DE2251559C2 - 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
a) l-Chlorocarbonyl-4-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines
5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivats der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder daß man
b) 1 -Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
Il ^
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest
40 bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure
überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Produkt gemäß
Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
50 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einer der folgenden, an sich
bekannten Methoden hergestellt werden:
1. Durch Umsetzung von l-ChlorocarbonyM-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten
Alkalisalz eines 5,6-DihydropyrroIo[3,4-b]pyridinderivats der allgemeinen Formel
60 J
OH
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
65 Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 500C durchgeführt.
Das 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivat der allgemeinen Formel Il kann durch partielle Reduktion eines
Imids der allgemeinen Formel
(HD
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in wäßrig-aJkoholischer Lösung.
Das Imid der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung von 2-Aminopyridin mit Chinolinsäureanhydrid
hergestellt werden.
2. Durch Umsetzung von 1 -Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
2. Durch Umsetzung von 1 -Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
15
(IV)
20
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen Phenylr-est, der gegebenenfalls beispielsweise
durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril,
bei einer Temperatur in der Nähe von 200C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen
Formel
Cl-CO-O-Ar (V)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem 5,6-Dihydro-pyrroIo[3,4-b]pyridinderivat der
allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin,
bei einer Temperatur unter 10° C vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische
Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden
(wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem
Medium, wobei die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut
definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln
erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder
chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird
durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften
auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquilizer erwiesen. Beim Tier (Katze) haben sie sich als
wirksam bei Dosen zwischen 0,05 und 1 mg/kg i. v. beim folgenden Test erwiesen:
Polysynaptischer Reflex an der Katze
[Technik angeregt von Berger, F. M. — J. Pharmacol. 96,213 (1949) und 112,413 (1954)]
Der Beugereflex wird an dem vorderen Schienbeinmuskel untersucht, dessen Sehne, die oberhalb der Verwachsung
an der Fußwurzel durchtrennt war, mit einem Registriersystem verbunden ist; um störende Bewegungen
zu vermeiden, fixiert man das Schienbein mit zwei Fixierungsarmen (mit dem Operationstisch fest verbunden),
welche in dem Knochen von der inneren Seite des Beines, das in mittlerer Beugungsposition auf dem
Oberschenkel gehalten wird, fest verschraubt sind.
Die Muskelkontraktion wird durch elektrische Erregung des zentralen Endes des hinteren Schienbeinnerves
(sensorische Nervenbahn) bewirkt, der einige Zentimeter oberhalb der Fußwurzel durchtrennt war; die motorische
Bahn des Medullarreflexes besteht aus dem Ischiasnerv und seinem Zweig, dem vorderen Schienbeinnerv.
Man bestimmt für jede verabreichte Dosis den Prozentsatz Verminderung des Ansprechens des Muskels auf
die Erregung.
Diese Eigenschaften sind um so interessanter, als die erfindungsgemäßen Produkte nur eine sehr abgeschwächte
sedative Wirkung im Vergleich zu den bisherigen Handelsprodukten aufweisen. So zeigen sie in dem
folgenden Test nur eine Wirkung bei Dosierungen oberhalb 30 mg/kg p. o.
