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)
piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
4-[4-(«-Hydroxy-iX-phcnylbenzyl)-pip<;ndimi!·
4'-methoxy-butyrophenon-hydrochlorid
ED50
(mg/kg p.o.) 		LD50
(mg/kg p.o.) 		Therapeut.
Index
27,5
6,8 		284
ca. 1000		 10,3
ca. 147.'
6,1 500-1000 82,0-164,0
3,1 500-1000 161,3-322,6
1,9 1000 5263
1,8 1000 555,6
3,4 >2000 > 588,2
ca. 15 »150 > 10,0
0,8 1000-2000 1250-2500
0,9 »150 >· 166,7
> = größer als
> = viel größer als
Die minimalen Mengen der Verbindungen der Beispiele 3, 4, 5 und 7, die benötigt werden, um durch Aerosol-Antigen induzierte Bronchialkrämpfe und den Tod von Meerschweinchen zu verhindern, liegen bei 1,0, 4,0, 1,0 bzw. 4,0 mg/kg Körpergewicht (orale Verabreichung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf
verschiedenen Wegen hergestellt werden, wobei einige Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Derivate dienen. Sie werden erhalten, indem man «/x-Diphenyl-4-piperidylmethanol mit einem 4-HaIogen-l-aryl-butan-l-on der allgemeinen Formel II umsetzt:
Il
+ Halogen-(CH,)3—C-01)
In der obigen Gleichung bezeichnet »Halogen« ein reaktionsfähiges Halogenatom, während Z die obige Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung erfolgt in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, Keton-Lösungsmitteln, wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart organischer Basen, wie Triäthylamin, oder in einem Überschuß von α,α-Diphenyl-4-piperidyImethanol. Gelegentlich kann der Zusatz katalytischer Mengen Kaliumjodid zum Reaktionsgemisch vorteilhaft sein. Die Reaktionszeit beträgt gewöhr.'.ich etwa 48 Stunden, kann aber bei Temperaturen zwischen etwa 700C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmitteis zwischen etwa 4 und '20 Stunden variieren.
Die 4-Halogen-l-aryl-butan-l-one sind handelsübliche Verbindungen oder können hergestellt werden, indem man das entsprechende 4-Halogenbuttersäurehalogenid und die entsprechende aromatische Verbindung in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien kann auch erfolgen, indem mar; die substituierte Phenyl-Grignard-Verbindung mit einem 4-HalogenbutyronitnitriI umsetz'., woran sich die übliche Aufarbeitung anschließt.
Das Ausgangsmaterial «,«-Diphenyl-4-piperidyimethanol ist im Handel erhältlich.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) hergestellt werden, indem man das entsprechend substituierte 1-Piperidin-butyronitril mit einer metallorganischen Verbindung, beispielsweise einer Aryl-Grignard-Verbindung oder einer Aryl-Lithium-Verbindung, in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt, worauf Isolierung und Reinigung des so erhaltenen Aryl-4-substituiert.-piperidinobutanons in an sich bekannter Weise erfolgt. Das Nitril wird durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Piperidine mit einem Halogenbutyronitril erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z z. B. eine in p-S'ellung durch einen Piperidino- oder Morpholinorest substituierte Phenylgruppe darstellt, werden auch aus den entsprechenden halogensubstitu'erten Phenylderivaten, vorzugsweise dem Fluorderivat, unter Verwendung eines Überschusses des heterocyclischen Amins dargestellt werden. Bei höher siedenden Aminen, beispielsweise Piperidin, verwende!
man einen Überschuß des Arnin; als Base, Reakiionsteilnehmer und Lösungsmittel, wobei die Umsetzung
y,\ bei der Rückflußtemperatur des Amins während etwa 4 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Beispiel 1
4'-FIuor-4-[4-(a-hydroxy-*-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 26,73 g (0,1 Mol) Λ,α-Diphcnyl ο 4-piperidylmethanol, 22 g (0,11 Mol) 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon, einer Spur Kaliumjodid und 13,5 g (0,16 Mol) Natriumbicarbonat in 500 ml Toluol wird 2'/2 Tage unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat abgekühlt. Der resultie-4-j rende Feststoff wird in bekannter Weise in das Hydrochlorid überführt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Butanon einen Schmelzpunkt von 224,5-225,50C aufweist.
'" Beispiel 2
4-[4-(a-Hydroxy-a-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid
Zu 53,4 g (0,2 Mol) «A-Diphenyl-4-piperidyl-methanol in 1 1 Toluol werden 38,4 g (0,21 Mol) 4-Chlorbutyrophenon, 21 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat, 0,1 g Kaliumjodid zubegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 72 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann filtriert.
bo Das Filtrat wird auf 3ÖÖ ml eingeengt und dann bis zur Bildung eines Niederschlags bei Reurritemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und in heißem Toluol gelöst, die Lösung wird filtriert und abgekühlt Sich bildender Feststoff wird in Diäthyläther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das resultierende Produkt wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 193,5 bis 195°C.
Beispiel 3
4-[4-(rx- Hydroxy -<v phenylbenzy l)-piperidi no]-1-(2-thienyl)-butan-l-on-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 53,5 g(0.2 Mol)«,«-Diphenyl-4-piperidyl-melhanol, 41.5g (0,22 Mol) 4-Chlor-1 (2-thicnyl)-1 -butanon, 33.6 g(0,4 Mol) Natriumbicarbonat und wenig Kaliumjodid in 1 1 Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kohle behandelt und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 500 ml Diäthyläther gelöst, anschließend wird die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 192,5— 193,5' C.
Beispiel 4
4-[4-(ix-Hydroxy-(X-phenylbenzyl)-piperidino]-4'-methylbutyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 53,5 g (0,2 Mol) iX.ix-Diphenyl-4-piperidyl-methanol. 43.3 g (0,22 Mol) 4-Chlor-4'-methylbutyrophenon, 33,6 g (0,4 Mol) Natriumcarbonat und wenig Kaliumjodid in 1300 ml Toluol wird 17 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das entstandene Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird. Das Gemisch wird sodann filtriert und vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, der resultierende Niederschlag wird mit trockenem Äther gewaschen und aus Äthylacetat/Methanol sowie aus Isopropylalkohol umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 236-237°C.
Beispiel 5
4'-tert.-Butyl-4-[4-(«-hydroxy-a-phenyibenzyi)-piperidinoj-butyrophenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 107 g (0.4 Mol) α/κ-Diphenyl-
4-nippriHvl-mpthannl 105 α tfidd MnW d'-tfrt -Rntvl-4-chlorbutyrophenon, 70 g (0,7 Mol) Kaliumbicarbonat und wenig Kaliumjodid in 600 ml Toluol wird unter Rühren 2Vj Tage unter Rückfluß gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Kohie behandelt, durch Filtrierhilfsmittel filtriert und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der resultierende Feststoff wird aus Methanol und Isopropylalkohol umkristallisiert. dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 234-235°C.
Beispiel 6
4'-Brom-4-[4-(iX-hydroxy-«-phenylbenzyl)-piperidino]-butyroplhenon-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 45.4 g (0.17 Mol) Λ,Λ-Dipheny!- 4-piperidyl-methanol. 49,99 g (0,19 Mol) 4'-Brom-4-chlorbutyrophenon, 30 g (0,3 Mol) Kaliumbicarbonat und 700 ml Toluol wird 3 Tage unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird gekühlt und mit ätherischem Chlorwasserstoff und dann mit Äther behandelt. Der resultierende Feststoff wird mit Äther gewaschen, getrocknet und in 2 I Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert und auf 500 ml eingeengt. Dann wird das Konzentrat mit Isopropylalkohol versetzt und im Dampfbad auf 300C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Produkt auskristallisiert, welches mit Isopropylalkohol und dann mit Äther gewaschen und aus Isoprnpylalkohol/Wasscr. dann aus Isopropylalkohol uinkristallisierl wird. Dabei erhält man die Titelverbindutig vom F. 251 —252.5 C.
Beispiel 7
4-[4-(,x-Hydroxy-λ-phenylbenzy I )-piperidino]-4'pipcridino-butyrophenon
Fin Gemisch aus 1 5 g (0,035 Mol) 4'-Fluor-4-[4-('X-hy· droxy-x-phenylbenzyl)-piperidino]-butyrophenon, der frpipn Reist· dpr Vprhmd'in17 von Be!snie! 1 und wen'.17 Kaliumjodid in 100 ml Piperidin wird 22 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nicht umgesetztes Piperidin wird im Vakuum entfernt, der zurückbleibende Rückstand wird in Wasser verrieben, das Wasser wird abdekantiert. der Rückstand wird in Methanol gelöst und /u einem großen Volumen Wasser zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird in einer großen Menge Äther gelöst, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf 50 ml eingeengt und abgekühlt, dabei erhält man ein Produkt, welches beim Umkristallisieren aus Äther die Titelverbindung vom F. 137,5—139 C ergibt.
Beispiel 8
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7. jedoch unter Ersatz des Piperidins durch die entsprechende Menge Morpholin. so erhält man-
4-[4-(.'X- Hydroxy-iX- phenylbenzy I)- piperidino ]-4'-morpholino-butyrophe:ton, F. = 66 —70" C.
Beispiel 9
4-[4-(,x-Flydroxy-r\-phenylbenzy!)-pi peridi no]-4-methoxy-butyrophenon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 4'-tert.-Buty1-4-chlorbutyrophenons durch die entsprechende Menge 4'-Methoxy-4-chlorbutyrophenon, so erhält man nach 48stündigem Kochen rjpc Homici^lic nntpr ϊ?ί(Γ*1/-ΠιιΓί Hip [rpii/iinc^l-itp Vorhin. dung, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Butanon bei 219 —22 Γ C schmilzt.
Beispiel 10
4'-Dimethylamino-4-[4-(x-hydroxy-x-phenvIbenzvl)-piperidinoj-butyrophenon
Durch eine Lösung von 18 g (0.041 Mol) 4'-Fluor-4-[l-(ct-hydioxy-iX-phenylbenzyl)-piperidino]-Dutyrophenon in 150 ml Dimethylsulfoxid wird während 6 Stunden bei 100"C ein kräftiger Strom von Dimethylamin hindurchgeleitet. Die Hauptmenge des Dimethyisulfoxids wird dann bei vermindertem Druck und 120°C entfernt, das zurückbleibende Gemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und Natriumcarbonat, dem eine geringe Menge Methanol zugesetzt worden war, gegosssen. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert und in warmem Methanol und Isopropylalkohol gelöst, mit Kohie behandelt, filtriert und abgekühlt. Der beim Abkühlen sich bildende Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton/Heptan umkristallisiert: dabei erhält man das gewünschte Produkt vom F. i48-I50°C
Für diese Verbindung wurden nach dem weiter oben beschriebenen Tes'.verfahren jeweils bei oraler Verabreichung an Meerschweinchen ein Wert ED50 von 6,6 mg/kg und eine Toxizität von LD^> 100 mg/kg ermittelt: demeemiiS :M ihr theraoeutischer Index >!5.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Derivate des 4-[4-(a-Hydroxy-oc-phenylbenzyl)-piperidino]-butan-1 -ons der allgemeinen Formel I
(I)
Halopcn-ICH,), — CO — Z
(ID
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 4-[4-(«-Hydroxy-at-phenylbenzyl)-piperidino]-butan-1-ons der allgemeinen Formel I
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