DE2162011C3 - 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2162011C3 DE2162011C3 DE2162011A DE2162011A DE2162011C3 DE 2162011 C3 DE2162011 C3 DE 2162011C3 DE 2162011 A DE2162011 A DE 2162011A DE 2162011 A DE2162011 A DE 2162011A DE 2162011 C3 DE2162011 C3 DE 2162011C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ecm
- piperazinocarbonyloxy
- phenyl
- methyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- LOYZRZSTAAGORL-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-2-phenyl-1H-isoindol-1-yl) 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical class C1(=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1OC(=O)N1CCN(CC1)C)=O LOYZRZSTAAGORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 4-methyl-piperazinocarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NMBKDEBTHUSETO-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxo-7aH-isoindol-3a-yl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)C12C(C(=O)NC1=O)C=CC=C2 NMBKDEBTHUSETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOFMLEZEZOQJHG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1O)=O AOFMLEZEZOQJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJRGVPZZQKOQMM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HJRGVPZZQKOQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N (S)-metolachlor Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N([C@@H](C)COC)C(=O)CCl WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYAFSNKUIPRH-UHFFFAOYSA-N 7a-(3-nitrophenyl)-3aH-isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)C12C(C(=O)NC1=O)C=CC=C2 SSPYAFSNKUIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQRDMWNVNTIHY-UHFFFAOYSA-N C1(C=2C(C(=O)O1)=CC=CC2)=O.NC2=CC=CC=C2 Chemical compound C1(C=2C(C(=O)O1)=CC=CC2)=O.NC2=CC=CC=C2 PKQRDMWNVNTIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRZOXBXPSBZDN-UHFFFAOYSA-N [2-(3-cyanophenyl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1OC(=O)N1CCN(CC1)C)=O KIRZOXBXPSBZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYIZDFKIMZIAX-UHFFFAOYSA-N [2-(3-nitrophenyl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1OC(=O)N1CCN(CC1)C)=O FHYIZDFKIMZIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(D to
O —CO —N
N-CH3
in der das Symbol Y die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze
mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel
O —CO —N
N —CH3
deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol Y die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt
werden, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel
Ci-CO —N N-CH3
mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkaüsalz eines Isoindolinderivates der allgemeinen
Formel
(H)
Cl-CO —N
N-CH3
OH
mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel
OH
umsetzt, oder daß man N-Methylpiperazin der
Formel w
umsetzt oder daß man N-Methylpiperazin der Formel
HN
N-CH3
HN
N-CH3
mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
(III)
mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
Ο —CO —Ο —Ar
in denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten
Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann gegebenenfalls
das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens ein Produkt gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff.
O — CO-O —Ar
in denen Y jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten
Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein
Additionssalz überführt.
Allgemein kann die erstgenannte Reaktion in einem organischen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethyiformamid,
bei einer Temperatur unterhalb von 500C ausgeführt werden.
Das Derivat des Isoindoline der allgemeinen Formel
(II) kann durch Danielle Reduktion eines Phthalimids
der allgemeinen Formel
O
O
(IV)
in der Y die angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Allgemein läuft die Reduktion mit Hilfe eines Alkali-Borhydrids in wäßrig-alkoholischer Lösung oder
mit Magnesium in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung ab.
Das Phthalimid der allgemeinen Formel (IV) kann durch Einwirkung eines entsprechenden Anilins auf
Phthalsäureanhydrid hergestellt werden.
Die Umsetzung mit dem gemischten Carbonat (III) läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel
wie Acetonitril und bei einer Temperatur um 20°C ab.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäureesters
der allgemeinen Formel
Cl-CO-O —Ar
(V)
30
in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, auf ein Derivat des Isoindoline der allgemeinen Formel (II)
hergestellt werden.
Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, und
bei einer Temperatur unterhalb von 10° C ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie
Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie Salzbildung, Kristallisation
derselben und anschließende Zerlegung in alkalischem Milieu; bei diesen Operationen ist die Natur des Anions
des Salzes gleichgültig, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht zu
kristallisieren ist) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können mit Säuren in Addiiionssalze übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Säuren in geeigneten
Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, Äther,
Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwendbar. Das gebildete Salz bildet gegebenenfalls nach Konzentrierung
seiner Lösung einen Niederschlag und wird durch FL'iration oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften
auf. Sie haben sich insbesondere als Tranquilliser und Antikonvulsiva wirksam erwiesen. Beim Tier
(Mäusen) haben sie sich in Dosen zwischen 10 und !00 mg/kg Körpergewicht, insbesondere bei den folgenden
Tests, als wirksam und dem bekannten Meprobamat überlegen erwiesen.
