PT87988B - Processo para a preparacao de diazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Campo de Utilização da Invenção

A presente invenção refere-se a novos diazois, ao processo para a sua preparaçao , a sua uti_ lizaçao e às composiçoes farmacêuticas que os contêm. Os coin postos de acordo com a presente invenção sao utilizados na indústria farmacêutica como produtos intermediários e para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas.

Fundamentos Técnicos Conhecidos

FM

A partir dos Pedidos de Patente

Europeia publicados Numero 0 033 094, Numero 0 068 378, Numero 0 165 545 e Número 0 204 285, sao conhecidos imidazo-

-piridinas e midazo-isoquinolinas que sao utilizadas no tratamento de doenças ulcerosas, por causa das suas actividades anti-secretórias e citoprotectoras.

Descrição da Invengao

A Requerente descobriu agora que novos derivados de imidazol mais completamente descritos em seguida possuem propriedades farmacológicas interessantes, por meio das quais se diferenciam de maneira surpreendente e especialmente vantajosa em relaçao aos compostos conhecidos acima mencionados.

Sao objecto da presente invenção, novos compostos de imidazol de fórmula (I)

(I) na qual

Rl representa hidrogénio (H) ou halogéneo;

R2 representa hidrogénio (H), alquilo com ura a quatro átomos de C, hidroxi-alquilo com um a quatro átomos de C, halogeno-alquilo com um a quatro átomos de C, ciano-alquilo com um a quatro átomos de C ou alcoxi com um a quatro átomos de C-carbonilo;

R3 significa hidrogénio (H), alquilo com um a quatro átomos de C, formilo, hidroxi-alquilo com um a quatro átomos de

C, halogeno-alquilo com um a quatro átomos de C, ciano-alquilo com um a quatro átomos de C, amino-alquilo com um a quatro átomos de C, mono—alquilamino com um a quatro átomos de C-alquilo com um a quatro átomos de C ou di-(alquilo com um a quatro átomos de C)-amino-alqui1o com um a quatro átomos de C, nitroso, nitro, amino, mono-alquilamino com um a quatro átomos de C ou di-(alquilo com um a quatro átomos de C)-amino ou alcoxi com um a quatro átomos de C-carbonilo;

significa hidrogénio (H) _t alquilo com um a quatro átomos de C, alcoxi com um a quatro átomos de C, halogéneo ou trifluormetilo;

R5 significa hidrogénio (H), alquilo com um a quatro átomos de C, alcoxi com um a quatro átomos de C, halogéno ou trifluormetilo;

R6 significa hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de C ;

n significa um dos números onteiros 1 ou 2;

Gl significa CH ou N (azoto);

G2 significa 0 (oxigénio), NH, N-alquilo com um a quatro átomos de C ou alquileno com um a quatro átomos de C;

G3 significa 1-hidróxi-trimetileno (-CH(OH)-CH₂-CH₂), 2-hidróxi-trimetileno (-CH,?-CH ( OH )-CH₂- ) , 1-hidroxi-tetrametileno (-CH(OH)-CH₂~CH₂-CH₂-) , 2-hidroxi-tetrametileno (-CH₂-CH(OH)-CH₂-CH₂-), 1-hidroxi-pentaraetileno (-CH(OH)-Ca^-CH^-CU^-Ca^-) ou 2-hidroxi-pentametileno (-CH₂~CH (OH)-CH₂-CH₂-CH₂-); e

G4 significa S (enxofre), 0 (oxigénio) ou vinileno (-CH=CH-) e os seus sais.

halogénio, no caso da presente invenção, e bromo e, em especial, cloro e flúor.

Alquilo com 1-4 átomos de carbono significa radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, com até quatro átomos de carbono. Como exemplos, podem mencionar-se os radicais butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo e, em especial, o radical

metilo.

Os radicais alcoxi com 1-4 atomos de C, contêm, além de atomo de oxigénio, um dos mencionados radicais alquilo com um a quatro átomos de C. Prefere-se o radical metoxi.

Os radicais alcoxi com 1-4 átomos de carbono-carbonilo contêm, além do grupo carboniloxi, ura dos acima mencionados radicais alquilo com 1-4 átomos de C. Os preferidos sao os radicais metoxi-carbonilo e etoxi-carbonilo.

Hidroxi-alquilo com 1-4 átomos de C significa os radicais alquilo com ura a quatro átomos de C anteriormente mencionados a que se encontra ligado um radical hidroxilo. 0 preferido é o radical hidroximetilo.

Halogeno-alquilo com 1-4 atomos de C representa um dos radicais alquilo com um a quatro átomos de C anteriormente mencionados a que se encontra ligado um átomo de halogénio. 0 preferido é o radical clorometilo .

Ciano-alquilo com 1-4 átomos de C representa um dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente mencioarados a que se encontra ligado um radical ciano. 0 preferido é o radical cianometilo.

Amino-alquilo com 1-4 átomos de G representa um dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente mencionados a que se encontra ligado um grupo amino.

radical mono-alquilamino com

1-4 átomos de C ou di-(alquilo com 1-4 átomos de C)-amino significa grupos amino que estão substituídos por um ou dois dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente mencionados. Como exemplos, podem mencionar-se o grupo metilamino, etilamino, di-isopropilmaino e, em especial, o grupo dimetilamino.

Mono-alquilamino com 1-4 átomos de carbono-alquilo com 1-4 átomos de carbono ou di-(alquilo com 1-4 átomos de carbono)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono significa os radicais com 1-4 átiomos de C anterior mente referidos a que se encontra ligado um dos grupos monoalquilamino com 1-4 átomos de C ou di-(alquilo com 1-4 átomos de C)-amino anteriormente mencionados.

Alquileno com 1-4 átomos de C representa um radical alquileno de cadeia linear com um a quatro átomos de carbono. Como radicais alquileno preferidos, podem mencionar-se o radical etileno (-CH^-CH^-) e o radical metileno (-CH^-).

Como sais dos compostos de formula (I) podem mencionar-se, por um lado, de preferência, todos os sais de adiçao de acido. Podem mencionar-se de maneira especial os sais farmacologicamente aceitáveis derivados dos ácidos inorgânicos e orgânicos correntemente utilizados na industria galénica. Os sais farmacologicamente aceitáveis que, por exemplo, se obtêm em primeiro lugar como produtos do processo na preparaçao de compostos de acordo com a presente invenção a escala industrial, sao transformados em sais farmacologicamente aceitáveis por processos conheciods pelos peritos no assunto. Como sais, podem mencionar-se, por exemplo, os sais de adiçao de ácido solúveis em água e insolúveis em água como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iododidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, hibenzoato, fendizoato, butirato, sulfo-sa1icilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, oxalato, tartarato, amsonato, embonato, metembonato, estearato, tosilato, 2-hidroxi’-3-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato ou mesilato.

No entanto, por outro lado, como sais, também interessam sais de amónio quaternário que se obtêm por reacçao de compostos de formula (I) com agentes alquilantes apropriados. Como agentes alquilantes apropriados podem mencionar-se, por exemplo, halogenetos de alquilo com

1-4 átomos de C, de preferência, iodeto de metilo ou halogenetos de benzilo, como brometo de benzilo ou halogenetos de alilo, como brometo de alilo.

Além disso, como sais, interessam todos os alcoolatos que se podem obter por reacçao dos compostos de fórmula (I) com agentes desprotonizantes(por exemplo, com bases fortes). Como agentes desprotonizantes apropriados podem mencionar-se, por exemplo, compostos organometálicos, tais como butil-lítio ou hidretos de metais alcalinos, como hidreto de sodio.

Sao objecto da presente invenção especialmente os compostos de formula (I), em que o agrupamento G2 está acoplado a um atomo de carbono do grupo alquileno G3, que se encontra na proximidade directa de um átomo de carbono substituido por hidroxilo. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem no agrupamento G3, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos. A invenção compreende no seu âmbito todas as combinações de configuração possiveis, por exemplo, as combinações R,R, R,S, S,R e S,S. Sao objecto preferido da presente invenção os compostos de fórmula (I) enantiomericamente puros.

Os compostos de acordo com a presente invenção que podem ser nomeados sao os compostos de formula (I), em que

Rl significa hidrogénio, cloro ou flúor;

R2 significa hidrogénio, metilo, etilo hidroximetilo, clorometilo, cianometilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo ;

R3 significa hidrogénio, metilo, formilo, hidroximetilo, clorometilo, cianometilo, dimetilaminometilo, amino, dimetilamino, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;

R4	significa hidrogénio, metilo, metoxi, cloro, flúor ou trifluormetilo;
R5	significa hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou fluor;
R6	significa hidrogénio ou metilo;
n	significa os numeros 1 ou 2;
Gl	significa CH ou N (azoto);
G2	significa 0 (oxigénio), NH ou metileno;
G3	significa 1-hidroxi-trimetileno (-CH(OH)-CH2~CH2),
	l-hidroxi-2-metil-trimetileno (-CH(OH)-CH(CH^)-CH2~),

2-hidroxi-trimetileno (-CH₂~CH(OH)-CH^-), 1-hidroxi-tetrametileno (-CH(OH)-CH^-CH^-CH^-), 2-hidroxi-tetrametileno (-CH^-CH(OH)-CH^-CH^-), 1-hidroxi-pentametileno (-CH(0H)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) ou 2-hidroxi-pentametileno (-CH₂-CH(OH)-CH₂-CH₂-CH₂-) e

G4 significa 0 (oxigénio), S (enxofre) ou vinileno (-CH=CH-); e os seus sais.

Os compostos de acordo com a presente invenção que muito especialmente cterizam-se pela fórmula (I*) podem ser mencionados, caraR3

R2 (I*)

na qual

Rl	significa	hidrogénio,	cloro ou fluor;
R2	signif ica	hidrogénio,	metilo, etilo ou hidroximetilo;
R3	significa	hidrogénio,	metilo, formilo, hidroximetilo,
	cianometilo ou amino;
RA	significa	hidrogénio,	metilo, etilo, etoxi, metoxi,
	cloro, flúor ou trifluormetilo;
R5	significa	hidrogénio,	metilo, etilo, cloro ou	flúor ;
Gl	significa	CH;
G2	significa	0 (oxigénio)	ou NH; e
G6	significa	-ch2-, -ch(ch3)-, -ch2ch2- ou ch2ch	2CH2-;
	e os seus	sais .
		Sao	por exemplo, compostos	de acordo
com	a presente invenção a	salientar os compostos	de fórmula
(I*) em que
Rl	significa	hidrogrnio	ou halogénio;
R2	significa	alquilo com	1-A átomos de C;
R3	significa	hidrogénio,	alquilo com 1-A átomos de C,
	formilo, 1	hidxximetilo ,	cianometilo ou amino;
RA	significa	hidrogénio	ou halogeneo;
R5	significa	hidrogénio;
Gl	significa	CH;
G2	significa	0 (oxigénio) ou NH;
G6	significa	-ch2-, -ch2<	GH2- ou -CH2CH2CH2-;
	e os seus	sais .
		Os	compostos especialmente	preferidos
de	acordo com a presente	invenção sao os compostos de fpor-
mula (I*) em ι	}ue
Rl	significa	hidrogénio;
R2	significa	metilo;
R3	significa	hidrogénio,	metilo, hidroximetilo,	c ianome tilo
	ou amino;
RA	significa	hidrogénio ι	ou flúor ;
R5	significa	hidrogénio;

Gl significa CH;

G2 significa 0 (oxigénio) ou NH; e G6 significa -CH2- ou -CH2CH2-;

e/os seus sais.

Os compostos de acordo com a presente invenção escolhidos, podem caracterizar-se pelas seguin tes fórmulas (Ia) e (lb):

em que os substituintes e símbolos Rl, R2, R3, R4,e G2 têm as significações acima mencionadas. Tendo em atençao a configuração absoluta nas posiçoes 1' e 2' do radical di-hidro-indenilo ou tetra-hidro-naftilo , obteêm-se para os compostos escolhidos os seguintes isomeros de configura çao enantiomericamente puros especialmente preferidos:

Rl

R4 Η Ό2

(Ia”)

(Ib) r:

R4

R3

_v > G2

FF—

OH trans (Ia')

R2 (Ib')

em que Rl, R2, R3, R4 e G2 tem as significações acima citadas.

Como compostos de acordo com a presente invenção a salientar especialmente, podem referir-se por exemplo, os seguintes:

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-metil-imida zo ]_ 1,2-a_7pir idina ;

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2,3-dimetil- i m i d a z oj_ 1,2 - aj piridina ;

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo J_ 1,2-a7piridina ;

3-cianometil-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-metil-imidazoí 1,2-a7piridina;

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo J_ l,2-a_7 piridina;

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2-metil-imidazo 1,2 -sJ piridina;

8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2,3-dimetil-iraidazo ]_ 1,2-a_7piridina;

3-hidroximetil-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a7piridina ;

3-cianometi1-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2-metil-imidazo l_ 1,2-aJ piridina;

2- hidroximetil-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-3-m3til-imidaz oj_ 1,2 - aj piridina;

3- amino-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7piridina ;

3-amino-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo ]_ 1,2-ajpiridina;

8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazoJ_ 1,2 - aj piridina;

8-(2-hidroxi-2,3,-di-hidro-l-indeniloxi)-2,3-dimetil-imidazo ]_ 1,2 -a 7 piridina;

3-hidroximetil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina ;

2- etil-3-hidroximetil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-imidazo/ 1,2-a_7piridina ;

3- cianometil-8-(2-hidróxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo J_ 1,2-a7piridina;

2- hidroximeti1-8-(2-hidróxi-2,3-di-hidro-1-indeniloxi)-3-metil-imidazo ]_ 1,2 - aj piridina;

3- amino-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina ;

8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilaraino)-2-metil-imidazo1,2 - a_7 piridina;

8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2,3-dimetil-imid a z o 1,2 - a_7 piriidina;

3-hidroximeti1-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino )-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a_7pir idina ;

3-cianometil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a_7piridina;

2-hidroximetil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-3-metil-imidazo ]_ 1,2-a_7pir idina ;

3-amino-8-(6-flúor-2-hidróxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a_/piridina;

8-(6-flúor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naf tiloxi)-2-meti1-imidazon/ 1 , 2-a_/piridina;

8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2,3-dimetil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/piridina ;

8-(6-flúor-2-hidróxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naf tiloxi)-3-hidroximetil-2-metil-omidazo ]_ 1 , 2-a_/pi r i d ina i 3-c ianotne ti 1-8-( 6-fluor-2-hidr oxi -1,2,3,4-t et ra-h idr o-l -naf tii _ _ loxi)-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pi r i d ina ;

8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2-metil-imidazo _/ 1 , 2-a_/p i r id ina ;

j 8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2,3! -dimetil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

ι 8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-3-hi' dr oximetil-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

i 3-cianometil-8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilazmino)-2-meti1-imidazo ]_ 1 , 2-a_/p i r i d i na ;

: ι ! 8-(6-fluor-2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ; 8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo _/ 1,2-a_/piridina;

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2,3-dimetilimidazo ]_ 1,2-a_/piridina;

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a_/pir idina ;

¹ 2-etil-8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-3-hidroximetil-imidazo _/ 1,2-a_/piridina;

3-cianometil-8-(5-flúor-2-hidroxi-2,3-rdi-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir i d ina ;

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

Μ

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2,3-dimetil_ _

-imidazo ]_ 1 , 2-a_/piridina ;

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-3-hidroximetil-2-metil-imidazo /1-2 ,-a_/pir idina ;

3-cianometil-8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)~ -2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

8-(5-fluor-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-hidroximetil-3-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/piridina ;

3-amino-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2_a_/piridina;

8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo J_ 1,2-a_/piridina;

8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi-2,3-dimetil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

3-hidroximetil-8-(2-hiroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo_/ 1,2-a_/piridina;

2- etil-3-hidroximetil-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-imidazo _/_ 1,2-a_/piridina

3- cianometil-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-met i 1-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

2- hidroximetil-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-3-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/pir idina ;

8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2,3-dimetil-imidazo ]_ 1 , 2-a_/piridina;

3- hidroximetil-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidaz o_[_ 1,2- a_/ piridina;

3-cianometil-8-(2-hidroxi-3-metil-2,3-di-hidro-l-indenilamino)-2-metil-imidazo ]_ 1,2-a_/pir idina ; '

2-hidroximeti1-8-(2-hidroxi-3-meti1-2,3-di-hidro-l-indenilamino )-3-me til -imi d azo_[_ 1,2-a_/piridina e os sais derivados destes compostos.

Sao preferidas as formas enantiomericamente puras (1R,2R), (1R,2S), (1S,2R) e(lS,2S) dos compostos anteriormente mencionados e os seus sais.

É outro objecto da presente invenção um processo para a preparaçao dos compostos de acordo com a presente invenção e dos seus sais. 0 processo caracteriza-se pelo facto de se fazerem reagir imidazo-piridinas de fórmula (II) com compostos bicíclicos de fórmula (III)

e, caso assim se pretenda, em seguida, se reduzir em os compostos de formula (I) assim obtidos, em que R3 tem a significação de formilo ou de nitroso, com obtenção de compostos de formula (I), em que R3 tem a significação de hidroximetilo ou de amino, e/ou, caso assim se pretenda seguidamente, se transformarem os sais assim obtidos, nos compostos livres ou os compostos livres nos sais, em que os compostos de partida podem ser utilizados como tais ou sob a forma dos seus sais e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n, Gl, e G4 têm as significações acima indicadas, G5 em conjunto com Z significa um agrupamento que está em condiçoes de reagir com X com formaçao dos grupos G2 e G3 ou G5 tem as significações de G3 e X e Z significam grupos reactivos apropriados que tem a possibilidade de reagir com formaçao do grupo G2.

tipo da reacçao das imidazo-piridinas (II) com os compostos bicíclicos (III) depende da

estrutura dos grupos (reactivos) G5, X e Z, que dependem por sua vez do grupo G2 pretendido. Por exemplo, podem mencionar-se os seguintes grupos grupo G2 pretendido:

G2 = 0 (oxigénio) X =0H ou X = OH (reactivos) em função do

Z = halogéneo e G5 = G3 G5 e Z em conjunto significam um grupo 1,2-epoxi-trimetileno, 1,2-epoxi-tetrametileno ou 2,3-epoxi-tetrametileno ou 1,2-epoxi-pentametileno ou 2,3-epoxi-pentametileno.

G2 = NH

X = NH^ Z = halogênio e G5 = G3 ou X = NH^ G5 e Z em conjunto significam um grupo 1,2-epoxi-trimetileno,l,2-epoxi-tetrametileno, ou 2,3-epoxi-tetrametileno ou 1,2-epoxi-pentametileno ou 2,3-epoxi-pentametileno.

G2 = alquilo com 1 - 4 atq mos de C

X = NH-alqui^ lo com 1-4 átomos de C ou

X = NH-alqui_ lo com 1-4 átomos de C

Z = halogênio e G5 = G3 G5 e Z em conjunto representam um grupo 1,2-epoxi-trimetileno, 1,2-epoxi-tetrametileno ou 2,3-epoxi-tetrametileno ou 1,2-epoxipentametileno ou 2,3epoxi-pentametileno.

G2 = alquileno com 1 - 4 at£ mos de C

X = metal al_ calino-alquõ^ lo com 1-4

Z = halogênio e G5 =G3 G5 e Z em conjunto representam um grupo 1,216

átomos de C ou

X = metal a/ calino-alqui lo com 1-4 átomos de C

-epoxi-trimetileno, 1,2-epóxi-tetrametile no ou 2,3-epóxi-tetra metileno ou 1,2-epóxi -pentametileno ou 2,3 -epoxi-pentametileno.

A reacçao do composto de formula (II) com o composto de fórmula (III) realiza-se no seio de um dissolvente inerte apropriado, em que a condensação com eli minaçao de H-halogéneo necessita da presença de uma base apropriada ou dos reagentes desprotonizantes previamente mencionados (por exemplo, um hidreto como hidreto de sodio) Se dos compostos bicíclicos de fórmula (III) nao se utilizarem os halogeno-álcoois mas sim os epóxidos., então a reacçao com as imidazo-piridinas (II) realiza-se em presença de óxido de alumínio ou, de preferência, no seio de dissolventes polares que contêm protoes e em presença de bases.

Como dissolventes que contêm protoes, interessam agua e álcoois, de preferencia, metanol ou sozinhos ou era misturas uns com os outros. Como bases, podem mencionar-se os hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos , de preferência carbonatos de metais alcalinos e aminas orgânicas terciárias. De acordo com a sua respectiva espécie, eles podem empregar-se em excesso ou em defeito, de preferência, numa quantidade compreendida entre 0,1 - 2 moles. A reacçao no seio de um meio polar realiza-se a temperaturas compreendidas entre 0 e 100° C, de preferência, entre 20 e 60°C.

A preparaçao dos epóxidos a partir de produtos intermediários prévios apropriados, por exemplo, halogeno-álcoouis, pode realizar-se in situ e combinar-se num processo de um unico vaso de reacçao com a reacçao com os compostos de fórmula (II), em que se utiliza

pelo menos, una outra mole de base. A preparaçao dos compostos de acordo com a presente invenção, realiza-se, preferivelmente, por reacçao das imidazo-piridinas de fórmula (II) (em que X = OH ou NH^) com 1,2-epóxidos, em que se obtem quase exclusivamente o produto de adiçao trans.

A redução dos compostos de formula (I), em que R3 tem a significação de formilo, com obtenção dos compostos de fórmula (I), em que R3 tem a significação de hidroximetilo, realiza-se de acordo com uma maneira de proceder conhecida pelos peritos no assunto, por exemplo, por reacçao do composto de formilo com boro-hidreto de sódio.

A redução dos compostos de formula (I), em que R3 tem a significação de grupo nitroso, com obtenção de compostos de formula (I), em que R3 tem a significação de amino, realiza-se de acordo com uma maneira de proceder conhecida pelos técnicos no assunto, por exemplo, por reacçao do composto de nitroso com pó de zinco no seio de um meio acido.

Saber quais as condiçoes que em cada caso sao necessárias para a realizaçao do processo e uma questão que é resolvida correntemente por qualquer perito no assunto com base nos seus conhecimentos.

isolamento e a purificação dos compostos de acordo com a presente invenção realizam-se de acordo com maneiras de proceder em si conhecidas, por exemplo, destilando o dissolvente em vácuo e recristalizando o resíduo assim obtido num dissolvente apropriado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação usuais como, por exemplo, cromatografia em coluna contendo o amterial de suporte apropriado.

Obtêm-se os sais de adiçao de acido dissolvendo as bases livres num dissolvente apropriado, por

exemplo, num hidrocarboneto clorado como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou num álcool alifático dq/baixo peso molecular (etanol-isopropanol) que contem o acido pretendido ou a que se adiciona em seguida o ácido pretendido.

Os sais sao obtidos por filtraçao, reprecipitaçao , precipitação com um nao dissolvente do sal resultante do rearranjo ou por vaporizaçao do dissolvente. Os sais obtidos podem transformar-se nas bases livres por alcalinizaçao , por exemplo, com solução de amónia aquosa, que se podem transformar de novo em sais de adiçao de acido Procedendo desta maneira, podem transformar-se os sais de adiçao de ácido nao aceitáveis do ponto de vista farmacêutico em sais de adiçao de acido farmacologicamente aceitáveis.

Obtem-se os sais de amonio quaternário de maneira análoga por dissolução da base livre num dissolvente apropriado, por exemplo, em acetona ou num hidrocarboneto clorado como cloreto de metileno ou cloroformio, ao qual se adiciona em seguida o agente de alquilaçao pretendido. Também estes sais sao obtidos por filtraçao reprecipitaçao, precipitação com um nao dissolvente do sal de rearranjo ou por vaporizaçao do dissolvente.

Obtêm-se os alcoolatos, por exemplo, por reacçao dos compostos de acordo com a presente invenção com derivados organo-metálicos de metais alcalinos ou com hidretos de metais alcalinos.

Obtêm-se os compostos de formula (I) enantiomericamente puros, por exemplo, por reacçao de derivados bicíclicos de fórmula (III) enantiomericamente puros com as iraidazo-piridinas de formula (II). Obtêm-se os compostos de fórmula (I) enantiomericamente puros com a configuração trans ( como, por exemplo, Ia’*', Ia''*’, Ib’’ e Ib’’’’) como produtos de adiçao trans de preferência, por reacçao dos correspondentes epoxidos enantiomericamente

puros com as imidazo-piridinas de formula (II),. Os compostos de formula (I) (enantiomericamente puros) com a configuração cis (como por exemplo, Ia', Ia'', lb' e lb'¹) sao obtidos por exemplo, por epimerizaçao dos isómeros de configuração trans. A epimerizaçao realiza-se, por exemplo - a partir do correspondente mesilato - por reacçao com acetato de potássio em presença de um éter de coroa e subsquente saponificaçao .

Os compostos de aprtida de fórmula (II) sao conhecidos da literabra ou podem preparar-se por métodos analogos aos indicados na literatura, por exemplo, por analogia com o método de J. J. Kaminski e col., J. Med. Chem., 28 , 876 (1985) ou como se descreve nos Pedidos de Patente Europeia N° 33 094 ou N^Q 68 378. Os compostos de partida de fórmula (III) sao igualmente conhecidos da literatura (veja-se por exemplo, G. H. Posner e col., J. Amer.

Chem	. Soc .	, 99 , 8214 (1977)	; M.	N. Akhtar e	col . ,	J. Chem.
Soc .	Perk.	Trans. I (1979),	2437;	D . R . Boy d	e col	., J. Chem
Soc .	Per k.	Trans I (1982),	2767 ,	assim como	Buli .	Soc .

Chim. (França) 11 , 3092 - 3095 (1973) ou podem preparar-se igualmente de maneira análoga a métodos conhecidos da literatura.

Os seguintes Exemplos esclarecem a presente invenção mais pormenorizadamente sem lhe limitarem o âmbito. Os compostos de formula geral (I) mencionados nomeadamente nos Exemplos, assim como os sais destes compostos, sao o objecto preferido da presente invenção. PF significa ponto de fusão; para horas utiliza-se a abreviatura h e para minutos a abreviatura min. Quando se refere apenas ete?', entende-se éter dietílico.

EXEMPLOS

Produtos Finais

Maneira de Proceder Geral de Preparaçao

A uma suspensão de 1 milimole da imidazo-piridina de fórmula (II) no seio de éter dietílico isento de agua, adicionam-se 7,5 gramas de oxido de alumínio (Woelm 200). Depois de se agitar durante trinta minutos a temperatura ambiente, adiciona-se uma milimole do composto de fórmula (II) sob a forma do epóxido. Agita-se a mistura heterogénea à temperatura ambiente durante duas a quarenta e oito horas. Em seguida, filtra-se e elimina-se c/dissolvente do filtrado.Agitam-se os bolos de filtraçao com 3 x 50 ml de metanol., separa-se por filtraçao o óxido de alumínio e concentra-se o filtrado em vácuo até à secura. Reune-se o filtrado inicial com o filtrado da agitaçao em metanol, concentra -se a secura e, em segui da, purifica-se em gel de sílica (agente eluente: cloreto de metileno/metanol, 95 : 5). Recristaliza-se o produto bruto assim obtido, caso seja necessário.

. 8-/ 2-(trans)-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino7-2-metil-imidazo/~l,2-a7 piridina

Obtem-se o composto indicado em título com P.F. igual a 188 - 190°C, de acordo com a maneira de proceder geral acima descrita, a partir de 8-amino-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina e de óxido de 1,2-indeno, depois de recristalização em acetonitrilo.

. 8-/~2-(trans)-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2,3dimetil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título com P.F. igual a 182 - 183°C, por reacçao de 2,3—dimetil-8-hidroxi—imidazo/ 1,2 —a_7pir idina com óxido de

1,2-indeno, de acordo com a maneira de proceder geral acima descrita e por recristalizaçâo em éter dietilico.

3. 8-/ 2-(trans)-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi72-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título com ponto de fusão igual a 156 - 157° C, por reacçao de 8-hidroxi-2-metil-imidazo/_ 1,2-a_7pi r i d ina com óxido de

1.2- indeno, de acordo com a maneira de proceder geral da preparaçao.

4. 3-Cianometi1-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com P.F. igual a 181 - 183°C, por reacçao de 3-cianometil-8-hidr oxi-2-metil-imidazoy^ 1,2-a_7piridina com oxido de 1,2-indeno, de acordo com a maneira de proceder geral de preparaçao.

5. 8-/ 2-(trans)-Hidroxi-l,2,2,4-tetra-hidro-l-naftiloxi/-2,3-dimetil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título sob a forma de um oleo líquido viscoso, por reacçao de 2,3-dimetil-8-hidroxi-iraidazo/^ 1,2-a7piridina com 1,2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno-1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder geral da preparaçao.

6.3- Cianometil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com P.F. igual a 154 - 155° C, por reacçao de 3-cianometil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/^ 1,2-a.7piridina com 1,2,

3.4- tetra-hidro-naftaleno-1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder geral de preparaçao.

Ί. 3-Formil-8-/_ 2-( trans )-hidroxi-2,3-d i-h id r o-1 - i nden i 1 ox i_/·

-2-metil-imidazo _/ 1 , 2-a_/pir id ina

Obtem-se o composto indicado em título, com P.F. igual a 200 - 202°C, por reacçao de 3-formil-8-hidroxi-2-metil-omidazo_/ 1,2-a_/pir idina com óxido de 1,2-indeno, de acordo com a maneira de proceder geral de preparaçao .

8. 3-Hidroximetil-8-/. 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi_/-2-metil-imidazo _/ 1,2-a_/pir idina_

à temperatura ambiente, mistura-se 1 grama de 3-f ormil-8-_/ (2-trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeni1oxi_/-2’-eti1-imidazo J_ 1 , 2-a_/p i r i d ina dissolvida em 150 ml de metanol com um excesso de boro-hidreto de sodio adicionado em várias porçoes. Depois de a redução ter terminado, mistura-se com 150 rfil de gelo e agua. Em evaporador de rotaçao , eliminam-se os componentes voláteis em vacuo. Em seguida, extrai-se por três vezes com 40 ml de acetato de etilo de cada vez. Os extractos, depois de reunidos, sao isentadois do dissolvente por evaporaçao em vácuo e recrista1iza-se o residuo cristalino em metanol. Obtem-se o composto indicado em titulo com P.F. iguam a 192 - 193°C.

9. 8-J_ 2-(trans)-Hidroxi-2,3-di-hidro-1-indeni1oxi_/-2-meti1-3-nitroso-imidazo J_ 1,2-a_/pir idina

Mistura-se 0,5 grama de 8-/_ 2-(trans) -hidr oxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi_/-2-metil-imidazo ]_ l,2-a_/ piridina, dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano, a 50°C, com 0,6 grama de nitrito de butilo corrente e mantem-se a esta temperatura durante a noite. Depois de se eliminarem os componentes voláteis em vacuo, lava-se o residuo com um pequeno volume de acetonitrilo frio e recristaliza-se em acetonitrilo depois de se eliminar o dissolvente. Obtem-se 0,35g do composto indicado em título, com o P.F. igual a 178-179°C.

10. 3-Amino-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilóxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Dissolve-se 0,5 grama de 8-/ 2(trans)-hidroxi-2,3-d i-hid r o-l-indeniloxiV-2-met i1-3-n i troso-imidazo/ 1,2-a_7pir idina numa mistura constituida por 10 ml de acido acético glacial e 3 ml de agua, a temperatura de 0° C do banho, mistura-se com 0,5 grama de pó de zinco corrente. Depois de uma hora, dilui-se com 100 ml de agua com gelo, regula-se a pH 8 com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sodio e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se os extractos, depois de reunidos, sobre carbonato de potássio, depois de se eliminar o dissolvente em vacuo, purifica-se em gel de sílica (cloreto de metileno/ /metanol = 98/2). Depois de recristalização em etanol, obtem -se o composto indicado em título, com P.F. igual a 125 127° C.

11. Cloridrato de 3-amino-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Em 25 ml de isopropanol, dissolve-se a quente 0,8 grama de 3-amino-8-/_ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilo x ij - 2- metil-imidaz oj_ 1,2 - a_7 piridina e ,a 20° C, mistura-se cora solução atérea saturada de ácido cloridrico em excesso. Separa-se por filtraçao sob sucção o composto indicado em título que precipita. P.F. igual a 145 - 147o C.

12. 8-/ 2-(trens)-Hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-imidazo/~l,2-a7 piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 196 - 197°C, por reacçao de 8-hidr oxi-2-metil-imidazOj/ 1,2-a7piridina com 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder de preparaçao geral e recristalização em acetonitri 1 o .

13. 3-Formil-6-/ 2-(trans)-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 183 - 184° C, por reacçao de 3-f ormil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7pir idina com

1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder de preparaçao geral e após recristalizaçao em isopropanol.

14. 3-Hidroximetil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Procedendo de amneira análoga a que se descreveu no Exemplo 8, obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 106 - 108° C, por redução de 3-f ormi1-8-/ 2-(trans)-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi_7-2-metil-imidazo-/ 1,2-a7pir id ina com boro-hidreto de sódio.

. 8-/ 2-(trans)-Hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-3-nitroso-imidazo/ 1,2-a7 piridina

A nitrosaçao de 8-/ 2-(trans)-hidroxi-1,2,3,4-te tra-hidr o-l-naf tilox_i7-2-met il-imidazoJ_ 1,2-a7piridina, de maneira análoga a que descreveu no Exemplo 9, proporciona o composto indicado em título, com o P.F. igual a 138 - 140° C.

16. 3-Formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-l-benzo/ b7ciclo-heptaniloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Por reacçao de 3-fcnm.l-8-hidroxi-2-metil-imidazo-_/ 1,2-a^7piridina com benzo-suberenóxido? de acordo com a maneira de proceder de preparaçao geral e subsquente recristalização em eter dietilico, obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 163 - 165°C.

17. 3-Hidroximetil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-l-benzo-/ b/ciclo-heptaniloxi/-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 228 - 230° C, por redução de 3-f ormil-8-_/ 2-( trans )-hidroxi-l-benzo/ b/ciclo-heptaniloxi_L7-2-metil-iraidazo-_J/ 1,2-_a7p ir id ina com boro-hidreto de sódio.

18. 3-Formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino/-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

Por reacçao de 8-amino-3-formil-2-metil-imidazo-/ 1,2-a_7pir idina com óxido de 1,2-indeno, de acordo com a maneira de proceder referida no Exemplo 1, obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 236 - 238° C.

19. 3-Hidroximetil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino7-2-metil-imidazo/ l,2-a7 piridina

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 198 - 200° C, por reacçao de 3-formil-82-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilamino7-2-metil-imidazo_£ 1,2-a7piridina com bero-hidreto de sodio.

20. Cloridrato de 3-amino-8-/ 2-(trans)-hidroxi-1,2,3,4tetra-hidro-l-naftiloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

à temperatura de 0° C, sob intensa agitaçao, adiciona-se em varias porçoes cerca de 1 grama de níquel de Raney à solução de 2,0 gramas de 8-/_ 2-( (trans)-hidroxi-l,2,3, 4-tetra-hidro-l-naf tiloxi/-2-metil-

-3-nitr oso-imidazo/_ 1,2-a_7pir idina numa mistura constituída por 20 ml de metanol e 20 ml de acido clorídrico metanólico saturado a temperatura ambiente. Depois de duas horas separa-se por filtraçao, concentra-se o filtrado em vácuo até à secura e purifica-se em gel de sílica. Obtém-se o composto indicado em título sob a forma de massa liquida viscosa.

21. 3-Formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

à temperatura de 40° C, agita-se durante catorze horas 12 gramas (68 milimoles) de 3-formil-8-hidroxi-2-metil-imidazo_/_ 1,2-a_7piridina , 18 gramas (136 milimoles) de óxido de 1,2-indeno e 9,6 ml (68 milimoles) de trietilamina no seio de 95 ml de metanol/água (4:1). Concentra-se a 50° C em evaporador de rotaçao até à secura, mistura-se com 200 ml de gelo-agua, alcaliniza-se ( a cerca de pH 13) com lixívia de hidróxido de sódio e separa-se o precipitado por filtraçao. Extrai-se o filtrado com diciorometano e diluem-se as fases orgânicas com diciorometano ate perfazer 250 ml, reunem-se com o precipitado, secam-se com sulfato de magnésio e calificam-se com carvao activo. Mistura-se com 250 ml de tolueno, elimina-se o diciorometano por destilação, clarifica-se a temperatura de ebulição com argila de branqueamento (por exemplo, Tonsil' ⁷ ) , concentra-se por evaporaçao ate metade do volume e deixa-se cristalizar em frigorifico. Obtem-se 17,6 gramas (84%) do composto indicado em titulo. P.F. igual a 200 - 202° C.

22. 3-Formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

Agitam-se 4,4 gramas (25 mMoles) de 3-f ormil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7pir idina , 10,7 gramas (50 mMoles) de (trans)-2-bromo-l-indanol e 13,8 gramas de carbonato de potássio no seio de 120 ml de metanol/

/água (4 : 1), a 40° C durante dezasseis horas. Procede-se de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 21 e obtém-se 4,8 gramas (62%) do composto indicado em título. P.F. igual a 200 - 202° C (recristalizado em metanol).

. 3-Formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

A 85,2 gramas (4oo milimoles) de (trans)-2-bromo-indanol em 600 ml de álcool isopropílico, adicionam-se gota a gota, a temperatura ambiente, sob agitaçao, 39,7 ml de lixívia de hidroxido de potássio 10 N e agita-se durante quinze minutos à temperatura ambiente. Elimina-se o álcool isopropílico por destilação a 40° C sob 5-8 mbar, mistura-se com 350 ml de metanol/agua (4 : 1), com 30,4 gramas de carbonato de potássio e com 35,2 gramas (200 milimoles) de 3-formil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7p ir idina e agita-se durante mais dez horas a 40° C e durante oito horas à temperatura ambiente. Processa-se a mistura reaccional de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 21 e obtêm-se 47,2 gramas (76,5%) do composto indicado em título. P.F. igual a 200 - 202° C (recristalizaçao em metanol).

24. 6-Cloro-3-formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 220 - 222° C, por reacçao de 6-cloro-3-f ormi 1-8-hidr oxi-2-meti 1-imi da zo/ 1,2-a_7pir idina com óxido de 1,2-indeno, de acordo com a maneira de proceder indicada no exemplo 21 e por recristalizaçao em metanol .

25. 6-Cloro-3-hidroximetil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

Procedendo de amneira análoga à que se descreveu no Exemplo 8, obtem-se o composto inndicado em título, com o P.F. igual a 210° C (com decomposição) por redução de 6-cloro-3-formil-8-/ 2-(trans )-hidroxi-2,3-di-hidro- 1-indeniloxi/^-2-meti 1-imidazo/ 1,2-a 7piridina com boro-hidreto de sodio e recristalizaçâo em metanol.

26. 6-Cloro-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 175 - 177° C, por reacçao de 6-cloro-8-hidr oxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7pir idina com óxido de 1,2-indeno, procedendo de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 21 e por recristalizaçâo em aceta to de etilo.

. 6-Cloro-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-3-nitroso-imidazo/ 1,2-a7 piridina

A nitrozaçao de 6-cloro-8-/ 2-( (trans)-hidroxi-2,3-d i-hi dr o-l-indeni 10X3^7 2-me t i 1-imida zo 7_^_1,2-a_7pir idina , procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, proporciona o composto indicado em título.

28. 3-Amino-6-clorο-8-Ζ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 223 - 225°C, procedendo de manei ra análoga à que se descreveu no Exemplo 10, por redução de 6-cloro-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxj_L7-2-metil-3-nitroso-imidazo/l, 2-a7pir idina com zinco no seio de acido acético aquoso e purificação em gel de sili29

ca (cloreto de metileno/metanol = 95 : 5, como agente eluente).

29. 8-/ 5-Flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeni1oxi7-3-f ormi1-2-met i1-imld azo/ 1,2-a7pirldina

Obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 205° C, por reacçao de 3-formil-8-hidr oxi-2-metil-imidazo/_ 1,2-a7piridina com 5-f luor-indeno-1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder indicada no Exemplo 22 e recristalizaçao em metanol.

30. 8-/ 5-Flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-dl-hidro-l-indeniloxi7-3-hidroximetil-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 8, obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 197 - 199° C, por redução de 8-/ 5-flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilox£/-3-formil-2-metil-imidazo/ 1,2-Zpiridina com boro-hidreto de sódio e recristalizaçao em etanol.

31. 8-/ 5-Flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ 1,2-a/piridina

Obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual_a 174 - 175° C, por reacçao de 8-hidr oxi-2-metil-imidazo7_ l , 2-a_7pir idina com 5-f luor-indeno1,2-óxido, de acordo com a maneira de proceder que se descre veu no Exemplo 22 e recristalizaçao em acetonitrilo.

32. 8-/ 5-Flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-3-nitroso-imidazo/ 1,2-a/piridina

A nitrosaçao de 8-/_ 5-flúor-2-(trans)

-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi_7-2-metil-imidazo/ 1,2-aJ piridina, procedendo de maneira analoga a que descreveu no

Exemplo 9, proporciona, depois de recristalizaçao em acetonitrilo, o composto indicado em título, com o P.F. igual a 150° C (com decomposição).

. Cloridrato de 3-amino-8-/~5-flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7 piridina

Obtém-se o composto indicado em título com o P.F. igual a 168 - 170° C, procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 10, por redução de 8-/ 5-flúor-2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeni1οχΐ/-2-metil-3-3nitroso-imidazo7.1,2-a7piridina com zinco no seio de ácido acético aquoso e precipitação do cloridrato a partir de uma solução de 2-propanol, com o auxílio de solução de HCl/éter.

34. (l'R,2^,R)-3-Formil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Obtém-se o composto indicado em título, com a forma de oleo viscoso, por reacçao de 3-formil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7piridina com (+)-(lS,2R)-indenóxido, de acordo com a maneira de proceder descrita noExemplo 21 e purificação em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol = 95 : 5, como agente eluente).

35. (-)-(!'R,2'R)-3-Hidroximetil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidr o-l-indeniloxi)- 2-metil-imidazo/ 1,2-a7pir idina

Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 8, obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 198 - 200° C _/ (°Ορθ ⁼ -100° cloreto de metileno/metanol = 1/lJ por redução de (l’R,2’R)-3-formil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ 1,2-a7-piridina com boro-hidreto de sodio.

36. (-)-(l^,R,2^lR)-3-Cianometil-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtem-se o composto indicado em titulo, com o P.F. igual a 173 - 174° C ]_ (0()^° = -219°, clorofórmio/ por reacçao de 3-cianometil-8-hidroxi-2-metilimidazo 1,2-a piridina com (+)-(IS,2R)-indenoxido, de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 21 e lavagem com metanol.

37. (l'R,2^lR)-8-(2-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ 1,2-a7biridina

Obtém-se o composto indicado em titulo, com a forma de sólido amorfo, por reacçao de 8-hidroxi-2-metil-imidazo 1,2-a piridina com (+)-(IS,2R)-indenoxido, de acordo com a maneira de proceder indicada no Exemplo 21 e purificação em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol = 95 : 5, como mistura eluente).

38. (l^lR,2^,R)-8-(2-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-3-nitroso-imidazo/ l,2-a7piridina

A nitrosaçao de (1 ' R , 2'R)-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi )-2-metil-imidazo/ 1,2-a 7 piridina, procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 9, proporciona o composto em título, depois de purificação em gel de sílica (cloreto de metileno/metanol = = 95 : 5, como mistura de eluição), sob a forma de pó verde amor f o.

. Cloridrato de ( + )-(1¹R,2¹R)-3-Amino-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 151 - 152° C /_ (/ )^θ = +31°, metano/ procedendo de maneira análoga a que se descreveu no

Exemplo 10, por redução de (l'R,2'R)-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenil oxi )-2-m3til-3-nitroso-imidazoÁ 1 > 2-a7piridina com zinco em acido acético aqucso e precipitação do cloridrato a partir de uma solução em 2-propanol, com auxilio de solução de HCl/éter.

40. (+)-(lS,2S)-3-Cianometil-2-metil-8-(2-hidroxi-2,3-dihidro-l-indeniloxi)-imidazo/ l,2-a7 piridina

à temperatura ambiente, fazem-se reagir 750 mg de 3-cianometil-8-hidroxi-2-metil-imidazoÁ 1,2 -a_7piridina com 210 mg de (-)-lR,2S-indenóxido e 400 mg de trietilamina no seio de metanol aquoso (60 ml de metanol = + 15 ml de água), procedendo de acordo com o modo operatório descrito no Exemplo 21. Depois de três dias, concentra-se a solução atè à secura e toma-se o residuo em 50 ml de agua. Separa-se o precipitado por filtraçao e, em seguida, purifica-se por cromatografia em gel de silica (agente eluente : acetato de etilo/metanol = 10 : 1). Depois de se concentrar até à secura, reprecipita-se o resíduo em cloreto de metileno/ciclo-hexano. Isolam-se 120 mg do composto indicado em título. ( )^ = + 113 (c = 1, clorofórmio).

41. (+)-(!S,2S)-3-Formi1-2-meti1-8-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi)-imidazo/ 1,2-a7piridina

Procedendo de acordo com o modo operatório que se descreveu no Exemplo 21, fazem-se reagir 3,30 gramas de 3-formil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/_ l,2-a_7piridina e 1,40 gramas de (-)-IR,2S-indenóxido com 1,90 de trietilamina em 425 ml de metanol aquoso (350 ml de metanol + 75 ml de água), a 50° C. Depois de oito horas concentra—se até à secura e retoma-se o resíduo em 150 ml de agua. Depois de se adicionarem 4 gramas de carbonato de sodio, extrai-se com 4 x 100 ml de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com 2 x 200 ml de solução de carbonato de sódio e 4 x 200 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura. Retoma-se o resíduo solido

em 100 ml de ciclo-hexano, filtra-se e seca-se.Isolam-se 1,51 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 187 - 192° C. ( )²² = + 112° (c = 0,5, clorofórmio) .

42. (+)-(lS,2S)-3-Hidroximetil-2-metil-8-(2-hidroxi-2,3di-hidro-l-indeniloxi)-imidazo/ l,2-a7piridina

Mistura-se uma soiuçao de 1,39 gramas de ( +)-( IS , 2S )-3-f ormil-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7piridina em 300 ml de metanol a 0° C com 350 mg de boro-hidreto de sódio. Depois de se deixar aquecer até â temperatura ambiente, agita-se durante uma hora e, depois, mistura-se com 100 ml de água. Elimina-se o metanol por eveporaçao em evaporador de rotaçao. Depois de se adicionarem 150 ml de água, ane fece-se a +4° C e separa-se por filtraçao sob sucção. Retoma-se o resíduo ainda húmido em 300 ml de acetona filtra-se e lava-se com eter di-isopropílico. Depois de se secar em alto vacuo, isolam-se 960 mg do composto indicado em título, de P.F. igual a 188 - 192° C. = + 105° (c = 0,5, clorofórmio/metanol = 1 : 1).

. ( + )- (15,23)-3-ΡοΓΐηί1-2-Γη6ίί1-8-(2-5ίάΓοχί-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Fazem-se reagir 580 mg de 3-formil-8-hidr oxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a_7pir idina e 580 mg de (+)-lR,2S-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l,2-oxido, procedendo de acordo com o modo operatório descrito no Exemplo 21, co com 340 mg de trietilamina em 43 ml de metanol aquoso (35 ml de metanol + 8 ml de água), à temperatura de 60° C. Depois de oito horas, processa-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 41. Depois de se agitar em eter de petróleo e secar em alto vácuo, isolam-se 250 mg do compos2 2 to indicado em título, (^)q = ⁺ 38^u (c = 1, cloroformio).

44. (+)~(1S,2S)-3-Hidroximetil-2-metil-8-(2-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftiloxi)-imidazo/~i . 7-a7p-i 34

ridina

Faz-se reagir uma solução de 200 mg de (+)-(IS,2S)-3-formil-2-metil-8-(2-hidroxi-l,2,3,4tetra-hidro-l-naf tiloxi )-imidazo_J/_l, 2-a^7pir idina em 75 ml de metanol, como se descreveu no Exemplo 8, com 80 mg de boro-hidreto de sodio, durante quatro horas, á temperatura ambiente. Depois de se adicionarem 10 ml de agua, elimina-se o metanol por evaporaçao em evaporador de rotaçao. Separa-se por filtraçao o precipitado que se forma no resíduo aquoso, lava-se com agua e seca-se em alto vácuo. Isolam-se 170 mg do composto indicado em título, com o P.F. igual a 102 - 104° C. = + 90° (c = 0,5, clorofórmio).

45. 3-Formil-8-/2-(cis)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

Numa mistura de 5,1 gramas de acetato de potássio isento de agua, 13,8 gramas de 1,4,7,10,13, 15-hexa-oxa-ciclo-octadecano (l8-coroa-6) e 100 ml de acetonitrilo isento de água, introduz-se sob agitaçao e exclusão de humidade, 1 grama de 3-formil-2-metil-8-_J/ 2-(trans)-metil-sulfoniloxi-2, B-di-hidro-l-indeniloxi^Z-imidazo_/ 1 , 2-ajpiridina. Aquece-se a suspensão acastanhada durante dezoito horas a 70° C e, em seguida, durante mais dez horas a refluxo. Depois de se arrefecer, despeja-se em água e extrai-se por varias vezes com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas com água depois de reunidas, seca-se e elimina-se o dissolvente em vacuo. Cromatografa-se o residuo castanho-escuro com o agente eluente acetato de etilo/metanol = 95 : 5 (volume/volume) em gel de sílica. 0 resíduo que se obtém por evaporaçao do dissolvente (0,18 grama) ó dissolvido em 3,6 ml de metanol e adiciona-se gota a gota essa solução sob agitaçao numa solução de 0,072 grama de hidróxido de potássio em 1,2 ml de água. Agita-se ainda durante mais uma hora a temperatura ambiente, mistura-se com agua, regula-se o valor do pH com ácido acético diluído de maneira a ser igual a 6 e extrai-se varias vezes com diclorometano.

Lavam-se as fases orgânicas depois de reunidas com agua, se ca-se e elimina-se o dissolvente em vácuo. Obtêm-se 115 mg do composto indicado em título, sob a forma de residuo amarelado de P.F. igual a 171 - 173° C.

. 8-/ 2-(cis)-Hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-3hidroximetil-2-metil-imidazo/ l,2-a7piridina

A uma solução de 80 mg de boro-hidreto de sódio em 3ml de metanol, adiciona-se gota a gota, lentamente, uma solução de 380 mg de (R,S)-3-formi1-82-(cis)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxij- 2- metil-imidazo/ 1,2-a7piridina em 12 ml de metanol. Depois de se agitar durante uma hora à temperatura ambiente e durante oito horas a 50° C, deixa-se arrefecer a mistura reaccional e despeja-se sobre gelo/água. Acidula-se a mistura com acido acético diluído e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se os extractos depois de reunidos, elimina-se por destilação o dissolvente e cromatografa-se o residuo acasta nhado com o agente eluente clorofórmio/metanol = 10 : 1 (volume/volume) em gel de silica. Depois de se concentrar e lavar com éter dietilico, obtêm-se 90 mg do composto indi cado em título com P.F. igual a 174 - 175° C.

COMPOSTOS DE PARTIDA

A. Bromidrato de 8-amino-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Satura-se com hidrogénio, a temperatura ambiente, sob ligeiro excesso de pressão, durante oito horas, uma solução de 16,5 gramas de bromidrato de 2-metil-8-nitro-imidazOj/ 1,2-a_lpir i d ina em 800 ml de metanol, depois de se adicionar uma quantidade catalítica de catalisador de Pd/C, que se pode comprar no comercio. Era seguida, separa-se o catalisador por filtraçao e concentra-se o filtrado até a secura. Depois de recristalização em

acetonitrilo, obtêm-se 11,9 gramas do composto indicado em título com o P.F. igual a 237 - 238° C.

B. 8-Amino-2,3-dimetil-imidazo/ l,2-a7piridina

Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo A, obtêm-se 11,3 gramas do composto indicado em título com o P.F. igual a 148 - 150° C, por redução catalítica de 19,0 gramas de 2,3-dimetil-8-nitroimidazoL 1,2-a_7pir idina, dissolvioda em 700 ml de metanol.

C. Bromidrato de 2-metil-8-nitro-imidazo/ 1,2-a7pitidina

Aquecem-se a refluxo durante cinquejn ta e cinco horas 20,0 gramas de 2-amino-3-nitro-piridina e 22 gramas de bromo-acetona no seio de 1 litro de etanol. Em seguida, arrefece-se em banho de gelo, separa-se por fil traçao sob sucção o bromidrato cristalino formado e lava-se com etanol. Depois de se secar em vacuo a 50° C, obtêm-se 17,2 gramas do composto indicado em título, com o P.F. igual a 300° C (decomposição).

D. 3-Formil-2-metil-8-nitro-imida2o/ 1,2-a7piridina

à solução de 7,6 gramas de 2-metil-8-nitro-imidazo~L 1,2-a7piridina em 100 ml de dimetil-formamida, adicionam-se gota a gota, a 0° C de temperatura interna, 20 ml de cloreto de fosforóxi durante cinco minutos. Depois de se agitar durante uma hora a 0° C e durante duas horas de agitaçao a 70° C, arrefece-se novamente até 0° C. Depois de se adicionarem gota a gota 10 ml de cloreto de fosforóxi, procede-se da mesma maneira que se mencionou antes. Depois de a reacçao terminar, despeja-se em 200 ml de água com gelo, neutraliza-se com solução de hidrogeno-carbonato de sódio saturada e extrai-se por três vezes com 50 ml de acetato de etilo de cada vez.

Depois de se eliminar o dissolvente

por evaporaçao em vacuo, lava-se o residuo assim obtido com eter e recristaliza-se com acetonitrilo, obtendo-se o composto indicado em título com o P.F. igual a 188 - 189° C.

E. 8-Amino-3-formil-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Satura-se com hidrogénio sob ligeira sobrepressão durante 1,5 horas uma solução de 0,5 grama de 3-formil-2-metil-8-nitro-imidazo^ 1 , 2-a_7pir idina em 200 ml de metanol com adiçao de quantidades catalítica de catalisador de Pd/C, comprado no comércio, à temperatura ambiente. Em seguida, separa-se por filtraçao o catalisador, concentra-se o filtrado em vácuo até à secura e recristaliza-se o residuo cristalino resultante era acetonitrilo, obten do-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 146 - 147° C.

F. 6,8-Dicloro-2-metil-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Aquece-se a refluxo durante sessenta e quatro horas uma mistura constituída por 30 gramas de 2-amino-3,5-dicloro-piridina e 39 ml de cloro-acetona no seio de 260 ml de etanol. Eliminam-se os componentes voláteis em vacuo e suspendem-se o residuo em 200 ml de agua. Depois de se regular para o valor pH compreendido entre 7-8 por meio de solução aquosa saturada de NaHCO^, filtra, -se sob sucção, secam-se os bolos de filtraçao em vacuo ate peso constante e recristalizam-se em ciclo-hexano. Obtêm-se 17,8 gramas do composto indicado em titulo, com o P.F. igual a 156 - 158° C.

G. Cloridrato de 8-benziloxi-6-cloro-2-metil-imidazo / 1,2-a7piridina

A uma solução de 5,4 ml de álcool benzílico no seio de 300 ml de dimetil-formamida isenta de água, adicionam-se, á temperatura ambiente, 1,8 gramas de

hidreto de sódio a 80% em parafina, obtido no comercio, em pequenas porçoes. Agita-se a solução de benzilato assim obtida durante duas horas. Em seguida, arrefece-se ate -40° C, mistura-se com 10,0 gramas de 6,8-dicloro-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina e agita-se durante mais quatro horas. Deixa-se subir a temperatura lentamente até 12° C e agita-se a esta temperatura durante quarenta e oito horas. Em seguida, despeja-se sobre 1,5 Kg de gelo/água e regula-se a solução a pH 7 com HCl IN e extrai-se por três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Secam-se os extractos sobre sulfato de sódio, depois de reunidos, e concentra-se até à secura em evaporador de rotaçao. Em seguida toma-se o residuo em 100 ml de 2-propanol e precipita-se o composto indicado em título por adiçao de solução saturada de HCl-eter. Depois de se filtrar sob sucção o pecipitado recristaliza-se por duas vezes em isopropanol, obtendo-se 4,5 gramas do composto indicado em título, com P.F. igual a 180 - 182° C.

H . 8-Benziloxi-6-cloro-3-formil-2-metil-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo D, obtem-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 137 - 138° C (depois de recristalização em acetonitrilo), a partir de 8-benziloxi-6-cloro-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina e cloreto de fosforoxi/dimetil-formamida.

1. 6-Cloro-3-formil-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a7 piridina

Aquece-se a refluxo durante duas horas uma mistura constituida por 0,5 grama de 8-benziloxi-6-clorο-3-formil-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina, 2,5 ml de ácido acético e 2,5 ml de solução aquosa de ácido bromidríco a 48%. Em seguida, depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional sobre

ml de gelo/água, neutraliza-se com líxivia 1 N de hidróxido de sódio e extrai-se por três vezes com 20 ml de acetato de etilo de cada vez. Depois de se secarem os extractos depois de reunidos sobre sulfato de sodio, elimina-se o dissolvente por evaporaçao e recristaliza-se o resíduo sólido obtido em dioxano. Obtêm-se 0,2 grama do composto indicado em título, de P.F. igual a 256° C (sob decomposição).

J. 6-Cloro-8-hidroxi-2-metil-imidazo/ 1,2-a7piridina

Obtém-se o composto indicado em título, com o P.F. igual a 232° C (sob decomposição), procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo I, por tratamento de 8-benziloxi-6-cloro-2-metil-imidazo/ 1,2-ajpiridina com solução em acido acetico/acido bromidrico, depois de se purificar em gel de sílica (acetato de etilo/ /éter de petróleo = 6/4, como mistura eluente).

K. 3-Formil-2-metil-8-/ 2-(trans)-metil-sulfoniloxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi7-ircidazo/ l,2-a7piridina

Sob agitaçao e exclusão de humidade, adicionam-se 8,5 ml de trietilamina à suspensão de 10 gramas de (R,S)-3-formil-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indeniloxi_L7^_2-metil-imidazo/ 1,2-a_/pir idina em 200 ml de diclorometano isento de água, arrefece-se era banho de gelo e adiciona-se gota a gota uma solução de 5 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico em 10 ml de diclorometano isento de agua. Agita—se durante mais uma hora sob arrefecimento em banho de gelo, despeja-se a solução assim formada sobre água/gelo e extrai-se varias vezes com diclorometano. Lavam-se com aguas as fases_Korgânicas reunidas, seca-se e elimina-se o dissolvente em vacuo. Agita-se o resíduo amarelado com éter dietílico, separa-se por filtraçao sob sucção e seca-se. Obtêm-se 12 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 158 - 160° C.

Procedendo de maneira análoga, obtem -se (R,S)-2-metil-8-/ 2-(trans)-metil-sulfoniloxi-2,3-di-h/ dr o-l-indeniloxi7-imidazo/ 1 , 2-a_/pir idina , a partir de (R,S)-2-meti1-8-/ 2-(trans)-hidroxi-2,3-di-hidro-l-indenilox/7-imidazo/ 1,2-a_7piridina e de cloreto de ácido metano sulfónico. Ponto de fusão igual a 122 - 125° C (decomposição).

Possibilidade de Utilização Industrial

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais possuem propriedades farmacológicas valiosas que os tornam industrialmente utilizáveis. Eles possuem, especialmente, excelente acçao de protecçâo do estômago e dos intestinos, em mamíferos. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção, caracterizam-se por uma elevada selectividade de acçao, pela ausência de acçoes secundárias de grande intensidade e de larga amplitude terapêutica.

Sobre a expressão protecçâo do estô mago e dos intestinos, entende-se no contexto da presente Memória Descritiva, a inibição e o tratamento de doenças gastro-intestinais, em especial, de doenças infecciosas gastrentestinais e de lesões (como por exemplo, Ulcus ventri_ culi, Ulcus duodeni, gastrite, irritaçao do estômaga provocada por hiper-acidez ou por medicamentos), que, por exemplo, podem ser originadas por microorganismos, toxinas de bactérias, medicamentos (por exemplo, determinados antiflogísticos e anti-reumáticos) , produtos químicos (por exern pio, etanol), ácido do estômago ou situações provocadas por stress .

Com as suas propriedades excelentes, os compostos de acordo com a presente invenção demonstram em diversos modelos, em que se determina as propriedades anti-ulcerogénicas e anti-secretorias, de forma surpreendente, ultrapassam nitidamente os compostos conhecidos no actual

estado da técnica. Em virtude destas propriedades, os compos tos de fórmula (I) e os seus sais farmacològicamente aceitá veis sao excelentemente apropriados para a introdução na medicina humana e veterinária, em que se utilizam especialmente para tratamento e/ou profilaxia de doenças ulcerosas do estômago e/ou do intestino.

Um outro objecto da presente invenção e, portanto, a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças anteriormente acima mencionadas.

Igualmente, a presente invenção compreende ainda a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas que sao empregados para tratamento e/ou profilaxia das doenças anteriormente referidas.

A presente invenção abrange ainda a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.

Sao ainda objecto da presente invenção as composiçoes farmacêuticas que contêm um ou vários compostos de formula (I) e/ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.

As composiçoes farmacêuticas sao preparadas de acordo com os processos usuais conhecidos pelos peritos no assunto. Como medicamentos, empregam-se os compostos farmacològicamente activos de acordo com a presente invenção (= substancia activa) em si proprios ou, de preferência, em combinação com agentes auxiliares ou veiculares farmacêuticos apropriados, com a forma de comprimidos drageias, cápsulas, supositórios, adesivos (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões ou soluçoes, em que o teor de substância activa está compreendido, vantajosamente,

entre 0,1 e 95%.

Quais sao as substâncias auxiliares e veiculares que sao apropriadas para as formulações das composçoes farmacêuticas pretendidas, e um problema que e resolvido pelos técnicos no assunto com base na sua experiê_n cia. Alem dos dissolventes, agentes formadores de geles, b<a ses para supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outras substâncias activas, podem utilizar-se, por exemplo, anti-oxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes anti-espumificantes , agentes para correcçao do paladar, agentes conservantes, codissolventes, corantes ou, em especial, promotores da permeabilidade e formadores de complexos (por exemplo, ciclo-dextrinas).

As substâncias activas podem ser administradas por via oral, parentérica ou percutânea.

Em geral, no caso da medicina humana, verificou-se ser vantajoso utilizar a substância activa ou as substâncias activas, no caso de administraçao por via oral, numa dose diária, compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 20, de preferência, entre 0,05 e 5, em especial, 0,1 a 1,5 mg/Kg de peso corporal, eventualmente sob a forma de varias de preferência, uam ate quatro administrações diarias, para se obterem os resultados pretendidos.

No caso de tratamento por via paraentérica, podem utilizar-se, em geral, dosagens semelhantes ou (em especial no caso de administraçao por via intravenosa das substâncias activas), em geral, mais pequenas. 0 estabelecimento da respectiva dosagem óptima necessária e tipo de aplicaçao das substâncias activas pode realizar-se facilmente por qualquer perito, com base na sua experiência.

Se os compostos de acordo com a presente invenção e/ou os seus sais forem empregados para o tratamento das doenças acima mencionadas, então as compo43

siçoes farmacêuticas podem também conter um ou mais componentes farmacologicamente activos de outros grupos empregados em composiçoes farmacêuticas, como agentes anti-ácidos, por exemplo, hidroxido de alumínio, aluminato de magnésio, agentes tranquilizadores, como benzo-diazepina, por exemplo, Diazepam; espasmolíticos , como, por exemplo, bietamiverina, camilofina; anticolinérgicos como, por exemplo, oxifeno-ciclimina, fencarbamida; anestésicos locais como por exemplo, tetracaína, procaína; antibióticos, como penicilinas, tetraciclinas, etc. e eventualmente também fermentos, vitaminas ou aminoácidos.

É digno de se realçar a este respeito especialmente a combinação dos compostos de acordo com a presente invenção com fármacos que inibem a secreção de acido como, por exemplo, bloqueadores H₂ (por exemplo, cimetidina, ranitidina), com agentes anticolinérgicos periféricos (por exemplo, pirenzepina, talenzepina, zolenzepina), com a finalidade de fortalecer a acçao principal no sentido aditivo ou sobre-aditivo e/ou eliminar ou atenuar as acçoes secundárias ou ainda com outras substancias antibacteriamente activas (como, por exemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, ácido nalidixínico, penicilinas, etc.) para o combate â Campylobacter pyloridis.

Farmacologia

A acçao de protecção do estômago e a acçao de inibição da secreção do suco gástrico excelente dos compostos de acordo com a presente invenção pode ser evidenciada em ansaios em modelos experimentais com animais. Os compostos de acordo com a presente invenção ensaiados indicados na Tabela seguinte sao identificados por números que correspondem aos números dos Exemplos.

- 44 Ensaio da Actividade Anti-Ulcerogenica e de Inibição da

Secreção em Ratazanas Shay Modificadas

Na seguinte Tabela, está indicada a influência dos compostos de acordo com a presente invenção depois de administraçao intraduodenal (i.d.) sobre a formação de lesões, assim como sobre a secreção do suco gástrico nas ratazanas Shay modificadas:

Numero do Comp o_s to	Numero dos animais	Dose (pmo 1/Kg) i , d .	Acção de protecção do es_ tômago	Ini biçao gregaçao do	da se de ác
		Dimi nui^ çao do índice de lesões	c a . D E 5 Ol·) (pmo 1/Kg) i.d.	Diminuição da segregação de HCl	ca. DE50+ umol/1 i.d.
2	8	0,3	25		20
	16	1,0	47		23
	8	3,0	81	0,84	52	4,27
	8	10,01	94		47
	8	30,0	100		95
4	7	0,3	18		26
	8	0,6	33		12
	8	1,0	35		22
	8	1,5	94	1,04	50	1,95
	8	2,0	98		51
	8	3,0	93		63
	8	6,0	100		73
	8	30,0	100		99

+) FD^o = dose (interpolada), que diminui em 5o% o índice de lesões ou a secreção de HCI do estômago das ratazanas no grupo tratado em comparaçao com o grupo de controlo.

Métodos

Provoca-se a formaçao de úlceras em vinte e quatro horas a ratazanas alimentadas (do sexo feminino, 180 - 200 gramas de peso corporal, quatro animais por cada gaiola, com rede superior) por ligaçao de piloro (sob narcose de éter dietílico) e administraçao oral de 100 mg/ /10 ml/Kg de peso corporal de acido acetil-salicilico. As substâncias a ensaiar sao administradas intraduodenalmente (2,5 ml/Kg) imediatamente depois da ligaçao do piloro. A ligaçao da ferida realiza-se por meio pinças de Michel. Quatro horas depois, realiza-se a moret dos animais em atmosfera de éter por deslocação do atlas e efectua-se a resecçao do estômago.

Abre-se o estômago ao longo da curvatura grande e coloca-se sobre uma placa de cortiça, depois do que se determinam as quantidades de suco gástrico existentes (volume) e ainda o seu teor de HCI (titulação com lixívia de hidróxido de sódio). Com um estereo-microscõpio com uma ampliaçao de dez vezes (diamêtros) deterrainam-se as úlceras existentes. 0 produto do grau de ataque (de acordo cora a seguinte escala de pontos) e numero de úlceras serve como índice individual de lesão.

Escala de Pontos:

Ausência de ulceras 0

Diâmetro da úlcera 0,1 - 1,4 mm 1

1.5 - 2,4 mm 2

2.5 - 3,4 mm 3

3.5 - 4,4 mm 4

4.5 - 5,4 mm 5

5,5 mm 6

Como medida para o efeito anti-ulcerogenico, serve a diminuição do índice médio de lesões de cada grupo tratado em relaçao ao grupo de controlo (= 100%) A DEç-θ designa a dose que diminui em 50% o índice médio de lesões ou a secreção de HCl em relaçao a controlos.

Claims (2)

1. REIVINDICA Ç Õ E S

   - I^a Processo para a preparaçao de diazóis de fórmula (I) na qual

   Rl significa hidrogénio (H) ou halogéneo,

   R2 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-4 átomos de C, hidroxialquilo com 1-4 átomos de C, halogenoalquilo com 1-4 átomos de C, cianoalquilo com 1-4 átomos de C ou alcoxi com 1-4 átomos de C-carbonilo.

   R3 significa hidrogénio (Η), alquilo com 1-4 átomos de C, formilo, hidroxialquilo com 1-4 átomos de C, halogenoalquilo com 1-4 átomos de C, cianoalquilo com 1-4 atomos de C, aminoalquilo com 1-4 átomos de C, monoalquilamino cora 1-4 átomos de C-alquilo com 1-4 átomos de C, dialquilo com 1-4 átomos de C-aminoalquilo com 1-4 átomos de C, nitroso, nitro, amino, monoalquilamino com 1-4 átomos de C ou dialquilo com 1-4 átomos de C ou alcoxi com 1-4 átomos de C-carbonilo,

   R4 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, halogeneo ou trifluormetilo,

   R5 significa hidrogénio (H), alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, halogêneo ou trifluormetilo,

   R6 significa hidrogénio ou alquilo com 1-4 átomos de C, n significa os numeros 1 ou 2,

   GI significa CH ou N (azoto),

   G2 significa 0 (oxigénio), NH, N-alquilo com 1-4 átomos de C ou alquileno com 1-4 átomos de C,

   G3 significa 1-hidroxi-trimetileno/ -CH(OH), 2-hidroxi-trimetileno/ -CH2~CH(OH)-CH2sZ> 1-hidroxitetrametileno-/ -CH(OH)-CH2-CH2~CH2^7, 2-hidroxi-tetrametileno/ -CH2-CH(OH)-^2-^2^/ , 1-hidroxi-pentametileno/~-CH(OH)-CH -CH₂-CH₂-CH₂-7, 2-hidroxi-3-metil-triπιείϊ1βηο/^--0Η -CH(OH)-CH(CHg)-7 ou 2-hidroxi-pentametileno/^_-CH2-^CH(^OH)-^CH2-^CH2-^CH2-7 θ

   G4 significa S (enxofre), 0 (oxigénio) ou vinileno (-CH=CH-) e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma imidazopirimidina de formula (II) com um biciclo de fórmula (III)

   R4

   G4 (III) e, caso se pretenda, se reduzir em seguida o composto de fórmula (I) assim obtido em que R3 tem a significação de formilo ou de nitroso de maneira a obter-se um composto de formula (I) em que R3 tem a significação de hidroximetilo ou de amino, e/ou, caso se pretenda, em seguida se transformar um sal assim obtido no respectivo composto livre ou um composto livre num sal, em que os compostos de partida podem ser empregados como tais ou na forma dos seus sais e em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n, Gl, e G4 têm as significações acima indicadas, G5 em conjunto com Z representa um agrupamento que está em posição de reagir com X com formaçao dos grupos G2 e G3 ou G5 tem a significação de G3 e X e Z representara grupos reactivos apropriados que estão em posição de reagir com formaçao do grupo G2.

   - 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (I) em que Rl significa hidro_ génio (H), e os seus sais.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de formula (I) em que

   Rl significa hidrogénio,

   R2 significa hidrogénio, metilo, cianometilo ou hidroximetilo ,

   R3 significa hidrogénio, metilo, formilo, hidroximetilo, clorometilo, cianometilo ou amino,

   R4 significa hidrogénio, metilo, cloro ou flúor,

   R5 significa hidrogénio,

   R6 significa hidrogénio, Gl significa CH, G2 significa 0 (oxigénio), NH ou metileno, G3 significa 2-hidroxi- 2-hidroxi- 2-hidroxi-triemetileno/ -CH₂~CH(OH)-CH₂^7 , -tetrametileno/. -CH₂-CH ( OH )-CH₂-CH₂-27 ou -pentametileno/ -CH₂-CH(OH)-CH₂-CH₂-CH₂_₌;7 θ G4 signif ica (-CH=CH~) 0 (oxigénio), S (enxofre) ou vinileno e os seus sais

   - 4^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de formula (I) em que

   Rl significa hidrogénio, R2 significa metilo, R3 significa hidrogénio, metilo, hidroximetilo, cianometi lo ou amino , R4 significa hidrogénio, R5 significa hidrogénio, R6 significa hidrogénio , Gl signif ica CH, G2 significa 0 (oxigénio) ou NH, G3 significa 2-hidroxi-trimetileno2_ -CH₂-CH(OH)-CH₂j_Z7 ou 2-hidr oxi- -tetrametilenoY_ -CH₂~CH(OH )-CH₂-CH₂^7 e G4 significa e os seus vinileno (-CH=CH-) sais

   - 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de formula (I) em que

   Rl significa hidrogénio, cloro ou flúor,

   R2 significa hidrogénio, metilo, etilo, hidroximetilo, clorometilo, cianometilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo ,

   R3 significa hidrogénio, metilo, formilo, hidroximetilo, clorometilo, cianometilo, dimetilaminometilo, amino, dimetilamino, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo,

   R4 significa hidrogénio, metilo, metoxi, cloro, fluor ou trifluormetilo,

   R5 significa hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou flúor,

   R6 significa hidrogénio ou metilo, n significa os numeros 1 ou 2,

   Gl significa CH ou N (azoto),

   G2 significa 0 (oxigénio), NH ou metileno,

   G3 significa 1-hidr oxi-tr iemetileno/ -CH ( OH )-CH^-CH^^;/,

   1- hidroxi-2-metil-triemetilenoT. -CH(OH)-CH(CH^)»
2. 2- hidroxi-trimetileno/ -CH₂-CH (OH)-CH₂2;7 , 1-hidroxi-tetrametileno/ -CH(OH)-CH₂-CH2-CH₂.2.7 , 2-hidroxi-tetrametileno/ -CH2-CH(OH)-CH₂2i7, 1-hidroxi-tetrametileno/ -CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2.2.7 , 2-hidroxi-tetrametileno J_ -CH₂-CH(OH )-CH₂-CH₂2:7 , 1-hidroxi-pentametileno/ -CH(

   OH)-CH2-CH2-CH2-CH2^7 ou 2-hidroxi-pentametileno/ -CH₂-CH(OH)-CH₂-CH₂-CH₂-7 e

   G4 significa 0 (oxigénio), S (enxofre) ou vinileno (-CH=CH-) e os seus sais

   - 6^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de formula (I*)

   na qual RI significa hidrogénio, cloro ou fluor, R2 significa hidrogénio,metilo, etilo ou hidroximetilo, R3 significa hidrogénio, metilo, formilo, hidroximetilo, cianometilo ou amino, R4 significa hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro, flúor ou trifluormetilo, R5 significa hidrogénio, metilo, etilo, cloro ou fluor, Gl significa CH, G2 significa 0 (oxigénio) ou NH e G6 significa -CH^-, -CHCCH^)-, -CH₂-CH₂- ou -CH₂-CH₂-CH2 e os seus sais.

   - 7a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de formula (I*) em que

   RI significa hidrogénio ou halogéneo,

   R2 significa alquilo com 1-4 átomos de C,

   R3 significa hidrogénio, alquilo com 1-4 átomos de C, formilo, hidroximetilo, cainometilo ou amino,

   R4 significa hidrogénio ou halogéneo, R5 significa hidrogénio, Gl signif ica CH, G2 significa 0 (oxigénio) ou NH, e G6 significa e os seus -ch₂-, -ch₂-ch₂- ou -ch₂-ch₂-ch₂ sais.

   - 8^a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (I*) em que

   Rl significa hidrogénio

   R2 significa metilo,

   R3 significa hidrogénio, metilo, hidroximetilo, cianometilo ou amino,

   R4 significa hidrogénio ou fluor,

   R5 significa hidrogénio,

   Gl significa CH,

   G2 significa 0 (oxigénio) ou NH e

   G6 significa -CH^- ou -CH₂-CH₂- e os seus sais.

   - 9^a Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas para evitar e tratar doenças gastrointestinais, caracterizado pelo facto de se incorporar, pelo menos, um composto de fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa mistura de substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitável.