JP5559058B2 - 5−[(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−アリールプロピル)アミノ]−1h−キノリン−2−オン、それらの製造法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
を常に含む。かかる構成の化合物は、具体的に本出願において具体的に権利請求されていない。
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2)p−O−、−O−(CH2)p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2)p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはNR6R7を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C5)−アルキルチオ、(C1−C5)−パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、NR6R7、COOR9、(CO)NR6R7又は(C1−C5−アルキレン)−O(CO)−(C1−C5)アルキル基を意味し、
R5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルケニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルキニル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルケニル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、
−R8、
R8−(C1−C8)アルキル、
R8−(C2−C8)アルケニル、
R8−(C2−C8)アルキニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−S−R8、
−SO2−R8、
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
R6、R7が上で定義された意味である−NR6R7、
−O−R8、
−OH
から選択される基を意味し、ただし−CH(CH3)2、又は−C(CH3)=CH2を除いてであり、
R8は、1〜3個の、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、シアノ、CF3、ニトロ、COO(C1−C5−アルキル)又はC(O)OCH2−フェニルによって場合により置換され得るアリール基、或いは1〜3個の、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基によって場合により置換され得、1〜3個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味する]
の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、場合により置換された(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、(C1−C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基を意味し、
或いはR1及びR2は、一緒になって、−O−(CH2)p−O−、−O−(CH2)p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)p+1、−N(C1−C3−アルキル)−(CH2)p+1、及び−NH−N=CH−基から選択される基を意味し、ここでp=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環炭素原子と直接結合され、
或いはNR6R7を意味し、ここでR6及びR7は、互いに独立して水素、C1−C5−アルキル、又は(CO)−(C1−C5)−アルキルを意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、場合により置換された(C1−C10)−アルキル基、(C1−C10)−アルコキシ基、(C1−C10)−アルキルチオ基、又は(C1−C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R4は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子を意味し、
R5は、
場合により部分的又は完全にハロゲン化され得る−(C1−C10)アルキル、
−(C2−C10)アルケニル、
−(C2−C10)アルキニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C8)アルキル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルケニル、
(C3−C7)シクロアルキル−(C2−C8)アルキニル、
ヘテロシクリル−(C1−C8)アルキル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルケニル、
ヘテロシクリル−(C2−C8)アルキニル、
−R8、
R8−(C1−C8)アルキル、
R8−(C2−C8)アルケニル、
R8−(C2−C8)アルキニル、
−S−(C1−C10)−アルキル、
−S−R8、
−SO2−R8、
−SO2−(C1−C10)−アルキル、
−CN、
−Hal、
−O−(C1−C10)−アルキル、
R6、R7が上で示された意味である−NR6R7、
−O−R8、
−OH
から選択される基を意味し、ただし−CH(CH3)2、又は−C(CH3)=CH2を除いてであり、
R8は、1〜3個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基で場合により置換され得るアリール基、或いは1〜3個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はC1−C5−アルコキシ基で場合により置換され得、1〜3個のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール基を意味し、
nは、1、2、3、4、5から選択される整数を意味する、前記化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩に関する。
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
5−{(1S,2R)[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(ジアミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
5−{(1S,2R)[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[2−([エチルスルファニル]メチル)−1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メトキシメチル)−1−フェニルプロピル]アミノ}−1H−キノリン−1−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩である。
他に説明のない場合、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であって、置換された、又は無置換のもののことである。例えば、用語、プロピルは、n−プロピル、及びイソプロピルを含み、用語、ブチルは、n−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルを含む。
−任意の原因の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支ぜんそく
−異なる原因の気管支炎
−成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性呼吸窮迫症候群
−気管支拡張症
−全ての形態の限定的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
−全ての形態の肺水腫、主に毒性肺水腫;例えば放射性肺炎
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック(Boeck)疾患
−全ての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、ベーチェット病
−反応性関節炎
−他の原因の炎症性軟部組織疾患
−変形性関節疾患(関節症)の場合における関節炎症状
−外傷性関節炎
−白斑
−任意の原因のコラゲノーゼス(collagenoses)、例えば全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群(Still’s syndrome)、フェルティ症候群
−サルコイドーシス、及び肉芽腫症
−軟部組織リウマチ
−全ての形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、花粉症、昆虫刺傷、医薬、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんましん、アレルギー性及び刺激性接触による皮膚炎、アレルギー性血管疾患
−アレルギー性血管炎
−結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
−結節性多発動脈炎
−ウェゲナー肉芽腫症
−巨細胞性動脈炎
−(特に小児における)アトピー性皮膚炎
−全ての形態の湿疹、例えば(特に小児における)アトピー性湿疹
−任意の原因の発疹又は皮膚病
−乾癬及び類乾癬群
−毛孔性紅色粃糠疹
−異なる病毒、例えば放射線、化学薬品、熱症などによって引き起こされる紅斑性疾患、
−水疱性皮膚病、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡
−苔癬様の疾患
−(例えばアレルギー由来の)掻痒症
−脂漏性皮膚炎
−酒さ
−多形滲出性紅斑
−亀頭炎
−外陰炎
−血管疾患の兆候
−脱毛、例えば円形脱毛症
−皮膚リンパ腫
−ネフローゼ症候群
−全ての腎炎、例えば糸球体腎炎
−急性肝細胞分解
−異なる原因の、例えばウィルス性、毒性、医薬品誘導性急性肝炎
−悪性慢性肝炎、及び/又は間欠性慢性肝炎
−限局性腸炎(クローン病)
−潰瘍性大腸炎
−胃炎
−逆流性食道炎
−他の原因からの潰瘍性大腸炎、例えば土着の熱帯性下痢
−肛門湿疹
−裂肛
−痔核
−特発性直腸炎
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
−アレルギー性鼻炎、花粉症
−例えば皮膚炎、感染症などとの接触により引き起こされる外耳炎
−中耳炎
−脳水腫、主に腫瘍誘導性脳水腫
−多発性硬化症
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎
−種々の形態のけいれん、例えば幼児性点頭けいれん
−急性脊髄損傷
−脳卒中
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
−主に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌における広範囲な転移
−内分泌性眼窩疾患
−甲状腺クリーゼ
−デ-ケルバン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドー氏病
−肉芽腫性甲状腺炎
−リンパ節様甲状腺腫
−先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
−後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性腫瘍、転移など
−先天性続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
−後天性続発性副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍など
細胞増殖抑制剤により誘発される嘔吐における、5−HT3アンタゴニストとの併用
(i)疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明の式Iの化合物の一つ又はそれらの混合物の使用;
(ii)疾患を処置するための方法であって、本発明の化合物量を投与することを含み、前記量が疾患を抑制し、そして前記化合物量がかかる医薬を必要とする患者へ与えられる、前記方法;
(iii)疾患を処置するための医薬組成物であって、本発明の化合物の一つ又はそれらの混合物、並びに医薬補助剤、及び/又はビヒクルを含む、前記組成物。
−PDE4Dアイソフォームの阻害剤を含む、PDE4阻害剤、
−選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール;
−ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、M1、M2、又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト)、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン;
−ケモカイン受容体機能のモジュレータ(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト);又は、
−p38キナーゼ機能の阻害剤。
本出願中に記載された発明の種々の態様は、以下の実施例によって説明され、そしてそれらは、いかなる場合においても本発明を限定するものとして意図されていない。
5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン
600mg(3.9mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び624mg(3.9mmol)の2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの12mL トルエン液中に、18μlの酢酸、及び2gのモレキュラーシーブスを加えた。混合物を25時間以上加熱還流し、そして冷却後にセライトを通じて濾過をした。溶媒を留去し、そして残渣を2回少量のトルエンで共沸して、5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−メチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンを定量的に得た。0.81ml(11.6mmol)の1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンの12ml THF及び3.5mlのヘキサンの溶液を−100℃に冷却し、そして3.75mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.4mmol)を、温度が−95℃を超えないように10分かけて加えた。添加を完了してから10分後、1.11g(12mmol)の5−{[1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−メチリデン]アミノ}−1H−キノリン−2−オンの10ml THF溶液を、温度が−95℃を超えないように15分かけて加えた。−100℃で3時間後、3.75mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を1時間かけて−10℃まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。当該層を分離し、そして酢酸エチルを用いて水層を2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、アセトン0〜80%)により、410mgの5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オンを得た。
50mg(0.12mmol)の5−{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−1H−キノリン−2−オン、及び80mgのCs2CO3の、0.5ml DMF液中へ、14μl(0.18mmol)のエチルメルカプタン−DMF溶液を加えた。当該混合物を4時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中、アセトン50%)により、20mgの表題化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド
1g(6.2mmol)の3−クロロ−2−フルオロアニソールの、20ml THF液を−70℃へ冷却し、そして2.7mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−70℃で1時間後、3.93ml DMFの7ml THF液を−70℃で加え、そして当該混合物を−70℃でさらに1時間攪拌した。15mlの1M HCl水溶液を加え、そして反応を室温まで18時間かけて昇温した。反応混合物をジエチルエーテル及び水で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.25gの2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドを得た。
2−ブロモ−3−フルオロアニリン(6.5g、34.17mmol)、及びピリジン(2.7g,34.17mmol)の20ml CH2Cl2溶液へ、シンナモイルクロリド(5.95g,35.88mol)の10ml CH2Cl2液を一滴ずつ加え、そして混合物を30分間加熱還流した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を希釈HCl、飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、そして(Na2SO4で)乾燥した。溶媒を真空下除去して、10.5gのN−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニルアクリルアミドを得た。N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−フェニルアクリルアミド(10.5g,32.8mmol)の70mlクロロベンゼン溶液へ、130℃で、AlCl3(21.9g,0.164mol)を一部ずつ加え、当該混合物をこの温度で2時間攪拌し、そして氷水へ注いだ。沈澱物を濾過し、そして乾燥した。収量6.05g(76%)。6g(24.8mmol)の8−ブロモ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを30mlのPOCl3中で2時間加熱還流し、その後氷へ注ぎ、ベンゼンで抽出し、当該ベンゼン抽出物を(Na2SO4で)乾燥し、溶媒の除去後に6.1gの8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロキノリンを得た。10mlの10%発煙硫酸、及び1.4g(22.2mmol)の発煙硝酸の混合物中へ、8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロキノリン(4.8g,18.5mmol)を一部ずつ加えた。当該混合物を100℃で2時間加熱した。さらに硝酸(0.17g)を加え、さらに1時間攪拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルを通じてろ過し、ヘプタン−トルエンから結晶化して、2.3g(50%)の8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロ−5−ニトロキノリンを得た。16mlのCH3COOH、3.2mlのH2O、及び5mlの濃塩酸を含有する溶液中、2.3g(7.54mmol)の8−ブロモ−2−クロロ−7−フルオロ−5−ニトロキノリンを100℃で5時間加熱した。当該混合物を水に注ぎ、形成された沈澱を濾過し、酢酸エチル中で攪拌し、そして濾過して、1.71gの8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−キノリン−2−オンを得た。1.7g(5.92mmol)の8−ブロモ−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−キノリン−2−オン、及び2.3g(35.5mmol)のHCOONH4の、10mlエタノール懸濁液へ、0.1gの10% Pd−Cを加え、60℃で2時間攪拌した。固体が消失し、その後再び形成された。沈澱物を濾過し、3mlのDMSOで溶解し、そしてシリカゲルを通じて濾過した。15mlの水を溶出液へ加え、そして沈澱を濾過して、0.5g(47%)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。
1.6g(9mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び1.69g(9mmol)の2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドの、27ml トルエン及び8ml 1,4−ジオキサン液中へ、1.96mlの酢酸、及び7mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を20時間110℃で加熱し、室温まで冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液中へ注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を激しく1時間攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を2回繰り返し、そしてそれらがまだ温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、その後ジクロロメタン中メタノール15%〜20%)で精製し、2.17gの5−{[1−(2クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。465mgのNaH(ミネラルオイル中55%、9.7mmol)を脱水THFで洗浄し、そして2.6g(7.5mmol)の5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンと共に、90mlTHF中で懸濁させた。t−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物を、それが透明な溶液になるまで3.5時間攪拌した。並行して、0.96mlの1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、24mlTHF及び7mlヘキサン液を、−100℃へと冷却し、そして4.5mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−95℃を超えないように、10分間かけて加えた。完全に添加して10分後、先に調製した1−{t−ブチルジメチルシリル}−5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロキノリン−2−オンのTHF溶液を、温度が−95℃を超えないように、30分間かけて添加した。3時間後、−100℃で7.5mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を1時間かけて室温まで昇温した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。30分間攪拌後、当該層を分離して水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル50%〜100%)により、2.14gの−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチルオキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得、そしてそれは、以下の実施例の幾つかにおいて、異なる求核剤を用いたオキシラン環の開環のために使用された。
実施例3で得られた66mg(0.14mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び93mg(0.29mmol)のCs2CO3の、0.6mlDMF液へ、16μl(0.22mmol)のエチルメルカプタンのDMF溶液を加えた。当該混合物を20時間激しく攪拌し、そして水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、14mgの表題化合物を得た。
実施例3で得られた2.14g(4.64mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、2.57g(7.9mmol)のCs2CO3と、37mlのメタノール中で攪拌した。3日後に水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、メタノール0〜5%)によって、0.98gの表題化合物を得た。
実施例3で得られた70mg(0.15mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、84mg(0.26mmol)の炭酸セシウムと共に、0.67mlのエタノール中で攪拌した。40時間後、水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって、22mgの表題化合物を得た。
250mg(0.54mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、353mg(1.1mmol)の炭酸セシウムと共に、3mlのDMF、1.9mlの水、及び0.5mlのDMSO中で攪拌した。水を加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、メタノール0〜5%)により、0.98gの表題化合物を得た。
5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド
5g(34mmol)の4−クロロ−2−フルオロフェノール、及び416mg(3.41mmol)の4−ジメチルアミノピリジンの18mlTHF液へ、3.7ml(37.5mmol)のイソプロピルイソシアネートを加え、そして当該混合物を60℃で20時間加熱した。室温まで冷却後、2M HClを加え、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去することによって、7.2gのイソプロピルカルバミン酸4−クロロ−2−フルオロフェニルを粗生成物として得た。7.2g(31mmol)のイソプロピルカルバミン酸4−クロロ−2−フルオロフェニル、及び5.1mlのテトラメチレンジアミンの300ml ジエチルエーテル液中に、5.9ml(32.5mmol)の(トリメチルシリル)(トリフルオロメタン)スルホネートを室温で加えた。30分後、当該混合物を−70℃へと冷却し、10.2mlのテトラメチレンジアミン、及び27mlの2.5M n−BuLi溶液を連続的に加えた。−70℃で1時間後、24mlのDMFを−70℃で加え、そして当該混合物をさらに1時間、−70℃で攪拌した。130mlのエタノール、及び36mlの2M NaOH水溶液を加え、そして当該反応を18時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を、100mlの2M HCl水溶液を加えて酸性とし、そしてジエチルエーテルと水とに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.1gの5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。1.1g(6.1mmol)の5−クロロ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド、及び1.56g(11.3mmol)の炭酸カリウムを、11mlのDMF中で激しく攪拌しながら、0.7mlのヨウ化メチルを加えた。攪拌を18時間継続し、そして水を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜10%)によって精製し、570mgの5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを得た。
0.54g(3mmol)の5−アミノ−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び0.57g(3mmol)の5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドの、9ml トルエン及び2.6ml 1,4−ジオキサン液中へ、0.65mlの酢酸、及び2.4mlのテトラブチルオルトチタネートを加えた。当該混合物を17時間110℃で加熱し、室温へと冷却し、そしてフッ化アンモニウム水溶液へと注いだ。酢酸エチルを加え、そして当該混合物を1時間激しく攪拌した。層を分離し、そして加熱還流下で攪拌しながら、酢酸エチルの添加を2回繰り返し、そしてそれらが温かい間に層を分離した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中メタノール10%〜20%)によって精製し、0.63gの5−{[1−(5クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを得た。57mgのNaH(ミネラルオイル中55%、1.4mmol)を脱水THFで洗浄し、そして0.63g(1.8mmol)の5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンと共に、22ml THF中で懸濁した。t−ブチルジメチルシリルクロリドを固体で加え、そして当該混合物をそれが透明な溶液になるまで2.5時間攪拌した。並行して、0.24mlの1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、6ml THF及び2ml ヘキサン液を、−100℃に冷却し、そして1.1mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を、温度が−95℃を超えないように10分間かけて加えた。完全に添加してから10分後、先に調製した1−{t−ブチルジメチルシリル}−5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メチリデン]アミノ}−7−フルオロキノリン−2−オンのTHF溶液を、温度が−95℃を超えないように、20分間かけて加えた。−100℃で3.5時間後、2mlのジエチルエーテルを加え、そして当該反応混合物を1時間かけて室温へと昇温した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで、当該反応をクエンチした。30分間攪拌後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜100%)によって、152mgの5−{[(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチルオキシラニル)メチル]−アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン:
は、塩化アンモニウム処理後における、実施例8のエポキシド合成における産物として単離することができた。
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メトキシメチルプロパン−1−オン
2.3ml(26mmol)の1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンの、30ml THF及び8ml ヘキサン液を−100℃へと冷却し、そして6.3mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(16mmol)を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。添加終了から10分後、2.0g(12mmol)N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの38ml THF液を、温度が−95℃を超えないように15分間かけて加えた。−100℃で5時間後、12mlのジエチルエーテルを加え、そして反応混合物を14時間かけて室温へと昇温した。当該反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチした。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、2.59gのフェニル−[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノンを得た。
実施例3で得られた、150mg(0.33mmol)の5−{[(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)(2−トリフルオロメチル−オキシラニル)メチル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンを、69mgの過塩素酸リチウム、及びモレキュラーシーブスと共に、3.25ml(6.5mmol)のジメチルアミン−THF溶液中、圧力容器中、60℃で攪拌した。20時間後、反応混合物を固体から濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒の除去後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜100%)によって、129mgの表題化合物を得た。
(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メタノン
1g(6.2mmol)3−クロロ−2−フルオロアニソールの10ml THF液を−70℃に冷却し、そして2.7mlの2.5M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を加えた。−70℃で1.5時間後、1g(6.9mmol)のN,N’−ジメトキシ−N,N’−ジメチルウレアの6ml THF液を−70℃で加え、そして当該混合物を−70℃でさらに1時間攪拌した。7.5mlの2M塩酸水溶液を加え、そして当該反応を18時間かけて室温へと昇温した。反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、酢酸エチル0〜30%)によって精製し、0.59gの4−クロロ−3−フルオロ−2,N−ジメトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。
1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロパン−1−オン
実施例12で得られた、285mg(0.95mmol)の{4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)−オキシラニル]メタノンを、622mg(1.9mmol)の炭酸セシウムと共に、8mlエタノール中で攪拌した。1日後に水を加えることによって反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を留去して、173mgの1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシメチル−2−ヒドロキシプロパン−1−オンを得た。
実施例5の、100mg(0.20mmol)の5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの8.6 ジクロロメタン中に、アルゴン下、−30℃で、1M 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液を加えた。0℃〜25℃の範囲で、反応混合物を16時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と0℃で混合した。酢酸エチルを用いた希釈後、当該バッチを室温へと戻し、10分間攪拌し、そして層を分離した。水層を、4M塩酸を用いて酸性とし、そして10%メタノール入りのジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール4:1)により、16mgの表題化合物を得た。
Claims (22)
- 5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{[1−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び
5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。 - 前記リストから選択される化合物が、5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンである、請求項2に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
- 前記リストから選択される化合物が、5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンである、請求項2に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
- 前記リストから選択される化合物が、5−{[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンである、請求項2に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
- 前記リストから選択される化合物が、5−{[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オンである、請求項2に記載の化合物、或いはその塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。
- 5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−([メチルスルファニル]メチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−([エチルスルファニル]メチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(メトキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(エトキシメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2S)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、
5−{(1S,2R)[1−(5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(クロロメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、及び
5−{(1S,2S)[1−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン
からなるリストから選択される、エナンチオマー的に純粋な請求項1に記載の化合物、或いはそれらの塩、溶媒和物、又は溶媒和物の塩。 - 医薬品の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
- 疾患を処置するための医薬品の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
- 前記疾患が炎症性疾患である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患が皮膚疾患である、請求項9に記載の使用。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎;湿疹;任意の原因の発疹;皮膚病;乾癬若しくは類乾癬群;毛孔性紅色粃糠疹;紅斑性疾患;水疱性皮膚病;苔癬様の疾患;掻痒症;脂漏性皮膚炎;酒さ;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;血管疾患の兆候;脱毛;又は、皮膚リンパ腫である、請求項11に記載の使用。
- 前記脱毛が円形脱毛症である、請求項12に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの塩、及び、
医薬として許容される補助剤、希釈剤又は担体
を含む、医薬組成物。 - 一般式Iの化合物の製造のための、請求項15に記載のステップc):
の方法であって、場合によりエナンチオマー的に純粋な形態である、一般式VIのエポキシドを、ルイス酸の存在下、一般式R5−Metの化合物(Metはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、銅、ケイ素、又はスズを意味し、そしてR5は請求項1において定義されたとおりの定義を有する)と反応させて、或いは塩基又は強プロトン酸の存在下、シアニド、アミン、アルコール、チオアルコール、ハロゲナイド、及び/又は水によって直接的に開環させて、一般式Iの化合物を得、場合によりその後、ジアステレオマーの分離が行われることを特徴とする、前記方法。 - 式(I)の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩、並びに:
・アイソフォームであるPDE4Dの阻害剤を含む、PDE4阻害剤;
・選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、又はインダカテロール;
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、M1、M2、又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト)、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピン、又はテレンゼピン;
・ケモカイン受容体機能のモジュレータ(例えば、CCR1受容体アンタゴニスト);及び、
・p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される、一つ以上の薬剤
を含んでなる、組み合わせ医薬。
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