DE102005020331A1

DE102005020331A1 - 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Info

Publication number: DE102005020331A1
Application number: DE102005020331A
Authority: DE
Inventors: Werner Prof. Skuballa; Stefan Dr. Jaroch; Hartmut Dr. Rehwinkel; Norbert Dr. Schmees; Heike Dr. Schäcke; Matthias Dr. Schneider; Jan Dr. Hübner; Christian Dr. Dinter; Orlin Dr. Petrov
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2005-04-26
Publication date: 2006-11-02
Also published as: TW200640868A

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) DOLLAR F1 und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die Erfindung betrifft 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Aus dem Stand der Technik WO03/082827 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel

bekannt, wobei der Q-Rest Chinolin- und Isochinolin-Derivate umfaßt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf. Zudem weisen diese Verbindungen eine verbesserte Selektivität gegenüber anderen Steroidrezeptoren auf.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) besonders aktiv und dissoziiert im Hinblick auf Nebenwirkungen sind und bevorzugt für eine lokale Applikation infrage kommen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb)

worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, eine C_1-3-Alkoxy- oder eine Hydroxygruppe sein können,
sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomere und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder deren Prodrugs.

Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Die C₁-C₃-Alkylgruppen und die C₁-C₅-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen.

Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.

Die Reste R¹ und R² bedeuten bevorzugt Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Halogen oder Hydroxy. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Methyl, Chlor und Hydroxy.

Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa.

Der Begriff „lokal" umfaßt jegliche mögliche Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine direkte Penetration des Wirkstoffes an den Wirkort ermöglicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (-)-Enantiomere.

Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie eine Hydroxygruppe in α-Position zum Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Stickstoffatom enthalten, durch das Vorliegen einer Keto-Enol-Tautomerie aus. Im erfindungsgemäßen Sinne gehören beide Formen zum Gegenstand der Erfindung, selbst wenn, z.B. im experimentellen Teil, nur eine der beiden tautomeren Formen aufgeführt worden ist.

Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung: 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-2-methylchinolin), 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-1-methylisochinolin), 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]isochinol-1(2H)-on, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2,6-dimethylchinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]isochinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]chinolin, 5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]chinolin-2[1H]-on, 6-Fluor-5-[4-(5-fuor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin, 8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on.

Besonders bevorzugt ist 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Chinolin- oder Isochinolingruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:
Die Titelverbindungen (IIa) und (IIb) lassen sich beispielsweise durch reduktive Aminierung der Verbindung der Formel (III) mit 5-Aminochinolinen bzw. 5-Aminoisochinolinen synthetisieren, wobei z.B Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart einer Säure als Reduktionsmittel in Betracht kommen.

Die Synthese des Aldehyds gelingt beispielsweise ausgehend von Verbindung (IV) (WO0032584) durch Spaltung des Methylethers, Allylierung des resultierenden Phenols (V), Umlagerung der Allylethers (VI) zu (VII), Dihydroxylierung und Glykolspaltung der Doppelbindung unter Bildung des Lactols (VIII), Reduktion des Lactols zum Diol (IX), Ringschluß zum Dihydrobenzofuran (X), Reduktion des Esters zu Alkohol (XI), der schließlich zum Aldehyd (III) oxidiert wird.

Die oben aufgeführten Ester sind vorzugsweise Ethylester, können jedoch Ester vom Typ -COOR³ sein, wobei R³ C₁-C₅Alkyl bedeutet.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa und IIb wird wie folgt durchgeführt: Isobuten wird unter Verwendung eines lewissauren Katalysators (bespielsweise TiCl₄, Ti(OR³)₄, TiCl₂(OR³)₂, TiBr₂(OR³)₂, PdCl₄, Pd(OR³)₄, PdCl₂(OR³)₂, PdBr₂(OR³)₂, ZnCl₂, ZnBr₂, AlCl₃, AlBr₃, AlEtCl₂, Al Me₂Cl, Cu-Salze z. B. Cu(OTf)₂, CuCl₂, CuBr₂, Yb(OTf)₃, (BINOL)₂TiCl₂, (BINAP)₂TiCl₂, (BINOL)₂PdCl₂, (BINAP)₂PdCl₂, (BINOL)₂TiBr₂, (BINAP)₂TiBr₂, (BINOL)₂PdBr₂, (BINAP)₂PdBr₂, bevorzugt FeCl₃, wobei R³ C₁-C₅-Alkyl bedeutet) mit Trifluorethylpyruvat zum 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpent-4-ensäureethylester XII umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird anschließend in einem weiteren Reaktionsschritt mit 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten. Reduktion des Esters zum Alkohol (XI) und anschließende Oxidation zum Aldehyd (III) oder Reduktion vom Ester (X) zum Aldehyd (III) nach für den Fachmann üblichen Methoden erschließen mit dem Aldehyd die direkte Vorstufe für die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb, die dann durch Umsetzung des Aldehyds (III) mit dem entsprechenden Chinolinamin oder Isochinolinamin unter Bedingungen der reduktiven Aminierung , wie bereits im Stand der Technik beschrieben, erhalten werden können. Auf der Stufe des Esters (XII) oder des Esters (X) kann eine Enantiomerentrennung durchgeführt werden. Ein getrenntes Einsetzen der chiralen Ester führt dann zu den enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb.

Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (z.B. CHIRALPAK AD^®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.

Unter Prodrugs werden Verbindungen verstanden, die, gegebenenfalls nur geringfügig, gegenüber den beanspruchten Verbindungen verändert sind, innerhalb oder außerhalb des Äquivalenzbereiches der Patentansprüche liegen, und durch Metabolismus im Organismus in die Verbindungen gespalten werden, die beansprucht sind.

Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Die Bindungsexperimente werden mit Extrakten aus Sf9 Zellen, die mit Baculoviren, welche die codierenden Sequenzen für den jeweiligen Steroidhormon-Rezeptor enthalten, infiziert waren. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [³H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.

Darüberhinaus zeigen die hier beschriebenen Chinoline und Isochinoline der Formel (IIa) und (IIb) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor.

Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-entzündliche Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Zytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Sekretion des Zytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt (Efficacy von Dexamethason = 100%): Beispiel 1, IC₅₀ = 5.9 nM (74% Efficacy); Beispiel 10, IC₅₀ = 21 nM (86% Efficacy); Beispiel 11, IC₅₀ = 8.5 nM (61 % Efficacy); Prednisolon, IC₅₀ = 13 nM (96% Efficacy).

Die anti – entzündliche Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und/oder der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig lokal appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) hemmen in diesem Test nach topischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.

Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Zellkulturen von behandelten Ratten-Hepatomzellen bestimmt werden. Die Zellen werden für 24 Stunden mit den Testsubstanzen behandelt und anschließend die TAT-Aktivität gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) induzieren in diesem Test in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase (Efficacy von Dexamethason = 100%): Beispiel 1, EC₅₀ = 3.7 nM (93% Efficacy); Beispiel 10, EC₅₀ = 10 nM (92% Efficacy); Beispiel 11, EC₅₀ = 4.0 nM (86% Efficacy); Prednisolon, EC₅₀ = 2.6 nM (103% Efficacy).

Eine weitere, besonders nach lokaler Therapie, auftretende unerwünschte Wirkung ist die Induktion einer Hautatrophie, die zu einem Verlust der Haut an Dicke, Elastizität und letztlich der mechanischen Belastbarkeit der Haut führt. Das Potential einer Substanz, Hautatrophie zu induzieren, kann in Ratten bestimmt werden. Die Tiere werden dafür 18 Tage täglich lokal in äquieffektiven Dosierungen mit den Testsubstanzen behandelt. Mittels einer Hautfaltendickenmessung läßt sich die Abnahme der Hautdicke über die Behandlungszeit verfolgen.

Im Vergleich zu Clobetasolpropionat, das bei einer Konzentration von 0.01 (maximale anti-inflammatorische Wirkung wird erreicht) zu einer 65%igen Reduktion der Hautdicke führt, ist bei Beispiel 1 bei einer Konzentration von 0.1 % (maximale anti-inflammatorische Wirkung wird erreicht) nur eine 41 %ige Reduktion festzustellen.

Dieser Vorteil ist auch gegenüber den Substanzen aus der Anmeldung WO 03/082827 zu sehen; beispielsweise induziert das Eutomer von Beispiel 36 bereits bei einer Konzentration von 0.06% (maximale anti-inflammatorische Wirkung) eine 60%ige Reduktion der Hautdicke.

