DE2707072C2 - Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen

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Description

Ν—Α (T)
O—CO—N N—R
N—' ίο
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet A einen Pyridyl-2- oder l,8-Naphthyridin-2-yl-rest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können und R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Gemäß der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Forme] I erhalten werden durch Einwirkung eines Chlorcarbonylpiperazins der allgemeinen Formel
Cl-CO—N N—R (H)
worin R wie oben angegeben definiert ist, auf ein Dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol der allgemeinen Formel
25
N — A (HI)
30
OH
worin A wie oben angegeben definiert ist.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel II mit einem Produkt der allgemeinen Formel III in Form des Alkalisalzes, das gegebenenfalls in situ hergestellt ist, umsetzt, wobei in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb von 600C gearbeitet wird.
Man kann auch ein Produkt der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in Form eines Salzes (vorzugsweise des Hydrochloride), mit einem Produkt der allgemeinen Formel IH umsetzen, wobei in Pyridin gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, das das Produkt der allgemeinen Formel II aus seinem Salz freisetzt, arbeitet.
Das Derivat des Dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrols der allgemeinen Formel III kann erhalten werden durch teilweise Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
45
50
worin A wie oben angegeben definiert ist.
Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids durchgeführt, wobei in organischer oder wäßrig-organischer Lösung, beispielsweise in einem Gemisch aus Dioxan-Tetrahydrofuran oder Dioxan-Methanol oder Dioxan-Wasser oder Methanol-Wasser oder Äthanol-Wasser gearbeitet wird.
Das Imid der allgemeinen Formel IV kann durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel
H2N-A (V)
60
worin A wie oben angegeben definiert ist, auf das Anhydrid der 6,7-Dihydro-5H-[l,4]-dithiepin-2,3-dicarbonsäure erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril oder Phenyläther oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isoprop-l-ylcarbodiimid.
Das Anhydrid der6,7-Dihydro-5H-[l,4]-dithiepin-2,3-dicarbonsäure kann durch Hydrolyse von 6,7-Dihydro-5H-[l,4]-dithiepin-2,3-dicarbonitril in saurem Milieu hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in etwa 20 η-Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 100 und 125°C durchgeführt
Das o^-Dihydro-SH-JMl-dithiepiE^-dicarbonitril kann durch Einwirkung von 1,3-Dibrompropan auf das Dinatriumsalz des 2,3-Dimercaptomaleonitrils erhalten werden.
s Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid bei eiuer Temperatur zwischen 200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Das Dinatriumsalz des 2,3-Dimercaptomaleonitrils kann nach dem von H. R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta., 52,2228 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I auch durch Einwirkung eines Piperazine der allgemeinen Formel
HN N-R (VTj
worin R wie vorstehend definiert ist, auf ein gemischtes Carbonat der allgemeinen Formel
' ■ N-A (VII)
O — CO- O—Ar
hergestellt werden, worin A wie oben angegeben definiert ist und Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Nitrorest substituiert ist.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Foimel VII kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel
Cl-CO-O —Ar (VIII)
worin Ar wie oben angegeben definiert ist, auf ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Kristallisation oder Chromatographie) oder chemische Methoden (wie Bildung eines Salzes, Kristallisation desselben und dann Zersetzung in alkalischem Medium; unter diesen Bedingungen ist die Natur des Anions des Salzes gleichgültig, die einzige Bedingung ist die, daß das Salz wohl definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in Additionssalze mit Säuren überführt werden.
Die Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte und gegebenenfalls ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquilizer, Antikonvulsiva, kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel gezeigt.
Im Tierversuch (Maus) haben sie sieb in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg p.o., insbesondere bei den folgenden Tests als wirksam erwiesen:
- elektrischer Kämpftest nach einer Technik ähnlich wie von Tedeshi und Mitarb., J. Pharmacol., 125, 28 (1959),
Konvulsion mit Pentetrazol nach einer Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944),
- Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard und Mitarb., J. Pharmacol., 106, 319 (1952),
- Mortalität mit Strychnin nach einer Technik ähnlich derjenigen von F. Barzaghi und Mitarb., Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973) und
lokomotorische Aktivität nach der Technik von Courv?isier, Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours - 8.-13.6. 1959 und Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Januar 1967, S. 7.
