DE102005014090A1 - 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

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Hartmut Dr. Rehwinkel
Duy Dr. Nguyen
Markus Dr. Berger
Heike Dr. Schäcke
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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte 5H-Benzocycloheptenderivate der Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik WO 00/32584, DE 100 38 639 und WO 02/10143 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
    •
  • Da die Verbindungen des Standes der Technik jedoch noch immer unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen oder nicht selektiv genug sind, besteht weiterhin die Aufgabe, nicht steroidale Entzündungshemmer zur Verfügung zu stellen, deren Profil gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik verbessert ist.
  • Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargelegt in den Patentansprüchen, gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluor-alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
    R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe,
    R12 ein Wasserstoffatom, eine Hyroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen,
    wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C10-Alkylgruppe bedeutet,),
    (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
    D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
    R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenarylgruppe
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem 5H-Benzocycloheptensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
    D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
    D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Eine besondere Untergruppe stellen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
    D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C1-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen,
    R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
    D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die am aromatischen Ring des 5H-Benzocycloheptensystems einen oder zwei Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind..
  • Eine Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen R1 und R2 gemeinsam die Reste -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, bedeuten.
  • Eine weitere Untergruppe stellen die Verbindungen dar, in denen die Alkylreste R1 und R2 die Bedeutung -(CH2)n+2- haben und somit zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 5 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Ein weiter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet..
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylenarylgruppe bedeutet.
  • Die Hydroxygruppe in R4 kann geschützt vorliegen, und zwar bevorzugt durch eine der üblichen Hydroxyschutzgruppen oder als C1-C5-Ether oder Ester (CO)R10 vorliegen.
  • Als Rest R4 ist die Hydroxygruppe bevorzugt.
  • Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine (C1-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C3)-Alkylgruppe darstellt.
  • Die C1-C10- oder C1-C5-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pennyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3-COOR10 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Eine vollständig fluorierte Alkylgruppe heisst, wie dem Fachmann bekannt, auch Perfluoralkylgruppe.
  • Die C1-C10- oder C1-C5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die C1-C5-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Unter einer (C3-C7)-Cycloalkylgruppe sind gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, NR8R9-Gruppen, COOR10-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppen mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl zu verstehen.
  • Eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe ist beispielsweise -(CH2)Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, (C5H10)-Cycloalkyl. Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, Methylencyclopentyl, Methylencyclohexyl, Methylencycloheptyl,.
  • (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2- CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein.
  • Unter Alkylenheterozyklylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine C1-C8-Alkylengruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Alkenylenheterocyclylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-C8-Alkylengruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind die aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.
  • Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindungen führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro.
  • Als Substituenten seien beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,iso-Propoxy, Hydroxy, Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl oder Trifluormethylgruppen genannt.
  • Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
  • Eine Alkylenarylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C1-C8-Alkylengruppe mit dem Ringsystem verknüpft ist, wobei die Alkenylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, und gegebenenfalls auch mehrere Doppelbindungen tragen kann.
  • Eine Alkenylenarylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylengruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Die Alkinylenarylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkinylengruppe an das grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Unter mono-oder bizyklische Heteroarylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel 1 worin R3 oder R5 Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R3 oder R5 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeuten, zur vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Ähnliche Verbindungen, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I im Organismus metabolisieren, gehören mit zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem nach im Stand der Technik, bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel II generiert werden,
    Figure 00130001
    die dann durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von –30°C bis +80°C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisiert werden.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro-inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371–378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16–24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT – Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Psoriasis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z.B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T – Zell – Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease
    • (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Experimenteller Teil
    •
  • Beispiel 1
    Figure 00230001
  • 1-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-5-[(1H-indazol-4-yl)amino]-8,8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-6-ol
  • 3-(2-Bromphenyl)-2,2-dimethylpropanal
  • 1,63 g (40,81 mmol) gemörsertes Natriumhydroxid und 150,7 mg (0,41 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden in sechs Milliliter Benzol vorgelegt. Zu dieser Mischung werden bei 60°C ein Gemisch aus 12,7 g (51 mmol) 2-Brombenzylbromid und 2,94 g (40,81 mmol) Isobutyraldehyd zugetropft und der Ansatz anschließend acht Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 40 ml Wasser versetzt und mit 400 ml Diethylether geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 6,6 g (67,1 %) der gewünschten Verbindung. MS (EI) m/e (relative Intensität): 242 (M+, 3), 169/71 (100)
  • (E/Z)-Ethyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-ethoxypent-2-enoat
  • Zu einer Lösung von 7,34 g (23,371 mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäureethylester in 21 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung langsam 14,75 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Toluol zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Zu dieser gelben Lösung werden 6,6 g (27,37 mmol) 3-(2-Brom-phenyl)-2,2-dimethyl-propanal, gelöst in 31,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei 0°C zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 60 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 300 ml Diethylether geschüttelt. Die vereinigten organischen extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 6,63 g (68,2%) der gewünschten Verbindung, und zwar als E/Z Gemisch.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,10–1,40 (12H), 2,95–3,08 (2H), 3,68–3,80 (2H), 4,13–4,32 (2H), 4,89 und 6,17 (gemeinsam 1H), 7,00–7,10 (1H), 7,14–7,34 (2H), 7,55 (1H).
  • 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentansäure
  • 6,63 g (18,66 mmol) (E/Z)-Ethyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-ethoxypent-2-enoat werden mit 186 ml 1 M Natronlauge in einem 2:1 Gemisch aus Ethanol/Wasser versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Ethanols wird der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 3 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Extrakte neutralgewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel abrotiert. Das erhaltene Produkt (5,83 g = 95,6%) wird direkt in die Enoletherspaltung eingesetzt. Hierzu wird das Rohprodukt mit 108 ml einer 1 M Schwefelsäure versetzt und 17 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eisbadkühlung mit festem Kaliumcarbonat bis pH 9 versetzt (starkes Schäumen) und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 4 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether, Waschen und Trocknen der organischen Phase, wird das Lösungsmittel abrotiert und der erhaltene Rückstand (4,23 g = 79.8%) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (6H), 2,94 (2H), 3,00 (2H), 7,05–7,14 (1H), 7,18–7,29 (2H), 7,58 (1H).
  • Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat
  • 2 g (6,685 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentansäure werden in 11,6 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,108 g (8,022 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 1,23 g (8,691 mmol) Iodmethan wird der Ansatz zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kaliumcarbonat wird über eine G4 Fritte abgesaugt, mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 1,1 g (52,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (6H), 2,88 (2H), 2,93 (2H), 3,88 (3H), 7,03–7,11 (1H), 7,18–7,25 (2H), 7,58 (1H).
  • 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 1,1 g (3,512 mmol) Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat werden in 5,7 ml THF gelöst und bei 0°C mit 599,2 mg (4,214 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan versetzt. Nach Zugabe von 8,6 mg Tetrabutylammoniumfluorid wird der Ansatz anderthalb Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 1,17 g (73,1 %) Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trimethylsilanyloxy)-2-(trifluormethyl)-pentanoat. Der Ester wird in 10,7 ml Toluol gelöst und bei –10°C mit 5,35 ml einer 1,2 M DIBAH Lösung versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei –10 bis 0°C werden bei –10°C vorsichtig zunächst 1,77 ml Isopropanol und anschließend 2,67 ml Wasser zugetropft. Nach zweistündigem kräftigem Rühren wird der Niederschlag über eine Fritte abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abrotiert. Es werden 1,07 g des Pentandiols als Silylether erhalten, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Dazu wird das Rohprodukt (1,07 g = 2,503 mmol) in 14 ml THF gelöst und mit 789,7 mg (2,503 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 582,5 mg (65,5%) des gewünschten Diols.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,93–1,10 (6H), 1,63 (1H), 1,79 (1H), 2,82–2,98 (2H), 3,52–3,72 (2H), 5,13 (1H), 5,59 (1H), 7,10–7,19 (1H), 7,25–7,40 (2H), 7,59 (1H).
  • 5-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentanal
  • Zu 580 mg (1,633 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol, gelöst in 17 ml Dichlormethan, werden 5,6 ml Dimethylsulfoxid und 826,2 mg (8,165 mmol) Triethylamin gegeben. Nach portionsweiser Zugabe von 779,7 mg (4,899 mmol) SO3/Pyridinkomplex wird der Ansatz 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zutropfen von 6,5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wird der Ansatz 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 480,5 mg (83,3%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,95 (3H), 1,02 (3H), 2,13–2,30 (2H), 2,80–2,93 (2H), 3,93 (1H), 7,02–7,13 (1H), 7,20–7,29 (2H), 7,58 (1H), 9,80 (1H).
  • 5-(2-Bromphenyl)-1,1,1-trifluor-2-[(1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-4,4-dimethylpentan-2-ol
  • 100 mg (0,283 mmol) des zuvor beschriebenen Aldehyds und mit 37,7 mg (0,283 mmol) 4-Aminoindazol werden mit 0,4 ml Eisessig versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand anschließend chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 101,8 mg (76,8%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,18 (3H), 2,09 (1H), 2,39 (1H), 2,98 (2H), 5,10 (1H), 6,82 (1H), 7,00–7,10 (1H), 7,15–7,32 (2H), 7,35–7,49 (2H), 7,56 (1H), 8,15 (1H), 8,23 (1H).
  • 1-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-5-[(1H-indazol-4-yl)amino]-8,8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-6-ol
  • 60 mg (0,128 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-1,1,1-trifluor-2-[(1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-4,4-dimethylpentan-2-ol werden mit 2,5 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) versetzt und anschließend sieben Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und nach Zugabe von Ethylacetat 10 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und mit Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 43,3 mg (70,5%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,00 (3H), 1,30 (3H), 1,40 (1H), 1,96 (1H), 3,09 (1H), 3,40 (1H), 5,30 (1H), 5,76 (1H), 6,79 (1H), 7,00–7,10 (2H), 7,41 (1H), 7,56 (1H), 8,13 (1H).

Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00280001
    worin R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluor-alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hyroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C10-Alkylgruppe bedeutet,), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenarylgruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylenheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem 5H- Benzocycloheptensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00300001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00310001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00330001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  5. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00340001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C1-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptansystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptansystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  6. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  7. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
  8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-5 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  9. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel II
    Figure 00350001
    worin die Reste die oben angegebenen Bedeutungen habenunter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
  10. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-5 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
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