Elektrischer Rauftest gemäß einer der von Tedeschi und Mitarbb. ähnlichen Technik (J. Pharmacol., 125, 28
[1959]), Krampftest mit Pentetrazol gemäß einer der von Everett und Richards ähnlichen Technik (J.
Pharmacol., 81, 402 Γ1944]), supramaximaler Elektroschock
gemäß der Technik von Swinyard und Mitarbb. (J. Pharmacol., 106, 319 [1952]) und dem Test der
Bewegungsaktivität gemäß der Technik von Courvoisier (Congres des Medecins Alienisies et Neurologistes,
Tours, 8/12. Juni 1959).
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Nr. des | Toxizita't | Kampftest | Konvulsionen | Supramaxima | Lokom. |
| Beispiels | (Maus) | Elektroschock | mit Pentatra- | ler Elektro | Aktivität |
| DL50 | (Maus) | zol (Maus) | schock (Maus) | (Maus) | |
| DA50 | DA50 | DA50 | DA50 | ||
| mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg p.o. | mg/kg p.o. |
mehr als
1000
1000
atoxisch bei
900
900
Meprobamat 1100
50
65
84
19
117
100-150
117
100-150
95
180
125
180
125
200
215
200
215
200
Für die medizinische Anwendung werden die neuen Verbindungen sowohl in Form der Basen als auch in
Form der pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Anwendungsdpsen nicht-toxischen Additionssalze verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren
(wie die Chlorhydrate, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organische Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate,
Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-jS-oxynaphtoate)
oder Substitutionsderivate dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Zu einer Suspension von 2,9 g Natriumhydrid (zu 54% in Mineralöl) in 25 ecm wasserfreiem Dimethylform-
60 amid fügt man während 20 Minuten eine Lösung von 18,7 g 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-1-isoindolinon in
240 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur um 25°C. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man während 10
Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 25"C 9,9 g l-ChlorformyM-methyl-piperazin hinzu.
Man rührt noch 4 Std. bei einer Temperatur um 20°C und gießt dann die Reaktionsmisnhung auf 1800 ecm
Eiswasser. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 17,9 g eines
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 150-155°C. Dieses Produkt wird in 250 ecm Methylenchlorid
aufgelöst und die erhaltene Lösung über 450 g Silicagel (in einer Kolonne von 5,4 cm Durchmesser) filtriert.
Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methylenchlorid-Gemisches
(Volumenverhältnis 1 : 1), mit 2000 ecm reinem Äthylacetat und darauf mit 1000 ecm
21 62 Oil
eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhältnis 90:10). Diese verschiedenen Eluate werden
verworfen. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines
Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhältnis 8 :2) und 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches
(Volumenverhältnis 6:4). Diese zwei letzteren Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck
konzentriert.
Man erhält so 13,3 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169°C. Durch Umkristallisieren in
360 ecm Äthanol erhält man 12,6 g 2-(3-Nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-1
-isoindolinon mit einem Schmelzpunkt von 171°C.
Das 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-1-isoindolinon kann durch Hinzufügen einer Lösung von 25 g Kaliumborhydrid
in 250 ecm destilliertem Wasser und 25 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 166,5 g
2-(Nitrophenyl)-phthalimid in 830 ecm Methanol während
40 Minuten unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15°C hergestellt werden.
Nach 20stündigem Belassen bei etwa 200C werden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und
getrocknet. Man erhält so 148 g 3-Hydr'-xy-2-(j-nitrophenyl)-l-isoindolinon
mit einem Schmelzpunkt von 220-222° C.