Aufgrund ihrer anti-entzündlichen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen, insbesondere für die lokale Applikation Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:

(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Adult respiratory distress syndrome (ARDS), akutes Atemnotssyndrom – Bronchiektasen – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z.B. Strahlenpneumonitis – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Vitiligo – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom – Sarkoidosen und Granulomatosen – Weichteilrheumatismus
(iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen – Vasculitis allergica
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarterütis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum – Polyarteritis nodosa – Wegner Granulomatose – Riesenzellarterütis
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern) – Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen – Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimmuner Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea-Formenkreis – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Manifestation von Gefäßerkrankungen – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktekzem, Infektion etc. – Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe – Akute Rückenmarksverletzung – Schlaganfall
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: M. Hodgkin oder Non-Hodgkin Lymphome, Thrombozytaemien, Erythrozytosen – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: Karzinome oder Sarkome – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow – Granulomatous thyroiditis – Struma lymphomatosa
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
(xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
(xxi) Andere unterschiedliche Krankheitsstadien einschließlich Diabetes Typ I (Insulinabhängiger Diabetes), Osteoarthritis, Guillain-Barre Syndrom, Restenose nach perkutaner tramliminaler Angioplastie, Morbus Alzheimer, akute und chronische Schmerzen, Artheriosklerose, Reperfusionsverletzungen, congestive heart failure, Myokardinfarkt, thermal injury, multiple organ injury secondary to trauma, acute purulent meningitis, necrotizing enterocolitis and syndromes associated with hemodialysis, leukopheresis, and granulocyte transfusion.

Bevorzugt ist die lokale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die unter den Punkten (i), (ii), (iii), (v), (viii). (ix), (x), (xi), (xv), (xx), (xxi) aufgeführt sind.

Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb), dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.

Die Erfindung liefert weiterhin

(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (IIa) und (IIb) oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren und eine Methode zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.

Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Besonders bevorzugt sind Zusätze, die für die lokale Applikation geeignet sind.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektionszubereitungen möglich.

Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Emulsion, Lösung und Suspensionen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %-20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharamzeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 und WO 02/10143 entnommen werden.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-2-methylchinolin
4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäureethylester
Eine Lösung von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (WO 00/32584) (10.83 g, 30.74 mmol) in Dichlormethan (200 mL) wird unter Eisbadkühlung mit 1 M Bortribromid-Chloroform-Lösung (60 mL) versetzt und 3 h bei 2-4°C gerührt. Der Ansatz auf Eis und ges. NaHCO₃-Lösung gegossen und 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands (Kieselgel) mit Hexan-Essigester liefert 5.36 g Produkt. Extraktion der wäßrigen Phase mit Essigester liefert nochmals 4.0 g Produkt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.22 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.55 (br., 1H), 3.76 (dq, 1H), 4.11 (dq, 1H), 5.01 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H).
4-(2-Allyloxy-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäureethylester
Zu einer Lösung von 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (5.36 g, 15.84 mmol) in DMF (50 mL) werden unter Eiskühlung Kaliumcarbonat (4.15 g, 30 mmol) und Allylbromid (2.16 mL, 25 mmol) gegeben. Nach 2 h bei 2°C und 2 h bei Raumtemp. wird der Ansatz in Eiswasser gegossen und mit Hexan-Ether 2:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 5.7 g des Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.18 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.54 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.48 (br., 1H), 3.65 (dq, 1H), 4.09 (dq, 1H), 4.55 (dt, 2H), 5.31 (dq, 1H), 5.45 (dq, 1H), 6.09 (ddt, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H).
4-(3-Allyl-5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure-ethylester
4-(2-Allyloxy-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäureethylester (5.65 g, 14.93 mmol) wird in der Mikrowelle 10 min auf 230°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird säuenchromatographsch an Kieslegel mit Hexan-Essigester gereinigt. 3.31 g des Produkts werden erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.60 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.49 (br., 1H), 3.83 (dq, 1H), 4.14 (dq, 1H), 5.09 (br., 1H), 5.23 (dq, 1H), 5.26 (dq, 1H), 5.99 (ddt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H).
4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester
4-(3-Allyl-5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure-ethylester (4.9 g, 12.95 mmol) in Aceton (214 mL) und Wasser (32 mL) werden unter Eiskühlung mit N-Methylmorpholinoxid-Hydrat (1.75 g, 12.95 mmol) und 0.4 mL Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gew.-Proz. in tert-Butanol) versetzt. Nach 30 min bei 2°C und 16 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit weiteren 0.3 mL Osmiumtetroxid-Lösung versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. gerührt. Zur Aufarbeitung wird Aceton im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Essigester (200 mL) und Wasser (150 mL) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigester-Extrakte mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 5.27 g 4-(3-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-fuor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester. Dieser (5.2 g, 12.6 mmol) wird mit Natriumperiodat (5.39, 25.2 mmol) in THF (75 mL) und Wasser (12.5 mL) 24 h unter Stickstoff gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der wäßrige Rückstand dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 4.3 g 4-(5-Fluor-2-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester. Davon werden 4.1 g (10.78 mmol) in Methanol (150 mL) gelöst, die Lösung portionsweise mit Natriumborhydrid (586 mg, 15 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemp. gerührt. Mit Essigsäure wird ein pH-Wert von 7.5 eingestellt und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester (200 mL) und ges. NaHCO₃-Lösung (75 mL) aufgenommen, die Phasen getrennt, die organische Phase mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt, wobei 4.01 g Produkt anfallen.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 3.85 (dq, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (dq, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H).
4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure-ethylester
4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (3.90 g, 10.2 mmol) wird mit Triphenyphosphin (3.14 g, 12 mmol) und Triethylamin (2.1 mL, 15 mmol) in Acetonitril (150 mL) gelöst, mit Tetrachlorkohlenstoff (2 mL) versetzt und 3 Tage in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemp. gerührt. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Essigester (150 mL) und Wasser (75 mL) aufgenommen. Die Essigester-Phase wird abgetrennt, mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 3.31 g des Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (br., 1H), 3.73 (dq, 1H), 4.13 (dq, 1H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (dm, 1H).
4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-trifluormethyl-1, 2-pentadiol Eine Lösung von 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (3.2 g, 8.78 mmol) in Ether (150 mL) wird unter Eiskühlung mit Lithiumaluminiumhydrid (683 mg, 18 mmol) versetzt und 1 h bei 2°C und 6 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird auf 3°C gekühlt, ges. HaHCO₃-Lösung (1.5 mL) dazugetropft, 30 min bei 3°C und 16 h bei Raumtamp. gerührt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. 2.65 g des Produkts fallen als farbloser, kristalliner Feststoff an.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.89 (br., 1H), 3.17 (t, 2H), 3.41 (dm, 1H), 3.49 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 6.80 (d, 2H).
4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentanal
Zu einer Lösung von 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-trifluormethyl-1,2-pentadiol (2.61 g, 8.1 mmol), Dimethylsulfoxid (28.6 mL) und Triethylamin (5.6 mL, 40 mmol) in Dichlormethan (85 mL) wird unter Stickstoffatmosphäre Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (3.82 g, 24 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 3 h bei Raumtemp. gerührt, mit ges. NH₄Cl-Lösung (50 mL) versetzt, 30 min bei Raumtemp. gerührt und mit Ether (250 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 2.19 g des Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.62 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.81 (dm, 1H), 9.08 (s, 1H).
2-Methyl-5-nitrochinolin
Zu 65 proz. Salpetersäure (61 mL, 0.88 mol) wird bei einer Innentemp. von 0-10°C (Trockeneiskühlung) innerhalb von 45 min 2-Methylchinolin (108.3 mL, 0.80 mol) getropft. Nach 1 h wird das ausgefallene Nitrat abgesaugt und portionsweise bei einer Innentemp. von 0-6°C in konz. Schwefelsäure (240 mL) eingetragen. Nach 30 min wird Kaliumnitrat (6 g, 60 mmol) dazugegeben und 16 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird langsam auf Eis/Wasser gegossen und mit 40 proz. NaOH (~ 500 mL) ein pH-Wert von 1.5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat mit 25 proz. Ammoniakwasser alkalisch (pH 10) gestellt und filtriert. Der Filterrückstand wird in heißem Methanol (500 mL) gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert sich das 8-Nitro-Isomer aus. Die Mutterlauge wird eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt, wobei 53 g des 2-Methyl-5-nitrochinolins anfallen.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 2.79 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.88 (d, 1H).
5-Amino-2-methylchinolin
2-Methyl-5-nitrochinolin (25 g, 132.85 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (2.5 g) in 8 mL Eisessig werden 5½ h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan-Aceton liefert 10.6 g des Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 2.72 (s, 3H), 4.15 (br., 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.06 (d, 1H).
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamin]o-2-methylchinolin
Eine Mischung aus 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal (320 mg, 1 mmol) und 5-Amino-2-methylchinolin (190 mg, 1.2 mmol) in Essigsäure (2 mL) wird 16 h bei Raumtemp. gerührt., mit 10 mL Toluol verdünnt und 4 h am Wasserabscheider erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, wobei die Essigsäure azeotrop mit Toluol entfernt wird. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 274 mg des Produkts fallen als farblose Kristalle an.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.28 (dm, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-2-methylchinolin
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-2-methylchinolin (266 mg, 0.58 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (250 mg) in Methanol (15 mL) werden 15 min bei Raumtemp. gerührt. Natriumborhydrid (152 mg, 4 mmol) wird in 4 Portionen über 24 h dazugegeben. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) wird der Ansatz mit ges. NaNCO₃-Lösung (10 mL) versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester (30 mL) und Wasser (20 mL) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieslegel mit Hexan-Essigester liefert 200 mg des Produkts.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.92-3.19 (m, 3H), 3.34 (dd, 1H), 4.26 (br., 1H), 4.52 (m, 2H), 6.09 (dm, 1H), 6.81 (dm, 1H), 6.87 (dm, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.89 (d, 1H).
Die Enantiomere werden mittels chiraler HPLC unter Verwendung des Säulentyps Chiralpak AD 20 μ und dem Eluenten Hexan (0.1 % Diethyamin) – Ethanol in (+)- und (-)-Isomer getrennt. Das (-)-Enantiomer ([α]_D(THF) -43,2°, c = 1.45) wird vor dem (+)-Enantiomer (([α]_D(THF) +42,8°, c = 1.53) eluiert.
Beispiel 2
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-1-methylisochinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-1-methylisochinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-1-methylisochinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.33 (br., 1H), 4.35 (br., 1H), 4.53 (m, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.88 (dm, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, 1H).
Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralpak AD 20 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) +29.8°, c = 0.54) und dann das (-)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) -29.4°, c = 0.55).
Beispiel 3
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]isochinol-1(2H)-on
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Aminoisochinol-2(1H)-on in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]isochinol-1(2H)-on überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, [D]₆-DMSO); δ = 1.33 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.84-3.10 (m, 4H), 4.49 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 11.21 (br. d, 1H).
Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralpak AS 20 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) +29.9°, c = 0.92) und dann das (-)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) -28.4°, c = 0.94).
Beispiel 4
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-2,6-dimethylchinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-2,6-dimethylchinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-2,6-dimethylchinolin überführt, das mit Natriumcyanoborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.52 (br. 1H), 4.20 (q, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.38 (q, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.77 (dm, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralcel OJ 5 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) +55.8°, c = 0.94) und dann das (-)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) -52.1°, c = 0.99).
Beispiel 5
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-6-chlor-2-methylchinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]-6-chlor-2-methylchinolin überführt, das mit Natriumcyanoborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.30 (q, 1H), 4.42 (q, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).
Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralcel OJ 20 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) +41.7°, c = 0.88) und dann das (-)-Enantiomer ([α]_D(MeOH) -39.8°, c = 0.99).
Beispiel 6
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]isochinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Aminoisochinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]isochinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.35 (br.t, 1H), 4.49 (q, 1H), 4.55 (q, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.78 (dm, 1H), 6.88 (dm, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).
Beispiel 7
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]chinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Aminochinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylidenamino]chinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.32 (br.t, 1H), 4.52 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H).
Beispiel 8
5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]chinolin-2[1H]-on
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 250 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 124 mg 5-Aminochinolin-2[1H]-on das entsprechende Imin hergestellt. Nach Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.05-3.17 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.94 (d, 1H)
Beispiel 9
6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 250 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 138 mg 5-Amino-6-fluor-2-methylchinolin das entsprechende Imin hergestellt. Nach Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 1.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 4.34-4.53 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 8.19 (d, 1H)
Beispiel 10
8-Fluor-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 45 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 25 mg 5-Amino-8-fluor-2-methylchinolin das entsprechende Imin hergestellt. Nach Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 1.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.53 (dt, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.84-3.22 (m, 4H), 4.44 (dt, 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H).
Beispiel 11
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-frifluormethylpentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-2-methylisochinol-1(2H)-on ins entsprechende Imin überführt. Nach Umsetzung mit Natriumborhydrid erhält man die Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.95-3.30 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (br., 1H), 4.50 (q, 1H), 4.55 (q, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.90 (dm, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).
Beispiel 12
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpentylamino]-2-methylchinolin
a) 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-ensäureethylester ZK 189023r
3.2 g Eisen(III)chlorid werden in 1000 ml Dichlormethan suspendiert und auf – 10°C gekühlt. 100 g Trifluorethylpyruvat werden zugegeben und eine Stunde gerührt. Ca. 140 g Isobuten werden unter Kühlung auf ca. -50°C einkondensiert und die Mischung fünf Stunden bei -40°C bis -50°C gerührt, sowie über Nacht nachgerührt. Nach üblicher wässriger Aufarbeitung werden die wässrigen Phasen vereinigt und mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, 30 min gerührt, filtriert und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in einem Cyclohexan (100 ml)/Methanol (120 ml) Gemisch aufgenommen und die Phasen werden getrennt. Die produkthaltige Methanolphase wird eingeengt.
Ausbeute: 118,0 g = 89% d.Th.
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃); δ = 1.35 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 4.325 (dq, 1H), 4.365 (dq, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.92 (s, 1H).
Enantiomerentrennung:
200 mg des in 12a) erhaltenen Esters werden in 2 ml Hexan gelöst und auf der 5 cm Prochromanlage (Chiralpack AD) bei einem Gegendruck von 2bar getrennt; Eluenz: Hexan/0,1 % Trifluoressigsäure. Es werden zwei Fraktionen erhalten.
Enantiomer I (eluiert bei den angegebenen HPLC-Methoden zuerst; Chiralpak AS250-0,46mm: 7,58 min/Chiralpak AD-H-5μ: 6,8 min ): [α]_D = -6,1° +/- 0,2° (c = 0,944; CHCl₃)
Enantiomer II (eluiert bei den angegebenen HPLC-Methoden als 2. Verbindung; Chiralpak AS250-4,6μ: 9,17 min/Chiralpak AD-H-5μ: 8,2 min): [α]_D = +5,9° +/- 0,5° ( c = 1,072; CHCl₃)
b) 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure-ethylester
18,32 g 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran werden vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 11,77 g Aluminium(III)chlorid in einer Portion zugegeben. Die Temperatur wird gehalten und nun 10,00 g der in Beispiel 12a) hergestellten Verbindung langsam zugetropft. Man lässt den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt ca. 7h nach. Es werden je 50 ml Ethylacetat und Wasser zugegeben und 15 min gerührt. Nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäure werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgerührt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Nach Kugelrohrdestillation bei 85°C/1 mbar und abschließender Kristallisation des Rohproduktes (Sumpf) aus Ethanol (100 ml)/Wasser (80 ml) werden 13,1 g = 81 %d.Th. des Reaktionsproduktes erhalten. Außerdem werden 8,51 g 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran (Destillat) als farblose Flüssigkeit zurückgewonnen Schmelzpunkt: 72,4°C
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃); δ = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.745 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (sbr, 1H), 3.73 (dq, 1H), 4.125 (dq, 1H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (dm, 1H). Der erhaltene Ester kann dann als Racemat oder auch als reines Enantiomer, wie beispielsweise in WO 03/082827 beschrieben, weiter umgesetzt werden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, eine C_1-3-Alkoxy- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomere und deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-1-methylisochinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]isochinol-1(2H)-on.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2,6-dimethylchinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]isochinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]chinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]chinolin-2[1H]-on.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 5-(4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb, dadurch gekennzeichnet, dass Isobuten unter Verwendung eines lewissauren Katalysators mit Trifluoralkylpyruvat zur Verbindung der allgemeinen Formel XII
wobei R³ C₁-C₅alkyl bedeutet, umgesetzt wird, die, wenn gewünscht einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann, und anschließend als chirale Verbindung oder als Racemat mit 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
in einer Friedel Crafts Alkylierungsreaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel X
umgesetzt wird, die wenn gewünscht, einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann. Die Verbindung der allgemeinen Formel X – als chirale Verbindung oder als Racemat – kann entweder nach dem Fachmann bekannten Methoden zum Alkohol XI
reduziert und anschließend nach ebenfalls dem Fachmann bekannten Methoden zum Aldehyd (III)
oxidiert werden oder die Verbindung X kann nach dem Fachmann bekannter Methode direkt zum Aldehyd III reduziert werden, wobei der erhaltene Aldehyd (III) anschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb umgesetzt wird, indem unter Bedingungen der reduktiven Aminierung, gegebenenfalls in zwei Stufen, mit einem 5-Aminochinolinderivat
oder mit einem 5-Aminoisochinolinderivat umgesetzt wird.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die lokal verabreicht werden.
Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
Methode zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb oder deren Gemisch lokal verabreicht werden.