Klimmzugtechnik (Maus)
Diese Technik besteht darin, Mäuse mit den Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten Metallfaden
aufzuhängen; man betrachtet jedes Tier, dem es nicht gelingt nach drei Versuchen einen Klimmzug zu machen
oder welches — wenn es sich an dem Faden hochgezogen hat — innerhalb von 5 Sekunden oder weniger als 5
Sekunden fällt, als einer depressiven neuromuskulären Wirkung unterworfen. Alle IControlltiere ziehen sich
leicht am Draht hoch, bleiben dort festgeklammert und führen sogar innerhalb von 5 Sekunden oder weniger als
5 Sekunden einen erneuten Zug durch, welcher dazu führt daß wenigstens eine der Hinterpfoten den Draht
berührt
Man verwendet 5 oder 6 Mäuse pro Dosis und 3 bis 5 Dosierungen je Produkt
Man verwendet 5 oder 6 Mäuse pro Dosis und 3 bis 5 Dosierungen je Produkt
Die DE» eines Produktes ist diejenige Dosis, welche am Höhepunkt der Wirkung eine depressive neuromuskuläre
Aktivität bei 50% der Tiere ausübt
Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50), welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von
50% der Tiere verursacht
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Toxizität, | Polysynaptischer Reflex (Katze) | Klimm/.ugtest. |
DL50 | Prozent Verminderung der | DE50 |
(mg/kg p. 0.) | polysynaptischen Reflexe | (mg/kg p. 0.) |
(Maus) | Dosis (mg/kg i. v.) (°/o Verminderung) | (Maus) |
Nummer des Beispiels | >900 | 1 | 60 |
1 | 0,5 | 33 | |
atox. 900 | 0,5 | 58 | |
2 | 0,2 | 68 | |
0,05 | 10 | ||
650 | 0,5 | 85-100 | |
Chlordiazepoxid | 0,25 | 50- 70 | |
(Vergleichssu bstanz) | 0,125 | 0 | |
Nummer des Beispiels
55
30
0,05 10
Chlordiazepoxid 650 0,5 85-100
10
0,125 0
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten Tranquilizer
Chlordiazepoxid überlegen sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beim Test der polysynaptischen
Reflexe an der Katze eine ähnliche Aktivität wie Chlordiazepoxid, beim Klimmzugtest sind sie drei- bis fünfmal
weniger aktiv als das Kontrollprodukt, d. h. die sedirende Wirkung ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
fast ausgeschaltet Dies stellt für einen Tranquilizer einen großen Vorteil dar, da die im täglichen Leben
vorkommenden Handlungen wie Autofahren oder Arbeiten an der Maschine nicht beeinträchtigt sind. Außerdem
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich weniger toxisch.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von
pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate. Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaiinate, Methylen-bis-/?-hydroxynaphtoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate. Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaiinate, Methylen-bis-/?-hydroxynaphtoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Zu einer Suspension von 1,22 g Natriu.nhydrid (eingebettet in Mineralöl, 54%ig) in 10 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid setzt man innerhalb von 45 Minuten 6 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo-(3,4-b]pyridin
in leichter Suspension in 150 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die
Temperatur in der Nähe von 20°C hält Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man langsam zwischen 25
und 300C 4,15 g l-ChlorocarbonyM-methylpiperazin zu. Man rührt noch 5 Stunden bei einer Temperatur von
etwa 200C und läßt dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend
in 1000 ecm Eiswasser. Nach Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid trennt man die organische Schicht ab
und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 250 ecm Methylenchlorid. Die organischen Fraktionen werden
vereinigt, zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das durch Verreiben mit 150 ecm
Isopropyläther 6,7 g eines festen Produkts liefert. Durch Umkristallisation dieses letzteren aus einem Gemisch
von 30 ecm Acetonitril und 70 ecm Isopropyläther gewinnt man 5,2 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperaziny!-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydro-pyrro!o[3,4-b]pyridin
vom F = 142°C.
Das 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin kann hergestellt werden, indem
man unter Rühren innerhalb von 25 Minuten unter Halten der TemDeratur bei 100C eine l.nsnncr vnn 3 υ
Kaliumborhydrid in 30 ecm destilliertem Wasser und 3 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 19 g
N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-chinolinimid in 100 ecm Methanol zugibt. Nach dreistündigem Rühren bei einer Temperatur
in der Nähe von 300C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und mit
100 ecm siedendem Aceton gewaschen. Man erhält so 13 g eines weißen festen Produkts. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von 240 ecm Dimethylformamid und 120 ecm destilliertem Wasser erhält man 6,7 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
vom F = 236 bis 2380C.
Das N-[5-Chiorpyridyl-(2)]-chino!inimid kann durch dreistündiges Erhitzen eines Gemisches von 18 g Chinolinsäureanhydrid
und 28 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 30 ecm Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 120°C erhalten
werden. Die erhaltene, in 50 ecm Äthanol zerfallene Masse liefert nach Filtrieren 33,7 g eines weißen festen
Produkts, das mit 200 ecm siedendem Äthanol behandelt wird. Man filtriert das unlösliche Material in der
Wärme ab. Man gewinnt so 19,8 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-chinolinimid vom F = 203 bis 204° C.
Das Chinolinsäureanhydrid kann nach F.F. Blicke und E. L. Jenner [J. Amer. Chem. Soc, 64, 1741 (1942)]
hergestellt werden.
Beispie! 2
Zu einer Suspension von 2,8 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 54%ig) in 20 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid setzt man innerhalb von 20 Minuten 12,8 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
in leichter Suspension in 300 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die
Temperatur ständig in der Nähe von 25° C hält. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man langsam und
unter Halten der Temperatur in der Nähe von 25°C 9,4 g l-ChlorocarbonyW-methylpiperazin zu. Man rührt
noch vier Stunden bei einer Temperatur in der Nähe von 200C und läßt dann das Reaktionsmedium über Nacht
stehen. Anschließend gießt man das Reaktionsmedium in 2300 ecm Eiswasser. Man setzt 250 ecm Methylenchlorid
zu, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 250 ecm Methylenchlorid.
Die organischen Fraktionen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
Filtrieren und Eineignen unter vermindertem Druck erhält man eine Suspension, die nach Zugabe von 100 ecm
Isopropyläther 15,1 g eines festen Produkts liefert. Durch Umkristallisation dieses letzteren aus 120 ecm Aceto- f
nitril erhält man 13,3 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
vom F = 193° C. ^
Das 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]-pyridin kann hergestellt werden, in- 30 a
dem man innerhalb von 25 Minuten unter Rühren zwischen 15 und 20° C eine Lösung von 3,2 g Kaliumborhydrid |!
in 32 ecm destilliertem Wasser und 3,2 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 18,7 g N-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinoiinimid
in 95 ecm Methanol zugibt. Nach vierstündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von
250C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 11,6 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
vom F = 226° C.
Das N-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinolinimid kann durch vierstündiges Erhitzen eines Gemisches von 15 g Chinolinsäureanhydrid
und 19,8 g 2-Amino-5-methylpyridin in 24,5 ecm Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 120°C
erhalten werden. Das Gemisch erstarrt durch Abkühlen. Man setzt dann 50 ecm Äthanol zu und trennt die so
erhaltenen Kristalle durch Filtrieren ab. Man erhält 22 gN-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinolinimid vom F = 179°C.
Man setzt 1.6 g 1-Methylpiperazin mit 2,9 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
während 16 Stunden bei 200C in 20 ecm Acetonitril um. Die gebildeten Kristalle
werden abfiltriert. Man erhält so 2 g eines festen Produkts vom F = 1900C. Durch Umkristallisieren aus 22 ecm
Acetonitril erhält man 1.6 g 5-Oxo-6-[5-methyIpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridin
vom F = 1932C.
Das 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin kann durch Umsetzung
von 2,35 g Phenylchlorformiat mit 2,41 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
in 50 ecm wasserfreiem Pyridin bei 6°C während einer Stunde hergestellt werden.
Nach Gießen des Reaktionsgemischs in 300 ecm Wasser filtriert man die gebildete Suspension. Man erhält so
3,42 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyI-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 136°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder in Anwesenheit
eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem
oder parenteralem Wege oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate
verwendet werden, in diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder
Tiehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt Diese
Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel,
7. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen,
Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbessernde Stoffe, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie
beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere
Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen, beispielsweise
mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung,
r, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, erfolgen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder
jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Excipientien,
wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Claims (2)
1. 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate der allgemeinen Formel
O
(D
0—CO—N N-CH3
in der R ein Chloratom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
15 sich bekannter Weise entweder
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