Im übrigen haben die erfindungsgemäßen Produkte eine sehr niedrige Toxizität; ihre DL50 p.o. (Maus) liegt im allgemeinen höher als 900 mg/kg.
Bei der medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder als Base oder als Additionssalz mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, d. h. solchen Säuren, die bei den angewendeten Dosen nicht toxisch sind, verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphalinate, Methylen-bis-^-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Verbindungen nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 12,6 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol, 48 g l-Chlorcarbonyl-t-methylpiperazinhydrochlorid in 350 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 100C 46 ecm Triäthylamin und dann bei 200C 200 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird auf 500C während 6 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 500 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird sechsmal mit insgesamt 3 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 15 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 ecm eisgekühltem Äthanol und dreimal mit insgesamt 75 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (12,5 g; F. = 154°C) wird in der Siedehitze in einem Gemisch aus 140 ecm Äthanol und 40 ecm Acetonitril gelöst. Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung und dann vierstündigem Abkühlen auf 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Äthanol und dann 15 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so
8,6g7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4J,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 1560C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepinoil,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden.
- Herstellung von 27,4 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]-pyrrol (F. = 234°C) durch Einwirkung von 12,8 g 2-Amino-5-chlorpyridin auf 20,2 g 6,7-Dihydro-5H[l,4]-dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Phenyläther bei 1600C in Gegenwart von 0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
- Herstellung von 10,5 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4]-[2,3-c]pyrrol (F. = 1680C) durch Einwirkung von 2,1 g Natriumborhydrid auf 17,2 g 7-(5-ChIorpyridyl-2)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -20 und +20C.
Beispiel 2
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,9 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 48,0 g l-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 250 ecm Methylenchlorid und 100 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 15 ecm Acetonitril 4,7 g 7-(5-Chlor-
pyridyl-2)-6-(4-äthylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 1300C.
Das l-Chlorcarbonyl^äthylpiperazinhydrochlorid kann aus 74,6 g Äthylpiperazin und 129,0 g Phosgen in 500 ecm Äther bei 00C hergestellt werden. Man erhält so 115,7 g l-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrochlorid, das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Beispiel 3
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,9 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 51,5 g 4-Allyl-l-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 250 ecm Methylenchlorid und 100 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 15 ecm Acetonitril und 50 ecm Isopropyläther 5,8 g o-C^-Allylpiperazin-l-yl^carbonyloxy^-iS-chlor-pyridyl-l)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 139°C.
Das ^Allyl-l-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid kann aus 63,0 g 1-Allylpiperazin und 99,0 g Phosgen in ecm Äther bei 00C hergestellt werden. Man erhält so 86,1 g 4-Allyl-l-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid, das sich bei etwa 200°C zersetzt
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 10,3 g 6-Hydroxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol und 63,0 g l-ChlorcarbonyM-methylpiperazinhydrochlorid in 350 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander bei 100C 56 ecm Triethylamin und 140 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit 250 ecm 2 η Natronlauge und dann sechsmal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ecm siedendem Äthanol gelöst und man gibt 75 ecm Isopropyläther zu. Nach 15 Stunden Abkühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ecm eisgekühltem Äthanol und dreimal mit insgesamt 30 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,0 g; F = 1440C) wird in 60 ecm siedendem Äthanol gelöst und man gibt dann 30 ecm Isopropyläther und 0,5 g Entfärbungskohle zu. Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung und 4 Stunden Kühlen bei 20C werden die
aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 6 ecm eisgekühltem Äthanol und dreimal mit insgesamt 60 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,0 g 6-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-carbonyloxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 145°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 19,4 g 6,8-Dioxo-7-(5-methyl-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]-pyrrol (F. = 27O0C) durch Einwirkung von 7,6 g 2-Amino-5-methylpyridin auf 14,1g 6,7-Dihydrc-5H[l,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Phenyläther bei 2000C in Gegenwart von 0,5 ecm Essigsäure.
Herstellung von 12,5 g o-Hydroxy^-tS-methyl-pyridyl^-S-oxo-S^J.S-tetrahydro^H.oH-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 128°C) durch Einwirkung von 5,1 g Natriumborhydrid auf 19,4 g 6,8-Dioxo-7-(5-methyl-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-Methanol (5-1 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 3,9 g 6-Hydroxy-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol und 21,0 g l-ChlorcarbonyM-methylpiperazinhydrochlorid in 150 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander bei 1O0C 18,2 ecm Triäthylamin und 65 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 300 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit insgesamt 360 ecm destilliertem Wasser gewaschen, mit 1 g Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (7,2 g) wird mit 80 ecm Äthanol behandelt. Nach 1 Stunde Kühlen bei 2°C werden die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Äthanol und zweimal mit insgesamt 20 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das in Form des Hydrochlorids erhaltene Produkt (4,4 g; F. = 235-2400C) wird in 40 ecm Dimethylformamid bei etwa 1100C gelöst. Nach einer Stunde Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ecm eisgekühltem Dimethylformamid und zweimal mit insgesamt 10 ecm
Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 2,6 g 6-(4-Methyl-
piperazin-l-yl)-carbonyloxy-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][23-c]pyrrolhydrochlorid, das bei 255°C unter Zersetzung schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 9,1 g 6,8-Dioxo-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]-pyrrol (F. = 252°C) durch Einwirkung von 6,0 g 2-Amino-l,8-naphtyridin und 8,1 g 3-(3-Diäthylamincpropyl)-isoprop-l-yl-carbodiimid auf 8,35 g 6,7-Dihydro-5H[l,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 3,9 g 6-Hydroxy-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 224°C) durch Einwirkung von 0,65 g Natriumborhydrid auf 7,1 g 6,8-Dioxo-7-(l,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepinoil,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 15,6 g 6-Hydroxy-7-(7-methyl-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 80 g l-Chlorcarbonyl-^methylpiperazinhydrochlorid in 450 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander bei 100C 70 ecm Triäthylamin und 270 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden auf 500C erwärmt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ecm Methylenchlorid verdünnt Die organische Phase wird mit 500 ecm 2 η Natronlauge
und sechsmal mit insgesamt 3 1 aesliiliertem Wasser gewuschen, mit 2 g Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 350 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 18 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, siebenmal mit insgesamt 350 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (6,9 g; F. = 2150C) wird in einem siedenden Gemisch aus 170 ecm Isopropanol und 130 ecm Äthanol gelöst. Nach 18 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 120 ecm isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 3,4 g 7-(7-Methyl-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 2300C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(7-methyl-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 28,0 g oO^J..
[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 2560C) durch Einwirkung von 15,9 g 2-Amino-7-methyl-l,8-naphtyridin und 19,8 g 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isoprop-l-yl-carbodiimid auf 20,2 g 6,7-Dihydro-5H[l,4)dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 7,7 g 6-Hydroxy-7-(7-methyl-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 26O0C) durch Einwirkung von 0,90 g Natriumborhydrid auf 10,2 g 6,8-Dioxo-7-(7-methyl-l,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 1,9 g 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 9,4 g l-ChlorcarbonyM-methylpiperazinhydrochlorid in 80 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander 8,1 ecm Triäthylamin und 34 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 9 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 180 ecm Methylenchlorid und 80 ecm η Natronlauge behandelt. Die organische Phase wird dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,7 g) wird in 40 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 8 ecm eisgekühltem Äthanol und 10 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,9 g; F. = 204-2060C) wird in 34 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 ecm eisgekühltem Äthanol und mit 10 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 1,6 g 7-(7-Methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 215°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 11,1g 6,8-Dioxo-7-(7-methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 248°C) durch Einwirkung von 8,0 g 2-Amino-7-methoxy-l,8-naphtyridin und 9,0 g 3-(3-Diäthylamino-propyl)-isopropyl-l-carbodiimid auf 9,2 g 6,7-Dihydro-5H[l,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 1,0 g 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 142°C) durch Einwirkung von 0,12 g Natriumborhydrid auf 1,5 g 6,8-Dioxo-7-(7-methoxy-l,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus Methanol-tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 3,2 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4)7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2^-c]pynol und 10,6 g l-ChlorcarbonyM-methylpiperazinhydrochlorid in 50 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 100C 10,1 ecm Triethylamin und dann bei 2O0C 50 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid verdünnt Die organische Phase wird sechsmal mit insgeamt 1,51 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Feststoff wird mit 100 ecm Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,9 g; F. = 2800Q wird in 85 ecm Dimethylformamid bei 1000C gelöst. Nach dem Filtrieren der heißen Lösung, Zugabe von 140 ecm siedendem Acetonitril zu dem Filtrat und dann 3 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 ecm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet Man erhält so 1,5 g 7-(7-Chlorl,8-naphryridm-2-yl)^-(4-methylpiperazm-l-yl)-carbonyloxy-8-oxoO,4J,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4]-[2,3-c]pyrrol vom F. = 283°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-. 2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 11,2 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]pyrrol (F. = 288°C) durch Einwirkung von 8,4 g 2-Amino-7-chlor-l,8-naphtyridin und 9,25 g S-O-Diäthylamino-propyO-isopropyl-l-carbodiimid auf 9,45 g6,7-Dihydro-5H[i,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 1,8 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c)pyrrol (F. = 242°C) durch Einwirkung von 0,33 g Natriumborhydrid auf 4,6 g 7-(7-Chlor-
IC l,8-naphtyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch
aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -2O0C und +20C.
Beispiel 9
Wenn man wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,3 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4j[2,3-c]pyrrol und 38,4 g l-ChlorcarbonyI-4-äthylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 80 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 32 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 210 ecm Acetonitril 7,4 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-äthylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,-6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 254°C.
Beispiel 10
Wenn man wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 9,1 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 52,0 g l-Chlorcarbonyl-4-propylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 100 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 210 ecm Acetonitril 7,9 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(4-propylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 225°C.
Das l-ChlorcarbonyM-propylpiperazinhydrochlorid kann aus 64,0 g 1-Propylpiperazin und 99,0 g Phosgen in 550 ecm Äther bei 00C hergestellt werden. Man erhält so 102,2 g l-Chlorcarbonyl^propy'.piperazinhydrochlorid, das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Beispiel 11
Wenn man wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,3 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol und 41,6 g l-Chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 80 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 32 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 15 ecm Dimethylformamid und 120 ecm Acetonitril 3,8 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. =248°C.
Das l-ChlorcarbonyM-isopropylpiperazinhydrochlorid kann aus 64,0 g 1-Isopropylpiperazin und 99,0 g Phosgen in 400 ecm Äther bei 00C hergestellt werden. Man erhält so 91,4 g 1-Chlorcarbonyl 4-isopropylpiperazinhydrochlorid, das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Beispie! 12
Wenn man wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 11,0 g 7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrroI und 61,8 g 4-Allyl-l-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch aus 300 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 120 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 48 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 440 ecm Acetonitril 9,1 g 6-(4-Allylpiperazin-l-yl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 226°C.
Beispiel 13
Zu einer Suspension von 1,6 g {7-(5-Chlor-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]-pyrrol-6-yl}-phenyl-carbonat in 20 ecm Acetonitril gibt man 1,1 g 1-Methylpiperazin. Die erhaltene Suspension wird während 20 Stunden bei etwa 200C gerührt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft Der kristallisierte Rückstand (2,4 g; F. = 1500Q wird in 40 ecm Methylenchlorid gelöst Die Methylenchloridlösung wird mit 40 ecm η Natronlauge gewaschen und zweimal mit insgesamt 200 ecm einer wäßrigen 0,1 η Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren Extrakte
werden mit etwa 10 η Natronlauge alkalisch gemacht Das sich bildende Öl wird zweimal mit insgesamt 80 ecm Methylenchlorid extrahier i. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das erhaltene Produkt (1,6 g; F. = 153°C) wird in 4 ecm siedendem Acetonitril gelöst und man gibt 14 ecm siedendes Äthanol zu. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20C während 2 Stunden werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren s abgetrennt, mit S ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet Man erhält so 0,7 g 7-(5-Chlorpyridyl-2)-6-{4-methylpiperazin-l-yl)-carbony;.oxy-8-oxo-3)4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol vom F. = 156°C.
Das (7-{5-Chlor-pyridyl-2>8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2II,6H-dithiepino[l,4][2^-c]pyrrol-6-yl}-phenyl-carbc)-nat kann durch Einwirkung von 3,14 g Chlorameisensäure-phenylester auf 2,10 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,S-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol in 25 ecm wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur zwischen -100C und 200C hergestellt werden. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 50 ecm Acetonitril 1,73 g {7-(5-Chlor-pyridyl-2>8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2^-c]pyrrol-6-yl}-phenyl-carbonat vom F. = 173°C. )
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Derivate der aligemeinen Formel I und/oder ihre is β Salze in reinem Zustand oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, bilden fj
einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Weg angewandt v»erden. 'fi
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate ;
verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, enthalten. ΐ
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pb jmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Was- 2S ser oder Paraffinöl, enthalten können. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe, enthalten. ■')
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfmittel, insbesondere Netzmittel, Ernulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie könpan auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt sein, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Wirkstoff Exzipientien, wie Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Humantherapie wegen ihrer tranquilierenden und antikonvulsiven Eigenschaften oder als kontrakturlösende Mittel und als hypnogene Mittel nützlich.
In der Humantherapie hängen die Dosen vom gewünschten Effekt und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen fur einen Erwachsenen zwischen 10 und 500 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Ganz allgemein wird der behandelnde Art die Posologie, welche er am geeignetsten hält im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen dem Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern:
Beispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirkstoff und folgender Zusammensetzung her:
7-(7-Chlor-l,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin- 0,025 g
1 -y l)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetra-
hydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pynOl
Stärke 0,090 g
gefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1. Derivate des Dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrols der allgemeinen Formel
    O — CO — N N-R
    worin A einen Pyridyl-2- oder l,8-Naphthyridin-2-yl-rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können und
    R einen Alkyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls die Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorcarbonyl-piperazin der allgemeinen Formel
    Cl-CO—N N —R
    worin R wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, mit einem Derivat des Dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrols der allgemeinen Formel
    worin A wie oben in Anspruch 1 angegeben definiert ist, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überfuhrt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gkennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel
    HN N-R
    worin R wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel ο
    umsetzt, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist und Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Nitrorest substituiert ist und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  4. 4 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 odei gegebenenfalls eines ihrer Salze als Wirkstoff.
    c 5
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2451380A1 (fr) * 1979-03-15 1980-10-10 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
ATE39483T1 (de) * 1982-04-02 1989-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung.
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2707072A1 (de) 1977-08-25
SU869559A3 (ru) 1981-09-30
YU45877A (en) 1982-10-31
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SE427353B (sv) 1983-03-28
NL7701487A (nl) 1977-08-23
AU503745B2 (en) 1979-09-20
FI770530A (de) 1977-08-21
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LU76799A1 (de) 1977-09-12
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