DE1620262C3

DE1620262C3 - Spiro [4.5] decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1620262C3
Application number: DE1620262A
Authority: DE
Inventors: Roger La Haye Les Roses Canevari; Jean- Claude Le Suresnes Douarec; Gilbert Sceaux Regnier
Original assignee: SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1964-04-22
Filing date: 1965-04-09
Publication date: 1980-07-03
Also published as: DE1620262A1; NL6504602A; ES312091A1; NL127065C; SE307793B; FR1441575A; DE1620262B2; ES361975A2; CH454160A; GB1100281A; FR4463M; BE662817A; US3399192A

Description

Il

in der

R einen -l-Hydroxy-S-carbomethoxy-benzyl-, Diphenylmethyl-, Phenyläthyl-, 4-Fluorphenyläthyl-, 3-Trifluormethylphenyläthyl-, Dioxymethylen-phenyläthyl-, 3-Phenyl-2-hydroxypropyl-, Phenyloxyäthyl-, Äthoxyphenylcarbamidomethyl-, Tetrahydrofurylpropyl- oder Pyrimidyl-Rest bedeutet sowie deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der Formel II

--CH₇-N

OH

CH₇-NH,

(Π)

mit einem niedermolekularen Dialkylester der Kohlensäure oder mit Phosgen in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Natriummethylat oder äthylat als Katalysator umsetzt, das so erhaltene Benzylderivat der Formel III

-CH,- N

O NH

\ /
CO

(HD

in an sich bekannter Weise einer Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle unter einer Wasserstoffatomosphäre zwischen 7 und 30 Atmosphären unterwirft und das so erhaltene Derivat der Formel IV

bekannter Weise mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel V

R —Hai

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalicarbonat, einer tertiären aliphatischen Base oder einer aromatischen Base zur Neutralisation der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure kondensiert.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln oder Trägermaterialien bestehen.

Die Erfindung betrifft Spiro[4.5]decanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Aus den FR-Patentschriften 13 29 617 und 13 01 267 sind Oxazolidinon-2-derivate bekannt, die zur Herstellung von Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden können.

Die DE-AS 11 33 375 beschreibt n-alkylierte 1-A^- spiro[4.5]cyclodecan-2-one mit zentral erregender und Narkotika-antagonierender Wirkung, die als Analeptika Verwendung finden können.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Spiro[4.5]decanderivate bei geringer Toxizität neben guten analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen, die sich im Vergleich mit 4-DimethyIamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on (Aminophenazon) und Phenylbutazon zeigen lassen, eine im Vergleich zu Theophyllin hervorragende broncholytische Aktivität besitzen.

Die Erfindung betrifft daher Spiro[4.5]decanderivate der allgemeinen Formel I

R-N

C CH,

I i

O NH

Il ο

HN

Δ" ο

NH

(IV)

CO

in einem Lösungsmittel, das aus einem Gemisch von 2 Teilen eines benzolischen Kohlenwasserstoffs und einem Teil eines tertiären Amids besteht, in an sich in der

R einen 4-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl-, Diphenylmethyl-, Phenyläthyl-, 4-Fluorphenyläthyl-, 3-Trifluormethylphenyläthyl-, Dioxymethylen-phenyläthyl-, 3-Phenyl-2-hydroxypropyl-, Phenyloxyäthyl-, Äthoxy-phenylcarbamidomethyl-, Tetrahydrofurylpropyl- oder Pyrimidyl-Rest bedeutet sowie deren Salze mit Säuren.
Die erfindungsgemäßen Spiro[4.5]decanderivate er-

hält man nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Aminoalkohol der Formel II

CH₇-N

CH₂-NH₂
OH (II)

mit einem niedermolekularen Dialkylester der Kohlensäure oder mit Phosgen in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Natriummethylat oder -äthylat als Katalysator umsetzt, das so erhaltene Benzylderivat der Formel III

(HI)

in an sich bekannter Weise einer Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre zwischen 7 und 30 Atmosphären unterwirft und das so erhaltene Derivat der Formel IV

HN

NH

CO

in einem Lösungsmittel, das aus einem Gemisch von 2 Teilen eines benzolischen Kohlenwasserstoffs und einem Teil eines tertiären Amids besteht, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel V

R —Hai

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalicarbonat, einer tertiären aliphatischen Base oder einer aromatischen Base zur Neutralisation der im Verlaufe der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure kondensiert.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man mit Vorteil als Ester der Kohlensäure Dimethyl-, Diäthyl- oder Dibutylcarbonate, wobei Diäthylcarbonat bevorzugt ist, während man als Säurechlorid Phosgen einsetzt Die Verwendung von Phosgen als Cyclisierungsmittel ist jedoch weniger empfehlenswert, da die Reaktion in gewissen Fällen mit geringer Ausbeute verläuft und die Wiedergewinnung des Ausgangsaminoalkohols schwierig und mühsam ist

Die vorteilhafteste Durchführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, den gewählten Aminoalkohol in Lösung in einem großen Überschuß Diäthylcarbonat, das die Rolle des Lösungsmittels spielt, in Gegenwart einer geringen Menge Natriummethylat oder -äthylat als Katalysator zu erhitzen. Die Erhitzungsdauer hängt von der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ab, die sich allmählich in dem Maße, in dem der bei der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert, von 70 bis 75° C auf 120 bis 125° C, das heißt der Temperaturgrenze erhöht, die das Ende der Reaktion anzeigt.

Das so erhaltene l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-benzylspiro[4.5]decan der Formel III wird dann einer Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators unterzogen. Die geeignetste Durchführung dieser Hydrogenolyse besteht darin, das Benzylderivat der Formel III in Form des Hydrochloride, das in Wasser oder in Essigsäure gelöst wird, bei einer Temperatur zwischen 25 und 90⁰C in Gegenwart von Palladiumkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Drücken zwischen 7 und 30 Atmosphären zu erhitzen.

Das in dieser Weise erhaltene 1 -Oxa^-oxo-S^- diazaspiro[4.5]decan der Formel IV wird mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel

R-HaI

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalicarbonat, einer tertiären aliphatischen Base oder einer aromatischen Base zur Neutralisation der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure kondensiert.

Zur Durchführung dieser Kondensation ist es vorteilhaft, in einem Lösungsmittel zu arbeiten, wozu man vorzugsweise ein Gemisch aus einem benzolischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, mit einem tertiären Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in Mengen von 2 Teilen Kohlenwasserstoff je Teil Amid, verwendet. Man kann auch in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol oder Isopropylalkohol, oder einem reinen benzolischen Kohlenwasserstoff der oben definierten Art arbeiten, wenngleich die Reaktionsgeschwindigkeit langsam und die Ausbeute niedrig sind.

Als tertiäre aliphatische Base verwendet man bei der Kondensation beispielsweise Triäthylamin, während man als aromatisches Base Dimethylanilin oder Pyridin einsetzen kann. Die Reaktiontemperatur liegt zwischen 110 und 120⁰C.

Die erfindungsgemäßen Spiro[4.5]decanderivate, die starke Basen darstellen, können nach physikalischen Methoden, beispielsweise durch Kristallisation oder durch Chromatographie, oder nach chemischen Methoden, beispielsweise durch Bildung von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, durch Kristallisation dieser Salze in einem geeigneten Lösungsmittel und durch Zersetzung der Salze in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions keine Rolle, solange es zu einem gut definierten und leicht kristallisierbaren Salz führt Diese Basen werden im allgemeinen in Form der Salze aufbewahrt.

Als Salze von Mineralsäuren kann man die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Methansulfonate und als Salze mit organischen Säuren die Acetate, Propionate, Maleinate, Fumarate, Succinate, Benzoate, Tartrate, Malate und Oxalate nennen.

Die erfindungsgemäßen Spiro[4.5]decanderivate und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, so daß sie als Arzneimittel in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin insbesondere zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen Zuständen, von Schmerz jeglichen Ursprungs, als Broncholytika und als Antagonisten von Serotonin, Bradykinin, Histamin und Acetylcholin verwendet werden können.

Nähere Einzelheiten bezüglich der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbin-

düngen finden sich im Versuchsbericht weiter unten nach den Beispielen, der sich mit der pharmakologischen Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen befaßt.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Spiro[4.5]decanderivat der oben definierten allgemeinen Formel I als Wirkstoff und übliche pharmazeutisch verträgliche Bindemittel oder Trägermaterialien enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen ι ο können in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet werden. Die Dosierungen können sich in Abhängigkeit von dem eingesetzten Derivat, der Verabreichungsart und der zu behandelnden Krankheit von 0,10 bis 1,0 g je Tag erstrecken.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Mikroheizplatte nach Kofier bestimmt.

1) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-phenoxyäthyl-spiro[4.5]-decan

Beispiele

OCH₇CH,

-N

C

CH₂ NH

CO

aus Phenoxyäthylbromid. Ausbeute: 56%. Die Base schmilzt bei 138°C und das entsprechende Hydrochlorid bei 225 bis 227°C

2) l-Oxa^-oxo-S.e-diaza-e-diphenylmethyl-spiro-[4.5]decan

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man dadurch, daß man zu einer Lösung von l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4.5]decan in einem Gemisch aus Dimethylformamid und wasserfreiem Toluol, wasserfreies Kaliumcarbonat und das dem einzuführenden Rest entsprechende Chlorid zusetzt. Man erhitzt anschließend während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert das gebildete Salz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und versetzt den Rückstand mit Wasser, worauf das Produkt auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und mit Äther und erhält die rohe Base, die man aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4.5]decan erhält man durch Debenzylierung von l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-benzylspiro[4.5]decan-hydrochlorid in Eisessig mittels Palladiumkohle (mit 10% Palladium) unter einem Wasserstoffdruck von 30 at bei einer Temperatur von 8O⁰C. Dieses Hydrochlorid, das bei 275 bis 279°C schmilzt, erhält man nach folgendem Verfahren:

Man erhitzt eine Lösung von 192 g l-Benzyl-4-hydroxy-4-aminomethylpiperidin, das man durch Reduktion des entsprechenden Cyanhydrins in Tetrahydrofuran mit Aluminiumalanat erhält, in 800 cm³ Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natriummethylat (das man aus 2 g Natrium an Ort und Stelle herstellt) 2>/2 Stunden unter Rückfluß auf etwa 8O⁰C. Nach Ablauf dieser Zeitspanne destilliert man den bei der Reaktion gebildeten Äthylalkohol langsam ab, während sich die Temperatur des Gemisches nach und nach bis auf 115° C erhöht. Nach Erreichen dieser Temperatur destilliert man das überschüssige Diäthylcarbonat unter vermindertem Druck ab. Man erhält dabei einen kristallinen Rückstand, den man mit 400 cm³ Wasser und 400 cm³ Äther verrührt Man filtriert und erhält 125 g (77,6%) praktisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178° C.

Ausgehend von dem in der obigen Weise bereiteten l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4.5]decan erhält man unter Verwendung der nachstehend angegebenen Reaktionsteilnehmer die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen:

CO

aus Diphenylmethylbromid. Ausbeute: 31%. Die Base schmilzt bei 200⁰C.

3) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(3'-phenyl-2'-hydroxypropyl)-spiro[43]decan

/"^-CH₂CHOH- CH₂- N^

C CH₂

O NH

\ / CO

aus l-Chlor-3-phenylpropanol-(2). Ausbeute: 55%. Das Hydrochloric schmilzt bei 140⁰C.

4) l-Oxa-2-oxo-3^-diaza-8-(4'-hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-spiro[4.5]decan

aus Methyl-S-chlormethyl-salicylat Ausbeute: 30%. Das saure Fumarat schmilzt bei 225 bis 228° C. 5) l-Oxa^-oxo-S.S-diaza-e-ß'-trifluormethyl-phenäthyl)-spiro[4.5]decan

CO

aus l-Brom-2-(3'-trifluormethyl-phenyl)-äthan. Ausbeute: 58,7%. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 231 bis 233°C.

Ib Zi) ZbZ

6) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(4'-f luorphenäthyl)-spiro-[4.5]decan

/ ν

CH₂CH₂-N ' C CH₂

O NH

\ /
CO

aus p-Fluorphenäthylbromid. Ausbeute: 43%. Die Base schmilzt bei 152° C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 246 bis 248° C.

7) l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[tetrahydrofuryl-(2')-propyl]-spiro[4.5]decan

(CH;

■2)3

aus l-Chlor-3-[tetrahydrofuryl-(2')]-propan. Ausbeute: 42%. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 227° C.

8) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(4'-äthoxyphenylcarbamidomethyl)-spiro[4.5]decan

C, H, O

NH-COCH₇-N

C-

Ί ο

-CH₂

i
NH

CO

aus N-(p-Äthoxyphenyl)-chloracetamid. Ausbeute: 43%. Die Base schmilzt bei 196° C.

9) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[pyrimidyl-(2')]-sprio[4.5]-decan

-N

C-O

-CH₂
NH

CO

aus 2-Chlorpyrimidin. Ausbeute: 76,6%. Das entsprechende Monohydrochlorid schmilzt bei 152 bis 155° C.

10) 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(3',4'-dioxymethylenphenäthyl)-spiro[4.5]decan

CH,-CH,-N

C-O

CO

CH₂ NH

aus S.S-Dioxymethylen-phenäthylchlorid. Ausbeute: 24%. Die Base schmilzt bei 183° C.

11) 1 -Oxo-2-oxo-3,8-diaza-8-phenäthylspiro[4.5]-

(CH₂)₂-N

Ί ο

CH₂

NH

CO

decan aus Phenäthylbromid. Ausbeute: 42%. Fp. 157°C Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 233° C.

Zur Untersuchung der pharmakologischen Eigenschäften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die analgetische Wirkung und die antiinflammatorische Wirkung einer Reihe der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den vorbekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazoIin-5-on (Pyramidon) und Phenylbutazon ermittelt. Zur Bestimmung der broncholytischen Wirkung wurde als Vergleichssubstanz Theophyllin eingesetzt. Dieser Wirkstoff bietöt sich als Stand der Technik an, obwohl beispielsweise Isoprenalin eine stärkere Wirkung als Theophyllin entfaltet, die jedoch von äußerst kurzer Dauer ist. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen keine /J-sympatomimetischen Bronchodilatatoren darstellen, wie Isoprenalin, und eine erheblich größere Wirkungsdauer als diese Verbindung besitzen, die der von Theophyllin entspricht, erscheint der Einsatz von Theophyllin als Vergleichssubstanz gerechtfertigt, insbesondere da dessen Inhibierungswirkkung auf den Bronchospasmus bekannt ist (vgl. L. S. Goodman und A. Gilman, »Pharmaceutical Basis of Therapeutics«, 2. Auflage, S. 345). Aus dieser genannten Literaturstelle läßt sich entnehmen, daß Theophyllin eine hervorragende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Bronchien ausübt und von großer Bedeutung für die Behandlung von Asthma ist.

a) Die analgetische Wirkung wurde bei der Maus nach der Methode der erhitzten Platte geprüft. Die Wirkung ist als die Dosis der untersuchten Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus angegeben, die auf intraperitonealem Wege verabreicht zu einer Steigerung der Schmerzwahrnehmungszeit, d. h. der Zeit, die vergeht, bis die Tiere sich die Pfoten lecken, um 100% führt,
b) die antiinflammatorische Wirkung wird über die hibierung des durch Injektion von Kaolin in die so Rattenpfote hervorgerufene Plantarödems ermittelt. Die angegebenen Werte stehen für die prozentuale Inhibierung dieses Ödems, die durch eine täglich peroral an die Tiere vverabreichte Dosis von 100 mg/kg während 3 Tagen erzielt wird.
c) Die broncholytische Wirkung wurde nach dem Verfahren von H. Konzett und R. Rosler (Arch. Exp. U. Pharm: 195, 71 (1940) am anästhetisierten Meerschweinchen bestimmt. Die angegebenen Werte stehen für die Dosis, die auf intraperitonealem Wege an das Merrschweinchen verabreicht, eine vollständige Inhiebierung von Bronchospasmen bewirken, die durch Histamin (H), Acetylcholin (AC) oder Serotonin (5-HT=5-Hydroxy-tryptamin) verursacht werden.
Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind zusammen mit den Toxizitätsdaten ausgedrückt als DL50 in den folgenden Tabellen I und II zusammengefaßt:

030 227/14

Pharmakologische Untersuchiingsergebnisse R-N C CH₂

O NH

Il ο

Verbindung R
(Besipiel)

Toxizität Analgetische Antiinflam- Broncholytische Wirkung

i. p. Maus Wirkung matorische

AC 5HT*)

DL,

Wirkung H

Prozentsatz der

(mg/kg) (mg/kg) ödeminhibierung

O—CH,-CH₂-

CH

CH₂-CH-CH₂-

OH
H₃COOC

HO

CH,-

/~~\—CH₇-CH₂-CF₃
F

CH, — CH,—

CH₂ CH₂ CH₂

H₅C₂O

Cl

344

345

771

516

344

282

670

NH-CO—CH,- 840

978

53,7
100

0,5 0,5 0,5

0,2 1 0,5

0,5 0,5 0,5

CH₂-O

-CH₂-CH₂-

CH₂-CH₂

300

229

4-DimethyIamino-2,3-dimethylphenyl-3-pyrazolin- 210 5-on (Aminophenazon)

311

Phenylbutazon
Theophyllin

228

*) H = Bronchospasmus, hervorgerufen durch Histamin AC = Bronchospasmus, hervoigerufen durch Acetylcholin 5 HT = Bronchospasmus, hervorgerufen durch Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin)

	0,2	2,5	2,5
50	0,2	2	0,5
39
47,6

10 K)

Aus den obigen Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit Aminophenazon und Phenylbutazon, vorteilhafte analgetische und antiinflammatorische Wirkungen zeigen und diesen Verbindungen auch unter Berücksichtigung der Toxizität, in der Mehrzahl jedoch nicht in allen Fällen, überlegen sind. Eine besonders deutliche technisch fortschrittliche Wirkung zeigt sich jedoch im Vergleich zu

Theophyllin bei der Behandlung von Bronchospasmen. Wie aus der Tabelle II hervorgeht, läßt sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz Theophyllin eine erheblich bessere inhibierende Wirksamkeit erzielen und dies bei teilweise erheblich geringerer Toxizität. In jedem Falle ist bei Berücksichtigung der Toxizität ein deutlich vorteilhafteres pharmakologisches Verhalten zu beobachten.

Claims

Patentansprüche:

1. Spiro[4.5]decanderivate der allgemeinen Formel I

R-N C

--CH,

i .1

O NH