Das 2-(3-Nitrophenyl)-phthalimid kann gemäß A. Arcoria, J. Barassin und H. Lumbroso, Bull. Soc. Chim.,
2509 (1963) hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 3,77 g Nalriumhydrid (zu 50% in Mineralöl) in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
fügt man langsam eine Lösung von 18 g 2-(3-CyanophenyI)-3-hydroxy-l-isoindolinon in 110 ecm
wasserfreiem Dimethylformamid hinzu unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 25°C. Nach Beendigung
der Gasentwicklung fügt man langsam, wobei man die Tempere ur sich auf etwa 38°C erwärmen läßt, eine
Lösung von 12 g i-Chlorformyl-4-methylpiperazin in
30 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe und
gießt dann das Reaktionsgemisch in 600 ecm Eiswasser. Das Produkt, das sich nicht auflöst, wird mit 500 ecm
Chloroform extrahiert, die Chlorcformlösung wird dann
dreimal mit je 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet. Nach Filtration destilliert man das
Chloroform unter vermindertem Druck ab und nimmt das erhaltene Öl (31 g) mit 100 ecm Isopropyläther auf.
Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt und dann zweimal mit je 20 ecm Isopropyläther
gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 23,9 g 2-(3-Cyanophenyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon
mit einem Schmelzpunkt von 176°C.
Das 2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-1 -isoindolinon kann durch Hinzufügen einer Lösung von 3,5 g
Kaliumborhydrid in 30 ecm destilliertem Wasser und 3,6 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 22 g
2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid in 2ÖÖ ecm Methanol
unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15° C hergestellt werden. Nach 20stündigem
Belassen bei einer Temperatur um 20"C werden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und
getrocknet. Man erhält so 18 g 2-(3-Cyanophcnyl)-3-h' droxy-1-isoindolinon
mit einem Schmelzpunkt von 192° C.
Das 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid kann durch 3stündiges Erwärmen eines Gemisches von 15,6 g m-Aminobenzonitril
und 19,6 g Phthalsäureanhydrid in 200 ecm Eisessig auf 117°C hergestellt werden. Man gießt die
erhaltene Lösung auf eine Mischung von 200 g Wasser und 400 g Eis. Es kristallisiert ein Feststoff, den man
durch Filtration abtrennt. Nach Umkristallisieren in 250 ecm Acetonitril erhält man 26 g 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid
mit einem Schmelzpunkt von 19O0C.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel (I) und/oder eines
ihrer Salze in reiner Form oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten,
stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf
oralem, rektalem, perenteralem Weg oder in Form von Salben angewandt werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabrei- 2» chung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulat
verwendet werden. In diesen 7 .,ammensetzungen ist
das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose,
Laktose oder Stärke vermischt. Diese Zusammenset· zungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel
wie z. B. ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung pharmazeutisch verwendbare Emulsiom
nen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl
enthalten, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel
wie z. B. feuchtmachende, süßende oder i) aromatisierende Produkte enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige
oder nicht-wäßrige Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Triger kann
·»<> man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle.
insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie z. B. Älhyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen
können auch Adjuvantien, insbesondere feuchtmachende, emulgierende und dispergierende
•»3 Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene
Weise durchgeführt werden, z. B. mit Hilfe eines bakteriologischen Filters durch Beimengen sterilisierender
Mittel zu der Zusammensetzung, durch Strahlung oder durch Erwärmen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen, die im Augenblick ihre Anwendung
in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren, sterilen Milieu aufgelöst werden können, hergestellt
werden.
5) Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt
Bindemittel wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Bei der menschlichen Therapie hängen die Dosen von
mi der gewünscht.η Wirkung und der Behandlungsdauer
ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg pro Tag für die orale Verabreichung für einen
Erwachsenen.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung
Vi bestimmen, da er unter Berücksichtigung des Alters, des
Körpergewichts iind anderer, für den zu behandelnden
Patienten charakteristischer Faktoren die geeigneteste abschätzt.
7 . 8
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemä- 2(3-Nitrophenyl)-3(4-methyl-
ße Zusammensetzung. piperazino-carbonyloxy)-1 -iso-
y Starke 0,090 g
Man stellt gemäß der üblichen Technik Tabletten mit ·, Gefälltes Siliciumdioxyd 0,030 g
einer Dosis von 25 mg des wirksamen Produktes mit der Magnesiumstearat 0,005 g
folgenden Zusammensetzung her:
Claims (1)
- Patentansprüche:1, 2- Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)- -isoindolinonderivate der allgemeinen FormelDie Erfindung betrifft 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-l-isoindolinonderivate der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7044949A FR2117740B1 (de) | 1970-12-14 | 1970-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2162011A1 DE2162011A1 (de) | 1972-06-29 |
| DE2162011B2 DE2162011B2 (de) | 1981-02-19 |
| DE2162011C3 true DE2162011C3 (de) | 1981-12-17 |
Family
ID=9065727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2162011A Expired DE2162011C3 (de) | 1970-12-14 | 1971-12-14 | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3818011A (de) |
| JP (1) | JPS5617347B1 (de) |
| BE (1) | BE776682A (de) |
| CH (1) | CH532575A (de) |
| DE (1) | DE2162011C3 (de) |
| FR (1) | FR2117740B1 (de) |
| GB (1) | GB1324936A (de) |
| NL (1) | NL7116737A (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2205318A2 (en) * | 1972-11-09 | 1974-05-31 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| BE793851A (fr) * | 1972-01-10 | 1973-07-10 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| US3966931A (en) * | 1972-12-04 | 1976-06-29 | Rhone-Poulenc S.A. | 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| FR2217000B1 (de) * | 1973-02-08 | 1976-04-09 | Rhone Poulenc Ind | |
| FR2321290A1 (fr) * | 1975-04-07 | 1977-03-18 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US4432995A (en) * | 1980-12-22 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals |
| ATE39483T1 (de) * | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| US5552442A (en) * | 1987-09-15 | 1996-09-03 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| DK1566378T3 (da) * | 2002-11-26 | 2012-11-12 | Maruishi Pharma | Isoindolinderivat |
| MXPA06013766A (es) * | 2004-05-24 | 2007-02-08 | Maruishi Pharma | Composicion para el control del dolor neuropatico. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838438A (en) * | 1956-08-23 | 1958-06-10 | Diamond Alkali Co | N-(2-pyridyl)-tetrachlorophthalimide, process and use as insecticide |
| US3198798A (en) * | 1962-11-02 | 1965-08-03 | Sterling Drug Inc | Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation |
| US3468297A (en) * | 1965-07-14 | 1969-09-23 | Keith E Cress | Archery bow torque reducing device |
| US3436402A (en) * | 1966-03-11 | 1969-04-01 | Lilly Co Eli | 1,1 diaryl-2-propynyl carbamates |
| US3635926A (en) * | 1969-10-27 | 1972-01-18 | Du Pont | Aqueous process for making improved tetrafluoroethylene / fluoroalkyl perfluorovinyl ether copolymers |
-
1970
- 1970-12-14 FR FR7044949A patent/FR2117740B1/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-12-06 NL NL7116737A patent/NL7116737A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-12-13 GB GB5781371A patent/GB1324936A/en not_active Expired
- 1971-12-13 JP JP10028771A patent/JPS5617347B1/ja active Pending
- 1971-12-13 CH CH1815471A patent/CH532575A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-12-14 US US00207979A patent/US3818011A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-12-14 DE DE2162011A patent/DE2162011C3/de not_active Expired
- 1971-12-14 BE BE776682A patent/BE776682A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH532575A (fr) | 1973-01-15 |
| BE776682A (fr) | 1972-06-14 |
| FR2117740A1 (de) | 1972-07-28 |
| FR2117740B1 (de) | 1974-04-12 |
| DE2162011A1 (de) | 1972-06-29 |
| JPS5617347B1 (de) | 1981-04-22 |
| DE2162011B2 (de) | 1981-02-19 |
| NL7116737A (de) | 1972-06-16 |
| GB1324936A (en) | 1973-07-25 |
| US3818011A (en) | 1974-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH616923A5 (de) | ||
| DE2141634C3 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2112026C3 (de) | 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen | |
| DE1795462A1 (de) | Isoindole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1911464B2 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3326724A1 (de) | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte | |
| DE2718730A1 (de) | Cephalosporin-antibiotika | |
| DE2035573A1 (de) | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen | |
| DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2502504C3 (de) | Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3226921A1 (de) | Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2301069C2 (de) | Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2251559C2 (de) | 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2221939C3 (de) | 2-(3-Pyridazinyl)-3-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-1-isoindolinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE1493513C3 (de) | Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate | |
| DE2917890C2 (de) | ||
| DE4218159C2 (de) | 4,4,4-Trifluoracetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2147103C3 (de) | Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine | |
| DE3204074C2 (de) | ||
| DE1092476B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2536387A1 (de) | Pyrido(3,2-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8326 | Change of the secondary classification | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |