DK146069B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol Download PDF

Info

Publication number
DK146069B
DK146069B DK071877AA DK71877A DK146069B DK 146069 B DK146069 B DK 146069B DK 071877A A DK071877A A DK 071877AA DK 71877 A DK71877 A DK 71877A DK 146069 B DK146069 B DK 146069B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dithiepino
pyrrole
tetrahydro
oxo
prepared
Prior art date
Application number
DK071877AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK71877A (da
DK146069C (da
Inventor
Claude Jeanmart
Andre Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7604713A external-priority patent/FR2341312A1/fr
Priority claimed from FR7635096A external-priority patent/FR2371198A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of DK71877A publication Critical patent/DK71877A/da
Publication of DK146069B publication Critical patent/DK146069B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146069C publication Critical patent/DK146069C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ,,υ 146069 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0718/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 495/04 (22) Indleveringsdag: 18 feb 1977 C 07 D 519/00 (41) Aim. tilgængelig: 21 aug 1977 (44) Fremlagt: 20 Jun 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 20feb1976FR7604713 22nov1976FR7635096 (71) Ansøger: ‘RHONE-POULENC INDUSTRIES; Paris 8e, FR.
(72) Opfinder: Claude Meanmart; FR, Andre "Leger; FR.
(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af dithiepino-[1,4][2,3--c]-pyrrol med den almene formel
O
J _s il > / if^ H - A (r) I \_A/
φ o - co - n'^ Ni - R
i 2 146069 eller syreadditionssalte deraf.
I den almene formel I betyder A en 2-pyridylgruppe eller en 1,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, hvilke grupper eventuelt er substitueret, med et halogenatom, med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbon-atomer eller med en alkoxygruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 car-bonatomer, og R betyder en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en alkenylgruppe indeholdende 2-4 carbonatomer, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er'ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Ifølge opfindelsen kan de hidtil ukendte forbindelser med formlen I således fremstilles ved at omsætte et chlorcarbonyl-piperazin med den almene formel
Cl - CO - N^' - R (II) hvor R har den ovenfor angivne betydning, med et derivat af dithie-pino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med den almene formel 0 / sy\ < H - A (III) \_Jv
OH
hvor A har den ovenfor angivne betydning.
Man kan herved omsætte en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III i form af et alkalimetalsalt, eventuelt fremstillet in situ, hvorved der arbejdes i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur under 60°C.
Alternativt kan en forbindelse med formlen II, eventuelt i form af et salt (fortrinsvis hydrochloridet), omsættes med en forbindelse med formlen III, hvorved der arbejdes i pyridin og eventuelt i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, der frigør forbindelsen med formlen II fra dens salt.
Derivatet af dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med den almene formel III kan fremstilles ved partiel reduktion af et imid med den almene formel 3 146069 o ,_S li ^YY„ V_A/ o hvor A har den ovenfor angivne betydning.
Reduktionen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et alkali-metalborhydrid i en organisk eller vandholdig, organisk opløsning, f.eks. i en blanding af dioxan og tetrahydrofuran, en blanding af dioxan og methanol, en blanding af dioxan og vand, en blanding af methanol og vand eller en blanding af ethanol og vand.
Imidet med formlen IV kan fremstilles ved, at en amin med den almene formel H2N - A (V) hvor A har den ovenfor angivne betydning, omsættes med anhydridet af 6,7-dihydro-l,4-5H-dithiepin-2,3-dicarboxylsyre.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis under opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, dimethylformamid, acetonitril eller phenylether, eller en blanding af disse opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af et carbodiimid, såsom dicyclohexyl-carbodiimid eller 3-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropylcarbodiimid.
Anhydridet af 6,7-dihydro-l,4-5H-dithiepin-2,3-dicarboxylsyre kan fremstilles ved hydrolyse i et surt medium af 6,7-dihydro--1,4-5H-dithiepin-2,3-dicarbonitril.
Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i ca. 20 N svovlsyre ved en temperatur mellem 100 og 125°C.
6,7-Dihydro-l,4-5H-dithiepin-2,3-dicarbonitrilet kan fremstilles ved at omsætte 1,3-dibrompropan med dinatriumsaltet af 2,3--dimercaptomaleonitril.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethoxyethan eller dimethyl-formamid, ved en temperatur mellem 20°C og reaktionsblandingens kogepunkt .
Dinatriumsaltet af 2,3-dimercaptomaleonitril kan fremstilles ifølge den af H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta., _52, 2228 (1969) beskrevne metode.
4 146069
De her omhandlede forbindelser med den almene formel I kan ligeledes fremstilles ved, at et piperazin med den almene formel HN^~ - R (VI) hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et blandet carbonat med den almene formel _S ft _s/k/ <VII) O - CO - O - Ar hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Ar betyder en phenyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller med en nitrogruppe.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved en temperatur mellem 0og50°C.
Det blandede carbonat med formlen VII kan fremstilles ved, at et chlorformiat med den almene formel
Cl - CO - O - Ar (VIII) hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et basisk, or-. ganisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i nærværelse af et alkalisk kondensationsmiddel.
De her omhandlede forbindelser med den almene formel I kan eventuelt renses under anvendelse af fysiske metoder (såsom krystallisation eller chromatografi) eller kemiske metoder (såsom dannelse af et salt, krystallisation deraf og efterfølgende sønderdeling i et basisk medium; under disse betingelser er naturen af saltets anion ligegyldig, og den eneste betingelse er, at saltet er veldefineret og let at krystallisere).
5 146069
De her omhandlede forbindelser med formlen I kan omdannes til additionssalte med syrer. Additionssaltene kan fremstilles ved, at de her omhandlede forbindelser med formlen I omsættes med syrer i et egnet opløsningsmiddel. Som eksempler på anvendelige organiske opløsningsmidler kan der nævnes alkoholer, ketoner, ethere og chlorer-ede opløsningsmidler. Det dannede salt udfælder, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.
De her omhandlede forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte har interessante, farmakologiske egenskaber. De har især vist sig virksomme som beroligende midler, som midler mod kramper, som muskelafslappende midler og som hypnotika.
De her omhandlede forbindelser har vist sig at være virksomme ved oral indgift til mus i doser på mellem 1 og 100 mg/kg, især ved følgende forsøg:
Slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske stød ifølge en teknik lignende den af Tedeshi et al., J. Pharmacol., 125, 28 (1959) beskrevne teknik; kramper fremkaldt ved hjælp af pentetrazol ifølge en teknik lignende den af Everett og Richards, J. Pharmacol., _81, 402 (1944) beskrevne teknik; supermaksimale elektrochok ifølge den af Swinyard et al., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) beskrevne teknik; mortalitet fremkaldt ved hjælp af stryknin ifølge en teknik lignende den af F. Barzaghi et al., Arzneimittel-Forschung, TS_, 683 (1973) beskrevne teknik; lokomotorisk aktivitet ifølge den af Courvoisier, Congrés des Médicins Aliénistes et Neurologistes - Tours - 8-13. juni 1959 og Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nr. 2, januar 1967, s.7, beskrevne teknik.
De her omhandlede forbindelser med formlen I udviser en lav toksicitet. Ved oral indgift til mus er DL^^-værdien sædvanligvis større end 900 mg/kg.
Til medicinske formål kan de her omhandlede forbindelser enten anvendes i form af baser eller i form af additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, dvs. ikke-toksiske i de anvendte doser.
Som eksempler på farmaceutisk acceptable additionssalte kan der nævnes salte dannet med uorganiske syrer (f.eks. hydro-chlorider, sulfater, nitrater og phosphater) eller salte dannet med organiske syrer (f.eks. acetater, propionater, succinater, benzoater, 146069 6 fumarater, maleater, theophyllinacetater/ salicylater, phenolphtha-linater og methylen-bis-p-oxynaphthoater) eller salte dannet med substitueringsderivater af disse syrer.
Nært beslægtede dithiino-[1,4][2,3-c]-pyrrolforbindelser med lignende egenskaber beskrives i dansk patentansøgning nr.
6525/73. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I har imidlertid bedre egenskaber end disse kendte forbindelser, hvilket fremgår af de følgende resultater af sammenligningsforsøg.
1) Akut giftighed. Den dosis af den afprøvede forbindelse, der ved oral indgivelse til mus fremkalder død hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DL^q).
2) Slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske stød.
Hanmus anbringes to og to på et metalgulv og udsættes for elektriske stød med regelmæssige intervaller. De plejer herved at rejse sig på bagbenene og begynde at slås i løbet af 20-60 sekunder. Den dosis af prøveforbindelsen, der 1 1/2 time efter oral indgivelse undertrykker den aggressive opførsel hos 50% af museparrene, bestemmes (DA^q). Der anvendes 5 par mus pr. dosis og 3-4 doser pr. prøveforbindelse.
3) Kramper fremkaldt ved hjælp af pentetrazol.
Der anvendes mus med en vægt på 18-22 g. Samtlige mus modtager ved subkutan indgivelse en dosis på 150 mg pentetrazol pr. kg. Den afprøvede forbindelse indgives oralt 1 1/2 time før pentetrazols indgivelse. Der benyttes 5 mus pr. dosis og 3 doser pr. forbindelse.
Efter injiceringen af pentetrazol anbringes musene i en skuffe inddelt i 15 kamre med siden 13 cm, således at hver mus forbliver isoleret under hele observationsperioden. Skuffen dækkes med en gennemsigtig plade. Alle kontrolmus behandlet subkutant med pentetrazol (150 mg/kg) udviser i løbet af 15 minutter mere eller mindre kraftige kramper, som hurtigt fører til døden. Mus, der har fået indgivet prøveforbindelsen, iagttages i 30 minutter efter injiceringen med pentetrazol. Hver mus, som ikke i løbet af disse 30 minutter udviser kramper, anses for beskyttet mod kramper. Den dosis af prøveforbindelsen, som undertrykker kramper fremkaldt med pentetrazol hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DA^q).
4) Depressiv neuromuskulær virkning (metaltrådstest med mus). Ved dette forsøg placeres mus hængende i forpoterne på en vandret udspændt metaltråd. Hver mus, som ikke i løbet af 5 sekunder har kunnet trække sig så langt op, at mindst én af bagpoterne rører ved tråden, anses at være underkastet en depressiv neuromuskulær virkning. Forbindelsen, hvis virkning undersøges, indgives oralt 1,5 time før η 146069 prøven. Der bestemmes den dosis af forbindelsen (DA^-g), ved hvilken 50% af musene bliver ude af stand til at trække sig op på den ovenfor angivne måde. Alle kontroldyr trækker sig op inden for 5 sekunder.
Der anvendes 3 eller 4 mus pr. dosis og 2-5 doser pr. prøveforbindelse.
5) Lokomotorisk aktivitet.
Man lader hver mus være i et bur forsynet med et registrerende gulv i kun 1 minut (tidsrummet for maksimal aktivitet hos kontroldyrene), og antallet af flytninger i dette tidsrum tælles. Forbindelsen, der afprøves, indgives oralt opløst i vand, og forsøgsdyrene underkastes ovenstående prøve 1,5 time efter indgivelsen.. Der anvendes 9 mus pr. dosis, 5 doser pr. forbindelse og 18 kontrolmus. De anvendte mus har en vægt på 17-21 g.
Man bestemmer den dosis (DA5q) af den afprøvede forbindelse, der hos 50% af forsøgsdyrene formindsker den lokomotoriske aktivitet med mindst 50% i forhold til den gennemsnitlige lokomotoriske aktivitet hos kontroldyrene.
De opnåede resultater er sammenfattet i den følgende tabel.
Det fremgår af forsøgsresultaterne, at de her omhandlede forbindelser udviser en omtrent lige så god beroligende virkning som den kendte sammenligningsforbindelse (DA^g-værdier af samme størrelsesorden ved forsøgene 2, 3 og 4). I modsætning til sammenligningsforbindelsen udviser de her omhandlede forbindelser desuden en muskel-afslappende virkning, der viser sig ved, at de her omhandlede forbindelser, men ikke sammenligningsforbindelsen, virker hæmmende på mobiliteten ved forsøg 5. Foruden en alment beroligende virkning udviser de her omhandlede forbindelser med formlen I således også anxio-lytiske og muskelafslappende egenskaber, hvilket er særdeles ønskeligt ved denne type af lægemidler.
8 U6Q69 ^ o . - o 0 Ό α 'd ^ O) 01 > a a w o η o h in σι 0 g cm cm tn m tn r-f tn tn -¾ S y tn o r· li m t> 0 < s
fa Q
«»
O
(ii tn X m ^ \ mm r- •tf tn -
g CO CD <N Η tn CD
O' —' i—f t—I (—[ OD
-a
ω o M in o < fa Q
*—* 0 (i in 01 m cm r-~ cm in a \ t- m tf cm tn tf tn tn tn 5 tn *a .
tn o H in o < fa Q
0 ti tn - ,y in in cm tn oicomocoi-t r-~
E Η Η H
tn —' •a
tn o M in 0 <’ fa Q
6 o • o 01 tn tn t) X Φ • · \ t-* . * _ . ..
g tn"*’"" tn ^ -i-t -a +> tn o Ή
M in -H
o J tn fa Q 3 tn
i ,-t M
g IH Qi <D -H o HH ^ ^ ih +J ω H tn oo ω Di c r~ tn h . ,-t g tf t^ co tn o cm \ <3 H tu Η H · in · · η ·η tn in cm tn to o -P Jt! S Hl ϋ ϋ £ tn tu <; ιο tu tu i___ 9 146069
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Til en suspension af 12,6 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy--8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 3 48,0 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 350 cm vandfrit methylenchlorid sættes der ved 10°C 46 cm3 triethylamin og derefter ved 20°C 200 cm3 vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50°C i 6 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen ved 3 tilsætning af 500 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes 6 gange med i alt 3 liter destilleret vand, tørres over vandfrit 3 magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 200 cm kogende ethanol. Efter 15 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede kry- 3 staller ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 75 cm isafkølet 3 ethanol og 3 gange med i alt 75 cm ether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg). Det fremkomne produkt (12,5 g, smp. 154°C) opløses 3 3
i en kogende blanding af 140 cm ethanol og 40 cm acetonitril. Efter filtrering af den kogende opløsning og fire timers afkøling til 2°C
fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 gange med 3 3 i alt 20 cm isafkølet ethanol og derefter med 50 cm ether og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 8,6 g 7—(5— -chlor-2-pyridyl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[l,4][2,3-c]-pyrrol med smp.
156°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6--hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
27.4 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro--2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 234°C) fremstilles ved, at 12,8 g 2-amino-5-chlorpyridin omsættes med 20,2 g anhydrid af 6,7-dihydro-5H-dithiepin-[l,4]-2,3-dicarboxylsyre i phenylether ved 160°C i nærværelse af 0,5 cm3 vandfri eddikesyre.
10.5 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 168°C) fremstilles ved, at 2,1 g natriumborhydrid omsættes med 17,2 g 7-(5-chlor-2--pyridyl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]- 10 146069 -pyrrol i en blanding af methanol og tetrahydrofuran i volumenforholdet 1:5 ved en temperatur mellem -20 og +2°C.
Eksempel 2
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 7/9 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 48,0 g hydrochlorid 3 af l-chlorcarbonyl-4-ethylpiperazin i en blanding af 250 cm methylen- 3 3 chlorid og 100 cm vandfrit pyridin i nærværelse af 40 cm triethyl- 3 amin. Efter omkrystallisation i 15 cm acetonitril fås der 4,7 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-(4-ethyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 130°C.
Hydro chloridet af l-chlorcarbonyl-4-ethylpiperazin kan fremstilles ved omsætning af 74,6 g 1-ethylpiperazin med 129,0 g phosgen i 500 crn^ ether ved 0°C. Der fås herved 115,7 g hydro” chlorid af l-chlorcarbonyl-4-ethylpiperazin, der sønderdeles ved ca. 270°C.
Eksempel 3
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 1, men der gås ud fra 7,9 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 51,5 g hydrochlorid 3 af 4-allyl-l-chlorcarbonylpiperazin i en blanding af 250 cm methy- 3 3 lenchlorid og 100 cm vandfrit pyridin i nærværelse af 40 cm tri- 3 ethylamin. Efter omkrystallisation i en blanding af 15 cm aceto- 3 nitril og 50 cm isopropylether fås der 5,8 g 6-(4-allyl-l-pipera-zinyl)-carbonyloxy-7-(5-chlor-2-pyridyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro--2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 139°C.
Hydrochloridet af 4-allyl-l-chlorcarbonylpiperazin kan fremstilles ved, at 63,0 g 1-allylpiperazin omsættes med 99,0 g phos-gen i 400 cm ether ved 0°C. Der fås herved 86,1 g hydrochlorid af 4-allyl-l-chlorcarbonylpiperazin, der sønderdeles ved 200°C.
Eksempel 4
Til en suspension af 10,3 g 6-hydroxy-7-(5-methyl-2-pyridyl)--8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 3 63,0 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 350 cm vandfrit methylenchlorid sættes ved 10°C først 56 cm^ triethylamin 3 og derefter 140 cm vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes u 146069 til 50°C i 15 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen ved tilsæt- 3 3 ning af 250 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med 250 cm 2N natriumhydroxidopløsning og derefter 6 gange med i alt 1,5 liter destilleret vand, hvorefter den tørres over vandfrit magnesiumsulfat 3 og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 75 cm kogende ethanol, hvorefter der tilsættes 75 cm isopropylether. Efter 15 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 3 2 gange med i alt 10 cm isafkølet ethanol og 3 gange med i alt 30 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg). Det fremkomne produkt (8,0 g, smp. 144°C) opløses i 60 cm^ kogende ethanol, 3 og til den fremstillede opløsning sættes der 30 cm isopropylether og 0,5 g affarvningskul. Efter filtrering af den kogende opløsning og 4 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved 3 filtrering, vaskes 2 gange med i alt 6 cm isafkølet ethanol og 3 3 gange med i alt 60 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 6,0 g 6-(4-methyl-l-piperazinyl)--carbonyloxy-7-(5-methyl-2-pyridyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 145°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-7-(5-methyl-2--pyridy1)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
19.4 g 6,8-dioxo-7-(5-methyl-2-pyridyl)-3,4,7,8-tetrahydro--2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 270°C) fremstilles ved, at 7,6 g 2-amino-5-methylpyridin omsættes med 14,1 g anhydrid af 6,7-dihydro-5H-dithiepin-[l,4]-2,3-dicarboxylsyre i phenylether ved 200°C i nærværelse af 0,5 cm^ eddikesyre.
12.5 g 6-hydroxy-7-(5-methyl-2-pyridyl)-8-oxo-3,4,7,8-te-trahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 128°C) fremstilles ved, at 5,1 g natriumborhydrid omsættes med 19,4 g 6,8-dioxo-7-(5--methyl-2-pyridyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]--pyrrol i en blanding af tetrahydrofuran og methanol i volumenforholdet 5:1 ved en temperatur mellem -20 og +2°C.
Eksempel 5
Til en suspension af 3,9 g 6-hydroxy-7-(1,8-naphthyridin-2- -yl)-8-OXO-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol ocr “ 3 21,0 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 150 cm vandfrit methylenchlorid sættes der ved 10°C først 18,2 cm triethyl- 3 amin og derefter 65 cm vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50°C i 7 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med o 300 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes 3 gange med i alt u 146069 3 360 cm destilleret vand, behandles med 1 g affarvningskul, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens 3 (7,2 g) behandles med 80 cm ethanol. Efter en times afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 gange 3 3 med i alt 20 cm isafkølet ethanol og 2 gange med i alt 20 cm ether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg). Det i form af hydro- chloridet fremstillede produkt (4,4 g, smp. 235-240°C) opløses i
40 cin dime thyl formamid ved 110°C. Efter en times afkøling til 2°C
3 fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med 5 cm 3 isafkølet dimethylformamid og derefter 2 gange med i alt 10 cm ether og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 2,6 g hydrochlorid af 6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-7-(l,8-naph-thyridin-2-yl)-8-OXO-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]--pyrrol med smp. 255°C (sønderdeling).
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-7-(1,8-naphthy-ridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]--pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
9,1 g 6,8-dioxo-7-(l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 252°C) fremstilles ved, at 6,0 g 2-amino-l,8-naphthyridin og 8,1 g 3-(3-diethylamino-propyl)-1-isopropylcarbodiimid omsættes med 8,35 g anhydrid af 6,7--dihydro-5H-dithiepin-[1,4]—2,3-dicarboxylsyre i acetonitril under tilbagesvalingskogning.
3,9 g 6-hydroxy-7-(l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 224°C) fremstilles ved, at 0,65 g natriumborhydrid omsættes med 7,1 g 6,8-di-oxo-7-(1,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino--[1,4][2,3-c]-pyrrol i en blanding af methanol og tetrahydrofuran i volumenforholdet 1:5 ved en temperatur mellem -20 og +2°C.
Eksempel 6
Til en suspension af 15,6 g 6-hydroxy-7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4]-[2,3-c]-pyrrol og 80,0 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methyl-
piperazin i 450 cm3 vandfrit methylenchlorid sættes der ved 10°C
3 3 først 70 cm triethylamin og derefter 270 cm vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50°C i 7 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med 500 cm3 methylenchlorid. Den organiske fase 3 vaskes med 500 cm 2N-natriumhydroxidopløsning og 6 gange med i alt tre liter destilleret vand, behandles med 2 g affarvningskul, tørres 13 146069 over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 350 cm^ kogende ethanol. Efter 18 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 7 gange med i alt 3 350 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg).
Det fremstillede produkt (6,9 g, smp. 215°C) opløses i en blanding 3 3 af 170 cm isopropanol og 130 cm kogende ethanol. Efter 18 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, 3 vaskes 3 gange med i alt 120 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 3,4 g 7-(7-methyl-l,8--naphthyridin-2-yl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 230°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-7-(7-methyl--1,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino--[1/4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
28,0 g 6,8-dioxo-7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 256°C) fremstilles ved, at 15,9 g 2-amino-7-methyl-l,8-naphthyridin og 19,8 g 3-(3-diethylaminopropyl)-l-isopropylcarbodiimid omsættes med 20,2 g anhydrid af 6,7-dihydro-5H-dithiepin-[1,4]-2,3-dicarboxylsyre i acetonitril under tilbagesvalingskogning.
7,7 g 6-hydroxy-7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 260°C) fremstilles ved, at 0,90 g natriumborhydrid omsættes med 10,2 g 6,8-dioxo-7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro--2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol i en blanding af methanol og tetrahydrofuran i volumenforholdet 1:5 ved en temperatur mellem -20 og +2°C.
Eksempel 7
Til en suspension af 1,9 g 6-hydroxy-7-(7-methoxy-l,8--naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4]— [2,3-c]-pyrrol og 9,4 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methyl- 3 3 piperazin i 80 cm vandfrit methylenchlorid sættes der 8,1 cm tri- 3 ethylamin og derefter 34 cm vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50°C i 9 timer. Efter afkøling behandles reaktions- 3 3 blandingen med 180 cm methylenchlorid og 80 cm N natriumhydroxid- 3 opløsning. Den organiske fase vaskes 3 gange med i alt 150 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes.
14 146069 3
Remanensen (4,7 g) opløses i 40 cm kogende ethanol. Efter to timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, 3 3 vaskes med 8 cm isafkølet ethanol og med 10 cm ether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg). Det fremstillede produkt (1,9 g, smp. 204-206°C) opløses i 34 cm^ kogende ethanol. Efter to timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, 3 vaskes 2 gange med i alt 10 cm isafkølet ethanol og derefter med 3 10 cm ether og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 1,6 g 7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-(4-methyl-l-pipe-razinyl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino--[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 215°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-7-(7-methoxy--1,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino--[1,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
11,1 g 6,8-dioxo-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 248°C) fremstilles ved, at 8,0 g 2-amino-7-rnethoxy-l,8-naphthyridin og 9,0 g 3-(3-diethylaminopropyl)-l-isopropylcarbodiimid omsættes med 9,2 g anhydrid af 6,7-dihydro-5H-dithiepin-[1,4]-2,3-dicarboxylsyre i acetonitril under tilbagesvalingskogning.
1,0 g 6-hydroxy-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 142°C) fremstilles ved, at 0,12 g natriumborhydrid omsættes med 1,5 g 6,8--dioxC-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol i en blanding af methanol og tetra-hydrofuran i volumenforholdet 1:5 ved en temperatur mellem -20 og+2°C.
Eksempel 8
Til en suspension af 3,2 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]- -pyrrol og 10,6 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin 3 3 i 50 cm vandfrit methylenchlorid sættes der ved 10°C 10,1 era tri- ethylamin og derefter ved 20°C 50 cm^ vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50°C i 6 timer. Efter afkøling fortyndes 3 blandingen ved tilsætning af 250 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes seks gange med i alt 1,5 liter destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Det fremstillede, faste 3 produkt vaskes med 100 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg). Det fremkomne produkt (1,9 g, smp. 280°C) opløses i 148069
Id 85 cm^ dimethylformamid ved 100°C. Efter filtrering af den varme 3 opløsning sættes 140 cm kogende acetonitril til filtratet. Efter tre timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede, krystaller ved 3 filtrering, vaskes tre gange med i alt 45 cm acetonitril og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 1,5 g 7-(7-chlor--1,8-naphthyridin-2-yl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8--oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 283°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 7-(7-chlor-l,8-naphthy-ridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino--[1,4] [2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
11,2 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 288°C) fremstilles ved, at 8,4 g 2-amino-7-chlor-l,8-naphthyridin og 9,25 g 3-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropylcarbodiimid omsættes med 9,45 g anhydrid af 6,7-dihydro-5H-dithiepin-[1,4]-2,3-dicarboxylsyre i acetonitril under tilbagesvalingskogning.
1,8 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol (smp. 242°C) fremstilles ved, at 0,33 g natriumborhydrid omsættes med 4,6 g 7—(7— -chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol i en blanding af methanol og tetra-hydrofuran i volumenforholdet 1:5 ved en temperatur mellem -20 og +2°C.
Eksempel 9
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 8 , men der gås ud fra 7,3 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 38,4 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-ethylpiperazin i en blanding af 3 3 250 cm vandfrit methylenchlorid og 80 cm vandfrit pyridin i nær- 3 3 værelse af 32 cm triethylamin. Efter omkrystallisation i 210 cm acetonitril fås der 7,4 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-(4- -ethyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- -dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 254°C.
Eksempel 10
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 8 , men der gås ud fra 9,1 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo- 146069 16 -3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 52,0 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-propylpiperazin i en blanding af 3 3 250 cm vandfrit methylenchlorid og 100 cm vandfrit pyridin i nær- 3 3 værelse af 40 cm triethylamin. Efter omkrystallisering i 210 cm acetonitril fås der 7,9 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo--6-(4-propyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 225°C.
Hydrochloridet af l-chlorcarbonyl-4-propylpiperazin fremstilles ved, at 64,0 g 1-propylpiperazin omsættes med 99,0 g phosgen i 550 cm1 ether ved 0°C. Der fås herved 102,2 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-propylpiperazin, der sønderdeles ved ca. 270°C.
Eksempel 11
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 8, men der gås ud fra 7,3 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 41,6 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazin i en blanding 3 3 af 250 cm vandfrit methylenchlorid og 80 cm vandfrit pyridin i 3 nærværelse af 32 cm triethylamin. Efter omkrystallisation i en 3 3 blanding af 15 cm dimethylformamid og 120 cm acetonitril fås der 3,8 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-(4-isopropyl-l-piperazinyl)--carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]--pyrrol med smp. 248°C.
Hydrochloridet af l-chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazin fremstilles ved, at 64,0 g 1-isopropylpiperazin omsættes med 99,0 g phosgen i 400 cm1 ether ved 0°C. Der fås herved 91,4 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazin, der sønderdeles ved ca. 270°C.
Eksempel 12
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 8, men der gås ud fra 11,0 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol og 61,8 g hydrochlorid af 4-allyl-l-chlorcarbonylpiperazin i en blanding af 3 3 300 cm vandfrit methylenchlorid og 120 cm vandfrit pyridin i nær- 3 værelse af 48 cm triethylamin. Efter omkrystallisation i 440 cm acetonitril fås der 9,1 g 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-7- -(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- -dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp. 226°C.
17 146069
Eksempel 13
Til en suspension af 1,6 g phenyl-[7-(5-chlor-2-pyridyl)- -8-OXO-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1/4][2,3-c]-6-pyrrolyl]-3 -carbonat i 20 cm acetonitril sættes der 1,1 g 1-methylpiperazxn.
Den fremkomne suspension omrøres ved 20°C i 20 timer. Acetonitrilet afdampes derefter under formindsket tryk (20 mm Hg). Den krystalliserede remanens (2,4 g, smp. ea. 150°C) opløses i 40 cm3 methylen- 3 chlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med 40 cm N natnum- 3 hydroxidopløsning og ekstraheres 2 gange med i alt 200 cm af en 0,1 N vandig opløsning af methansulfonsyre. De vandholdige syreekstrakter forenes og gøres basiske med ca. 10 N natriumhydroxid-opløsning. Den udsaltede olie ekstraheres to gange med i alt 80 cnr 3 methylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes 2 gange med i alt 100 an destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes.
Det fremstillede produkt (1,6 g, smp. 153°C) opløses i 4 cm3 kogende 3 acetonitril, hvorefter der tilsættes 14 cm kogende ethanol. Efter afkøling af opløsningen til 2°C i 2 timer fraskilles de dannede 3 krystaller ved filtrering, vaskes med 5 cm isafkølet ethanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 0,7 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med smp.
156°C.
Phenyl-[7-(5-chlor-2-pyridyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro- -2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-6-pyrrolyl]-carbonatet fremstilles ved, at 3,14 g phenylchlorformiat omsættes med 2,10 g 7-(5-chlor- -2-pyridyl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino- 3 -[1,4][2,3-c]-pyrrol i 25 cm vandfrit pyridin ved en temperatur mellem -10 og +20°C. Efter omkrystallisation i 50 cm3 acetonitril fås der 1,73 g phenyl-[7-(5-chlor-2-pyridyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino-[1,4][2,3-c]-6-pyrrolyl]-carbonat med smp.
173°C.

Claims (2)

146069 18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af di-thiepino-[l,4][2,3-c]-pyrrol med den almene formel s l\ Oy *
0. CO - if \ - R hvori A betyder en 2-pyridylgruppe eller en 1, δ-ηαρΙτΛΙιγΓΐάϊη^^Ι-^Γηρρθ, hvilke grupper eventuelt er substitueret med et halogenatom, med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller med en alkoxy-gruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, og R betyder en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en alkenylgruppe indeholdende 2-4 carbonatomer, eller additionssalte deraf med syrer, kendetegnet ved, at man a) omsætter et chlorcarbonylpiperazin med den almene formel Cl - CO - \j - R hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et derivat af dithiepino-[1,4][2,3-c]-pyrrol med den almene formel 0 /-γ\ \_jC/ OH hvori A har den ovenfor angivne betydning, eller at man b) omsætter et piperazin med den almene formel HN^‘ y* - R
DK71877A 1976-02-20 1977-02-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol DK146069C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7604713 1976-02-20
FR7604713A FR2341312A1 (fr) 1976-02-20 1976-02-20 Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7635096A FR2371198A2 (fr) 1976-11-22 1976-11-22 Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7635096 1976-11-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK71877A DK71877A (da) 1977-08-21
DK146069B true DK146069B (da) 1983-06-20
DK146069C DK146069C (da) 1983-11-14

Family

ID=26219306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK71877A DK146069C (da) 1976-02-20 1977-02-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4124711A (da)
JP (1) JPS52100495A (da)
AR (1) AR218261A1 (da)
AT (1) AT350577B (da)
AU (1) AU503745B2 (da)
CA (1) CA1072557A (da)
CH (1) CH620443A5 (da)
DE (1) DE2707072C2 (da)
DK (1) DK146069C (da)
ES (2) ES456041A1 (da)
FI (1) FI61190C (da)
GB (1) GB1512620A (da)
HU (1) HU172292B (da)
IE (1) IE44564B1 (da)
LU (1) LU76799A1 (da)
NL (1) NL7701487A (da)
NO (1) NO145539C (da)
NZ (1) NZ183366A (da)
PH (1) PH12628A (da)
PT (1) PT66203B (da)
SE (1) SE427353B (da)
SU (2) SU869559A3 (da)
YU (2) YU39990B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2451380A1 (fr) * 1979-03-15 1980-10-10 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP0091241B1 (en) * 1982-04-02 1988-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
ZA756953B (en) * 1974-11-07 1976-10-27 Rhone Poulenc Ind 1,4-oxathiino(2,3-c)pyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SU869559A3 (ru) 1981-09-30
FI61190B (fi) 1982-02-26
ES457260A1 (es) 1978-06-01
YU45877A (en) 1982-10-31
NZ183366A (en) 1978-09-20
ES456041A1 (es) 1978-05-01
CH620443A5 (da) 1980-11-28
HU172292B (hu) 1978-07-28
AU2240177A (en) 1978-08-24
AR218261A1 (es) 1980-05-30
FI770530A7 (da) 1977-08-21
DE2707072C2 (de) 1985-09-12
NL7701487A (nl) 1977-08-23
PT66203A (fr) 1977-03-01
ATA109977A (de) 1978-11-15
IE44564L (en) 1977-08-20
IE44564B1 (en) 1982-01-13
PT66203B (fr) 1978-08-12
AU503745B2 (en) 1979-09-20
SE7701843L (sv) 1977-08-21
JPS6145625B2 (da) 1986-10-08
YU40082B (en) 1985-06-30
AT350577B (de) 1979-06-11
YU162782A (en) 1982-10-31
GB1512620A (en) 1978-06-01
LU76799A1 (da) 1977-09-12
SE427353B (sv) 1983-03-28
US4124711A (en) 1978-11-07
DE2707072A1 (de) 1977-08-25
JPS52100495A (en) 1977-08-23
NO145539C (no) 1982-04-14
PH12628A (en) 1979-07-05
NO770552L (no) 1977-08-23
DK71877A (da) 1977-08-21
FI61190C (fi) 1982-06-10
CA1072557A (fr) 1980-02-26
DK146069C (da) 1983-11-14
NO145539B (no) 1982-01-04
YU39990B (en) 1985-06-30
SU674672A3 (ru) 1979-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910001136B1 (ko) 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법
KR100297057B1 (ko) 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법
NO136843B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b) pyrazin.
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
PT87988B (pt) Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
CZ290325B6 (cs) Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující
NO143223B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner
DE2444322B2 (de) 3,63-Substituierte s-Triazolo [4,3-b] pyridazine und Verfahren zu deren Herstellung
PL151110B1 (da)
FI60214B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
SK129799A3 (en) Tetrahydropyridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use
JPS6346077B2 (da)
DK149816B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
DK146069B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino-(1,4)(2,3-c)-pyrrol
EP1057829B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same
PL100988B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny
JPS588082A (ja) 置換されたピロロ〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびそれらの製造法
DK145781B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrolderivater
NO761537L (da)
US4424351A (en) Pyrido 3,4-e!-as-triazines
US4474786A (en) Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
JPS6125035B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed