DERIVADOS DE QUINOLINA E ISOQUINOLINA 5-SUSTITUIDOS, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA INFLAMACIÓN
Campo de la Invención La invención se refiere a derivados de quinolina e isoquinolina 5-sust?tu?dos, a un procedimiento para su preparación y a su uso como inhibidores de la inflamación
Antecedentes de la Invención Del estado de la técnica WO 03/082827 se conocen inhibidores de inflamación de la formula general
en donde el radical Q comprende derivados de qumolina e isoqumo na Estos compuestos muestran en los experimentos disociaciones de acción entre efectos antunflamatorios y metabólicos no deseados y son superiores a los glucocorticoides no esferoides descritos hasta ahora o al menos presentan una acción igual de eficaz Además, estos compuestos presentan una selectividad mejorada frente a otros receptores de esferoides Sorprendentemente, se halló ahora que los compuestos de las fórmulas (lia) y (llb) son particularmente activos y están disociados respecto de efectos secundarios y se tienen en cuenta preferentemente para una aplicación local
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere, en consecuencia, a compuestos de las fórmulas generales (Na) y (llb)
en donde R1 y R2 pueden ser, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_3, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi C^ o un grupo hidroxi, asi como sus racematos o estereoisómeros separados y opcionalmente sus sales o sus profármacos fisiológicamente tolerables El nombre átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo Se prefiere un átomo de fluor, cloro o bromo Los grupos alquilo C^Cs y los grupos alquilo C1-C5 pueden ser lineales o ramificados y son un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n— butilo, iso-butilo, ter -butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-met?lbut?lo o 3met?lbut?lo Se prefiere un grupo metilo o etilo Los radicales R1 y R2 significan, con preferencia, hidrógeno, alquilo C?_3, halógeno o hidroxi Se prefieren especialmente hidrógeno, metilo, cloro e hidroxi De esta manera, un objeto especial de la invención se refiere a compuestos de las formulas generales lia y llb, en donde R1 y R2 significan preferentemente, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C^, halógeno o hidroxi Se prefieren en particular los compuestos de las fórmulas I y llb, en donde R1 y R2 significan, de modo independiente, hidrógeno, metilo, cloro o hidroxi Un aspecto especial de la presente invención son los compuestos de la fórmula general Ha El termino "local" comprende toda administración posible de los compuestos según la invención, que permite una penetración directa del principio activo en el sitio de acción Los compuestos de las fórmulas generales (Na) y (llb) según la invención pueden existir
como distintos estereoisomeros por la presencia de centros de asimetría Tanto los racematos como los estereoisomeros separados pertenecen al objeto de la presente invención Un objeto particular de la presente invención son los estereoisómeros separados, es decir, enantiómeros (+) y enantiómeros (-), en especial de los ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 11 y 12 Ademas, los compuestos según la invención se caracterizan, cuando contienen un grupo hidroxi en posición a respecto del átomo de nitrógeno del quinolinilo o isoquinolinilo, por la presencia de una tautomería ceto-enol En el sentido de la invención, ambas formas pertenecen al objeto de la invención, incluso cuando, p ej en la parte experimental, sólo se haya enumerado una de las dos formas tautoméricas En especial, son objeto de la presente invención 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na), 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-1-met?l?soqu?nol?na), 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]?soqu?nol-1 (2H)-ona, 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l- pent?lam?no]-2,6-d?met?lqu?nol?na, 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]-6-cloro-2-met?lqu?nol?na, 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]?soqu?nol?na, 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]qu?nol?pa, 5-[4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7-benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]qu?nol?n-2[1 H]-ona,
6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dih¡drobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pent¡lamino]-2-metilquinol¡na, 8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡-4-met¡l-2-tr¡fluoromet¡l-pent¡lam¡no]-2-metilquinol¡na, 5-[4-(5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-met¡l-2-t fluorometil-pentilam¡no]-2-metilisoquínol-1(2H)-ona, así como sus enantiómeros separados: 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d¡hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-tr¡fluoromet¡l-pentilam¡no]-2-met¡lquinolina), 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d¡hídrobenzofuran-7-¡l)-2-h¡droxi-4-met¡l-2-trifluorometil-pentilam¡no]-1-metilisoquinol¡na), 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-¡l)-2-hidroxi-4-met¡l-2-tr¡fluorometil-pentilamino]¡soquinol-1(2H)-ona, 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidrox¡-4-met¡l-2-tr¡fluoromet¡l-pent¡lamino]-2,6-dimetilquinolina, 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-met¡lqu¡nolina, 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-¡l)-2-hidrox¡-4-metil-2-tr¡fluoromet¡l- pent¡lamino]¡soquinol¡na, 2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d¡hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-met¡l-2-tr¡fluorometil- pentilamino]quinolina, 2(R)-5-[4-(2,3-d¡hidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-tr¡fluoromet¡l- pentilamino]quinol¡n-2[1 H]-ona, 2(R)-6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dih¡drobenzofuran-7-il)-2-hídroxi-4-metil-2— trifluorometil-pent¡lamino]-2-met¡lquinolina, 2(R)-8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-il)-2-h¡drox¡-4-metil-2— trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinol¡na,
2(R)-5— [4— (5-fluoro-2,3— dihidrobenzofuran— 7-?l)— 2— hidroxi— 4— ettl— 2— tpfluorometil— pent?lam?no]-2-met?l?soqu?nol-1(2H)-ona, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na), 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-1-met?l?soqu?nol?na), 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]?soqu?nol-1(2H)-ona, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2,6-d?met?lqu?nol?na, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-6-cloro-2-met?lqu?nol?na, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]?soqu?nol?na, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]qu?nol?na, 2(S)-5-[4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7-benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]qu?nol?n-2[1 H]-ona, 2(S)-6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2— tpfluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na, 2(S)-8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2— tpfluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na, 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?lam?no]-2-met?l?soqu?nol-1(2H)-ona Se prefiere especialmente la 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4— met?l-2-tpfluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na y sus enantiómeros separados 2(R)-5-[4-(5-
fluoro— 2,3— dihidrobenzofuran— 7— ?l}— 2— hidroxi— 4met?l— 2— tpfluorometil— pentilamino]— 2— metilquinolina y 2(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na Los procedimientos para la preparación de los compuestos de los documentos WO 98/54159, WO 00/32584 y WO 02/10143 también pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos según la invención Para la unión de los grupos quinolma o isoquinolma característicos de los compuestos según la invención se pueden llevar a cabo las siguientes etapas de procedimiento Los compuestos del titulo (lia) y (llb) se pueden sintetizar por ejemplo por aminacion reductiva del compuesto de la formula (lll) con 5-am?noqu?nol?nas o bien 5am?no?soqu?nol?nas, en donde se tienen en cuenta, por ejemplo, borhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio en presencia de un acido como agente de reducción
La síntesis del aldehido resulta, por ejemplo, al partir del compuesto (IV) (WO 0032584) por separación del éter metílico, a lación del fenol resultante (V), transposición del éter alílico (VI) a (Vil), dihidroxilación y separación del glicol del enlace doble con la formación del lactol (VIII), reducción del lactol en diol (IX), cierre de anillo en dihidrobenzofurano (X), reducción del éster en alcohol (XI), que finalmente se oxida en el aldehido (lll)
(X) (XI) (XII)
Los esteres antes enumerados son preferentemente ester etílico, pero pueden ser esteres del tipo -COOR3, en donde R3 significa alquilo C<¡-C5 Un objeto especial de la invención consiste en la preparación de los compuestos de las formulas generales (Na) y (llb), en donde el aldehido (lll) se hace reaccionar en condiciones de ammacion reductiva, eventualmente en dos etapas, con un derivado de 5-am?noqu?nol?na o un derivado de 5-am?no?soqu?nol?na
R2 R2 en donde R1 y R2 tienen los significados indicados para los compuestos de las fórmulas Ha y llb en la reivindicación 1 Otro objeto de la invención consiste en la preparación del aldehido (lll) que se puede obtener por reducción del compuesto de la formula general X -usado como compuesto quiral o como racemato-, en donde R3 significa alquilo C^Cs, según métodos conocidos por el especialista en el alcohol (XI) y luego oxidación según métodos también conocidos por el especialista en el aldehido
o por reducción frenada según el método conocido por el especialista del éster X directamente en el aldehido Otro objeto de la invención consiste en el procedimiento para la preparación del compuesto de la formula general X, que se puede obtener por alquilacion de Friedel-Crafts de 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano y que posteriormente se puede someter a una separación de enantiomeros
Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de las fórmulas Ha y llb se lleva a cabo de la siguiente manera Se hace reaccionar isobuteno usando un catalizador ácido de Lewis, por ejemplo T?CI4, T?(OR3)4, T?CI2(OR3)2, T?Br2(OR3)2, PdCI4, Pd(OR3)4, PdCI2(OR3)2, PdBr2(OR3)2, ZnCI2, ZnBr2, AICI3, AIBr3, AIEtCI2, AIMe2CI, sales de Cu, por ejemplo Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, catalizadores quirales tales como, por ejemplo, (BINOL)2T?CI2, (BINAP)2T?CI2, (BINOL)2PdCI2, (BINAP)2PdCI2, (BINOL)2T?Br2, (BINAP)2T?Br2, (BINOL)2PdBr2, (BINAP)2PdBr2, preferentemente FeCI3, en donde R3 significa alquilo C,-C5, con tpfluoretilpiruvato en éster etílico del ácido 2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?lpent-4-eno?co Xll Este producto de reacción se hace reaccionar luego en otra etapa de reacción con 5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofurano, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (X) La reducción del éster en el alcohol (XI) y la posterior oxidación en aldehido (lll) o la reducción del ester (X) en aldehido (lll) de acuerdo con los métodos usuales para el especialista proporcionan con el aldehido el precursor directo para los compuestos de las fórmulas generales Na y Nb, que luego se pueden obtener por reacción del aldehido (lll) con la correspondiente quinohnamina o iso- quinolinamma en condiciones de aminación reductiva, tal como ya se describió en el estado de la técnica En la etapa del ester (Xll) o del éster (X) se puede realizar una separación de enantiómeros También el alcohol (XI) es adecuado para una separación de enantiómeros Una aplicación por separado de los esteres quirales lleva luego a los compuestos enantioméricamente puros de las formulas generales Ha y llb Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de compuestos de la formula general Xll, en donde R3 significa alquilo Ci-Cs, en el que se hace reaccionar iso-
buteno usando un catalizador ácido de Le is con tnfluoroalquilpiruvato y se separa el producto de reacción en los enantiómeros Como solventes para la reacción de isobuteno con tpfluoretilpiruvato son apropiados, por ejemplo, CH2CI2, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico Un aspecto especial de la invención es el uso de catalizadores ácidos de Le is quirales para el procedimiento según la invención Un aspecto de la invención consiste en que la separación de enantiómeros se realiza en cualquier etapa de la síntesis con ayuda de cromatografía en columna en una fase quiral La separación en la etapa del compuesto de la fórmula Ha o llb es un aspecto especial de la invención La separación de enantiomeros en la etapa del éster Xll o X es otro aspecto importante de la inven
Otro aspecto de la invención es la separación de intermediarios racémicos apropiados de la síntesis con ayuda de excipientes quirales Los intermediarios racémicos pueden convertirse con excipientes quirales, por ejemplo bases, en sales diastereoisomépcas o con excipientes quirales en diastereoisómeros que luego se someten a una separación diastereoisomépca El reactivo auxiliar quiral se vuelve a separar y se puede recuperar Los reactivos auxiliares quirales apropiados son conocidos por el especialista y han de extraerse, p ej ,del libro "Charal Auxiliarles and Ligands in Asymmetric Synthes?s",de J Seyden- Penne, editorial Wiley, Nueva York (1995) Los intermediarios apropiados para la separación de intermediarios racémicos son, a título de ejemplo a) todos los precursores que presentan al menos una función alcohólica, como reactivos auxiliares son apropiados para ello ácidos quirales, b) los precursores de aldehido tales como, por ejemplo, el aldehido (lll) que se obtiene después de la reducción del éster en el alcohol (XI) y posterior oxidación en el aldehido (lll) o reducción del éster (X) en el aldehido (lll), eventualmente también se pueden convertir otros precurso-
res del ester extra para la separación de enantiómeros en los aldehidos Los reactivos auxiliares son dioles quirales que luego forman cetales diastereoisoméncos que se pueden separar y luego volver a escindir, c) todos los ácidos que eventualmente se pueden obtener de los precursores del éster por separación de la función ester existente o por oxidación de compuestos de niveles de oxidación inferiores de acuerdo con métodos conocidos por el especialista, como reactivos auxiliares pueden utilizarse aquí alcoholes quirales o aminas quirales, d) todos los precursores que contienen una función ester pueden ser convertidos por estenficación en ester diastereoisomépco, que luego se pueden tratar como se describió en el punto c). Cuando los compuestos según la invención existen como mezclas racémicas, se pueden separar en las formas puras, ópticamente activas de acuerdo con métodos de separación de race-matos usuales para el especialista A modo de ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar en los isómeros puros por cromatografía en material de soporte en si ópticamente activo (por ejemplo, CHIRALPAK AD®) Los precursores apropiados son compuestos de las fórmulas generales lll, IV, V, VI, Vil, VIH, IX, X, XI También es posible estepficar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de las fórmulas generales (Na) y (llb) o un precursor apropiado con un ácido ópticamente activo y separar los esteres diastereoisomépcos obtenidos por cristalización fraccionada o cromatografía y saponificar los esteres separados cada uno en los isómeros ópticamente puros Como acido ópticamente activo se pueden usar, p ej , acido mandélico, ácido canfersulfónico o ácido tartárico Como ya es sabido por el especialista, se puede recuperar opcionalmente el reactivo auxiliar De esta manera, es un objeto especial de la invención un procedimiento como se representa en una de las dos alternativas descritas con anterioridad, caracterizado porque la separación de diastereoisomeros se realiza en cualquier etapa apropiada por estepficación de una función alcohólica con un acido quiral, separación de los diastereoisomeros y saponificación con recuperación del reactivo auxiliar quiral o sin ella
En el caso de que los compuestos de las fórmulas generales (lia) y (llb) estén presentes como sales, esto puede suceder, por ejemplo, en forma del clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato Por profarmacos se entienden compuestos que, eventualmente sólo en forma escasa, estan modificados frente a los compuestos reivindicados, dentro o fuera del rango de equivalencia de las reivindicaciones, y que son separados en los compuestos reivindicados por el metabolismo en el organismo o por contacto con el organismo Los profármacos se someten al menos a una etapa de biotransformacion, hasta que se liberan los compuestos reivindicados que luego despliegan su efecto farmacológico La unión de las sustancias con el receptor de glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esferoides (receptor de corticoides minerales (MR), receptor de la progesterona (PR) y receptor de andrógenos (AR)) se verifica con la ayuda de receptores producidos de forma recombi-nante Los experimentos de unión se realizan con extractos de células Sf9, que estaban infectadas con baculovirus que contienen las secuencias codificadoras del correspondiente receptor de hormonas esferoides En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad alta a muy alta con el GR Mas allá de ello, las quinolinas e isoqumo nas de las fórmulas (Ha) y (llb) descritas hasta ahora muestran una elevada selectividad por el receptor de glucocorticoides Se considera un mecanismo molecular esencial para la acción antiinflamatopa de los glu- cocorticoides la inhibición mediada por GR de la transcripción de las citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores proinflamatopos Esta inhibición se produce por una interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo AP-1 y NF-kappa-B (para una síntesis, ver Cato, ACB y Wade E , BioEssays 18, 371-378, 1996) Los compuestos de las fórmulas generales (Ha) y (llb) según la invención inhiben la secreción de la citoquina IL-8 inducida por lipopo sacápdo (LPS) en la línea celular de monocitos humanos THP-1 La concentración de las citoquinas se determinó en el sobrenadante por medio del kit
ELISA que se obtiene en el comercio (eficacia de dexametasona = 100%): Ejemplo 1 , IC50 = 5,9 nM (74% de eficacia); Ejemplo 10, IC50 = 21 nM (86% de eficacia); Ejemplo 11 , IC50 = 8,5 nM (61% de eficacia); prednisolona, IC50 = 13 nM (96% de eficacia). La acción antiinflamatoria de los compuestos de las fórmulas generales (Ha) y (llb) se ensayaron en el experimento con animales por prueba en la inflamación inducida por aceite crotónico en la rata y / o el ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para ello se aplicó a los animales aceite crotónico en solución etanólica en forma tópica sobre las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo en forma local. Al cabo de 16-24 horas se midió el peso de las orejas como magnitud para el edema inflamado, la actividad de la peroxidasa como magnitud para las migraciones de granulocitos y la actividad de la elastasa como magnitud para la migración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos de las fórmulas generales (Ha) y (llb) inhiben en este ensayo luego de la aplicación tópica los tres parámetros de inflamación antes mencionados. Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la llamada "diabetes por esteroides" [comp. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologísche Grundiagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de ello es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y por aminoácidos libres que se generan a partir de la degradación de proteínas (acción catabólica de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el higado es la tirosinaminotranferasa (TAT). La actividad de esta enzima puede ser determinada fotométricamente a partir de cultivos celulares de células de hepatomas de rata tratadas. Las células se tratan durante 24 horas con las sustancias de ensayo y luego se mide la actividad de la TAT. Los compuestos de las fórmulas generales (Ha) y (llb) inducen en este ensayo en escasa medida la tirosinaminotransferasa (eficacia de dexametasona = 100%): Ejemplo 1 , EC50 = 3,7 nM (93% de eficacia); Ejemplo 10, EC50 = 10 nM (92% de eficacia); Ejemplo 11 , EC50 = 4,0 nM (86% de eficacia); prednisolona, EC50 = 2,6 nM (103% de eficacia). Otro efecto no deseado que se presenta especialmente luego de una terapia local es la in-
ducción de una atrofia cutánea que lleva a una pérdida de espesor, elasticidad y por último capacidad de carga mecánica de la piel. El potencial de una sustancia de inducir atrofia cutánea puede ser determinado en las ratas. Para ello, los animales se tratan a diario con las sustancias de ensayo en dosis equiefectivas durante 18 días en forma local. Por medio de una medición del espesor de los pliegues de la piel se puede seguir la reducción del espesor de la piel durante el periodo de tratamiento. En comparación con el propionato de clobetasol, que lleva con una concentración del 0,01% (se alcanza la acción antiinflamatoria máxima) a una reducción del 65% del espesor de la piel, en el Ejemplo 1 con una concentración del 0,1% (se alcanza la acción antiinflamatoria máxima) sólo se ha de comprobar una reducción del 41%. Esta ventaja también se puede ver frente a las sustancias de la solicitud WO 03/082827; a modo de ejemplo, el eut?mero del Ejemplo 36 induce ya con una concentración del 0,06% (máxima acción antiinflamatoria) una reducción del 60% del espesor de la piel. Debido a su acción antiinflamatoria y adicionalmente antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de las fórmulas generales (Ha) y (llb) según la invención también se pueden usar como medicamentos para el tratamiento o la prevención de los siguientes estados patológicos en mamíferos y seres humanos, en especial para la aplicación local: En este caso, el término "ENFERMEDAD" figura para las siguientes indicaciones: (i) enfermedades pulmonares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial
- bronquitis de diversa génesis - síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS), síndrome agudo de disnea - bronquiectasias - todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica,
- todas las formas del edema de pulmón, sobre todo edema pulmonar tóxico, por ejemplo neumo-
nitis por radiación - sarcoidosis y granulomatosis, en especial Morbus Boeck (n) enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos - todas las formas de enfermedades reumáticas, en especial artritis reumatoidea, fiebre reumática aguda, pohmialgia reumática, Morbus Behcet - artritis reactiva - enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis - síntomas de artritis en caso de enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - artritis traumáticas - vitíligo - colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eptematoso sistémico, esclerodermia, poli- miositis, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, síndrome de Still, síndrome de Felty - sarcoidosis y granulomatosis - reumatismo de las partes blandas (ni) alergias o enfermedades seudoalérgicas que están acompañadas de procesos inflamatorios y / o prohferativos - todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema de Quineke, fiebre del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de la sangre, medios de contraste, etc , shock anafilactico, urticaria, dermatitis de contacto alérgica e irptativa, enfermedades vasculares alérgicas - vasculitis alérgica (iv) inflamaciones vasculares (vasculitis) - panarteptis nodosa, arteptis temporal, eritema nodoso - poharteptis nodosa - granulomatosis de Wegner
- arteptis de células gigantes (v) enfermedades dermatológicas que estan acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o pro ferativos - dermatitis atópica (sobre todo en niños) - todas las formas de eczemas tales como, por ejemplo, eczema atópico (sobre todo en niños)
- exantemas de cualquier génesis o dermatosis - psoriasis y formas de parapsopasis - pitipasis rubra pilaps - enfermedades eptematosas, desencadenadas por diversas noxas, p ej .rayos, productos químicos, quemaduras, etc - dermatosis hullosas tales como, por ejemplo, penfigo vulgar autoinmune, penfigoide hulloso
- enfermedades de formas liquenoides, - pruptus (por ejemplo, génesis alérgica) - eczema seborreico - formas de rosacea - eritema exudativo multiforme - balanitis - vulvitis - manifestación de enfermedades vasculares - caída del cabello como alopecia areata - Imfomas cutáneos (vi) enfermedades renales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proli- ferativos - síndrome nefrotico - todas las nefritis, por ejemplo, glomerulonefptis (vu) enfermedades hepáticas que estan acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o
pro ferativos - desintegración aguda de células hepáticas - hepatitis aguda de diversa génesis, por ejemplo, tóxica, viral, inducida por medicamentos - hepatitis agresiva crónica y / o intermitente crónica (vin) enfermedades gastrointestinales, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o pro ferativos - enteritis regional (Morbus Crohn) - colitis ulcerosa - gastritis - esofaguitis por reflujo - gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo, esprue endémico (ix) enfermedades proctológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos - eczema anal - fisuras - hemorroides - proctitis idiopática (x) enfermedades oculares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o pro - ferativos - queratitis alérgica, uveítis, iritis, - conjuntivitis - blefaritis - neuritis del nervio óptico - copoditis - oftalmía simpática (xi) enfermedades del área otorpnolapngológica, que están acompañadas de procesos inflamato-
rios, alérgicos y / o proliferativos: - rinitis alérgica, fiebre del heno - otitis externa, por ejemplo, originada por eczema de contacto, infección, etc. - otitis media (xii) enfermedades neurológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - edema cerebral, sobre todo edema cerebral originado por un tumor - esclerosis múltiple - encefalomielitis aguda - meningitis - diversas formas de ataques apopléjicos, por ejemplo, espasmos infantiles - lesión aguda de la médula espinal - apoplejía cerebral (xiii) enfermedades de la sangre, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos, tales como, por ejemplo, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, trombocitemias, eritroci- tosis - anemia hemolítica adquirida - trombocitopenia idiopática (xiv) enfermedades tumorales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos, por ejemplo, carcinomas o sarcomas - leucemia linfática aguda - linfomas malignos - linfogranulomatosis - linfosarcomas - metástasis expandidas, sobre todo en caso de carcinoma de mama, de bronquios y de próstata (xv) enfermedades endocrinas, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o
proliferativos, tales como, por ejemplo - orbitopatía endocrina - crisis tireotóxica - tiroiditis de Quervain - tiroiditis de Hashimoto - enfermedad de Basedow - tiroiditis granulomatosa - estruma linfomatoso (xvi) trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto versus huésped (xvii) estados graves de shock, por ejemplo, shock anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) terapia sustitutiva en caso de: - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adrenogenital congénito - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, posinfecciosa, tumores, metástasis, etc. - insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria congénita, p.ej., hípopitutitarismo congéníto
- insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, posinfecciosa, tumores, etc. (xix) emesis, que está acompañada de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - por ejemplo, en combinación con un antagonista 5-HT3 en caso de vómitos originados por citostáticos (xx) dolores con génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago (xxi) otros estadios patológicos diversos, ¡ncluyendo diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente), osteoartritis, síndrome de Guillain-Barre, restenosis luego de angioplastia transluminal percutánea, mal de Alzheimer, dolores agudos y crónicos, arteriosclerosis, lesiones por reperfusión, insu-
ficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión orgánica múltiple secundaria hasta trauma, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodialisis, leucoferesis y transfusión de granulocitos Se prefiere la administración local de los compuestos o mezclas de los mismos acordes con la invención en el tratamiento de enfermedades mencionada bajo los ítem (?),(??),(n?),(v),(v???),(?x),(x),(x?),(xv),(xx) y (xxi) La invención también se refiere a terapias combinatorias o composiciones combinadas, en donde un agonista de receptor de glucocorticoides (GR) de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que contiene un agonista de GR de la formula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra ya sea al mismo tiempo (opcionalmente en la misma composición) o de forma sucesiva junto con uno o vanos medicamentos para el tratamiento de uno de los estados patológicos mencionados con anterioridad A modo de ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartptis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma o rinitis alérgica, se puede combinar un agonista de GR de la presente invención con uno o vanos medicamentos para el tratamiento de uno de esos estados Cuando se administra esta combinación de un agonista de GR de la formula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables por inhalación, el medicamento por combinar se puede seleccionar de la siguiente lista - un inhibidor de PDE4 inclusive un inhibidor de la isoforma PDE4D, - un agonista de adreporreceptor selectivo de ß sub2 como, por ejemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalma, orci- prenalina, bitolterolmesilato, pirbuterol o mdacaterol, - un antagonista de receptor muscarínico (por ejemplo, un antagonista de M1 , M2 o M3, como p ej un antagonista de M3 selectivo) como, p ej , bromuro de ipratropio, bromuro de tio- tropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina, - un modulador de la función del receptor de quimioquinas (como, p ej , un antagonista de
receptor CCR1), o - un inhibidor de la función de p38 quinasa Más alia de ello, los compuestos de las fórmulas generales (Na) y (llb) según la invención pueden utilizarse para la terapia y la prevención de otros estados patológicos no enumerados más arriba, para los cuales se usan en la actualidad glucocorticoides sintéticos (ver para ello Hatz, HJ,
Glucocorticoide Immunologische Grundiagen, Pharmakologie und Therapiepchtlinien, Wissenscha-fliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998) Todas las indicaciones (i) a (xx) antes mencionadas se describen exhaustivamente en
Hatz, HJ, Glucocorticoide Immunologische Grundiagen, Pharmakologie und Therapiepchtlinien,
Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998 Para los efectos terapéuticos en el caso de los estados patológicos antes mencionados, la dosis es diferente y depende, por ejemplo, de la eficacia del compuesto de las fórmulas generales
(Ha) y (llb), el huésped, el tipo de administración y el tipo y la gravedad de los estados por tratar, asi como el uso como agente profiláctico o terapéutico La invención se refiere al uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento La invención también proporciona (i) el uso de un compuesto de acuerdo con las fórmulas (Ha) y (llb) según la invención o su mezcla para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, (??) un procedimiento y un método para el tratamiento de una ENFERMEDAD, procedimiento que comprende una administración de una cantidad de compuesto según la invención, en donde la cantidad reprime la enfermedad y en donde la cantidad de compuesto se administra a un paciente que requiere de tal medicamento, (ni) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende uno de los compuestos según la invención o su mezcla y al menos un excipiente y/o coadyuvante farmacéutico
En especial, el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades inflamatorias es un objeto de la invención. En general, en animales han de esperarse resultados satisfactorios, cuando las dosis diarias comprenden un rango de 1 µg a 100.000 µg del compuesto según la invención por kg de peso corporal. En caso de mamíferos superiores, por ejemplo el ser humano, una dosis diaria recomendada está comprendida en el rango de 1 µg a 100.000 µg por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 µg por kg de peso corporal, con mayor preferencia una dosis de 10 a 10.000 µg por kg de peso corporal. Por ejemplo, se administra esta dosis convenientemente varias veces por día. La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se produce de una manera conocida en sí, elaborando el principio activo con las sustancias de soporte, rellenos, agentes que influyen sobre la descomposición, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc. usuales en galénica, y se convierte en la forma de aplicación deseada. En este caso, se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). Se prefieren especialmente los aditivos que son apropiados para la aplicación local. Para la aplicación oral se tienen en cuenta sobre todo comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la aplicación parenteral son posibles las preparaciones para inyección. Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales preparadas de manera correspondiente. Para la inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones acuosas y oleosas para inyección y las correspondientes preparaciones con efecto retardado. Para la aplicación rectal se pueden usar los nuevos compuestos en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo, en forma de clismos) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como también local.
Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden usar en forma de aerosoles y productos de inhalación Para la aplicación local en ojos, conducto auditivo externo, oído medio, cavidad nasal y senos nasales accesorios, se pueden usar los nuevos compuestos como gotas, ungüentos y tinturas en preparaciones farmacéuticas correspondientes Para la aplicación tópica, son posibles formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, emulsiones, soluciones y suspensiones La dosis de los compuestos de las formulas generales (Na) y (llb) deberá ser en estas preparaciones del 0,01 % - 20%, a fin de lograr un suficiente efecto farmacológico La invención comprende, asimismo, los compuestos de las formulas generales (Na) y (llb) según la invención como principio activo terapéutico Además, a la invención pertenecen los compuestos de las formulas generales (Ha) y (llb) según la invención como principio activo terapéutico junto con excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables y aceptables Asimismo, la invención comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos según la invención o su mezcla o su sal farmacéuticamente tolerable y una sal farmacéuticamente tolerable o excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la invención, sin pretender restringirla a ellos Las síntesis de importantes precursores, que no están divulgados en el marco de la parte experimental, ya son parte del estado de la técnica y puede extraerse, por ejemplo, de los documentos WO 98/54159 y WO 02/10143, WO 03/082280 o WO 03/082827 Parte experimental Eiemplo 1 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox 4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2- metilqumolina Éster etílico del acido 4-(5-fluoro-2-h?drox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-valer?án?co Una solución de ester etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-metox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2—
tpfluorometil-valenanico (documento WO 00/32584) (10,83 g, 30,74 mmol) en diclorometano (200 ml) se mezcla bajo enfriamiento con baño de hielo con solución 1 M de tnbromuro de boro-cloroformo (60 ml) y se agita durante 3 h a 2 - 4 °C La preparación se vierte en hielo y solución saturada de NaHC03 y se agita durante 30 min bajo enfriamiento con hielo La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S04) y se concentran al vacio La cromatografía en columna del residuo (gel de sílice) con hexano-acetato de etilo proporciona 5,36 g de producto La extracción de la fase acuosa con acetato de etilo proporciona nuevamente 4,0 g de producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,22 (t, 3H), 1 ,41 (s, 3H), 1 ,47 (s, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,87 (d 1H), 3,55 (br , 1H), 3,76 (dq, 1H), 4,11 (dq, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,77 (ddd, 1H), 6,90 (dd, 1H) Ester etílico del acido 4-(2-al?lox?-5-fluorofen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-valer?án?co A una solución de ester etílico del acido 4-(5-fluoro-2-h?drox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2— tpfluorometil-valepanico (5,36 g, 15,84 mmol) en DMF (50 ml) se agregan bajo enfriamiento con hielo carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmol) y bromuro de aillo (2,16 ml, 25 mmol) Al cabo de 2 h a 2 °C y 2 h a temperatura ambiente, la preparación se vierte en agua helada y se extrae con hexano-eter 2 1 Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran al vacío La cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 5,7 g del producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,18 (t, 3H), 1 ,39 (s, 3H), 1 ,45 (s, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (d 1H), 3,48 (br, 1H), 3,65 (dq, 1H), 4,09 (dq, 1H), 4,55 (dt, 2H), 5,31 (dq, 1H), 5,45 (dq, 1H), 6,09 (ddt, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,84 (ddd, 1H), 6,91 (dd, 1H) Ester etílico del acido 4-(3-al?l-5-fluoro-2-h?drox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- valenanico Se calienta ester etílico del acido 4-(2-al?lox?-5-fluorofen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2- tpfluorometil-valepanico (5,65 g, 14,93 mmol) en el microondas durante 10 min hasta 230 °C La
mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano-acetato de etilo Se obtienen 3,31 g del producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,23 (t, 3H), 1 ,40 (s, 3H),
1 ,45 (s, 3H), 2,60 (d, 1 H), 2,78 (d, 1 H), 3,37 (d, 2H), 3,49 (br , 1 H), 3,83 (dq, 1 H), 4,14 (dq, 1 H),
5,09 (br , 1 H), 5,23 (dq, 1 H), 5,26 (dq, 1 H), 5,99 (ddt, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,83 (dd, 1 H) Esfer etílico del acido 4-(5-fl?oro-2-h?drox?-3-(2-h?drox?et?l)-fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2— tpfluorometil-valenanico Se mezcla ester etílico del acido 4-(3-al?l-5-fluoro-2-h?drox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluorometilvalepanico (4,9 g, 12,95 mmol) en acetona (214 ml) y agua (32 ml) bajo enfriamiento con hielo con oxido de N-metilmorfo na hidratado (1 ,75 g, 12,95 mmol) y 0,4 ml de solución de te-troxido de osmio (2,5% en peso en ter-butanol) Al cabo de 30 min a 2 °C y 16 h a temperatura ambiente, la preparación se mezcla con otros 0,3 ml de solución de tetroxido de osmio y se agita durante 3 días a temperatura ambiente Para la elaboración, se destila la acetona en el evaporador rotativo, se extrae el residuo en acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml) y se separan las fases La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S0 ) y se concentran La cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 5,27 g de éster etílico del ácido 4-(3-(2,3-d?h?drox?prop?l)-5-fluoro-2-h?drox?fen?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-valer?án?co Este (5,2 g, 12,6 mmol) se agita bajo nitrógeno con peryodato de sodio (5,39, 25,2 mmol) en THF (75 ml) y agua (12,5 ml) durante 24 h La preparación se concentra y el residuo acuoso se extrae tres veces con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío La cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 4,3 g de ester etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-h?drox?-2,3- d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?—4-met?l-2-tr?fluoromet?l-valer?án?co De ellos se disuelven 4,1 g (10,78 mmol) en metanol (150 ml), la solución se mezcla en porciones con borhidruro de sodio (586 mg, 15 mmol) y se agita durante 30 min a temperatura ambiente Con acetato de etilo se regula un valor pH de 7,5 y se concentra la mezcla de reacción El residuo se extrae en acetato de etilo (200
ml) y solución saturada de NaHC03 (75 ml), se separan las fases La fase orgánica se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío, produciéndose 4,01 g de producto 'H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,23 (t, 3H), 1 ,40 (s, 3H), 1 ,47 (s, 3H), 2,59 (d, 1H),
2,76-2,92 (m, 2H), 2,91 (d, 1 H), 3,85 (dq, 1 H), 3,98 (m, 2H), 4,05 (dq, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,81 (dd,
1H) Esfer etílico del ácido 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-valenanico Se disuelve ester etílico del ácido 4-(5-fluoro-2-h?drox?-3-(2-h?drox?et?l)-fen|l)-2-h?drox?-4-met?l-2tr?fluoromet?l-valer?án?co (3,90 g, 10,2 mmol) con tpfenilfosfina (3,14 g, 12 mmol) y tpeti-lamina (2,1 ml, 15 mmol) en acetonitplo (150 ml), se mezcla con tetracloruro de carbono (2 ml) y se agita durante 3 días en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente El solvente se destila en el evaporador rotativo y el residuo se extrae en acetato de etilo (150 ml) y agua (75 ml) La fase de acetato de etilo se separa, se lava con solución saturada de NaCI, se seca (Na2S04) y se concentra al vacio La cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 3,31 g del producto ?-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,21 (t, 3H), 1 ,35 (s, 3H), 1 ,40 (s, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (br , 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,13 (dq, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,68 (dd, 1 H), 6,77 (dm, 1 H) 4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-1,2-pentad?ol Una solución de ester etílico del ácido 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?- 4-met?l-2tpfluoromet?l-valer?an?co (3,2 g, 8,78 mmol) en éter (150 ml) se mezcla bajo enfriamiento con hielo con hidruro de litio y aluminio (683 mg, 18 mmol) y se agita durante 1 h a 2°C y 6 h a temperatura ambiente La preparación se enfria hasta 3°C, se añade gota a gota una solución saturada de HaHC03 (1 ,5 ml), se agita durante 30 min a 3°C y 16 h a temperatura ambiente El precipitado incoloro se filtra por succión y se lava con éter Los filtrados combinados se concentran y se purifican por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano-acetato de etilo Se producen 2,65 g de producto en forma de sólido incoloro, cristalino 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,39 (s,
3H), 1 ,47 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,46 (d, 1 H), 2,89 (br., 1 H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (dm, 1 H), 3,49 (d, 1 H), ,57 (t, 2H), 6,80 (d, 2H). 4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal A una solución de 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometil-1 ,2-pentadiol (2,61 g, 8,1 mmol), dimetiisulfóxido (28,6 ml) y trietilamina (5,6 ml, 40 mmol) en diclorometano (85 ml) se vierte un complejo de piridina— trióxido de azufre (3,82 g, 24 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La preparación se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se mezcla con solución saturada de NH4CI (50 ml), se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se diluye con éter (250 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 2,19 g del producto. 'H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,35 (s, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 2,20 (d, 1 H), 3,17 (t, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,62 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,81 (dm, 1H), 9,08 (s, 1H). 2-Metil-5-nitroquinolina A ácido nítrico al 65% (61 ml, 0,88 mol) se vierte gota a gota 2-metilquinolina (108,3 ml, 0,80 mol) a una temperatura interna de 0-10°C (enfriamiento con hielo seco) en un lapso de 45 min. Al cabo de 1 h se filtra el nitrato precipitado por succión y se incorpora en porciones a una temperatura interna de 0-6°C en ácido sulfúrico concentrado (240 ml). Después de 30 min, se añade nitrato de potasio (6 g, 60 mmol) y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La preparación se vierte lentamente en hielo / agua y se regula con NaOH al 40% (~ 500 ml) un valor pH de 1 ,5. El precipitado se filtra por succión, el filtrado se regula hasta alcalinidad con agua amoniacal al 25% (pH 10) y se filtra. El residuo de filtración se disuelve en metanol caliente (500 ml). Al enfriar, se cristaliza el isómero 8-nitro. Las aguas madres se concentran y se purifican por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo, produciéndose 53 g de la 2-metil-5— nitroquinolina. ?-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 2,79 (s, 3H), 7,52 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,32
(d 1 H) 8,88 (d, 1 H) 5-Ammo-2-met?lqu?nol?na Se agita 2-met?l-5-n?troqu?nol?na (25 g, 132,85 mmol) y paladio sobre carbón (2,5 g) en 8 ml de acido acético glaciar durante 5 1/2 h en una atmosfera de hidrógeno a presión normal El catalizador se filtra por succión y se lava con acetato de etilo Los filtrados combinados se concentran La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice con diclorometano-acetona proporciona 10,6 g del producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 2,72 (s, 3H), 4,15 (br , 2H), 6,76 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,06 (d, 1 H) 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-rnet?l-2-tr?fluoromet?lpent?l?denam?no]-2-metilqumolma Una mezcla de 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluorometil-pentanal (320 mg, 1 mmol) y 5-am?no-2-met?lqu?nol?na (190 mg, 1 ,2 mmol) en ácido acético (2 ml) se agita durante 16 h a temperatura ambiente, se diluye con 10 ml de tolueno y se calienta durante 4 h en el separador de agua La preparación se concentra, eliminando azeotrópicamente el acido acético con tolueno El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo 274 mg del producto fallen en forma de cristales incoloros 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,34 (s, 3H), 1 ,54 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,28 (dm, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,33 (d, 1 H), 7,51 (t, 1H), 7,63 (s, 1 H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1 H) 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?droxh-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2- metilqumolma Se agitan 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l- pent?l?denam?no]-2-met?lqu?nol?na (266 mg, 0,58 mmol) e hidrógeno-carbonato de sodio (250 mg) en metanol (15 ml) durante 15 min a temperatura ambiente Se añade a esto borhidruro de sodio (152 mg, 4 mmol) en 4 porciones durante 24 h Una vez terminada la reacción (control con CCD),
la preparación se mezcla con solución saturada de NaHC03 (10 ml) y se concentra El residuo se extrae en acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran La cromatografía en columna de gel de sílice con hexano-acetato de etilo proporciona 200 mg del producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,54 (s, 3H), 2,29 (d, 1 H), 2,68 (d, 1 H), 2,71 (s, 3H), 2,92-3,19 (m, 3H), 3,34 (dd, 1 H), 4,26 (br , 1 H), 4,52 (m, 2H), 6,09 (dm, 1 H), 6,81 (dm, 1 H), 6,87 (dm, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,89 (d, 1 H) Los enantiómeros se separan por medio de HPLC quiral usando el tipo de columna Chiral-pak AD 20 µ y el eluyente hexano (0,1 % de dietiamina) - etanol en isómero (+) e isómero (-) El enantiómero (-) ([a]D(THF) -43,2°, c = 1 ,45) se eluye antes del enantiómero (+) ([a]D(THF) +42,8°, c = 1 ,53) El compuesto configurado como R es el enantiómero (-), en tanto que el compuesto configurado como S es el epantiómero (+) Eiemplo 2 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-1- metihsoquinolina Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2- h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-pentanal con 5-am?no-1-met?l?soqu?nol?na en 5-[4-(5-fluoro-2,3- d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?lpent?l?denam?no]-1-metíl?soqu?nol?na, que se reduce con borhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 2,29 (d, 1 H), 2,69 (d, 1 H), 2,90 (s, 3H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,33 (br , 1 H), 4,35 (br , 1 H), 4,53 (m, 2H), 6,26 (d, 1 H), 6,80 (dm, 1 H), 6,88 (dm, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,48 (d, 2H), 8,32 (d, 1 H) La separación del los enantiómeros por medio de HPLC quiral (columna: Chiralpak AD 20 µ, eluyente hexano-etanol) proporciona primero el enantiómero (+) ([a]D(MeOH) +29,8°, c = 0,54)
y luego el enantiómero (-) ([a]D(MeOH) -29,4°, c = 0,55) Eiemplo 3 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pentilammojisoqumol- 1 (2H)-ona Análogamente al Ejemplo 1 se convierte 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pentanal con 5-am?no?soqu?nol-2(1H)-ona en 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?lpent?l?denam?no]-?soqu?nol-1(2H)-ona, que se reduce con borhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, [D]6-DMSO), d = 1,33 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,98 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,84-3,10 (m, 4H), 4,49 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 11 ,21 (br d, 1H) La separación de los enantiómeros por medio de HPLC quiral (columna. Chiralpak AS 20 µ, eluyente hexano-etanol) proporciona primero el enantiómero (+) ([a]D(MeOH) +29,9°, c = 0,92) y luego el enantiómero (-) ([a]D(MeOH) -28,4°, c = 0,94) Ejemplo 4 5-[4-(5-Fluoro-2, 3-d?h?drobenzofuran- 7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no}-2, 6- dimetilquinolma Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2- h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-peptanal con 5-am?no-2,6-d?met?lqu?nol?na en 5-[4-(5-fluoro- 2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?lpent?l?denam?no]-2,6-d?met?lqu?- nolina, que se reduce con cianoborhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,34 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,22 (d, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,83-3,00 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,52 (br , 1H), 4,20 (q, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,38 (q, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,77 (dm, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,94 (d, 1H) La separación de los enantiómeros por medio de HPLC quiral (columna' Chiralcel OJ 5 µ,
eluyente hexano-etanol) proporciona primero el enantiómero (+) ([a]D(MeOH) +55,8°, c = 0,94) y luego el enantiómero (-) ([a]D(MeOH) -52,1 °, c = 0,99) Eiemplo 5 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no}-6-cloro-2-met?lqu?nol?na Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte el 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoro-met?l-pentanal con 5-am?no-6-cloro-2-met?lqu?nol?na en 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?lpent?l?denam?no]-6-cloro-2-metilquino na.que se reduce con cianoborhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,34 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 1 H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,16 (dd, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 4,30 (q, 1 H), 4,42 (q, 1H), 6,51 (dm, 1 H), 6,73 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,96 (d, 1H) La separación de los enantiómeros por medio de HPLC quiral (columna Chiralcel OJ 20 µ, eluyente hexano-etanol) proporciona primero el enantiómero (+) ([a]D(MeOH) +41 ,7°, c = 0,88) y luego el enantiómero (-) ([a]D(MeOH) -39,8°, c = 0,99) Eiemplo 6 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?hidrobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l- pent?lam?no]?soqu?nolma Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2- h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pentanal con 5-am?no?soqu?nol?na en 5-[4-(5-fluoro-2,3- d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?lpent?l?denam?no]?soqu?nol?na, que se reduce con borhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 2,30 (d, 1 H), 2,71 (d, 1 H), 2,92 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,35 (br t, 1H), 4,49 (q, 1 H), 4,55 (q, 1H), 6,27 (m, 1 H), 6,78 (dm, 1H), 6,88 (dm, 1 H), 7,36 (m, 2H), 7,40 (d, 1 H), 8,45 (d, 1H), 9,13 (s, 1H) Eiemplo 7
5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]qu?nol?na Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pentanal con 5-am?noqu?nol?na en 5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2- tpfluorometilpentilidenaminojquinolina, que se reduce con borhidruro de sodio en el producto 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,54 (s, 3H), 2,31 (d, 1 H), 2,68 (d, 1 H), 2,96 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,32 (br t, 1H), 4,52 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,88 (dd, 1 H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (t, 1 H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1 H), 8,86 (dd, 1 H) Eiemplo 8 5-{4-(2,3-D?h?dro-5-fluoro-7-benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]qu?nol?n-2[1 H]-ona Análogamente al Ejemplo 1 , se prepara a partir de 250 mg de 4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7— benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pentanal y 124 mg de 5-am?noqu?nol?n-2[1H]-ona la correspondiente imina Después de la reacción con cianoborhidruro de sodio se obtiene el compuesto del titulo 1H-RMN (CD3OD) d = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,60 (s, 3H), 2,74-2,88 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 4H), 3,05-3,17 (m, 1 H), 4,50 (t, 2H) 5,83 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62-6,72 (m, 2H), 6,83 (dd, 1 H), 7,22 (t, 1H), 7,94 (d, 1H) Ejemplo 9 6-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l- pent?lam?no]-2-met?lqu?nol?na Análogamente al Ejemplo 1, se prepara a partir de 250 mg de 4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7— benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-pentanal y 138 mg de 5-am?no-6-fluoro-2- metilquinolina la correspondiente imina Después de la reacción con cianoborhidruro de sodio se obtiene el compuesto del titulo
?-RMN (CD3OD) d = 1 ,36 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,742,84 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 4,344,53 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,75 (dd, 1 H), 7,34-7,49 (m, 3H), 8,19 (d, 1H) E|emplo 10 8-Fluoro-5-[4-(5-fl?oro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?droxh-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2-met?lq??nol?na Análogamente al Ejemplo 1, se prepara a partir de 45 mg de 4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7— benzofuran?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-pentanal y 25 mg de 5-am?no-8-fluoro-2-metilquinolina la correspondiente imina Después de la reacción con cianoborhidruro de sodio, se obtiene el compuesto del título 1H-RMN (CD3OD) d = 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,84-3,22 (m, 4H), 4,44 (dt, 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H) Eiemplo 11 5-[4-(5-Fl?oro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2-metilisoqumol- 1 (2H)-ona Análogamente al Ejemplo 1 , se convierte 4-(2,3-d?h?dro-5-fluoro-7-benzofuran?l)-2- h?drox?-4-met?l-2-tpfluoromet?l-pentanal con 5-am?no-2-met?l?soqu?nol-1(2H)-ona en la correspondiente imina Después de la reacción con borhidruro de sodio, se obtiene el compuesto del título 1H-RMN (CDCI3) d = 1 ,40 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,95-3,30 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (br , 1H), 4,50 (q, 1H), 4,55 (q, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,90 (dm, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,85 (d, 1H) La separación en los enantiómeros se realizo en una columna quiral (Chiralpak AD-H 5 µ, eluyente hexano/etanol) Los valores de rotación para los enantiómeros son [a]D = +31 ,5 ± 0,2 (c = 1 metanol) y [a]D = -32,4 ± 0,1 (c = 0,99 metanol)
Eiemplo 12 5-[4-(5-Fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent?lam?no]-2-metilquinolma a) Ester etílico del ácido 2-h?drox?-4-met?l-2-tr?fluoromet?l-pent-4-eno?co Se suspenden 3,2 g de cloruro de hierro (lll) en 1000 ml de diclorometano y se enfría hasta 10 °C Se añaden 100 g de tpfluoretilpiruvato y se agita durante una hora Se condensan aproximadamente 140 g de isobuteno bajo enfriamiento a aproximadamente -50°C y la mezcla se agita durante cinco horas de -40°C a -50°C, así como durante la noche. Después de la elaboración acuosa usual, se combinan las fases acuosas y se lavan con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se mezclan con carbón activado, se agitan durante 30 mm, se filtran y se concentran Para la posterior purificación, el producto se extrae en una mezcla de ciclohexano (100 ml) / metanol (120 ml) y las fases se separan La fase metanólica que contiene el producto se concentra Rendimiento 118,0 g = 89% del teórico 'H-RMN (600 MHz, CDCI3), d = 1 ,35 (t, 3H), 1 ,79 (s, 3H), 2,59 (d, 1 H), 2,76 (d, 1H), 3,87 (s, 1 H), 4,325 (dq, 1 H), 4,365 (dq, 1H), 4,82 (s, 1 H), 4,92 (s, 1H) Separación de enantiómeros 200 mg del éster obtenido en 12a) se disuelven en 2 ml de hexano y se separan en un dispositivo Prochrom de 5 cm (Chiralpack AD) a una contrapresión de 2 bar, eluyente hexano/0, 1 % de ácido tpfluoroacético Se obtienen dos fracciones Enantiómero I (eluido en los métodos de HPLC indicados en primer lugar, Chiralpak AS250-0.46 mm 7,58 min / Chiralpak AD-H-5 µ- 6,8 min) [a]D = -6,1 ° +/- 0,2° (c = 0,944, CHCI3) Enantiómero II (eluido en los métodos de HPLC indicados como segundo compuesto, Chiralpak
AS250-4.6 µ 9,17 min / Chiralpak AD-H-5 µ 8,2 min) [a]D = +5,9° +/- 0,5° (c = 1 ,072, CHCI3) b) Éster etílico del ácido 4-(5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofuran-7-?l)-2-h?drox?-4-met?l-2- tpfluorometilvalenánico
Se disponen 18,32 g de 5-fluoro-2,3-d?h?drobenzofurano y se enfrían hasta 0 °C. Bajo agitación vigorosa se añaden 11 ,77 g de cloruro de aluminio (lll) en una porción. La temperatura se mantiene y ahora se añaden lentamente gota a gota 10,00 g del compuesto preparado en el Ejemplo 12a) Se deja llegar la preparación a temperatura ambiente y se agita aproximadamente durante 7 h Se añaden 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua y se agita durante 15 min Tras agregar 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, se separan las fases y la fase orgánica se agita con solución de hidrógeno-carbonato de sodio La fase orgánica se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se concentra Después de la destilación en tubo esférico a 85°C / 1 mbar y posterior cristalización del producto bruto (parte inferior) en etanol (100 ml)/agua (80 ml) se obtienen 13,19 = 81% del teórico del producto de reacción Además, se recuperaron 8,51 g de 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano (destilado) en forma de líquido incoloro Punto de fusión 72,4 °C 1H-RMN (600 MHz, CDCI3), d = 1 ,21 (t, 3H), 1 ,35 (s, 3H), 1 ,40 (s, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,745 (d, 1 H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (sbr, 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,125 (dq, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,77 (dm, 1H) El éster obtenido puede seguir reaccionando como racemato o también como enantiómero puro, como se describe a modo de ejemplo en el documento WO 03/082827, en los compuestos de las fórmulas generales lia y llb