MXPA06000169A - Derivados de pentanol heterociclicamente sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como anti-inflamatorios. - Google Patents

Derivados de pentanol heterociclicamente sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como anti-inflamatorios.

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MXPA06000169A
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de pentanol de la formula general (1), los cuales son substituidos por quinazolina, quinoxalina, cinnolina, indazol, ftalazina, naftiridina, benzotiazol, dihidroindolona, dihidroisoindolona, benzimisazole, o indol, un metodo de fabricacion de los mismos y el uso de los mismos como agentes anti-inflamatorios.

Description

DERIVADOS DE PENTANOL HETEROCÍCLICAMENTE SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO ANTI- INFLAMATORIOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Del estado de la técnica WO 00/32584, DE 100 38 639 A1 y WO 02/10143 conocen antiinflamatorios de la fórmula general en donde el radical Ar comprende ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas o ftalazinonas. Estos compuestos muestran en el experimento disociaciones de la acción entre acciones antiinflamatorias y acciones metabólicas no deseadas, y son superiores a los glucocorticoides no esteroides descritos hasta la fecha o al menos presentan una acción similar. Además, del documento WO 03/059899 se conocen compuestos, en donde Q representa un radical carbocíclico aromático. La selectividad de los compuestos del estado de la técnica frente a los demás receptores de esteroides aún requiere de mejora.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de pentanol heterocíclicamente sustituidos, en especial a derivados de pentanol sustituidos con quinazolina, quinoxalina, cinolina, indazol, ftalazina, naftiridina, benzotiazol, dihidroindolona, dihidroisoindolona, bencimidazol o indol, a procedimientos para su preparación y a su uso como antiinflamatorios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Es objeto de la presente invención poner a disposición compuestos cuya selectividad es mejor respecto de los otros receptores de esferoides. Este objeto se resuelve por medio de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de patente. La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de la fórmula general I en donde A es un grupo arilo, bencilo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C^-Cs, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo Ci-C5l halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2- -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-a!qu¡lo C1-C5, son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo cicloalquilo C3-C6, es un grupo alquilo Ci-Ca eventualmente sustituido, de modo independiente entre sí, con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, hidroxi o alcoxi C-I-C3, o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, un grupo eventualmente sustituido seleccionado de alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C7, arilo, heteroarilo, (alquil d-Ca)-cicloalqu¡lo C3-C3) (alquil Ci-CaJ-arilo, o (alquil C-i-C8)-heteroar¡lo, es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo Cr-Cs, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, excluyendo las ftalazinonas, así como sus racematos o estereoisómeros separados y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables. Las ftalazinonas se excluyeron en vista del estado de la técnica WO 98/54159 y WO 00/32584. Ellas resultan de la definición en la reivindicación 1 de Q = ftalazina en combinación con el posible sustituyente hidroxi, ya que las hidroxiftalazinas están presentes en un equilibrio tautomérico con las ftalazinonas. Un aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general I, en donde A es un grupo arilo, bencilo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo Ci-C5, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CHOH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C^-Cs, R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena un anillo cicloalquilo C3-C6, R3 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, B es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q es es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, o benzotiazolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoralquilo Ci-C5) halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-C5 o (CO)-alquilo C^Cs excluyendo las ftalazinonas, así como sus racematos o estereoisómeros separados, y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables. Un objeto de la invención son compuestos de la fórmula general I, en donde A es un grupo arilo, bencilo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C-1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoralquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)- alquilo Ci-C5, R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena un anillo cicloalquilo C3-C6, R3 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, B es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q es un grupo quinazolinilo, quinoxallnilo, clnolinilo, indazolilo, naftiridinilo o benzotiazolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo Ci-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, así como sus racematos o estereoisómeros separados, y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables. Un objeto de la invención son compuestos de la fórmula general I, en donde R3 es un grupo alquilo Ci-C8 eventualmente sustituido, de modo independiente entre sí, con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total.
Un objeto especial de la invención son compuestos de la fórmula general I, en donde R3 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total. Se prefieren el grupo CF3 y el grupo C2F5. Los grupos alquilo C1-C5 o C^Ca pueden ser de cadena lineal o ramificada y son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter -butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2— metilbutilo o 3-metilbutilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo. Para un grupo alquilo C1-C3 parcial o completamente fluorado se tienen en cuenta, por ejemplo, los siguientes grupos de cadena lineal o ramificada parcial o completamente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 1 ,2-d¡fluoroetilo, 1 ,1 ,1- trifluoroetilo, tetra-fluoroetilo, pentafluoroetilo. De estos grupos se prefiere el grupo trifluorometilo o el pentafluoroetilo. Por un grupo perfluoralquilo C1-C5 se debe entender un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada completamente fluorado tales como, por ejemplo, CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11. Los radicales alquilo R y R2 pueden formar, junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo de 3 a 6 miembros. Para R1 y R2 se prefiere el grupo metilo o etilo. Como radicales alquilo R4 y R5 se prefiere alquilo C-1-C3, en donde el grupo alquilo C-1-C3 puede ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alcoxi C^-C5 en A y Q pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡so-propoxi, n-butoxi, iso- butoxi, ter.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o 3-metilbutox¡. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi. Los grupos alquiltio C1-C5 A y Q pueden ser de cadena lineal o ramificada y son metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n— butiltio, iso-butiltio, ter.-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3— metilbutiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio. La denominación átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo. El grupo NR4R5 puede ser, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, N(C02CH3)2. Como radicales acílo R4 y R5 se prefiere (CO)-alquilo Ci-C3, en donde el radical alquilo Ci-C3 puede ser de cadena lineal o ramificada. El grupo alquenilo C2-C6 o C2-C5 es de cadena lineal o ramificada, se tienen en cuenta por ejemplo vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo. El grupo alquinilo C^-Ce o C2-C6 es de cadena lineal o ramificada, se tienen en cuenta por ejemplo CsC, propiniio, isopropinilo, butinilo, isobutinilo. Para un grupo cicloalquilo se tienen en cuenta, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El grupo alquil Ci-Ce-cicloalquilo (C3-C8) puede ser, por ejemplo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetllo. La unión con la cadena se realiza a través del grupo alquilo. El grupo heterociclilo no es aromático y puede ser, por ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina.
Para un grupo arilo se tienen en cuenta fenllo y naftilo, y para alquil (Ci-C8)-ar¡lo, bencilo y homobencilo. Cuando el grupo arilo es A, se prefiere el grupo fenilo. Heteroarilo comprende, por ejemplo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo y pirimidilo. (Alquil C-|-C8)-heteroarilo comprende todas las combinaciones de la definición antes indicada de alquilo con heterociclos aromáticos monocíclicos, en especial los heterociclos mencionados. La unión con la cadena se realiza a través del grupo alquilo, que a su vez está unido en cualquier posición químicamente posible del heterociclo. Los sustituyentes de los grupos en R3 pueden ser alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6) halógeno, hidroxi, NR4R5. Los grupos sustituidos arilo, bencilo o fenetilo llevan en el anillo 1-4 o 1-3 sustituyentes, con preferencia 2 sustituyentes. Los sustituyentes para A pueden estar seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo Ci-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C^Cs, perfluoroalquilo C^Cs, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2, -Q-CH=CH-, -(CH2)n+2- (en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes), o NR R5 (en donde R4 y R5 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5). Se prefieren alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio Ci-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH- y (CH2)n+2-.
Se prefieren muy especialmente alquilo C1-C5, alcoxi Ci-C5l alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, -0-(CH2)n-0- y -0-(CH2)n-CH2-. En especial son objeto de la presente invención los compuestos cuyos sustituyentes de A están seleccionados del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno e hidroxi. Otro objeto de la invención son compuestos, cuyos sustituyentes de A están seleccionados del grupo -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-y -(CH2)n+2-, con preferencia -0-(CH2)n-0- y -0-(CH2)n-CH2-. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde A es un radical fenilo, cuyos sustituyentes están seleccionados del grupo hidroxi, alcoxi C-1-C5 y halógeno. La siguiente definición y modelo de sustitución en el anillo A son un objeto particular de la invención: derivados de fenilo 2,5-disustituidos y derivados de fenilo 2,4-disustituidos. Para el radical B se prefieren el grupo metileno no sustituido y el grupo carbonilo. Un objeto especial de la invención son compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo. Un objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Q es un grupo benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1,8-naftiridinilo, indazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo unido a través de cualquier posición.
Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula I, en donde Q es un grupo benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo o 1 ,7- o 1 ,8-naftiridinilo unido a través de cualquier posición. Radicales Q preferidos son quinazolina, benzotiazol, naftiridilo, indazol, indolona, bencimidazol e isoindolona. Se prefieren en especial quinazolina, indazol y bencimidazol. El radical Q puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo con el grupo (NH) de la cadena. Se prefieren para el anillo quinazolina, el anillo quinoxalina, el anillo cinolina y el anillo ftalazina, la posición 5 y 8, para el anillo naftiridina, la posición 3 y 5, y para el anillo dihidroindolona, dihidroisoindolona, bencimidazol, indazol, indol y benzotiazol, la posición 7 y 4. La expresión de que Q "puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo o a través de cualquier posición" significa en el sentido de la invención toda unión químicamente posible entre uno de los átomos de carbono del heterociclo Q y el grupo NH del compuesto de la fórmula I. Q puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C-t-C5) alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoralquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C -C5 o (CO)-alquilo C1-C5. Se prefieren el grupo alquilo C†-C3, el grupo alcoxi C-1-C5, el grupo hidroxi, el grupo perfluoralquilo C^Cs y átomos de halógeno. Se prefieren en especial el grupo alquilo C-i-Cs, el grupo hidroxi y los átomos de halógeno.
Otro objeto de la presente invención resulta de los significados A, R1, R2, R3, R4, R5, B y Q divulgados en los Ejemplos y todas sus posibles combinaciones. Los compuestos de la fórmula general I según la invención pueden existir por la presencia de centros de asimetría como diferentes estereoisómeros. Tanto los racematos como también los estereoisómeros separados pertenecen al objeto de la presente invención. Un objeto especial de la presente invención en lo que respecta a su potencia de acción son los estereoisómeros separados, es decir, (+)-enantiómeros y (-)-enantiómeros. En el caso de que los compuestos de la fórmula general I estén presentes como sales, esto puede ser por ejemplo en forma del clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succlnato, que se pueden obtener por medio de métodos conocidos por el especialista. Los procedimientos para la preparación de los compuestos de los documentos WO 98/54159, WO 00/32584 y WO 02/10143 también se pueden usar para la preparación de los compuestos según la invención. Para la unión de los grupos benzotiazol, quinazolina, quinoxalina, cinolina, indazol, ftalazina, 1 ,7- y 1 ,8-naftiridina, dihidroindolona, dlhidroisoindolona, bencimidazol o indol característicos de los compuestos según la invención se pueden llevar a cabo las siguientes etapas de procedimiento: A1 ) para B = CO Un D-cetoácIdo de la fórmula general (II), en donde A, R1 y R2 tienen los significados indicados para la fórmula (I), se convierte con un derivado de aminobenzotiazol, aminoquinazolina, aminoquinoxalina, aminocinolina o aminoftalazina (Q-NH2) en la D-cetoamida (III), en donde A, R y R2 tienen el significado indicado con anterioridad, de una manera conocida por el especialista. A modo de ejemplo, usando reactivos de acoplamiento deshidratantes, tal como se conocen de la química de los péptidos, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidas, o por conversión previa del ácido en un cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de tionilo o POCU y posterior reacción con Q-NH2, se obtiene la D-cetoamida (III).
El compuesto (III) se hace reaccionar ya sea con un compuesto metálico de alquilo R3- , en donde R3 tiene los significados indicados con anterioridad y M es un metal alcalino (litio, sodio o potasio) o MgX o ZnX con X = halógeno (cloro, bromo, yodo), o por reacción con el compuesto (IV), (R6)3Si-R3 en donde R3 tiene el significado antes indicado y R6 es un grupo alquilo C-1-C5 y los tres grupos R6 no deben ser iguales, en presencia de un catalizador, por ejemplo sales de fluoruro o bases, como por ejemplo carbonatos alcalinos (J . Am. Chem. Soc. 1989. 111 , 393), en el compuesto del título (I).
A2) para B = CO 3. saponificar (Vía) De modo alternativo, también se pueden esterificar D-cetoácidos (II) en compuestos (V), (V) en donde A, R y R2 están definidos como se describió con anterioridad y R7 es alquilo C1-C4, de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo con cloruro de tionilo en metanol o etanol o con yoduro de metilo y carbonato alcalino, y por analogía a la secuencia de reacción A1) de (III) en (I) se hace reaccionar con compuestos de metal alcalino de la fórmula R3-M, en donde R3 tiene los significados indicados con anterioridad y M es un metal alcalino (litio, sodio o potasio) o MgX o ZnX con X = halógeno (cloro, bromo, yodo), o con (R6)3SI-R3 en el compuesto (VI).
(VI) El éster (VI) se saponifica en condiciones estándar, pj solución acuosa de hidróxido alcalino, en el ácido (Vía; R7 = H). El ácido (Vía) se hace reaccionar para el acoplamiento con una aminoquinazolina, aminoquinoxalina, aminocinolina, aminoindazol, aminoftalazina, aminonaftiridina, aminobenzotiazol, aminodihidroindolona, amoinodihidroisoindolona, aminobencimidazol o aminoindol utilizando un reactivo habitual de activación, por ejemplo cloruro de tionilo, eventualmente en presencia de un catalizador como dimetilaminopiridina, en el compuesto del título (I). B) para B = un grupo metileno eventualmente sustituido con metilo o etilo Un compuesto de la fórmula general (VII) o (VIII), de A, B y R1, R2 y R3 tienen el significado indicado con anterioridad y LG rupo lábil cualquiera como halogenuro o sulfonato, se hace reaccionar compuesto de la fórmula general (IX) o (X) Q-NH-R9 Q-N=C=0 (IX) (X) en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1-C5 o un grupo alcoxi o ariloxicarbonilo y Q tiene el significado indicado con anterioridad, en donde el radical R9 se separa o una oxazolidinona formada de modo intermediario (compárese por ejemplo S. J. Brickner, D. K. Hutchinson, M. R. Barbachyn, P. R. Manninen, D. A. Ulanowicz, S. A. Garmon, K. C. Grega, S. K. Hendges, D. S. Toops, C. W. Ford, G. E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) por ejemplo con hidróxidos alcalinos acuosos se separa para obtener el compuesto del título (I). b) Otra vía consiste en hacer reaccionar compuestos de la fórmula (VII) o (VIII) con nucleófilos de nitrógeno, por ejemplo sales de azida o amoníaco, en donde en el primer caso se añade una reducción en la forma conocida por el especialista, por ejemplo con reactivos complejos de hidruros, como hidruro de litio y aluminio; o por una hidrogenólisis catalizada con metales de transición para obtener compuestos de la fórmula (XI).
(XI) Los radicales R1-R3, A y B tienen el mismo significado que el indicado con anterioridad. c) El compuesto (XI) se pueden convertir bajo catálisis básica, por ejemplo en presencia de bases aminadas terciarias o carbonatas o hidróxidos alcalinos o bajo catálisis con metales de transición, por ejemplo catálisis con paladio (J.
P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J. F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31 , 852), con una quinazolina, quinoxalina, cinolina, indazol, ftalazina, naftiridina, benzotiazol, dihidroindolona, dihidroisoindolona, bencimidazol o indol halogenados en el compuesto del título (I). d) Por último, el compuesto del título (I) también se sintetiza por aminación reductlva de un compuesto de la fórmula (XII), que se puede obtener de acuerdo con métodos conocidos por el especialista a partir del compuesto (VI) por medio de reducción o alquilación, con Q-NH2, en donde se tienen en cuenta, por ejemplo, cianoborhidruro de sodio, triacetoxiborhidruro de sodio o hidrógeno bajo catálisis de paladio como agente de reducción.
R8 significa hidrógeno, metilo o etilo de acuerdo con los sustituyentes definidos para el grupo metileno en B. En el caso de que los compuestos de la fórmula general I existan como sales, esto puede ser pj en forma de clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato, benzoato, mesilato, citrato o succinato. Cuando los compuestos según la invención pueden existir como mezclas racémicas, pueden separarse de acuerdo con métodos de separación de racematos, corrientes para el especialista en el arte, en las formas puras, ópticamente activas. A modo de ejemplo, se pueden separar las mezclas racémicas por cromatografía en un material de soporte en sí ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) en los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo. Los ésteres diastereoisoméricos obtenidos pueden separarse por cristalización por fraccionamiento o por cromatografía. Los ésteres separados se saponifican luego en los isómeros ópticamente puros. Como ácidos ópticamente activos se pueden usar, por ejemplo, ácido mandélico, ácido canfersulfónico o ácido tartárico. La unión de las sustancias con el receptor de los glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (receptor de corticoides minerales (MR), receptor de progesterona (PR) y receptor de andrógenos (AR)) se verifica con ayuda de receptores producidos de manera recombinante. Se emplean preparaciones de citosol de células Sf9, que se habían infectado con baculovirus recombinantes que codifican el GR, para los ensayos de unión. En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias muestran una gran afinidad por el GR. Más allá de ello, los compuestos de la fórmula (I) sustituidos con quinazolinas, quinoxalinas, cinolinas, indazoles, ftalazinas, naftiridinas, benzotiazoles, dihidroindolonas, dihidroisoindolonas, bencimidazoles e Índoles muestran una gran selectividad por el receptor de los glucocorticoides. De esta manera, el Ejemplo 2 muestra, a título ilustrativo, el siguiente perfil: IC50(GR) = 1 ,8 nM; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1 µ?, y el compuesto del Ejemplo 52: IC50(GR) = 10 nM; IC5o(MR), IC5o(PR), IC50(AR) > 1 µ?. Mecanismo molecular esencial para la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides es la inhibición de la transcripción de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores proinflamatorios, mediada por GR. Esta inhibición es ocasionada por una interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo, AP-1 y NF-kappa-B (para síntesis, ver Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996). Los compuestos la fórmula general I según la invención inhiben la secreción de la citoquina IL-8 provocada por lipopolisácaridos (LPS) en la línea celular monolítica humana THP-1. La concentración de las citoquinas se determinó en el sobrenadante por medio de kits de ELISA que se obtienen en los comercios. La acción antiinflamatoria de los compuestos la fórmula general I se ensayó en el experimento con animales por prueba de la inflamación inducida por aceite crotónico en rata y ratón (J. Exp. ed. (1995), 182, 99-108). Para ello, se aplicó a los animales aceite protónico en solución etanólica por vía tópica en las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo o dos horas antes del aceite protónico por vía tópica o sistémica. Al cabo de 16-24 horas se midió el peso de las orejas como magnitud para el edema inflamado, la actividad de la peroxidasa como magnitud para las migraciones de granulocitos y la actividad de la elastasa como magnitud para la migración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos la fórmula general I inhiben en este ensayo tanto los tres parámetros de inflamación mencionados con anterioridad, tanto luego de una aplicación tópica como sistémica. Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia con glucocortlcoides es la llamada "diabetes por esteroides" [comp. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de ello es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y por aminoácidos libres que se generan a partir de la degradación de proteínas (acción catabólica de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotranferasa (TAT). La actividad de esta enzima puede ser determinada fotométricamente a partir de homogenados de hígado y representan una buena medida para los efectos metabólicos no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción por TAT, los animales se sacrifican a las 8 horas de administrar las sustancias de ensayo, se extraen los hígados y se mide la actividad de TAT en el homogenado. Los compuestos la fórmula general I no inducen en este ensayo la tirosinaminotransferasa en dosis en las que tienen acción antiinflamatoria, o sólo lo hacen en pequeña escala. Debido a su acción antiinflamatoria y adicionalmente antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de la fórmula general I según la invención también se pueden usar como medicamentos para el tratamiento o la prevención de los siguientes estados patológicos en mamíferos y seres humanos: en este caso, el término "ENFERMEDAD" figura para las siguientes indicaciones: (i) enfermedades pulmonares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial - bronquitis de diversa génesis - todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica, - todas las formas del edema de pulmón, sobre todo edema de pulmón, - sarcoidosis y granulomatosis, en especial orbus Boeck (ii) enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - todas las formas de enfermedades reumáticas, en especial artritis reumatoidea, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática - artritis reactiva - enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis - síntomas de artritis en caso de enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - artritis traumáticas - colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjógren, síndrome de Still, síndrome de Felty (iii) alergias que están acompañadas de procesos inflamatorios y / o proliferativos: - todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema de Quineke, fiebre del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de la sangre, medios de contraste, etc., shock anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto (iv) inflamaciones vasculares (vasculitis) - panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso (v) enfermedades dermatológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - dermatitis atópica (sobre todo en niños) - psoriasis - pitiriasis rubra pilaris - enfermedades eritematosas, desencadenadas por diversas noxas, por ejemplo, rayos, productos químicos, quemaduras, etc. - dermatosis hullosas - enfermedades de formas liquenoides, - pruritus (por ejemplo, génesis alérgica) - eczema seborreico - rosácea - pénfigo vulgar - eritema exudativo multiforme - balanitis - vulvitis - caída del cabello como alopecia areata - linfomas cutáneos de células T (vi) enfermedades renales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - síndrome nefrótico - todas las nefritis (vii) enfermedades hepáticas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - desintegración aguda de células hepáticas - hepatitis aguda de diversa génesis, por ejemplo, viral, tóxica, inducida por medicamentos - hepatitis agresiva crónica y / o intermitente crónica (viii) enfermedades gastrointestinales, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - enteritis regional (Morbus Crohn) - colitis ulcerosa - gastritis - esofaguitis por reflujo - gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo, esprue endémico (ix) enfermedades proctológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - eczema anal - fisuras - hemorroides - proctitis idiopática (x) enfermedades oculares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - queratitis alérgica, uveítis, iritis, - conjuntivitis - blefaritis - neuritis del nervio óptico - corioditis - oftalmía simpática (xi) enfermedades del área otorrinolaringológica, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - rinitis alérgica, fiebre del heno - otitis externa, por ejemplo, originada por eczema de contacto, infección, etc. - otitis media (xii) enfermedades neurológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferatlvos: - edema cerebral, sobre todo edema cerebral originado por un tumor - esclerosis múltiple - encefalomielitis aguda - meningitis - diversas formas de ataques apopléjicos, por ejemplo, espasmos infantiles (xlü) enfermedades de la sangre, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - anemia hemolítica adquirida - trombocltopenia idiopática (xiv) enfermedades tumorales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - leucemia linfática aguda - linfomas malignos - linfogranulomatosis - linfosarcomas - metástasis expandidas, sobre todo en caso de carcinoma de mama, de bronquios y de próstata (xv) enfermedades endocrinas, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - orbitopatía endocrina - crisis tlreotóxica - tiroiditis de Quervain - tiroiditis de Hashimoto - enfermedad de Basedow (xvi) trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto versus huésped (xvli) estados graves de shock, por ejemplo, shock anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) terapia sustitutiva en caso de: - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adrenogenital congénito - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalítis autoinmune, posinfecciosa, tumores, metástasis, etc. - insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo, hípopitutitarismo congénito - insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, posinfecciosa, tumores, etc. (xix) emesis, que está acompañada de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - por ejemplo, en combinación con un antagonista 5-HT3 en caso de vómitos originados por citostáticos (xx) dolores con génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago Más allá de ello, los compuestos de las fórmulas generales (I) según la invención pueden utilizarse para la terapia y la prevención de otros estados patológicos no enumerados más arriba, para los cuales se usan en la actualidad giucocorticoides sintéticos (ver para ello Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). Todas las indicaciones (i) a (xx) antes mencionadas se describen exhaustivamente en Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. Para los efectos terapéuticos en el caso de los estados patológicos antes mencionados, la dosis es diferente y depende, por ejemplo, de la eficacia del compuesto de la fórmula general (I), el huésped, el tipo de administración y el tipo y la gravedad de los estados por tratar, así como el uso como agente profiláctico o terapéutico. La invención también proporciona (i) el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) según la invención o su mezcla para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (ii) un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, que comprende una administración de una cantidad de compuesto según la invención, en donde la cantidad reprime la enfermedad y en donde la cantidad de compuesto se administra a un paciente que requiere de tal medicamento; (¡¡i) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende uno de los compuestos según la invención o su mezcla y al menos un excipiente y/o coadyuvante farmacéutico. En general, en animales han de esperarse resultados satisfactorios, cuando las dosis diarias comprenden un rango de 1 pg a 100.000 pg del compuesto según la invención por kg de peso corporal. En caso de mamíferos superiores, por ejemplo el ser humano, una dosis diaria recomendada está comprendida en el rango de 1 pg a 100.000 µg por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 pg por kg de peso corporal, con mayor preferencia una dosis de 10 a 10.000 pg por kg de peso corporal. Por ejemplo, se administra esta dosis convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un shock agudo (por ejemplo, shock anafiláctico), se pueden administrar dosis individuales que estén claramente por sobre las dosis antes mencionadas. La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se produce de una manera conocida en sí, elaborando el principio activo con las sustancias de soporte, rellenos, agentes que influyen sobre la descomposición, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diiuyentes, correctores del sabor, colorantes, etc. usuales en galénica, y se convierte en la forma de aplicación deseada. En este caso, se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). Para la aplicación oral se tienen en cuenta sobre todo comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la aplicación parenteral son posibles las preparaciones para inyección e infusión. Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales preparadas de manera correspondiente.
Para la inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones acuosas y oleosas para inyección y las correspondientes preparaciones con efecto retardado. Para la aplicación rectal se pueden usar los nuevos compuestos en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo, en forma de clismos) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como también local. Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden usar en forma de aerosoles y productos de inhalación. Para la aplicación local en ojos, conducto auditivo externo, oído medio, cavidad nasal y senos nasales accesorios, se pueden usar los nuevos compuestos como gotas, ungüentos y tinturas en preparaciones farmacéuticas correspondientes. Para la aplicación tópica, son posibles formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leche y tinturas. La dosis de los compuestos de la fórmula general (I) deberá ser en estas preparaciones del 0,01% - 20%, a fin de lograr un suficiente efecto farmacológico. La invención comprende, asimismo, los compuestos de la fórmula general I según la invención como principio activo terapéutico. Además, a la invención pertenecen los compuestos de la fórmula general I según la invención como principio activo terapéutico junto con excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables y aceptables. Asimismo, la invención comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos según la invención o su mezcla o su sal farmacéuticamente tolerable y una sal farmacéuticamente tolerable o excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables. Los siguientes ejemplos sirven para una mayor explicación de la invención, sin pretender limitarla a ellos. Las síntesis de precursores importantes que no se divulgan en el marco de la parte experimental, ya son estado de la técnica y pueden extraerse, por ejemplo, de los documentos WO 98/54159, (WO 00/32584) o WO 02/10143. I Parte experimental Ejemplo 1 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-met¡l-1-(ftalazin-5-¡lamino)-2-trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-trifluorome Se enfrían 0,81 mi (8,67 mmol) de cloruro de oxalilo en 15 mi de diclorometano hasta -60 °C y se mezcla con 1 ,6 mi (22,6 mmol) de dimetilsulfóxido en 10 mi de diclorometano. Al cabo de Nach 15 min se añaden 1 ,0 g (3,22 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-tr¡fluorometil-pentano-1 ,2-diol (WO 00/32584) en 10 mi de diclorometano y la mezcla se agita durante una hora a -60 °C. Se añaden 4,1 mi (29 mmol) de trietilamina y se deja calentar la mezcla durante 30 min hasta temperatura ambiente. Se vierte en 50 mi de agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de NaCI, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-30 %) se obtienen 600 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3) d = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,47 (s, 3H), 2,23 (d, H), 3,36 (d, 1 H), 3,86 (s, 3H), 6,77 (dd, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,91 (ddd, 1 H), 9,05 (s, 1 H). En 70 mg (0,48 mmol) de 5-aminoftalazina (I. A. Shaikh, F. Johnson, A. P. Grollman J. Med. Chem, 1986, 26, 1329-1340) en 2 mi de ácido acético se vierten 200 mg (0,65 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-tnfluorometil-pentanal en 5 mi de tolueno. La solución de reacción se calienta durante 6 horas a reflujo con separación de agua y se calienta a reflujo durante otras 4 horas sobre tamiz molar (4 A). El solvente se elimina al vacío y se eliminan restos de ácido acético por codestilación azeotrópica con tolueno. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70%) se obtienen 40 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(ftalazin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. En 10 mg de ¡mina en 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de trietilamina se vierten 20 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 4 mg del producto deseado. 1H-RMN (CDCI3); d .= 1 ,44 (s, 3H), 1 ,66 (s, 3H), 2,07 (d, 1 H), 3,07 (d, 1 H), 3,16 (d, 1 H), 3,24 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,42 (d, 1 H), 6,76 (m, 2H), 7,11 (dd, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
Ejemplo 2 4- (5-Fluoro-2-metoxifenin-4-metil-1-(2-met¡quinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometílV-pentan-2-ol 5- Am¡no-2-metiquinazolina Se calientan a reflujo 12,7 g (mmol) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin- 4-ona (M. T. Bogert, V. J. Chambers J. Org. Chem. 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo en 75 mi de cloruro de fosforilo durante 20 horas. Después de enfriar, se vierte en solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se elimina el solvente. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, de los cuales se disuelven 4,5 g (20,2 mmol) en 225 mi de acetato de etilo y 22,5 mi de trietilamina. Se agregan 2 g de paladio sobre carbón y se agita con enfriamiento con hielo durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración sobre celite, y se lava con 200 mi de etanol y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice con acetato de etilo-etanol (0-10%), se obtienen 530 mg del producto. H-RMN (CDCI3); d = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br., 2H), 6,77 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
Se concentran 180 mg (0,48 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 50 mg de 5-amino-2-metiquinazolina en 20 mi de dlcloroetano y 2 mi de ácido acético con una eliminación lenta continua del solvente durante 5 horas hasta 5 mi. El solvente restante se elimina al vacío y se eliminan restos de ácido acético por codestilación azeotrópica con tolueno. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 58 mg de 4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-metil-1-(2--met¡quinazolin-5-¡limino)--2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol. En la ¡mina en 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de trietilamina se vierten 20 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración y se evapora. Se extrae en 5 mi de cloroformo y se agregan 200 mg de dióxido de manganeso activado y se agita durante 30 min. Se filtra sobre celite y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexanoacetato de etilo (0-70 %), se obtienen 22 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,47 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 2,38 (d, 1 H), 2,77 (d, 1 H), 2,83 (s, 3H), 3,16 (dd; 1 H), 3,33 (dd, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,70 (br., 1 H), 6,05 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1H), 6,88 (ddd, 1 H), 7,09 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 9,16 (s, 1 H). Ejemplo 3 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil -metil-1-(2-metiquinazolin-5-ilamina)-2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol Se mezclan 103 mg (0,23 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-met¡l-1-(2-metiquinazol¡n-5-ilamino)-2-(tnfluoromet¡l)-pentan-2-ol en 10 mi de CH2CI2 a O °C con 5 mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CH2CI2. Al cabo de 10 h se agregan otros 5 mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CH2CI2 y la preparación se vierte a temperatura ambiente al cabo de 72 h en NaHCC saturado, se agita durante 20 minutos y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. La cromatografía con hexano-2-propanol (0-20 %) en gel de sílice proporciona 80 mg del producto. H-RMN (CDCI3); d = 1 ,51 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,37 (d, 1 H), 2,81 (s, 3H), 2,91 (d, 1 H), 3,25 (dd, 1 H), 3,43 (dd, 1 H), 5,05 (br., 1 H), 6,20 (d, 1 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,69 (m, 1H), 7,05 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H).
Ejemplo 4 4-(2,5-Difluorofenil)-4-met¡l-1--(2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 4~(2,5-Difluorofenil}-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorom Se disuelven 5,4 g (15,5 mmol) de éster etílico del ácido 4-(2,5-difluorofenil)-2-hidrox¡-4-metil-2-trifluorometilvalerián¡co (WO 02/10143) a 0 °C en éter dietílico y se mezcla en un lapso de 20 min con 1,76 g (46,5 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 h, se añade cuidadosamente tanta solución de NaHC03 saturado hasta que ya no se observe más producción de gas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se agita otros 15 min y luego se filtra el precipitado formado. Se concentra y se cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50 %). Se obtienen 2,45 g de 2,5-difluorofen¡l)-4-met¡l-2-trifluoromet¡l-pentano-1 ,2-diol en forma de aceite ligeramente amarillento que cristaliza. Se disponen 800 mg (2,8 mmol) de 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluoromet¡l- pentano- 1 ,2-diol en 20 mi de diclorometano y a 0 °C se agregan 9,5 mi de DMSO y 1,95 mi de trietilamina. La solución se mezcla lentamente con 1 ,34 g (8,4 mmol) de complejo de S03-piridina y se agita durante 2 h a 0 °C. La mezcla se distribuye entre solución saturada de cloruro de amonio y MTBE, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCI y se seca con NaS04. Se concentra y se cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30%). Se obtienen 710 mg del producto deseado. H-RMN (CDCI3): d = 1 ,41 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 6,84-7,18 (m, 3H), 9,23 (s, 1H). Se hacen reaccionar primero 240 mg (0,84 mmol) de 4-(2,5-difIuoro-fenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-tr¡fluorometilpentanal y 200 mg (1,26 mmol) de 5-amino-2-metil-quinazolina de modo análogo al Ejemplo 2. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 80 mg 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-1-(2-metilquinazolin-5-ilimino)-2-{trifluorometil)-pentan-2-ol, que se reextraen en acetato de etilo / etanol 1:1 y se hidrogenan con 10 mg de catalizador de paladio (10% sobre carbón activado) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). A las 5 horas a temperatura ambiente se filtra el catalizador por succión y se concentra el filtrado. Se vuelve a extraer el residuo en cloroformo y se hace reaccionar análogamente al Ejemplo 2 con pirolusita. Después de purificar por cromatografía se obtienen 15 mg del producto deseado en forma de película marrón rojiza. MS (ESI): 440 (M+H); H-RMN (CDCI3): d = 1,48 (s, 3H), 1 ,62 (s, 3H), 2,29 (d, H), 2,61 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,19-3,35 (m, 2H), 3,61 (s, 1 H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,00 (d, 1 H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 9, 14 (d, 1 H).
Ejemplo 5 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil -metil-1-(2-metHbenzotriazol-7-HaminoV-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Se calientan 200 mg (0,65 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi- -metil-2-trifluorometil-pentanal y 126 mg (0,77 mmol) de 7-amino-2-metilbenzotiazol (Libeer et al. Bull. Soc. Chim. Belg.; 1971 ; 80; 43-47) en 8 mi de ácido acético durante 5 h a 125 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se mezcla con 214 mg (1 ,01 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se deja bajo agitación durante 16 h. Tras adicionar otros 100 mg (0,47 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y agitar durante 2 horas, se añade tolueno y se concentra al vacío. El residuo se toma en acetato de etilo, la fase orgánica se lava con hidrógeno-carbonato de sodio saturado y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-50 %) se obtienen 221 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,25 (d, H), 2,78 (d, 1 H), 2,82 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,16 (dd, 1 H), 3,28 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (d, 1 H), 5,97 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,96 (ddd, 1 H), 7,15 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,42 (d, 1 H).
Ejemplo 6 4-{5-Fluoro-2-hidroxifenilV-4-metil-1-(2-metilbenzotiazol-7-ilaminoV-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3, se hacen reaccionar 150 mg (0,13 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)4-metil-1-{2-met¡lbenzotiazol-7-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 15 mi de CH2CI2 con 6,8 mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CHaC^. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 102 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,50 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,79 (d, H), 2,80 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,11 (br., 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,82 (ddd,1H), 7,12 (dd, 1 H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (d, 1H).
Ejemplo 7 1-(Quinoxalin-5-ilamino -f5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol A 80 mg (0,55 mmol) de 5-aminoquinoxalina (J. Salón, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299) en 2 mi de ácido acético se añaden 140 mg (0,46 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tr¡fluorometilpentanal, disueitos en 5 mi de dicloroetano. La solución de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas sobre un tamiz molecular (4 A). La mezcla se divide en agua y diclorometano y se extrae (CH2CI2). Las fases orgánicas combinadas se lavan (solución saturada de NaCI), se secan (Na2S04) y se concentran. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-50%) se obtienen 82 mg de 1-(quinoxaiin-5-ilimino)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol, que se extraen en 3 mi de metanol y se mezclan con 100 µ? de ácido acético y 10 mg (0,26 mmol) de NaBH4. La mezcla de reacción se agita durante 2 días a temperatura ambiente, en este caso se añaden dos veces otros 10 mg de NaBH4. La mezcla se divide en agua y diclorometano y se extrae (CH2CI2). Las fases orgánicas combinadas se lavan (solución saturada de NaCI), se secan (Na2S04) y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice con hexa no/acetato de etilo (10-50%). Se obtienen 40 mg del producto deseado, que se puede recristalizar en hexano/éter dietílico. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-R N (CDCI3): d = 1 ,46 (s, 3H), 1 ,61 (s, 3H), 2,26 (d, 1 H), 2,80 (d, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 3,22-3,49 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,07 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,91-6,99 (m, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,80 (d, 1 H).
Ejemplo 8 1-(Quinoxalin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hacen reaccionar 30 mg (68 µ????) de 1-(quinoxalin-5-ilamino)-4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-metil-2-(trifluoromet¡I)-pentan-2-ol, disueltos en 3 mi de diclorometano con 3 mi de solución tribromuro de boro (1 M en CH2CI2) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se divide en acetato de etilo y solución saturada de aHC03 y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan (solución saturada de NaCI), se secan (Na2S04) y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (20%). Se obtienen 15 mg del producto deseado. MS (ESI): 424 (M+H); 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,46 (s, 3H), 1 ,53 (s, 3H), 2,28 (d, H), 2,58 (d, 1 H), 2,97 (br, 1H), 3,30-3,56 (m, 4H), 6,18 (d, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,46 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,83 (d, 1 H).
Ejemplo 9 -f(Quinoxalin-5-ilamino)metil1-1-(2-cloro-5-fluorofenin {trifluorometilV-ciclobutanetanol 1-(2-Cloro-5-fluorofenil)-D-hidroxi-0-(trifluoro Se hacen reaccionar 3,1 g (8,7 mmol) de éster etílico del ácido 1-(2-cloro-5-fluorofenil) hidroxi (trifluorometil)ciclobutanpropiónico (WO 02/10143) de modo análogo al Ejemplo 4 con 990 mg (26,1 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se obtienen 1 ,80 g de 1-(2-cloro-5-fluorofenil) (hidroxi)- -(trifluorometil)ciclobutanopropanol en forma de aceite ligeramente amarillenta. En 20 mi de diciorometano se disponen 493 µ? (2,56 mmol) de cloruro de oxalilo. A -75 °C se agregan por goteo 802 µ? (11 ,3 mmol) de DMSO y después de agitar durante 15 min se añade gota a gota una solución de 800 mg (2,56 mmol) del 1-[(cloro-5-fluorofenil) (hidroxi) (trifluorometil)ciclobutanpropanol en 10 mi de diciorometano. Después de otros 15 min se añaden gota a gota 2,20 mi (15,8 mmol) de trietilamina y se agita durante otros 30 min a -60 °C y 30 min a 0 °C. La reacción se termina con la adición de agua, las fases se separan y se extraen con diciorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCl y se secan con NaS04. Se concentra y se cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30%). Se obtienen 810 mg del producto deseado. MS (Cl): 342 (M+NH4); 1H-RMN (CDCI3): d = 1,74-1,92 (m, 1 H), 2,00-2,70 (m, 5H), 2,86 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,52 (s, H), 6,79-6,93 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 8,94 (s, 1H). A 325 mg (0,96 mmol) de 5-aminoquinoxalina (J. Salón, V. ilata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299) en 3 mi de ácido acético se añaden 200 mg (0,64 mmol) de 1-[2-cloro-5-fluorofenil) hidroxi— (trifluorometil)ciclobutanpropanal en 2 mi de tolueno y se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La solución se distribuye entre tolueno y agua, la fase acuosa se extrae con tolueno, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan ( a2S04) y se elimina el solvente. El ?-[(quinoxalin-5-ilimino)metil]-1-(2-cloro-5-fluorofenil)-D-(trifiuorometil)ciclobutanetanol se extrae en metanol/ácido acético 1:1 y se mezcla con 100 mg (2,66 mmol) de NaBH4. Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se interrumpe la reacción por adición de solución saturada de NH4CI y la mezcla se diluye con diclorometano. Después de la extracción con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas (solución saturada de NaCl), se secan (Na2S04) y se elimina el solvente. Se obtienen 280 mg de producto en forma de resina de color rojo oscuro que se puede cristalizar en hexano/éter dietílico. MS (ESI): 454 (M+H).
Ejemplo 10 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)- --metil-1-(2-metil-1 ,8-naftiridin-5-ilamino)-2- trifluorometil)-pentan-2-ol 1-Amino-4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-metil-2-(trifluom Se calienta a reflujo 1 ,0 g (3,4 mmol) de 2-[2-(5-fluoro-2-metoxífeníl-2-metilpropil]-2-(trifluorometil)oxirano (WO 00/32584) en 68 mi de THF con 1 ,1 g de azida sódica y 180 mg de cloruro de amonio en 14 mi de agua y 26 mi de etanol durante 6 h. La preparación se concentra, se diluye con éter, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra. La cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-15 %) proporciona 950 mg de 1-azido-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)propan-2-ol. Se diluyen en 29 mi de THF y se mezclan a 0 °C en porciones con 270 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de 1 h, la preparación se trata con acetato de etilo y agua y se filtra sobre celite. La fase de acetato de etilo se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Se obtienen 920 mg de amina. H-RMN (CDCI3): d = 1 ,4 (s, 3H), 1 ,5 (S, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,45 (d, 1 H), 2,55 (d, 1H), 2,75 (d, 1 H), 2,80 (m), 3,8 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (td, H), 7,05 (dd, 1H).
Se vierten 202 mg (1 ,13 mmol) de 5-cloro-2-metil-1,8-naftiridina (E. V. Brown, J. Org. Chem 1965, 1607-1609) en 350 mg (1 ,13 mmol) de 1-amino-4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-metil-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol y 128 mg (1,13 mmol) de DABCO. Se calienta durante 1 ,5 h a 150 °C. Después de cromatografiar la masa fundida enfriada en gel de sílice con diclorometano/metanol (0-10%), se obtienen 385 mg del producto deseado. 1H-R N (CDCI3); d = 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,86 (d, H), 6,77 (dd, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,50 (d, 1 H). Ejemplo 11 4-(5-Fluoro-2-hidroxiTenil -metn-1--(2-metil-1,8-naftiridin-5-ilamino)-2-(trifluorometilV-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hacen reaccionar mg (0,13 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifen¡l)-4-rnet¡l-1-(2-metil-1 ,8-naftiridin-5-¡lamino)-2- (tr¡fluorometil)-pentan-2-ol en 15 mi de CH2CI2 con mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CH2CI2. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 102 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3); d = 1,50 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,79 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,40 (dd, 1 H), 3,54 (dd, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 6, 1 (br., 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7. (d, 1H).
Ejemplo 12 1-(Cinolin-5-ilamino -(5-fluoro-2-hidrox pentan-2-ol Se disuelven 240 mg (0,78 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y 170 mg (1 ,17 mmol) de 5-aminocinolina (J. R. Elkins, E. V. Brown J. Heterocycl. Chem, 1968, 639-646) en 10 mi de dicloroetano. Se añaden 1 mi de ácido acético y 30 mg de tamiz molecular en polvo (4 A), y se calienta a reflujo durante 6 h sobre tamiz molecular (4 A). La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCI y se secan con Na2S04. Se concentra y se cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (20 a 50%). Se obtienen 70 mg de 1-(cinolin-5-N¡m¡no)-4-(5-fluoro-2-hídrox¡fenH)- -^ se extraen de allí 30 mg en THF y se mezclan con 10 mg (0,16 mmol) de cianoborhidruro de sodio y 100 µ? de ácido acético. Después de agitar durante 6 h a temperatura ambiente, se distribuye entre agua y CH2CI2 y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CH2CI2, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCI y se secan con Na2S04. Se concentra, se vuelve a extraer el residuo en cloroformo, se añade una punta de espátula de dióxido de manganeso activado y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Luego la filtra la pirolusita y se concentra el filtrado. El producto bruto se purifica en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (20 a 50%). Se obtienen 3,3 mg del producto deseado en forma de una película roja. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-RMN (CDCI3): d = 1,48 (s, 3H), 1 ,53 (s, 3H), 2,59 (dd, 2H), 3,13 (s, 1 H), 3,24 (dd, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,89 (s, 3H), 4,80-4,84 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,91-6,99 (m,1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7,76-7,87 (m, 2H), 8,11 (d,1 H), 9,08 (d, 1 H).
Ejemplo 13 4- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metílquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 5- Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de cloralhidrato y 21 ,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 mi de agua se agrega una solución de 50 °C de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-difluoroanilina en 11 mi de agua y 1 ,6 mi de ácido clorhídrico concentrado (37%), que antes se había agitado a esta temperatura durante 1 h. Se agita durante otros 30 min a temperatura ambiente y se calienta después de añadir 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxilamonio en 19 mi de agua durante 45 min a 125 °C y se mantiene esta temperatura durante 5 min. Después de enfriar durante otra hora, se filtra el precipitado producido de color marrón claro, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hldroxilimina como producto intermediario que se disuelven en porciones en 15 mi de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Después de completar la adición, se calienta durante 2 horas a 80 °C y 4 h a 90 °C. Se deja enfriar y se vierte la solución en 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Después de cromatograflar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-45 %), se obtienen 1 ,2 g (7,1 mmol) de la 4,7-diflorisatina. A la ¡satina en 30 mi de lejía de sosa 1 molar se vierten gota a gota durante 10 min 1 ,8 mi de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Al cabo de f hora de agitación a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 °C y se añaden 5 mi de un ácido clorhídrico 4 molar y se diluye con 50 mi de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y de esta manera se obtienen cuantitativamente 1,27 g de ácido 3,6-difluorantranílico que se hace reaccionar sin ulterior purificación. El ácido 3,6-difluorantranílico se calienta en 8 mi de anhídrido de ácido acético durante 45 min hasta 100 °C. Después de enfriar, se eliminan al vacío el ácido acético producido y el anhídrido de ácido acético excedente de modo azeotrópico con tolueno. El residuo se mezcla bajo enfriamiento con hielo con 40 mi de una solución de amoníaco al 25% y se agita durante 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Los 1,03 g (5,25 mmol) de 5,8-difluoro-2- metil-3H-quinazolin-4-ona así obtenidos y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan en 20 mi de cloruro de fosforilo durante 12 h a 125 °C. Después de enfriar, se vierte en solución saturada de NaHCOa y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se elimina el solvente. Se obtienen cuantitativamente 1,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina, que se disuelven en 60 mi de acetato de etilo y 5 mi de trietilamina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agitan durante 2 h (480 mi de absorción de hidrógeno) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración sobre celite, lavando con 100 mi de etanol, y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo-etanol (0-40 %), se obtienen 550 mg de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1 ,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1 ,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 mi de DMF se añaden 890 mg (13,7 mmol) de azida sódica y la mezcla se calienta durante 8 h a 125 °C. El solvente se elimina al vacío y se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y se obtienen 52 mg de producto. H-RMN (CDCI3); d = 2,92 (s, 3H), 4,31 (br., 2H), 6,67 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 9,37 (s, 1 H). A 200 mg (0,48 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 40 mg (0,23 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina se añaden en dicloroetano 50 mg de acetato de sodio, 0,05 mi de ácido trifluoroacético y 0,1 mi de ácido acético. Se calienta a reflujo y se elimina a las 4 horas el solvente al vacío con la adición de tolueno. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 58 mg de 4-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)-4-metil-1-(8-fluoro-2— metilqu¡nazolin-5-ilimino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol. A la ¡mina en 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de trietilamina se añaden 20 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 1 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración y se evapora. Se extrae en 5 mi de cloroformo y se añaden 200 mg de dióxido de manganeso activado y se agita durante 30 min. Se filtra sobre celite y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 12 mg del producto. 1H-RMN (CDCl3); d = 1 ,46 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 2,37 (d, 1 H), 2,76 (d, 1 H), 2,90 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (br., 1 H), 5,94 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,91 (ddd, 1 H), 7,08 (dd, H), 7,30 (dd, H), 9,16 (s, 1 H).
Ejemplo 14 4-(5-Fluoro-2-hidroxioxifenil)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilauinazolin-5— ilamino)-2-(trifluorometilV-Dentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hacen reaccionar 20 mg (43 µ????) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en 4 mi de CH2CI2 con 2 mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CH2Cl2. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/2-propanol (10 %) se obtienen 17 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3); d = 1,50 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1 H), 4,72 (br., 1 H), 6,08 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,68 (ddd, 1 H), 7,03 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 15 Amida del ácido N-(2-metilquinazolin-5-ilV-4-(5-fluoro-2-metoxifenilV-2-hidroxi-4-met¡l-2-(trifluorometil)pentanoico Se mezclan 104 mg (0,41 mmol) de ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico (WO 00/32584) y 100 mg (0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en 2 mi de DMF a temperatura ambiente bajo argón con 102 mg (4,49 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se deja bajo agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y se seca (Na2S04). Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70%) se obtienen 64,9 mg de amida del ácido N-(2-metilquinazolin-5-il)-4-(5fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico, que se disuelven en 2,2 mi de DMF y se enfrían a 0 °C. La solución se mezcla con 0,18 mi de (trifluorometil)trimetilsilano y 243 mg de carbonato de cesio y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto intermediario concentrado se extrae en 2 mi de THF y se añade a 100 µ? de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio. Se agita durante 30 minutos, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-65%) se obtienen 14,7 mg de producto. 1H-R N (CDCI3); d = 1 ,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,85 (d, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 3,04 (d, 1 H), 3,89 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,94 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,12 (s, 1H). Ejemplo 6 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-1-( 1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometiQpentan-2-ol Se disuelven 154 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 80 mg de 1 H-indazol-4-ilamina (v. Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213) en 10 mi de tolueno y 1 ,5 mi de ácido acético y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se mezcla con acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se lava la fase de acetato de etilo dos veces con solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1,5+1) se obtienen 172 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenilH-(1H-indazoM-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)pente MS (? ): 423/424.
Se disuelven 148 mg de imina en 5 mi de metanol y 0,5 mi de ácido acético, se combinan con 60 mg de cianoborhidruro de sodio, se agita durante 2 horas a 0 °C y 6 horas a temperatura ambiente. Se mezcla con acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de sodio, la fase de acetato de etilo se lava dos veces con solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca y se concentra. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1 ,5+1 ) se obtienen 130 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1 H-indazoM-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. MS(EI+): 425/426, 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,27 (d, 1 H), 2,78 (d, 1 H), 3,18 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 5,67 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,95 (ddd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,86 (br, 1 H). Ejemplo 17 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-1-( 1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3, se hacen reaccionar 127 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol con 10 mi de solución 1 M de tribromuro de boro-CH2CI2. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (40%) se obtienen 60 mg de 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. P. f.: 164-165 °C, MS (El*): 41 1/412 1H-RMN (D6-D SO); d = 1 ,37 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 1 ,92 (d, 1 H), 2,92 (dd, 1 H), 3,03-3,18 (2H), 5,16 (t(br), 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 6,65 (d, 1H), 6,81 (dd, H), 6,85 (ddd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1 H), 7,97 (s, 9,75 (s, 1H), 12,7 (s, 1H) Ejemplo 18 4-f5-Fluoro-2-metoxifenil -meti1-1-f1-metil-1H-indazol-4--ilami (trifluorometil)pentan-2-ol Se hacen reaccionar 154 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-h¡droxi- 4-met¡l-2-(trifluorometil)pentanal y 91 mg de 1-metil-1H-indazol- -ilamina (Sureau Chimia, 1961 , 15, 195) como en el Ejemplo 15 en 4-(5-fluoro-2— metoxifenil)-4-met¡l-1-(1-met¡l-1 H-¡ndazol-4-¡l¡mino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol MS (El): 437/438 y se reduce con cianoborhidruro de sodio en 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1-metil1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. MS(EI+): 439/440, 1H-RMN (CDCI3); d = 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 3,05-3,20 (3H), 3,38 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,60 (d, H), 6,75 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H).
Ejemplo 19 4-(5-Fluoro-2--hidroxifenil -metil-1-(1-metil-1H-indazo -ilamino,l-2-(trifluorometiQpentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se obtienen a partir de 84 mg de 4-{5-fluoro-2-metoxifenil)^-metil-1-(1-metil-1H-indazol--4-¡lam¡no)-2- (trifluorometil)pentan-2-ol 22 mg de 4-(5-fluoro-2-hidroxifen¡l)-4-metil-1-(1-metil-1H-indazoM-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. P. f.: 193-194 °C, MS (El+): 425/426, 1H-RMN (D6-DMSO); d = 1,40 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,91 (d, H), 2,95 (dd, 1H), 3,09-3,20 (2H), 3,90 (s, 3H), 5,26 (t(br), 1H),), 5,62 (d, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 6,99-7,05 (2H), 7,93 (s, 1H), 9,75 (s, 1H) Ejemplo 20 4-(5-Fluoro-2-metoxiTenil)-^-meti^-1-(2-metil--2H-indazoM-ilamino)-2-(trifluoromet¡l)pentan-2-ol Se hacen reaccionar 154 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 91 mg de 2-Metil-2H-indazol-4-ilam¡na (Sureau Chimia, 1961, 15, 195) como se describió en el Ejemplo en 4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-1-(2-metil-2H-indazol-4-ilimino)-4-metil-2-(trifluoromet¡l)pentan-2-ol [P. f.: 92-94 °C, MS (? ): 437/438] y se reduce con cianoborhidruro de sodio en 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metil-2H-indazol-4-ilamino)-2-(tnfluorometil)pentan-2-ol. MS (? ): 439/440, 1H-RMN (CDCI3); d = 1,47 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 2,30 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 3,14 (d, 1 H), 3,29 (d(br), 1 H), 3,33 (s(br), 1H), 3,75 (s(br), 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 5,55 (d,1 H), 6,86 (d, 1H), 6,95-7,07 (2H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H) Ejemplo 21 4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil -metil-1-(2-metil-2H--indazol--4--ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se obtienen a partir de 132 mg de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1 (2-metil-2H-indazol-4-ilamino)-2- (trifluorometil)pentan-2-ol 100 mg de 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-met¡l-1-(2-met¡l-2H-indazol-4-¡lamino)-2-(tr¡fluoromet¡l)pentan-2-ol. P. f.: 182 °C, MS (El+): 425/426, 1H-RMN (D6-DMSO); d = 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1 ,93 (d, 1 H), 2,89 (dd, 1 H), 3,05-3,17 (2H), 4,07 (s, 3H), 5,00 (t(br), H), 5,38 (d, 1H), 5,85 (s, 1 H), 6,72-6,90 (4H), 6,99 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,73 (s, 1H) Ejemplo 22 4-(2-5-D¡fluorofenil)-1-( 1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluoromet¡npentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hacen reaccionar 207 mg (0,73 mmol) de 4-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal con 150 mg (1,10 mmol) de 1 H-indazol-4-ilamina (v. Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213). Se obtienen 110 mg de 4-(2,5-difluorofenil)-1-(1H-indazol-4-ilimino}-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol. 50 mg (0,12 mmol) de lo anterior se reducen análogamente al Ejemplo 7 con 27 mg (0,72 mmol) de NaBH4. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (20-30%) se obtienen 18 mg del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 3,23-3,38 (m, 2H), 5,67 (d, 1H), 6,83-7,01 (m, 3H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,89 (s, 1 H) Ejemplo 23 Amida del ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-N-(1 H-indazol-4-il)-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentanoico Se disuelven 122 mg de 4-dimetilaminopiridina al calor en 3 mi de Sulfolan®, se enfría a temperatura ambiente y se combina con 0,0525 mi de cloruro de tionilo. Al cabo de 45 minutos a temperatura ambiente se mezcla con 192 mg de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifen¡l)2-hídroxí-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico (WO 98/54159) y nuevamente se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se mezcla con 90 mg de 1 H-indazoI4-ilamina (v. Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213), se calienta durante 1 hora a 80 °C y se combina con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava cuatro veces con agua, se seca y se concentra. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50%) se obtienen 150 mg de amida del ácido 4-(4-bromo-2-metox¡fenil)-2-hidroxi-N-(1H-indazol-4-¡l)-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico. MS (?G) 499/501 1H-RMN (D6-DMSO); d = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,50 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,65 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,92 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 13,1 (s, 1H) Ejemplo 24 Amida del ácido 4-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-N-(1H-indazol-4-il)- 4-metil-2-(trifluorometil)pentanoico Análogamente al Ejemplo 3 se obtienen a partir de 100 mg de amida del ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-N-(1 H-indazol-4-il)-4-metil-2- (trifluorometil)pentanoico 55 mg de amida del ácido 4-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidroxi-N-(1H-¡ndazol-4-il)-4-metil-2- (trifluorometil)pentanoico. MS(Ef): 485/487, 1H-RMN (D6-DMSO); d = 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,83 (d, 1 H), 6,95 (d. 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,95 (s, 1 H), 9,61 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 13,12 (s, 1H) Ejemplo 25 4-(5-Fluoro-2-metoxioxifenil -metil-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 5-Am¡no-7-fluoro-2-met¡quinazolina Se reúnen 17 g (70,5 mmol) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloilamlnobenzaldehído (L. Florvall, I. Fagervall. L.-G. Larsson, S. B. Ross. Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de clorhidrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 0,4 g de tamiz molecular (4 A) en 70 mi de butironitrilo. Se calienta bajo vigorosa agitación durante 17 horas hasta 145 °C y se elimina el solvente al vacío. Después de cromatografiar el residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-70%) se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina. Se disuelve 1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 74 mi de tolueno y se enfría hasta -70 °C. Durante 30 min se añaden gota a gota 9,5 mi (11 ,4 mmol) de una solución 1 ,2 M de disobutilaluminio en tolueno. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta —40 °C y se agita durante 4 horas a -40 °C. Se agrega lentamente agua y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta que se forma un precipitado que se elimina por medio de filtración por celite. Se separan las fases, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de cromatografiar en gel de sílice mil hexano-acetato de etilo (0-100%) se obtienen 64 mg del producto. 1H-R N (CDCI3); d = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br., 2H), 6,50 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 9,23 (s, 1 H). A 22 mg (0,07 mmol) de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal y 11 mg (0,06 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2— metilquinazolina en 4 mi de tolueno se agregan 0,1 mi de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2,5 horas a 100 °C. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita vigorosamente. La suspensión se filtra por celite y se lava a fondo con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separan y se extrae nuevamente con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. El 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en bruto obtenido en 8 mi de acetato de etilo en 5 mi de acetato de etilo y 0,5 mi de trietilamina se vierten 20 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 1 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración y se evapora. Se extrae en 5 mi de cloroformo, se vierten 50 mg de dióxido de manganeso activado y se agita durante 20 min. Se filtra sobre celite y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 18 mg del producto. 1H-R N (CDCI3); d = 1,47 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,44 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,97 (br., 1 H), 5,83 (dd, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,92 (ddd. 1H), 7,06 (dd, 1 H), 8,98 (s, 1 H).
Ejemplo 26 4-(5-Fluoro-2-metoxifenil -f6-metil-1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometihpentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene a partir de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 6-metil-1 H-indazol-4-ilamina (v. Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213) el producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); d = 1,45 (s, 3H), 1 ,64 (s, 3H), 2,01 (d, H). 2,23 (s, 3H), 2,78 (d, 1 H), 3,01 (d, 1 H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,96 (s, 1 H), 6,93 (m, 2H), 7,14 (dd, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H).
Ejemplo 27 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(2-metilquinazolin-5-ilamino)-4-metil-2-(trÍfluorometil)pentan-2-ol 2,6-Difluoroanisol Se disuelven 20 g (153,74 mmol) de 2,6-difluorofenol en 200 mi de acetona y se mezclan bajo nitrógeno con 42,5 g (307,48 mmol) de carbonato de potasio. Tras añadir 19,1 mi de yoduro de metilo (2 equivalentes) se hierve a reflujo durante tres horas y media. Después de enfriar, se filtra la mezcla de reacción, se lava el residuo del filtro acetona y el filtrado se hace rotar hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo-hexano). Se obtienen 17,27 g (77,9 %) del producto deseado. Debe tenerse en cuenta que el producto es muy volátil. La temperatura del baño no debería superar los 30 °C y se deberá adaptar el vacío del evaporador giratorio. 2-(3-Fluoro-2~metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo Se disuelven 10 g (69,39 mol) de 2,6-difluoroanisol en 200 mi de tolueno y se mezclan a temperatura ambiente con 5,75 g (83,27 mmol) de nitrilo de ácido isobutírico. En un lapso de 35 minutos se vierten gota a gota 166,5 mi de una solución 0,5 molar de hexametildisilazida en tolueno. En este caso se produce un ligero aumento de temperatura a 27,5 °C. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se combina la mezcla de reacción con 200 mi de agua y 400 mi de acetato de etilo y se acidificó con ácido sulfúrico al 10% hasta pH 4. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se agita una vez con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y salmuera. Después de secar, filtrar y hacer rotar el solvente, el residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo/hexano). Se aislan 7,66 g (57,1 %) del compuesto deseado. 2-(3-Fluoro-2-metoxifenil}-2-metilpropanal Se disuelven 7,66 g (39,64 mmol) del nitrilo descrito con anterioridad en 158 mi de tolueno. De -65 a -60 °C se agregan gota a gota en un lapso de 40 minutos 49,5 mi de una solución 1 ,2 molar de DIBAH en tolueno. Después de agitar durante una hora a esta temperatura se comienza a agregar gota a gota 493 ml de una solución al 10% de ácido L-(+)tartárico. Después de 100 mililitros, (a temperatura aumenta a -10 °C. El resto de la solución de ácido tartárico se vierte rápidamente y la preparación se agita durante dos horas enérgicamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dos veces con 400 ml de éter dietílico por vez. Los extractos orgánicos combinados se agitan con agua y salmuera, se secan y se hace rotar el solvente. El residuo obtenido (7,8 g = 102 %) se aplica en bruto en la siguiente etapa. Éster etílico del ácido (E/Z)-4-(3-fíuorc>-2-metoxifenil)-4-rnetilpent-2-enoico A una solución de 9,87 g (39,75 mmol) de éster trietílico del ácido 2-etoxifosfonoacético en 40 ml de THF absoluto se agregan gota a gota a 0o C 21 ,3 ml de una solución 2 molar de LDA en THF. Después de agitar durante 30 minutos a 0o C se agregan gota a gota de forma continua 7,8 g (39,75 mmol) de 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-met¡lpropanal, disueltos en 26 ml de THF, a 0o C. Se retira el baño frío y la preparación se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan y el solvente se hace rotar después de filtrar el agente de secado. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano). Se aislan 8,39 g (68,2 %) del compuesto deseado. Ácido (E/Z)-4-(3-fluorc -2-metoxifenil)~4-metilpent-2-enoico Se mezclan 8,39 g (27,03 mmol) de éster etílico del ácido (E/Z)-4-{3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metiipent-2-enoico con 270 mi de NaOH 1 N en etanol / agua (2:1 ) y se agita durante dos días a temperatura ambiente. El etanol se extrae en el evaporador giratorio y el residuo se extrae dos veces con 150 mi de éter dietílico por vez. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se descartan después del control con CCD. Las fases acuosas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 3 y se extraen dos veces con 300 mi de éter dietílico por vez. Los extractos de éter se lavan con agua y salmuera, se secan, se hace rotar el solvente y el residuo (5,89 g = 77,2 %) se emplea en bruto en la siguiente etapa. Ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico Se mezclan 5,89 g (20,86 mmol) de ácido (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpent-2-enoico a temperatura ambiente con 126 mi de ácido sulfúrico 1 molar y tras adicionar 21 mi de ácido acético glacial se agitó durante 15 horas a 90° C de temperatura del baño. La mezcla de reacción se mezcla cuidadosamente bajo enfriamiento con baño de hielo (fuerte espumeo) con carbonato de potasio sólido hasta pH 9. Se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y se descartan después de CCD. Las fases acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4 y se extraen dos veces con 300 mi de éter dietílico por vez. Los extractos de éter se lavan con agua y salmuera, se secan y el solvente se hace rotar. Como el residuo aún contiene ácido acético, se hace rotar dos veces con 100 mi de tolueno por vez. El residuo que queda (4,14 g = 78,1 %) se emplea en bruto en la siguiente etapa.
Estere etílico del ácido 4~(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxo-pentanoico Se disuelven 4,14 g (16,28 mmol) de ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)- 4-metil-2-oxo-pentanoico en 97 mi de etanol, se mezclan con 1 ,79 mi de ácido sulfúrico y se hierve a reflujo durante cuatro horas. El etanol se extrae en el evaporador giratorio y el residuo se mezcla cuidadosamente con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio hasta pH 9. Se extrae dos veces con 100 mi de acetato de etilo por vez y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y luego con salmuera. Después de secar, filtrar y rotar el solvente, el residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano). Se aislan 4,16 g (90,6 %) del compuesto deseado.
Ester etílico del ácido 4-(3-fluorc 2-metoxifenil}-4-metil-2-trifluorometil-2~ trímetilsililoxipentanoico Se disuelven 4,16 g (14,74 mmol) de éster etílico del ácido 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-oxopentanoico en 24 mi de THF y se mezclan a 0 °C con 2,51 g (17,68 mmol) de (trifiuorometil)-trimetilsilano y 36,1 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante dos horas y media entre 0 y 5 °C, la preparación se vierte en 50 mi de agua helada. Se extrae dos veces con 150 mi de éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se elaboran de manera usual. Después de cromatografiar en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano) se obtienen 5,24 g (83,8 %) del compuesto deseado. 4-(3-Fluorc -2-metoxifenil)-4-metil-2-trífluoromet¡l-2 ol Se disuelven 5,24 g (12,34 mmol) de éster etílico del ácido 4-(3-Fluoro-2-metox¡fenil)-^-metil-2-tr¡fluorometil-^ en 45 mi de éter dietílico y se mezclan a 0-50 °C en porciones con 936,9 mg (24,69 mmol) de LiAIH4. Después de agitar durante cuatro horas y media a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combina cuidadosamente bajo enfriamiento en baño de hielo con NaHCÜ3 saturado, se agita durante una hora en el frío y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras elaboración usual, se obtienen 4,1 1 g (87,1 %) de una mezcla del compuesto deseado y el compuesto en el que se convirtió el éter silílico. La mezcla se emplea en bruto en la siguiente etapa. 4-(3-FluorcH2-metoxifeni¡}-4-metil-2-tnYluorometil-pert Se disuelven 4,1 1 g (10,75 mmol) de 4-(3-fluoro-2-meíhoxifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililox¡-pentan-1-ol en 61 mi de THF, se mezclan con 3,39 g (10,746 mmol) de BU4NF trlhidratado y se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavan como es usual con agua y salmuera. Después de secar, filtrar el agente de secado y hacer rotar el solvente se cromatografía el residuo remanente en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano). Se aislan 2,71 g (81 ,4 %) del compuesto deseado. 4-(3-Fluoro-2-metox¡fenil)-2-hidrox¡-4-metil-2-tríflu^ En un matraz calentado se disponen 765 mg (6,03 mmol) de cloruro de oxalllo en 13 mi de díclorometano. A -78 °C se agregan gota a gota 0,855 mi de DMSO, disueltos en 2,5 mi de díclorometano, y la preparación se agita posteriormente durante cinco minutos. Luego se agregan gota a gota 1 ,7 g (5,48 mmol) de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)~4-metil-2-trifluorometil-pentano-1 ,2-diol, disuelto en 5 mi de diclorometano. Tras agitar durante 15 minutos, la preparación se mezcla cuidadosamente con 3,79 mi (27,40 mmol) de trietilamina, se agita durante minutos a -78 °C y luego se deja llegar lentamente a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de agua y la preparación se agita una hora más a temperatura ambiente. Tras separar las fases, la fase acuosa se agita una vez con 100 mi de díclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico al 1 %, solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y salmuera. Después del procedimiento usual, se obtienen 1 ,617 g (96,2 %) del aldehido que se emplea en bruto en la siguiente etapa. Análogamente al Ejemplo 25 se obtiene a partir de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoromet¡l)pentanal y 5-amino-2-metilquinazolina el producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1 ,45 (3H), 1 ,57 (3H), 2,35 (1 H), 2,75 (1 H), 2,82 (3H), 3,00-3,40 (3H), 4,00 (3H), 4,75 (1 H), 6,10 (1 H), 6,90-7,02 (2H), 7,05-7,18 (1 H), 7,25 (1 H), 7,55 (1 H), 9,10 (1 H).
Ejemplo 28 4-(3-Fluoro-2-metoxifenil)-1-(1H-inciazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene a partir de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2(trifluorometil)pentanal y 1 H-indazol-4-ilamina el producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,49 (3H), 1 ,60 (3H), 2,30 (1H), 2,71 (1 H), 3,18 (1H), 3,30 (1 H), 4,05 (3H), 5,75 (1 H), 6,85 (1 H), 6,90-7,20 (4H), 7,80 (1 H).
Ejemplo 29 4-(3-Fluoro-2-hídroxífen¡l)-1-(1H-indazol-4-ilamino)-4--metil-2-(trifluorometiQpentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se obtienen a partir de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol el producto deseado. H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,42 (3H), 1 ,59 (3H), 1 ,95 (1 H), 2,85-2,95 (1 H), 3,03-3,18 (2H), 5,15 (1H), 5,55 (1H), 5,80 (1 H), 6,65 (1 H), 6,70-6,80 (1 H), 6,90 (1 H), 6,90-7,13 (2H), 7,95 (1H), 9,80 (1 H), 12,70 (1 H).
Ejemplo 30 2-[(5-Cloro-1 H-indazol-ilamino)-metil]-1 ,1 ,1-trifluoro^-(3-fluoro-2~ metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol 5-cloro-4-nitro-1 H-indazol En 100 mi de ácido acético se disuelven 2,24 g (12 mmol) de 4-cloro-2-metil-3-nitrofenilamina, preparada de acuerdo con la bibliografía (Mori et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4859ff, así como Brand y Zoller, Chem. Ber. 1907, 3324ff.). A 10 °C se agregan gota a gota 6,0 mi de una solución acuosa 2 molar de nitrito de sodio. Se agrega luego la suspensión en un lapso de 15 minutos al ácido acético en ebullición (150 mi) y se deja a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas. Tras separar el ácido acético al vacío, se extrae el residuo en acetato de etilo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el solvente al vacío se hace reaccionar el producto bruto (1,81 g, 76%). 1H- N (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,65 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 13,97 (s, 1H). 5-cloro- 1 H-indazol-4-ilamina Una solución de 5-cloro-4-nitro-1 H-indazol (872 mg, 4,41 mmol) se mezcla con 150 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Al cabo de 45 minutos se filtra el catalizador por succión sobre una frita y se lava con metanol. El filtrado se concentra y el residuo se extrae en 200 mi acetato de etilo y se calienta. Después de volver a filtrar con succión y concentrar el filtrado, se produce la purificación en gel de sílice con hexano/acetato de etilo ( 00-33% hexano). Se obtienen 296 mg (40% del teórico) del producto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 5,97 (s, 2H), 6,66 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 8, 9 (s, 1H), 12,83 (s, 1 H). 2-[(5-cloro- 1 H-indazol-4-il¡m¡no)-metil]- 1, 1, 1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifen¡l)-4-metil-pentan-2-ol Una solución de 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal (278 mg, 0,9 mmol) y 5-cloro-1 H-¡ndazol-4-¡Iamina (121 mg, 0,72 mmol) en 20 mi de xileno se mezcla con etilato de titanio (IV) (0,42 mi, 2,0 mmol) y se hierve a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se destila el xileno y el residuo se purifica en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30-100% acetato de etilo). Se obtienen 123 mg (37% del teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,38 (d, 1 H), 3,22 (d, 1 H), 3,94 (d, 3H), 4,91 (s, 1 H), 6,41-6,52 (m, 2H), 6,90 (d, 1 H), 7,28 (d, H), 7,38 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 10,26 (br, 1 H). 2-[(5-Cloro- 1H-indazoí-4-iíam¡no)-metH]-1, 1, 1-trífluoro-4-(3-fluoro-2-metox¡fenil)-4-metilpentan-2-ol Una solución de -KS-cloro-I H-indazoM-ilirninoJ-metilJ-l jl .l-trifluoro-4-(3-fluoro-2-rnetoxifenil)-4-metilpentan-2-ol (49 mg, 0,1 1 mmol) en 5,0 mi de metanol se agita con 15 mg de borhidruro de sodio y a temperatura ambiente. Luego se añade en un lapso de 4 días un total de 300 mg de borhidruro de sodio en porciones. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético al 10%. Después de eliminar el solvente, el residuo se extrae en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. Se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio y se la seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente al vacío y de purificar el residuo por medio de cromatografía preparativa en capa delgada en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50% acetato de etilo), se obtienen 24 mg de (47%) del producto. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1 ,48 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,39 (d, 1 H), 2,72 (d, 1 H), 3,55-3,59 (m, 2H), 4,01 (d, 3H), 4,80-4,84 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,86-6,98 (m, 2H), 7,11 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
Ejemplo 31 1.1 .1-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil -metil-2-í(5-metil-1 H-indazol-4-ílamino)-metin-pentan-2-ol 5-Metil-1 H-¡ndazol-4-ilamina Una solución de 2,4-dimetilanilina (12,4 mi, 100 mmol) en 80 mi de ácido sulfúrico concentrado se mezcla a 0 °C con 5,0 mi de ácido nítrico fumante y se agita durante 20 minutos a 4 °C, posteriormente durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 600 mi de agua helada, se regula con lejía de sosa 5 N a pH 10. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 15,72 g (95% del teórico) de 2,4-dimetilnitrofenilamina como mezcla de regioisómeros. Análogamente a la obtención de 5-cloro-4-nitro- H-indazol se obtuvieron en la reacción de 2,4-dimetilnitrofenilamina (2,0 g, 12 mmol) con 6,0 mi de una solución acuosa 2 molar de nitrito de sodio en ácido acético (250 mi) 1 ,14 g (57% del teórico) del producto como mezcla de ambos regioisómeros. MS (ES+, acetonitrilo/agua 1 :1 + 0,01 % de ácido fórmico): m/z (%) 178 (M+1 , 100). Análogamente a la obtención de 5-cloro-1 H-indazol-4-ilamina se hace reaccionar la mezcla de regioisómeros de la reacción anterior (1 ,0 g, 5,64 mmol) con 100 mg de paladio sobre carbón en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de purificar en gel de sílice con hexano / acetato de etilo (33% de hexano, luego 100% de acetato de etilo), se obtienen 53 mg (6% del teórico) de 5-metil- H-indazol-4-ilamin. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): d = 2,12 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,57 (d, 1 H), 6,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1 H), 12,5 (s, 1 H). Se disponen 4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-tr¡fluoro-metilpentanal (308 mg, 1 ,0 mmol) y 5-metil-1 H-indazol-4-ilamina (148 mg, 1 ,0 mmol) en 15,0 mi de xileno y se mezclan con etilato de titanio (IV) (0,42 mi, 2,0 mmol). Al cabo de 3 horas a reflujo se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de añadir acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio se agita vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado producido por succión, se separa la fase acuosa y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La purificación se realiza por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30-40% de acetato de etilo). Se obtienen 345 mg (79% del teórico) de 1 ,1,1 — trífluoro— 4— (3-fluoro-2-metoxlfenil)4-metil-2-[(5-metil-1 H-indazol-4-ilimino)metil]-pentan-2-ol. Una solución de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1 H-indazol-4-ilimino)-metil]-pentan-2-ol (151 mg, 0,34 mmol) se disuelve en 20 mi de metanol, se mezcla con 30 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Al cabo de 20 horas se añaden 30 mg de paladio sobre carbón y se deja la mezcla de reacción bajo agitación durante otras 28 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtra a través de celite y se lava con metanol. Después de concentrar el filtrado y purificar el residuo por medio de cromatografía preparativa en cada delgada en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (50% acetato de etilo) se obtienen 28 mg (19% del teórico) del producto. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 1,47 (s, 3H), 1 ,60 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (d, 1H), 2,70 (d, 1 H), 3,48 (s, 2H), 4,00 (d, 3H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,07 (d, 1 H), 7, 11 (d, 1 H), 7,67 (s, H).
Ejemplo 32 4-fBenzri,31dioxol-4--il)--4--metil-1-í2--metiauinazolin-5-ilaminoV-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 1-(Benz[1, 3]dioxol-4-il)- 1-metiletanol Se mezclan 25,5 g de a-Acet¡lbenzo[1 ,3]dioxol con 57,2 mi de solución de cloruro de metilmagnesio (3 M en THF) en 375 mi de THF a temperatura ambiente bajo argón. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente y se vierten en hielo / ácido clorhídrico 2 H. Se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera y se seca (Na2S04). Se obtienen 27,89 g de 1-[Benz(1,3)dioxol-4-il]-1-metiletanol en forma de aceite marrón. H-RMN (CDCI3) d (ppm) = 1 ,6 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 6,76 (dd, H), 6,82 (t, 1 H), 6,91 (dd, 1H) Ester etílico del ácido 4-(benz[1,3]dioxol-4-il}-4-metil-2-oxo-pentanoico Se mezclan 5,0 g de 1-(benz[1,3]dioxoi-4-il)-1-metiletanol y 7,8 g de éster etílico del ácido 2-trimetilsililoxiacrílico en 100 mi de diclorometano a -70 °C con 2,4 mi de cloruro de estaño (IV). Al cabo de 5 minutos, la solución se vierte en solución de carbonato de potasio y se agita vigorosamente. Se filtra por kieselguhr. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0 -> 10%) se obtienen 3,4 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) = 1 ,25 (t, 3H), 1 ,44 (s, 6H), 3,31 (5, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,7 - 6,82 (m, 3H) Éster etílico del ácido 4-(benz[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trífluorometilpentanoico Se mezclan 4,42 g de éster etílico del ácido 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-4-metil-2-oxo-pentanoico y 6,9 mi de trifluorometil-trimetilsilano en 95 mi de THF a -70 °C lentamente con 3,2 mi de solución de TBAF (1 H en THF). Se agita durante 1 h a -70 °C y 2 h a temperatura ambiente y se añade una punta de espátula de fluoruro de tetrabutilamonio sólido (TBAF). Tras agitar durante 1 h se vierte en ácido clorhídrico 0,1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0 -> 10%) se obtienen 4,55 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,19 (t, 3H), 1 ,39 (5, 3H), 1 ,46 (s, 3H), 2,29 (d, 1 H), 2,74 (d, 1 H), 3,59 (dq, 1 H), 4,05 (dq, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 6,68 - 6,85 (m, 3H) 4-(Benz[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trífluorometil-^ Se mezclan 2,92 g de éster etílico del ácido 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentano¡co en 100 mi de éter dietílico en porciones a 0 °C con 478 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de agitar durante 10 h, se vierte en solución saturada de bicarbonato y se filtra por kieselguhr. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0 -> 10%) se obtienen 2,44 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,42 (s, 3H), 1 ,51 (s, 3H), 2,22 (d, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,9 (bs, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,51 (d, H), 5,92 (s, 1 H), 5,95 (s, 1H), 6,696,85 (m, 3H) 4-(Benz[1,3Jdioxol-4-il)-2-hidroxi-4~met¡l-2-trifluorometíl-pe Se mezclan 0,650 mi de cloruro de oxalllo en 16,0 mi de dlclorometanoa -78 °C con 1 ,2 mi de DMSO en 3,0 mi de diclorometano. Después de 5 min se agregan gota a gota 2 g de 4 (benz[1 ,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanol en 7,0 mi de diclorometano a -78 °C. Al cabo de 15 min, se mezcla con 4,6 mi de trietilamina y se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0 -> 5%) se obtienen 1 ,64 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,40 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,64 (bs, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,67 - 6,9 (m, 3H), 9,05 (s, 1H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 2, se obtienen a partir de 125 mg de 5-amino-2-metiquinazolina y 237 mg de 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluoromet¡l-pentanal la correspondiente imina y se reduce con paladio sobre carbón activado. La reoxidación se logra por calentamiento del producto en xileno en presencia de paladio sobre carbón activado al aire. Se obtienen 61 mg del compuesto del título, 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,48 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 2,35 (d, 1 H), 2,53 (d, 1 H), 2,85 (s, 3H), 3,23 (dd, 1 H), 3,41 (dd, 1 H), 4,74 (bt, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,93 (5, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,28 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 9,21 (s, 1 H) Ejemplo 33 4-(Benzf1 ,3ld¡oxol-4-iJ)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 25 se hacen reaccionar 90 mg de 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 50 mg de 5-amino-8-fluoro-2-metiquinazolina en 10 mi de tolueno. Después de cromatograflar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %), se obtienen 58 mg de 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-4-metil-1-(2-metiquinazolin-5-ilimino)-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol. A la imina en 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de trietilamina se añaden 20 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración y se evapora. Se extrae en 5 mi de cloroformo y se añaden 200 mg de dióxido de manganeso activado y se agita durante 10 min. Se filtra sobre celite y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-70 %) se obtienen 15 mg del producto. H-RMN (CDCI3); d = 1 ,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,34 (d, 1 H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,19 (dd, 1 H). 3,34 (dd, 1 H), 4,58 (br., 1 H), 5,89 (d. 1 H), 5,94 (d, 1 H), 6,05 (dd, 1 H), 6,71-6,85 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H), 9,27 (s, 1 H).
Ejemplo 34 4-(Benz[1,3]dioxol-4-il)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilam^ pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 30, se obtiene la correspondiente imina a partir de 168 mg de 4-amino-1 H-indazol y 383 mg de 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-il)-2-hidrox¡-4-met¡l-2-tr¡fluorometil-pentanal y se reduce con 488 mg de cianoborhidruro de sodio a 240 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC ), d (ppm) = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,27 (d, 1 H), 2,54 (d, 1 H), 3,22 (dd, 1 H), 3,41 (dd, 1 H), 4,01-4,17 (m, 1H), 5,81 (d, 1 H), 5,92 s, 2H), 6,73-6,99 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,88 (s, 1 H) Ejemplo 35 v 36 f- -CBenzí .3 dioxol-4-il)-4-metil-1-f 1 H-indazo -ilamino)-2- (trifluorometil)pentan-2-ol y (+ -(benzí1.31dioxo -in-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol Separación de (+/-)-4- (benzH ,3]dioxoM-il)^-metil-1-(1 HH^ pentan-2-ol: La mezcla enantiomérica se separa por cromatografía en material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, empresa DAICEL) con hexano / etanol (90: 10, pv). De esta manera, se obtiene el (-)-enant¡ómero: MS (esi): M++1 = 422, [a]D -50,9° (c = 1 ,0, CHCI3) y el (+)-enantiómero: MS (esi): M++1 = 422, [a]D +54,3° (c = 1 ,0, CHCI3) Ejemplo 37 4-rBenzf1 .3ldioxol-4-il)-1-l6-metil-1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene a partir de 4-(benz[1 ,3Jdioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 6-metil-1 H-indazol-4-¡lamina (v. Auwers Chem. Ber., 1920, 53, 1213) el producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); d = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,65 (s, 3H), 2,06 (d, 1 H), 2,23 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,09 (d, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H).
Ejemplo 38 4-(Benzf113ldiaxol-4-il -metil-1-(2-metil-benzatiazol-7-ilamina 2-(trifluorometil)-pentan-2-al Análogamente a la preparación del Ejemplo 30, se obtiene la correspondiente imina a partir de 100 mg de 7-amina-2-metilbenzotiazol (Libeeret al. Bull. Soc. Chim. Belg.: 1971 : 80: 43-47) y 154 mg de 4-(benz[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y luego se reduce con 63 mg de cianoborhidruro de sodio a 8 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,42 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,01 (d, 1H), 2,10 (d, 1 H), 2,78 (s, 3H), 5,29 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,13 (s, 1 H), 6,63-6,82 (m, 3H). 7,18-7,30 (m, 2H) Ejemplo 39 4-(Benzf1,3ldioxol-4-il -4-metil-1-(2-metil-1 ,8-naftir¡din-5-iiamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 10 se hace reaccionar 1-amino-4-(benz[1 ,3]d¡oxol-4-il)-4-metil-2-(trifluorometil)propan-2-ol con 5-cloro-2-metil-1,8-naftir¡dina en el producto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) = 1 ,49 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,41 (di 1H), 2,49 (d, 1 H), 2,74 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,06 (d, 1 H), 6,76-6,92 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 8,05 (d, 1 H), 8,61 (d, 1H) Ejemplo 40 4-(2.3-Dihidrobenzofuranil)--4--metil-1-(1 H-indazol-4-¡lamino)-2- (trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(2, 3-Dihidrobenzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentanal Análogamente a la vía de síntesis descrita de 4—(benz[1 ,3]dioxol-4-il)- 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanol (Ejemplo 32) se obtiene a partir de 513 mg de éster etílico del ácido 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-4-metil-2-oxo-pentanoico (WO 00/32584) 142 mg de 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentanol como fracción 2 y 84 mg del compuesto del título como fracción 1 en forma de aceite incoloro. Fracción 1 : 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,39 (s, 3H), 1 ,45 (s, 3H), 2,18 (d, 1 H), 3,19 (t, 2H), 3,34 (d, 1 H), 3,62 (bs, 1 H), 4,51 - 4,63 (m, 2H), 6,8 (t, 1 H), 6,91 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) Fracción 2: 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,41 (s, 3H), 1 ,48 (s, 3H), 2,25 (d, 1 H), 2,48 (d, 1H), 3,2 (t, 2H), 3,42 (bs, 1 H), 4,56 (1 , 2H), 6,85 (t, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 2H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente imina a partir de 32 mg de 4-am¡no-1 H-indazol y 75 mg de 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-2-hidrox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 134 mg de cianoborhidruro de sodio a 64 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,31 (d, 1 H), 2,64 (d, 1 H), 3,05-3,19 (m, 2H), 3,21 (d, 1 H), 3,39 (d, 1 H), 4,48-4,63 (m, 2H), 5,76 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,92 (t, 1H), 7,05-7,23 (m, 3H), 7,85 (s, 1 H) Ejemplo 41 4-(3-Cloro-2-metoxifenilV-1-(1 H-indazol-4-ilaminoV-4-metil-2-(trifluor-ometiQpentan-2-ol Cianuro de 3-cloro-2-metoxibencilo A 31 ,6 g (201 ,7 mmol) de 3-cloro-2-metoxitolueno en 500 mi de CCI4 se agregan 39,4 g (221 ,3 mmol) de NBS y 100 mg de peróxido de benzoílo. Se calienta durante 16 horas a reflujo, se deja enfriar y se filtra. El filtrado se libera del solvente y se disuelve en 214 mi de dimetilformamida y 142 mi de agua. Se agregan a 0 °C 20,9 g (322,1 mmol) de cianuro de potasio y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae varias veces con éter ter-butil-metílico. La fase orgánica se lava varias veces con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y después de la purificación cromatográfica en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 20%) se obtienen 29,7 g de producto. H-RMN (CDCI3): d = 3,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H) 4-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluoromet^ Se mezclan 29,7 g (163,7 mmol) de cianuro de 4-cloro-2-metoxibencilo y 46,5 g (327,4 mmol) de yoduro de metilo en 260 mi de D F a 0 °C en porciones con 13,2 g (327,4 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite). Se agita durante la noche y luego se mezcla con agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 95:5) se obtienen 32,4 g de 2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)— 2— metilpropionitrilo en forma de aceite incoloro. Se mezclan 7 g (33,4 mmol) del nitrito en tolueno a -78 °C lentamente 41 ,6 mi (50,1 mmol) de solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en tolueno) y después de 3 h a -78 °C se añaden gota a gota 5,55 mi de isopropanol. Se deja calentar hasta 5 °C y se añaden 380 mi de una solución acuosa al 10% de ácido tartárico. Después de diluir con éter, se agita vigorosamente con éter, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae varias veces con éter. Se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 95:5) se obtienen 7,1 g de 2-(4-cloro-metoxi-fenil)-2-metilpropanal en forma de aceite incoloro. Se mezcla una solución de 8,95 g (33,4 mmol) de éster etílico del ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 30 mi de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo en un lapso de 20 minutos con 19 mi (38 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno y se agita durante 15 minutos a 0 °C. En un lapso de 30 minutos se añade gota a gota una solución de 7,1 g (33,4 mmol) de 2-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-metilpropanal en 27 mi de tetrahidrofurano a 0 °C. Después de 20 horas a temperatura ambiente se añade agua y se extrae varias veces con éter y acetato de etilo. Se lava con solución saturada de cloruro de amonio, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo 10%) y se obtienen 8,5 g éster etílico del ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-3-etoxi-2-en-valeriánico. El producto intermediario se saponifica con 80 mi de lejía de sosa 3 M / 160 mi de etanol. Se obtienen 5,3 g de ácido que se agitan con 80 mi de ácido sulfúrico 2 N a 90 °C durante 16 horas. Después de enfriar, se alcaliniza con carbonato de potasio, se lava con éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de la extracción con acetato de etilo, el lavado con solución saturada de cloruro de sodio y eliminación del solvente, se obtienen 4,0 g de ácido 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-4-met¡l-2-oxovaler¡ánico. Se calientan a reflujo 6,6 g (24,3 mmol) de ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico y 2,74 mi (5 ,4 mmol) de ácido sulfúrico (al 96%) en 150 mi de etanol durante 5 horas. La preparación se concentra al vacío y el residuo se extrae en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca (sulfato de sodio) y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo al 10%) se obtienen 5,9 g de éster etílico del ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenilJ— 4~metil-2-oxo-valeriánico. Este éster y 3,4 g (23,8 mmol) de (trifluorometil)— trimetilsilano en 34 mi de THF se mezclan con 49 mg de fluoruro de tetrabutilamonio a 0 °C. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente y luego se vierte la mezcla de reacción en agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 2,96 g de éster etílico del ácido 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidrox¡-4-metil-2-trifluorometilvaleriánico en forma de aceite amarillo. Este aceite se mezcla en 24 mi de éter dietílico a 0 °C con 510 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita otras 4 horas a temperatura ambiente. A la preparación se añaden a 0 °C cuidadosamente 20 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita más tarde vigorosamente durante 1 hora. Se extrae varias veces con éter ter-butilmetílico, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto bruto se mezcla en 33 mi de THF con 1 ,83 (5,79 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado y se agita durante 16 horas. Se vierte en agua helada, se extrae varias veces con éter ter-butilmetílico, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 25%) se obtienen 1 ,81 g de 4-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentano-1 ,2-diol. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,47 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,54 (d, H), 2,91 (s, 1 H), 3,31 (dd, 1 H), 3,42 (d, 1 H), 4,01 (s, 3H), 7,00 (t, 1 H), 7,20-7,35 (m, 2H) 4-(3-Clora-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trtf^^ A ,2 g (3,7 mmol) de diol en 24 mi de diclorometano y 6,4 mi de DMSO se añaden 1 ,87 g (18,5 mmol) de trietilamina y en porciones durante 10 min 1 ,17 g (7,4 mmol) de complejo de piridina-S03. Se agita durante 5 horas y se añaden 30 mi de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan y se extrae con éter ter.-butiletílico. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y después de la purificación cromatográfica en gel de sílice (hexano / acetato de etilo, 0-50%) se obtienen 0,98 g de producto. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,50 (s, 3H), 2,29 (d, 2H), 3,28 (d, 1 H), 3,55 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) 6,95 (t, 1 H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H). Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene a partir de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 1 H-indazol-4-ilamina el producto deseado. H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,49 (3H), 1 ,68 (3H), 2,03 (1H), 3,00 ( H), 3,25 (1H), 3,35 (1H), 3,95 (3H), 5,60 (1H), 6,73-6,83 (2H), 7,03 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30 (1 H), 7,95 (1 H).
Ejemplo 42 4-(3-Cloro-2-hidroxifenil)-1-(1H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se obtiene a partir de 4-(3-cloro-2-metoxifenil)-1-(1H-indazol--4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol el producto deseado. H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,50 (3H), 1,70 (3H), 2,03 (1 H), 3,00 (1 H), 3,25 (1 H), 3,35 (1H), 5,60 (1H), 6,73-6,83 (2H), 7,03 (1H), 7,18 (1 H), 7,30 (1 H), 7,95 (1H).
Ejemplo 43 4-(4-Fluoro-2-metoxifenll)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2- (trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(4-Fluoro-2-metox¡fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorom y 4- (2-fluoro-4-metoxifenil-2-hidroxi-4-met¡l-2-(trífluo Ambos productos se obtienen análogamente a la vía de síntesis de 4- (4-cloro-2-metoxlfen¡l)-2-h¡drox¡-4-metil-2-{trifluorometil)pentanol y 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-met¡l-2-(trifluorometil)pentanol (Ejemplo 45) a partir de 3-fluoroanisol y éster etílico del ácido 2-hidroxi-4-metilen-2- (trifluorometil)valeriánico y la posterior reacción con hidruro de litio y aluminio.
La separación se realiza por medio de cromatografía en gel de sílice. 1. ° fracción: 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,40 (s, 3H), 1 ,52 (s, 3H), 2,25 (d, 1 H), 2,50 (d, 1 H), 2,83 (bs, 1 H), 3,36 (d, 1 H), 3,46 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,54 - 6,69 (m, 2H), 7,19 -7,30 (m, 1 H) 2. ° fracción: H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,41 (s, 3H), 1 ,53 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 2,3 (d, 1 H), 2,89 (bs, 1 H), 3,34 (bd, 1 H), 3,53 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 6,58 (dd, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 7,22 (t, 1 H) 4-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi~4-metíl-2-(trífluorom Análogamente a la síntesis de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal se obtienen a partir de 3 g de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentanol 1 ,81 g del compuesto del título en forma de un aceite turbio. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,46 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,37 (d, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 6,55 - 6,64 (m, 2H), 7,06 (dd, 1 H), 8,97 (s, 1H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente imina a partir de 64 mg de 4-amino-1 H-indazol y 150 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 141 mg de cianoborhidruro de sodio a 53 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,29 (d, 1H), 2,70 (d, 1 H), 3,18 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,64 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,71 (dt, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H) Ejemplo 44 4-(4-Fluoro-2-h¡droxifenil -metil-1-( 1 H-indazol- -ilaminoV-2-(trifluoromet¡IV-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen, a partir de la reacción de 45 mg de 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(tr¡fluoromet¡l)-pentan-2-ol y 1 ,65 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano), 4 mg del compuesto del título. 1H-R N (CDCI3) d (ppm) = 1,48 (s, 3H), 1 ,52 (s, 3H), 2,26 (d, 1 H), 2,84 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,411 (d, 1 H), 4,23 (bs, 1 H), 5,72 (d, 1 H), 6,44 (dd, 1 H), 6,64 (dt, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,96 (s, 1 H) Ejemplo 45 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1 H-¡ndazol-4-¡lamino)-2-(trifluoromet¡IV-pentan-2-ol 4-(4-Cloro-2-metoxifen¡l)-2-hidrox¡-4-metil-2-(trífluorom cloro-4-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluo Se mezcla una solución de 3 g de éster etílico del ácido 2-hidrox¡-4-metilen-2-(trifluorometil)valeriánico en 22 mi de 3-cloroanisoi a temperatura ambiente en porciones con tricloruro de aluminio. Se agita durante 48 h y luego con ácido clorhídrico 2 N y hexano y se agita durante 1 h. Se lava con ácido clorhídrico 2 N y agua y se destila el 3-cloroanisol excedente al vacío. El residuo remanente se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0-10%). Se obtienen 2,85 g de una mezcla de éster etílico del ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-meti-2-(trifluoromet¡l)valer¡án¡co y éster etílico del ácido 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)valeriánico en forma de aceite amarillo. Esta mezcla de sustancias se combina en 90 mi de éter a 0 °C con 445 mg de hidruro de litio y aluminio y se agita durante 12 h. La preparación se vierte en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se filtra por kieselguhr, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 95:5) se obtienen como 1.° fracción 1 ,87 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-(trifluoromet¡l)pentan-1-ol y como 2.° fracción, 160 mg de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidrox¡-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentan-1-ol en forma de aceites incoloras. 1. ° fracción: H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,41 (s,3H), 1 ,51 (s, 3H), 2,24 (d, H), 2,51 (d, H), 2,84 (bs, 1 H), 3,36 (d, H), 3,48 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H) 2. fracción: 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,52 (s, 3H), 1 ,62 (s, 3H), 2,18 (d, 1 H), 2,76 (d, 1 H), 2,93 (bs, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,90 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H) 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluo Se mezclan 0,425 mi de cloruro de oxalilo en 10 mi de diclorometano a - 78 °C con 0,77 mi de D SO en 2,0 mi de diclorometano. Después de 5 min se añaden gota a gota 1 ,38 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-h¡drox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentan- -ol en 6,0 mi diclorometano a -78 °C. Al cabo de 15 min se mezcla con 2,9 mi de trietilamina y lentamente se calienta hasta temperatura ambiente. Se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 98:2) se obtienen 1,16 g de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluoromet¡l)-pentanal en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 2,21 (d, 1 H), 3,34 (d, 1 H), 3,57 (bs, 1 H), 3,89 (s, 3H), 6,84 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H) Por analogía a la preparación de 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metilftalazin-1-on-5-ilamino)-2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol (Ejemplo 27) se obtiene la correspondiente imina a partir de 168 mg de 4-amino-1 H-indazol y 410 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 580 mg de cianoborhidruro de sodio a 303 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,26 (d, 1 H), 2,70 (d, 1 H), 3,17 (dd, 1 H), 3,31 (dd, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (bs, 1 H), 5,53 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H). 6,89 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H) Ejemplo 46 y 47 (-)-4-f4-cloro-2-metoxifenil)-4-met¡l-1-( H-¡ndazol-4-ilamino)-2- (trifluorometil)-pentan-2-ol y (+V-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-( 1 H-indazol-4-ilaminoV-2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol Separación de (+/-)-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol: La mezcla enantiomérica se separa por cromatografía en material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, empresa DAICEL) con hexano / etanol (80:20, vw). Se obtienen así el (-)-enant¡ómero: MS (esi): M++1 = 442/444, [a]D -60,8° (c = 1 ,0, CHCI3) y el (+)-enantiómero: MS (esi): M++1 = 442/444, [a]D +43,0° (c = 1 ,0, CHCI3) Ejemplo 48 v 49 (-)^-(4-Cloro-2-hidroxifenil)- -metil-1-(1H-indazol--4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen, de la reacción de 100 mg de (-)-4-(4-cloro-2-metox¡fen¡l)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y 3,6 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano), 11 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC ), d (ppm) = 1 ,49 (s, 3H), 1 ,62 (s, 3H), 2,25 (d, 1 H), 2,82 (d, 1H), 3,25 (d, 1 H), 3,40 (d, 1 H), 5,63 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,95 (s, 1 H) (+)~4-(4-cloro-2-h¡droxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilam¡no)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen, de la reacción de 5,3 g de (+)-4-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-( H-¡ndazol-4-¡lamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y 190 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano), 2,17 g del compuesto del título. H-RMN (CDC ), d (ppm) = 1,49 (s, 3H), 1 ,62 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,25 (d, H), 3,40 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,93 (d, 1 H), 7,14 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,95 (s, 1 H) Ejemplo 50 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metiquinazolin-5-ilamino)-2- (trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 2 se obtiene a partir de 395 mg de 5-amino-2-metiquinazolina y 299 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal la correspondiente ¡mina y se reduce con paladio sobre carbón activado. La reoxidación se logra por calentamiento del producto en xileno en presencia de paladio sobre carbón activado al aire.
Se obtienen 11 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,50 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,68 (d, 1 H), 2,86 (s, 3H), 3,18 (dd, 1 H), 3,36 (dd, 1 H), 3,89 (s, 3H), 6,08 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,54 (d, 1H), 9,11 , (s, 1H) Ejemplo 51 4-(4-cloro-2-metoxifenilV-1-f8-fluoro-2-metiauinazol¡n-5-ilamino -metil-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Se hacen reaccionar primero 1 ,72 g (5,30 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal y 0,85 g (4,80 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina análogamente al Ejemplo 2 en 64 mi de dicloroetano y 13 mi de ácido acético. Se obtienen 600 mg de producto intermediario purificado. Se disuelven 200 mg (0,42 mmol) de esta imina en 7 mi de THF y se añaden a 0 °C 60 mg (0,84 mmol) de cianoborhidruro de sodio. Al cabo de 1 h se agregan algunas gotas de metanol / ácido acético (1 :1), así como otros 15 mg (0,21 mmol) de cianoborhidruro de sodio y se agita durante 2 h más. La reacción se interrumpe por adición de solución saturada de cloruro de amonio y se elabora análogamente al Ejemplo 26. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo 20%). Este producto se extrae en un poco de cloroformo, se mezcla con una punta de espátula de dióxido de manganeso y se agita durante 1 h. La pirolusita se filtra, el filtrado se concentra y se cromatografía en un poco de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 20-50%. Se obtienen 5 mg del producto deseado. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,49 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,16 (dd, 1 H), 3,30 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,92 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (dd, 1 H), 7,30 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 9,19 (s, 1H); MS (Cl): 486/488 (M+H). Ejemplo 52 4-(4-Cloro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metil-1.8-naftiridin-5-ilaminoV-2-(trifluorometiQpentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 10 se hace reaccionar 1-am¡no-4-(4-cloro-2-metox¡fen¡l)-4-metil-2-(tr¡fluoromet¡l)propan-2-ol con 5-cloro-2-metil-1 ,8-naftiridin en el producto deseado. 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,46 (d, 1 H), 2,62 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,89 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 53 4-(4-Cloro-2-h¡droxifenilV-4-metil-1-(2-metil-1 ,8-naftirid¡n-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hace reaccionar 4-(4-cIoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-metil-1,8-naftiridin-5-ilamino)-2-(tr¡fluorometil)pentan-2-ol en el producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); d = 1 ,47 (s, 3H), 1 ,66 (s, 3H), 2,02 (d, 1 H), 2,18 (d, 1 H), 2,72 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 3,24 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,65 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (d, 1 H), 8,26 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 54 4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2- : (trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(2-Fluoro-4-metox¡fenil)-2-hidroxi-4-metil-2~(tr^ Análogamente a la síntesis de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-h¡drox¡-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (Ejemplo 45) se obtienen a partir de 3 g de 4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanol (Ejemplo 47) 1 ,73 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,39 (s, 3H), 1 ,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1 H), 3,09 (d, H), 3,63 (s, H), 3,78 (s, 3H), 6,52 - 6,65 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 9,04 (s, 1 H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente imina a partir de 82 mg de 4-amino-1 H-indazol y 192 mg de 4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 281 mg de cianoborhidruro de sodio a 152 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,47 (s, 3H), 1 ,61 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,50 (d, 1 H), 3,24 (dd, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3H), 4,00-4, (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,61 (dd, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,08 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,90 (s, 1H) Ejemplo 55 4-(2-Fluoro-4-hidroxifen¡I -metil-1-( 1 H-indazol-4-¡lamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 80 mg de 4-(2-Fluoro-4-metoxlfenil)-4--met¡l-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol y 3 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 76 mg del compuesto del título. 1H- MN (CDC ), d (ppm) = 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,22 (d, 1 H), 2,49 (d, 1 H), 3,28 (d, 1H), 3,37 (d, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 6,58 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,85 (d, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,27 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) Ejemplo 56 4-(2-Cloro-4-metox¡fen¡IV-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol ^(2-Clor<>-4-metoxifenil)-2-h¡droxi-4~metil-2~(tríf¡uorom Análogamente a la síntesis de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal (Ejemplo 45) se obtienen a partir de 150 mg de 4-(2-cloro-4-metlioxifen¡l)-2-h¡droxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentanol 101 mg del compuesto del título en forma de aceite amarillo. H-R N (CDCI3), d (ppm) = 1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (dd, 1H).6,88 (d, 1H).7,19 (d, 1H), 9,11 (s, 1H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 36 mg de 4-amino-1 H-indazol y 90 mg de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metiI-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 114 mg de cianoborhidruro de sodio a 54 mg del compuesto del título.1H-R N (CDCI3), d (ppm) = 1,56 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,37 (d, H), 3,79 (s, 3H), 5,56 (d, 1H), 6,83 (dd, H), 6,86 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (s, 1H) Ejemplo 57 4-(2-Cloro-4-h¡droxifenil -metil-1-(1H-indazol-4-ilamino-2(tr¡fluorimetin-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 27 mg de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-1-( H-indazol-4-iIamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y 0,93 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 11 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,54 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,25-3,46 (m, 2H), 4,01 (bs, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1H), 6,92 (d, 1 H), 7,1 1 (t, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,86 (s, 1H) Ejemplo 58 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(4-Bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-p Se disuelven 2,55 g (6,17 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentano¡co (sintetizado en dos etapas a partir de ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxopentano¡co (WO 98/54159) en 102 mi de éter dietílico, se mezclan de 0 a -5 °C en porciones con 351,3 mg (9,256 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se agita durante tres horas y media a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con enfriamiento en baño de hielo gota a gota con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se agita durante 15 minutos a 5 °C y luego durante una hora a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra con succión, se lava posteriormente con éter dietílico y se concentra el filtrado en el evaporador giratorio. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano). Además de 308 mg del aldehido (ver siguiente etapa) se obtienen 2,025 g (88,4%) del diol. 4-(4-Brom<>-2-metoxifenil)-2-hidroxi-^metil-2-(ffl^ Se oxidan 2,03 g (5,442 mmol) de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentano-1 ,2-diol según Swem tal como se describió en el Ejemplo 49 en el aldehido. Se aislan 1 ,839 g (91 ,4%) del compuesto deseado. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,39 (3H), 1 ,45 (3H), 2,23 (1 H), 3,35 (1 H), 3,58 (1 H), 3,90 (3H), 6,93-7,09 (3H) 9,03 (1 H). Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 181 mg de 4-amino-1 H-indazol y 500 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 334 mg de cianoborhidruro de sodio a 190 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,44 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,24 (d, 1 H), 2,71 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,01-4,10 (m, 1 H), 5,52 (d, 1H), 6,68 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1H), 7,15 (t, 1 H), 7,27 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) Ejemplo 59 4-(4-Bromo-2-hidroxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilam¡no)-2-(trifluorometilV-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 90 mg de 4-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol y 3,8 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 14 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,48 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,22 (d, 1 H), 2,86 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 4,22 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) Ejemplo 60 4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-1 -(1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol 4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorom Se oxidan 2 g (6,12 mmol) de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-tr¡fluorometil-pentano-1 ,2-diol con 854,6 mg (6,733 mmol)de cloruro de oxalilo y 1,05 mi (14,812 mmol) de DMSO según Swern tal como se describió en el Ejemplo 49. Tras elaborar, se obtienen 1 ,95 g (98,4%) del aldehido deseado que se emplea crudo en la siguiente etapa.1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,39 (3H), 1,49 (3H), 2,27 (1H), 3,32 (1H), 3,59 (1H), 3,88 (3H), 6,78 (1H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 9,09 (1H). Análogamente al Ejemplo 16 se obtiene a partir de 4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y 1 H-indazol-4-ilamina el producto deseado. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,45 (3H), 1,60 (3H), 2,25 (1H), 2,78 (1H), 3,13 (1H), 3,35 (1H), 3,83 (3H), 5,60 (1H), 6,82 (1H), 6,87 (2H), 7,15 (1H), 7,25 (1H), 7,40 (1H), 7,86 (1H).
Ejemplo 61 4-(6-Fluoro-2-metoxioxifenil)-4-metil-1-(7-fluoro-2-metilquinazolin-5— ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 25 se hace reaccionar 4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-trifluoromet¡l-pentanal con 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazol¡na en el producto deseado. 1H-R N (CDCI3); d = 1,59 (d, 3H), 1 ,69 (d, 3H), 2,35 (d, 1 H), 2,65 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,02 (br., 1H), 5,89 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,14 (ddd, 1 H), 8,98 (s, 1 H).
Ejemplo 62 4-(6-Fluoro-2-hidroxioxifenil)-1-(7-fluoro-2-metilquinazol¡n-5-ilamino)-4-metil-2-(trifluorometil entan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hace reaccionar 4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2- (tr¡fluoromet¡l)-pentan-2-ol en el producto deseado. 1H-R N (CDCI3); d = 1 ,64 (d, 3H), 1 ,73 (d, 3H), 2,40 (d, 1 H), 2,73 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,84 (s, 1H), 5,13 (br., 1H), 5,98 (dd, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,93 (ddd, 1 H), 8,97 (s, 1 H). Ejemplo 63 4-(6-Fluoro-2-metoxifenilV-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilaminoV 2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 25 se hace reaccionar 4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-trifluoromet¡l-pentanal con 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en el producto deseado. 1H-R N (CDCI3); d = 1 ,58 (d, 3H), 1 ,68 (d, 3H), 2,35 (d, 1 H), 2,69 (d, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (br., 1H), 6,05 (dd, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H), 7,14 (ddd, H), 7,30 (dd, 1 H), 9,17 (s, 1 H). Ejemplo 64 4-(6-Fluoro-2-hidroxifenil>-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilauinazol¡n-5-ilam¡no)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hace reaccionar 4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(8-fluoro-2-met¡lquinazolin-5-ilamino)-2- (trifluorometil)-pentan-2-ol en el producto deseado. 1H-RMN (CDCI3); 8 = 1 ,62 (d, 3H), 1,74 (d, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 4,64 (br., 1H), 6,10 (dd, 1H), 6,46-6,58 (m, 2H), 6,93 (ddd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 9,22 (s, H).
Ejemplo 65 4-(3,5-D¡fluoro-2-metoxifen¡n-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 4-(3,5-Difluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(triflu^ Análogamente a la vía de síntesis descrita de 4-(benz[1 ,3]d¡oxol-4-il>- 2-hidrox¡-4-met¡l-2-tr¡fluoromet¡l-pentanal se obtienen 90 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. H-RMN (CDCIs), d (ppm) = 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,59 (s, H), 3,98 (d, 3H), 6,15 (dm, 1 H), 6,72 - 6,82 (m, H), 9,24 (s, 1 H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente imina a partir de 35 mg de 4-amino-1 H-indazol y 85 mg de 4-(3,5-difluoro-2-metox¡fenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 99 mg de cianoborhidruro de sodio a 43 mg del compuesto del título. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,45 (s, 1H), 1,59 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 4,01 (d, 3H), 5,81 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,90 (s, 1H) Ejemplo 66 4-(3,5-Difluoro-2-hidroxifenil -metil--1-(1H-lndazol--4-ilamino)--2--(trifluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 37 mg de 4-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol y 1,3 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 14 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,50 (s, 3H), 1 ,62 (s, 3H), 2,30 (d, H), 2,81 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,78 (dt, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,94 (dt, 1H), 7,12 (t, 1 H), 7,89 (s, 1 H) Ejemplo 67 4-(2.3-Dihidrobenzofuranil -4-metil-1-(1H-indazol-4-¡lamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 32 mg de 4-amino-1 H-indazol y 75 mg de 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluorometil)pentanal y luego se reduce con 134 mg de cianoborhidruro de sodio a 64 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,31 (d, 1 H), 2,64 (d, 1H), 3,05-3,19 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,39 (d, H), 4,48-4,63 (m, 2H), 5,76 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,05-7,23 (m, 3H), 7,85 (s, 1 H) Ejemplo 68 4-(4,5-Difluoro-2-metoxifenilV-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilaminoV-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 4~(4,5-Difluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(ffl^ Análogamente a la vía de síntesis descrita de 4-(benz[1 ,3]dioxol— 4— il)— 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se obtienen 695 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,38 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 2,23 (d, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 3,56 (s, 1 H), 3,83 (s, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1 H), 9,08 (s, 1 H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 82 mg de 4-amino-1 H-indazol y 200 mg de 4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(tr¡fluoromet¡l)pentanal y luego se reduce con 319 mg de cianoborhidruro de sodio a 155 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,32 (bd, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,63 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H) Ejemplo 69 4-(,4-Cloro-5-fluoro-2-metoxifenil -metil-1-(1H-indazol^Hlamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 4- (4-Cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal Análogamente a la vía de síntesis descrita de 4-(benz[1,3]dioxol-4-il)-2-hidroxi-4-metil-2-tr¡fluorometil-pentanol se obtienen 1,55 g de 4-(4-cloro- 5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal como fracción 1 y 1 ,32 g de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-met¡l-2-(trifluorometil)pentanol como fracción 2. Fracción 1: 1H-R N (CDCI3), d (ppm) = 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 9,11 (s, 1H) Fracción 2: H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,4 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,47 (d, 1H), 2,91 (s, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,5 dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,1 (d,1H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 78 mg de 4-amino-1 H-indazol y 200 mg de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 280 mg de cianoborhidruro de sodio a 116 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,43 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,23 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 3,19 (d, 1 H), 3,31 (bd, 1 H), 3,83 (s, 3H), 5,55 (d, 1 H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,21 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H) Ejemplo 70 4-(4-Cloro-5-fluoro-2-h¡droxifenil -metil-1-(1H-¡ndazol-4-ilamino)-2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 100 mg de 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-4-met¡l-1-(1H-¡ndazol-4-ilamino)-2-(tr¡fluorometil)-pentan-2-ol y 3,3 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 30 mg del compuesto del título. P. f. = 171-173 °C Ejemplo 71 4-f4-Cloro-5-fluoro-2-metoxioxifeníl)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluorometi0-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 25 se hace reaccionar 4-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hiclroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal con 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en el producto deseado. H-RMN (CDCI3); d = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 2,30 (d, 1 H), 2,73 (d, 1 H), 2,90 (s, 3H), 2,99 (s, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 3,22 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3H), 4,48 (br., 1 H), 5,88 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 9,20 (s, 1 H).
Ejemplo 72 4-Metil-1-(2-metiquinazolin-5-ilam¡noV-4-fenil-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifíuorometil-pentanal Se mezclan 10,4 g de ácido 4-metil-2-oxo-4-fenilpentanoico (documento WO 98/54159) en 250 mi de dimetilformamida a -5 °C con 4,1 mi de cloruro de tionilo y después de 15 min con 4 mi de metanol. Al cabo de 15 h a temperatura ambiente, la preparación se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniendo 9,3 g de éster metílico del ácido 4-metil-2-oxo-4-fenílpentano¡co. Se mezclan en 558 mi de DMF a -5 °C con 15,5 mi (104,63 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano y 20,5 g (63,28 mmol) de carbonato de cesio y se agitan durante 16 h a temperatura ambiente. Se agrega agua, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y se seca (Na2S04). El producto intermediario concentrado se extrae en 200 mi de THF y se añaden 50 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutílamonio en THF. Se agita durante 2 horas, se añade agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca (Na2S04). Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-30%) se obtienen 8,35 g de éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-met¡l4-fenil-2-(trifluorometH)pentanoico. El éster (8,3 g, 28,59 mmol) se disuelve en 180 mi de THF, y se añade durante un período de 2,5 horas 1 ,52 g (36,20 mmol) de hidruro de litio y aluminio en pequeñas porciones. Después de una conversión total, se añaden gota a gota 5 mi de acetato de etilo y después de otros 10 min se añaden cuidadosamente 10 mi de agua. Se filtra del precipitado formado y se lava cuidadosamente con acetato de etilo. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (035%) se obtienen 5,40 g de 4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentano-1 ,2-diol. A 2,5 g (9,53 mmol) de Diol en 75 mi de diclorometano y 28 mi de DIVISO se añaden 5,7 mi (40,3 mmol) de trietilamina y en porciones durante 20 min 5 g de complejo de p¡ridina-SC»3. Se agita durante 2 horas y se agregan 40 mi de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se separan y se extraen con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y se obtienen 3 g de producto. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,34 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 7,03-7,41 (m, 4H), 8,90 (s, 1 H). Análogamente al Ejemplo 25 se hace reaccionar 2-hidroxi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-pentanal con 5-amino-2-metilquinazolina en el producto deseado. H-RMN (CDCI3); d = 1 ,46 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,30 (d, 1 H), 2,37 (d, 1 H), 2,84 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 4,70 (br., 1 H), 6,12 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,39 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,58(t, 1 H), 9,22 (s, 1 H).
Ejemplo 73 4-(2,5-Difluorofenil)-4-metil-1-(2-metil-benzotiazol-7-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Se mezclan 110 mg (0,66 mmol) de 2-met¡l-benzotiazol-7-ilamina en 1 mi de ácido acético con 150 mg (0,53 mmol) de 4-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal, disueltos en 10 mi de dicloroetano, se calienta a reflujo 4 h sobre tamiz molar (4 A) y otras 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se distribuye entre agua y diclorometano, se extraen con diclorometano y se lavan las fases orgánicas combinadas (solución saturada de NaCI), se secan (Na2S04) y se concentran. El producto intermediario obtenido según cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (20%) (97 mg) se extrae en ácido acético, se mezcla con 10 mg de NaBH4 y la mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Se divide entre agua y diclorometano, se extrae, se lavan las fases orgánicas combinadas (solución saturada de NaCI), se secan (Na2S04) y se concentran. Se obtienen 90 mg de producto que se puede cristalizar en hexano/éter dietílico. MS (Cl): 445 (M+H); 1H-R N (CDCI3): d = 1 ,61 (s, br, 6H), 2,26 (d, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,15 (s, 1 H), 3,27 (d, br, 2H), 3,49 (m, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 6,82-7,02 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,45 (dd, 1 H).
Ejemplo 74 4-(2-Clorofenil)-4-metil-1-f2-metil-benzo pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 5 se obtiene a partir de 7-amino-2-metilbenzotiazol (Libeer et al. Bull. Soc. Chim. Belg.; 1971; 80; 43-47) y 4-(2-clorofenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal el producto deseado. 1H-RMN (300 Hz, CDCl3): d = 1 ,60 (3H), 1 ,73 (3H), 2,20 (1 H), 2,80 (3H), 3,09 (1H), 3,18 (1 H), 3,23 (4H), 5,78 (1H), 7,13 (1 H), 7,20-7,35 (2H), 7,37-7,45 (2H), 7,60 (1H). Ejemplo 75 4-f2- etoxifeni1 -metil-1-nH-indazol-4-ilamino)-2-ftrifluorometil)pentan-2-ol 4-(2-Metoxifenil)-2-h¡droxi-4-met¡l-2-(tríf¡uorm Análogamente a la vía de síntesis descrita de 4-(benz[1 ,3]dioxol-4-¡I)- 2-hidroxi- -metil-2-trifluorometil-pentanal (Ejemplo 32) se obtienen a partir de 28,6 g de éster etílico del ácido 4-(2-metoxifenil)-4-met¡l-2-oxo- pentanoico (documento WO 98/54159) 7,9 mg del compuesto del título en forma de aceite incoloro.1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,83 - 6,94 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,24 (dt, 1H), 8,94 (s, H) Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente ¡mina a partir de 139 mg de 4-amino-1 H-Indazol y 300 mg de 4-(2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal y luego se reduce con 627 mg de clanoborhidruro de sodio a 310 mg del compuesto del título.1H-RMN (CDCIs), d (ppm) = 1,48 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,33 (d, 1H), 2,77 (d, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,36 (dd, H), 3,88 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,04 (dt, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H) Ejemplo 76 4-(2-hidroxifenil -met¡l-1-nH-indazo -ilamino)-2-(trifluorometinpentan-2-ol Análogamente a la preparación del Ejemplo 3 se obtienen de la reacción de 20 mg de 4-(2-metoxifenll)-4-metll-1-(1H-lndazol-4-llamino)-2-(trifluorometil)pentan-2-ol y 0,75 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) 15 mg del compuesto del título.1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,32 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,22 (bs, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,39 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H) Ejemplo 77 y 78 (- -(2-hidroxifenil)-4-metil-1-(1 H-¡ndazol-4-ilamino)-2-(trifluorometin-pentan-2-ol v (+ -(2-hidroxifen¡l)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol Separación de (+/-)-4-(2-hidroxifenil)-4-metil-1-(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol La mezcla enantiomérica se separa por cromatografía en material de soporte quiral (CHIRALPAK AD®, empresa DAICEL) con hexano / etanol (70 : 30, vw). Se obtienen de esta manera el enantiómero A: MS (ei) M+ = 392 y el enantiómero B: MS (ei) M+ = 392 Ejemplo 79 4-(4-Clorofenil)-4-metil-1-(1H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol 2-(4-Clorofenil)-2-metilpropanal Se mezclan en porciones 10 g de cianuro de 4-clorobencilo y 14,3 mi de yoduro de metilo en 140 mi de DMF a 0 °C con hidruro de sodio (al 60% en aceite). Se agita durante la noche y luego se mezcla con agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se extrae a fondo con agua, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 95:5) se obtienen 1 1 ,73 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropionitrilo en forma de aceite incoloro. Se mezcla en tolueno a -78 °C lentamente con 55,4 mi de solución de hidruro de diisobutilaluminio (20% en tolueno) y al cabo de 4 h a -78 °C se añaden gota a gota 50 mi de acetato de etilo. Se agita bajo calentamiento hasta temperatura ambiente durante la noche y se añade agua. Tras filtrar por kieselguhr, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 95:5) se obtienen 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,46 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1 H) Ácido 4~(4—clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico Una solución de 15,04 g de éster etílico del ácido 2-dietilfosfono-2-etoxiacético en 50 mi de tetrahidrofurano se mezcla bajo enfriamiento con hielo en un lapso de 20 minutos con 30 mi de una solución 2 de díisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-tolueno y se agita durante 15 minutos a 0 °C. En un lapso de 30 minutos se añade una solución de 10,2 g de 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal en 50 mi de tetrahidrofurano a 0 °C. Al cabo de 20 horas a temperatura ambiente se añade ácido sulfúrico 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca (Na2S04) y se concentra. El producto bruto se saponifica con 200 mi de lejía de sosa 2 M / 400 mi de etanol. Se obtienen 13,8 g de ácido que se calientan con 300 mi de ácido sulfúrico 2 N y 100 mi de ácido acético glacial bajo vigorosa agitación a reflujo durante 3 horas. Después de la extracción con acetato de etilo y lavado con agua se obtienen 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metil-2-oxo-valeriánico en forma de aceite rojo. H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,73 (bs, 1H) 4~(4-Clorofenil}-2-hidroxH4-metil-2-(trifluorometil)-pen^ Análogamente a la síntesis de 4-(3-cloro-2-metox¡-fenil)-2-h¡droxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (Ejemplo 45) se obtienen, por esterificación de 10,9 g de ácido 4-(4-clorofenil)-4-met¡l-2-oxo-valerián¡co en etanol / ácido sulfúrico, reacción del producto con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de tetrabutilamonio y reducción del hidroxiéster formado con hidruro de litio y aluminio, 4,22 g de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol en forma de aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,39 (s, 3H), 1 ,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,19 (d, 1 H), 2,83 (bs, 1H), 3,27 (d, 1 H), 3,41 (d, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H). A 2 g (6,7 mmol) de diol en 50 mi de diclorometano y 22 mi de DMSO se añaden 6,8 ml (33,3 mmol) de trietilamina y en porciones durante 20 min, 1 ,5 g de complejo de piridina-S03. Se agita durante 5 horas y se añaden 40 mi de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agita durante 15 min más, las fases se separan y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se elimina al vacío y se obtienen según cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0-30%) 1 ,27 g de producto. 1H-R N (CDCI3): d = 1 ,34 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 7,23-7,31 (m, 4H), 8,90 (s, 1H). Análogamente a la preparación del Ejemplo 30 se obtiene la correspondiente imina a partir de 158 mg de 4-amino-1 H-indazol y 350 mg de 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi- -metil-2-(trifluorometil)pentanal y 100 mg de la imina se reducen luego con 216 mg de cianoborhidruro de sodio a 68 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3), d (ppm) = 1 ,42 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 2,19 (d, 1 H), 2,31 (d, 1 H), 3,11 (d, 1 H), 3,22 (d, 1 H), 5,67 (d, 1H), 6,90 (d, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,89 (s, 1 H) Ejemplo 80 4-(4-Clorofen¡l)-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilamino)-2-(trifluoromet¡l)-pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 25 se hace reaccionar 4-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanal con 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en el producto deseado. H-RMN (CDCI3); d = 1 ,45 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,29 (d, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 2,79 (br., 1 H), 2,90 (s, 3H), 3,05 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 4,37 (br., 1H), 5,98 (dd, H), 7,29 (dd, 1 H), 7,38 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 9,21 (s, 1 H). Ejemplo 81 4-{r4-(5-Fluoro-2-metox¡fen¡l)-2-hidroxi- -met¡l-2-(trifluoromet¡npentil1amino>-1.3-dihidroindol-2-ona D¡metil-2-(2,6-d¡riitrofeni¡)-malonato Se disuelven 42,95 g (311 ,03 mmol) de dimetilmalonato en 300 mi de ?,?-dimetilformamida y se mezclan en porciones con 35,15 g (296,22 mmol) de ter.-butilato de potasio. Después de destilar el ter.-butanol producido, se enfría la mezcla de reacción hasta 20 °C. A la mezcla se añaden continuamente 30 g (148,1 1 mmol) de 2,6-diclorobenceno en porciones. Después de agitar durante 3 horas a 90 °C se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 800 mi de solución 1% de NaOH (enfriada con hielo) y se extrae tres veces con éter metil-ter -butílico. Las fases combinadas de éter se descartan después del control con CCD. La fase acuosa se acidifica cuidadosamente bajo enfriamiento con baño de hielo con ácido nítrico concentrado (p = 65 %). Seis extracciones con éter metil-ter.-butílico, elaboración usual de los extractos orgánicos combinados (agua, salmuera, secado, filtración y rotación del solvente) proporcionan un residuo que se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo/hexano). Se aislan 12,09 g (27,09 %) del compuesto deseado. (2,6-Dinitrofenil)-acetato de metilo Se mezclan 10,08 g (33,8 mmol) de dimetil-2-(2,6-dinitrofenil)-malonato en 54 mi de ácido acético glacial con 2,7 mi de ácido perclórico y se calientan a reflujo a 125 °C. En este caso, se destiló el acetato de etilo producido. Al cabo de 90 minutos la reacción se interrumpe, ya que ya no hay más material de partida de acuerdo con la CCD. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se agitan con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%, con agua y con salmuera. Tras secar la fase orgánica, filtrar el agente de secado y hacer rotar el solvente, queda un residuo que se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano). Se aislan 4,69 g de ácido (2,6-dinitrofenil)-acético que luego se esterifica con metanol (16 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0,4 mi). Para ello se hierven a reflujo el ácido y los reactivos durante siete horas a reflujo. El metanol se hace girar y el residuo se elabora en forma usual. Después de cromatografiar en gel de sílice (eluyente acetato de etilo / hexano) se obtienen 4,43 g (89 %) del éster deseado. 4-Amino-1 ,3-dihidro¡ndol-2-ona Se vierten 4,43 g (18,45 mmol) de (2,6-dinitrofenil)-acetato de metilo en 38,8 mi de ácido acético glacial y 1 1 mi de agua y se mezclan con 3,75 g de hierro en polvo y se agita durante cuatro horas. Aquí se produce un calentamiento de 40 a 60 °C. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se mezcla con acetato de etilo y se agita vigorosamente durante 10 minutos. La mezcla se filtra sobre un filtro de fibras de vidrio, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa otras dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y el solvente se aisla después de filtrar el agente de secado. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente metanol / diclorometano). Se aislan 2,38 g de la 4-nitroindol-2-ona. El nitroderivado se mezcla en ácido acético glacial/agua con 2,7 g de hierro en polvo y se hace correr el ciclo antes descrito una vez más. Se aislan ahora 1 ,63 g de la amina deseada. Análogamente al Ejemplo 27 se hace reaccionar 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-h¡droxi-2-trifluoromet¡lpentanal con 4-amino-1 ,3— dihidroindol— -ona en el producto deseado. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,44 (s, 3H), 1 ,58 (s, 3H), 2,23 (d, 1 H), 2,70 (d, 1H), 3,04 (s, 1 H), 3,09 (d, 1 H), 3,19 (s, 2H), 3,21 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 5,71 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,14 (dd, 1 H), 7,78 (s, br, 1 H) Ejemplo 82 4^[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)-2-hidrox -metil-2(trifluoromet¡l entinamino 1.3-dih¡-6-fluordroindol-Z-ona Se disponen 180 mg (0,60 mmol) de 4-(4-cloro-2-metoxifen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometii-pentanal y 100 mg (0,60 mmol) de 4-amino-6-fluorindol-2-ona en 15 mi de dicloroetano y 3 mi de ácido acético, se añaden aproximadamente 100 mg de tamiz molecular en polvo (4 A) y la mezcla se calienta a reflujo durante 6 h. Después de enfriar se filtra, el filtrado se divide entre diclorometano y solución saturada de NaHC03 y las fases se separan. La fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCI y se secan con Na2S04. Los disolventes se eliminan y el producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo 20-100%). Se obtienen 40 mg de imina, que se extrae en 5 mi de metanol, se mezcla con algunas gotas de ácido acético y aproximadamente 20 mg de cianoborhidruro de sodio y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se interrumpe por adición de solución saturada de NaHC03. Se extrae con diclorometano, se lava con solución saturada de NaCI y se seca con a2S04. La purificación por cromatografía del producto bruto (gel de sílice, eluyente hexano/acetato de etilo 20-100%) proporciona 4 mg del producto deseado. S (ESI): 475/477 (M+H); 1H-R N (CDCI3): d = 1 ,46 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 2,29 (d, 1 H), 2,60 (d, 1 H), 2,78 (s, 1 H), 2,99-3,21 (m, 4H), 3,47 (t, br, 1 H), 3,88 (s, 3H), 5,52 (dd, H), 6,08 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,68 (s, br, 1 H).
Ejemplos 83 - 92 Disposición de trabajo general para la preparación de derivados de N-metilbencimidazol: Se disponen 0,70 mmol del ventanal sustituido y 1 ,05 mmol del componente amino (4-metil-1 H-bencimidazol-4-ilamina, compárese por ejemplo V. ilata, D. Ilavsky, J. Saloó, Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 731-732; 3-metil-3H-bencimidazol-4-ilamina, compárese por ejemplo . Kamel, M. I. Ali, M. M. Kamel, Tetrahedron 1966, 22, 3351-3354) con aproximadamente 80 mg de tamiz molecular (4 A en polvo) en 10 mi de dicloroetano y 1 mi de ácido acético y se calienta durante 7 h a reflujo. Después de enfriar, la mezcla se combina con solución tampón de fosfato (1 M, pH 7) y diclorometano, se filtra y las fases se separan. La fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCI y se secan con Na2S04. Los disolventes se eliminan en el evaporador giratorio y el producto intermediario se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo). La imina formada se extrae en un poco de metanol, se añaden algunas gotas de ácido acético y se añade NaCNBH3 (2-3 equivalentes). La solución se agita durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción termina por adición de solución tampón de fosfato (1 M, pH 7) y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCI y se seca con Na2S04. El producto bruto se filtra sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo.
Nombre Ejemplo Estructura Ausb MS nH-RMN (300 MHz) 1,1 ,1 -Trifluoro-4- 38% 456/458( 1 ,36 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), (4-cloro-2- M+H, Cl) 2,01 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), metoxi-fenil)- 2,84-2,93 (m, 1 H), 3,02- 4-metil-2-(4- 3,10 (m, 1H), 3,75 (s, met¡l-1H- 3H), 3,84 (s, 3H), 5,01 (t, bencimidazol-4- br, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,22 ilamin)a (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,85-6,99 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,99 (s, 1H). (d6- DMSO) 1 ,1,1- Trifluorc l- 38% 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), ^-cloro^- 2,00 (d, 1 H),2,77 (d, 1 H), metoxi-fenil)- 3,00 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 4-metil-2-(3- 3,81 (s, 3H), 4, (s, 3H), metil-3H- 5,70 (d, 1H), 6,84-7,07 bencimidazol-4- (m, 4H), 7,33 (d, 1H), ilamina) 8,04 (s, 1H). (CD3OD) Disposición general de trabajo para la separación del éter metílico en caso de derivados de N-metilbencimidazol: Se disponen aproximadamente 0,1 mmol del éter metílico en aproximadamente 3 mi de diclorometano y se añade aproximadamente 1 mi de una solución de BBr3 (1 M en diclorometano). Se agita durante 2 h a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se añade la solución en solución saturada de NaHC03, se separan las fases y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución saturada de NaCI y se secan con Na2S04. El producto bruto se cristaliza en éter dietílico/hexano. Se obtienen rendimientos de aproximadamente 50%.
Nombre Estructura MS 'H-RMN (300 MHz, CDC ) 1 ,1 ,1 -Trif luoro-4- 442/444 1 ,32 (s, 3H), 1 ,64 (4-cloro-2-hidroxi- (M+H, ESI) (s, 3H), 2,02 (m, fen¡l)-4-metil-2- 2H), 3,00-3,16 (m, (4-metil-1H- 2H), 4,04 (s, 3H), ¡lamina) 5,84 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,50- 6,57 (m, 1 H), 6,92-7,06 (m, 3H), 8,09 (s, 1 H). (CD3OD) Ejemplo 93 4-ir4-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometinpentinamino)-2,3-d¡hidroisoindolon-1(2H)-ona Ester metílico del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico Se vierten 30 g (165,6 mmol) de ácido 2-metil-3-nitrobenzo¡co en 150 mi de metanol y se hierven a reflujo tras la adición de 2,9 mi de ácido sulfúrico concentrado durante dos días. Después de enfriar, el producto cristalizado (25,55 g = 79 %) se filtra por succión y así se aplica en la siguiente etapa. Ester metílico del ácido 2-(bromomet¡l)-3-nitrobenzoico Se vierten 25,55 g (130,9 mmol) de éster metílico del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico en 300 mi de tetracloruro de carbono, se mezclan con 25,6 gramos (141 ,7 mmol) de Nbromosuccinimida y 62,8 mg de peróxido de benzoílo. Después de hervir a reflujo durante siete días, se filtra la succinimida por succión después de enfriar y luego se hace rotar el filtrado hasta sequedad.
Queda un remanente de compuesto deseado que se emplea en bruto en la siguiente etapa. Ester metílico del ácido 2-(azidometil)-3-nitrobenzoico Se mezclan 10 g (36,5 mmol) de éster metílico del ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzo¡co con 36 mi de ?,?-dimetilformamida y 24 mi de agua. Tras añadir 3,54 g de azida sódica, la preparación se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con éter metil-ter.-butílico, se lava dos veces con agua y una vez con salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio se filtra y se hace rotar el solvente. La azida deseada se obtiene en un rendimiento del 89,6 % (7,72 g) y se aplica cruda. 4-Aminc—2,3-dihidroisoindol-1-ona Se vierte 1 g (4,2 mmol) de éster metílico del ácido 2-(azidometil)-3-nitrobenzoico en 10 mi de etanol y 2 mi de ácido acético glacial y se mezclan con 148,5 mg de Pd/C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtra el catalizador por succión a través de un filtro de fibras de vidrio y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo). Se aislan 391 ,5 mg (62,4 %) del compuesto deseado. Análogamente al Ejemplo 30 se hace reaccionar 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-trifluorometilpentanal con 4-am¡no-2,3-dihidroisoindol-1-ona en el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-de): d = 1 ,37 (s, 3H), 1 ,54 (s, 3H), 2,03 (d, 1 H), 2,81 (d, 1 H), 2,81 (d, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 3,33 (s, 1 H), 3,81 (s, 3H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,77 (br., 1 H), 5,76 (s, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,01-7,16 (m , 4H), 8,35 (s, 1 H) Ejemplo 94 4-(5-Fluoro-2-hidroxioxifenil -( 1 H-indol- -ilaminoV-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-2-ol Análogamente al Ejemplo 3 se hace reaccionar 4-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-4-met¡l-1-(1 H-indol-5-ilamino)-2-(trifluorometil)-pentan-2-ol en el producto deseado. 1H-RMN (CDCI3); d = 1,49 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,31 (d, 1 H), 2,75 (d, 1H), 3,26 (d, 1H), 3,43 (d, 1 H), 3,60 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 6,33 (m, 1 H), 6,63 (dd, 1H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1 H), 8,14 (br, 1H) Ejemplo 95 1.1.1 -Trifluoro-2-r(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-ilam¡no)-metil1-4-(3-metoxifen¡l)-4-metil-pentan-2-ol El compuesto se sintetizó, partiendo de los correspondientes precursores, de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo 13. Se aislaron en la última etapa 26,9 mg (17,8%) del compuesto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1,49 (3H), 1,69 (3H), 2,19 (1H), 2,56 (1H), 2,85 (3H), 2,93 (1H), 3,12 (1H), 3,64 (3H), 5,90 ( H), 6,58 ( H), 7,00 (1H), 7,03-7,20 (2H), 7,38 (1H), 9,38 (1H).
Ejemplo 96 3-(4,4.4-Tr¡fluoro-3-r(8-fluoro-2-metil-quinazol¡n-5-ilamino)-metil-3-hidroxi-1 , 1 -dimetil-butiP-fenol El compuesto se obtuvo, partiendo del éter, tal como se describió en el Ejemplo 95, por separación del éter con BBr3. Se aislaron en la última etapa 6 mg (29,5%) del compuesto deseado. H-R N (300 MHz, CD3OD): d = 1,49 (3H), 1,65 (3H), 2,15 (1H), 2,50 (1H), 2,82 (3H), 2,95 (1H), 3,17 (1H), 6,02 (1H), 6,53 (1H), 6,90-7,13 (3H), 7,39 (1H), 9,38 (1H).
Ejemplo 97 (+ ,1 ,1-Trifluoro-2-r(8-fluoro-2-met¡l-cinazolin-5--ilamino)-metin-4-f3-metoxifen¡l)-4-metil-pentan-2-ol El compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 95 se separa en una columna quiral (Chiralpak AD 20G, eluyente hexano/isopropanol) en sus enantiómeros. (+)-enantiómero: Ejemplo 97; (-)-enantiómero: Ejemplo 98.
Ejemplo 98 (-)-1 ,1 ,1-Trifluoro-2-f(8-fluoro-2-metil-cinazolin-5-ilamino)-metil -(3-metoxifenil)-4-met¡l-pentan-2-ol Condiciones para la separación en racematos, ver Ejemplo 97.
Ejemplo 99 3-í1-(3-Cloro-2-metoxi-fenil^ciclohexin-1 ,1 ,1-trifluoro-2-r(8-fluoro-2-metil-quinazolin-5-¡lam¡no)-met¡n-propan-2-ol El compuesto se sintetizó, partiendo de los correspondientes precursores, de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo anterior. Se aislaron en la última etapa 32 mg (31 ,9%) del compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3); d = 1 ,00-2,50 (12H), 2,60-3,30 (6H), 3,79 (3H), 4,15-4,55 (1 H), 5,60-5,85 (1 H), 6,82 (1 H), 6,95 (1 H), 7,10-7,50 (2H), 9,10 (1 H).
Ejemplo 100 (-V-4-[4-(4-Cloro-2-metoxi-fen¡l)-2-h¡droxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino1-1.3-dihidro-indol-2-ona El compuesto se sintetizó, partiendo de los correspondientes precursores, de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo anterior. Se aislaron en la última etapa 117,1 mg (97,7%) del compuesto deseado como racemato.
H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,44 (3H), 1,58 (3H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,65 (1H), 2,95-3,27 (3H), 3,88 (3H), 5,99 (1 H), 6,34 (1H), 6,85-7,08 (3H), 7,32 (1H), 7,99 (1H). A continuación se realizó una separación en racematos. Después de la cromatografía en una columna quiral (Chiralpak AD 20D, eluyente hexano/etanol) se obtuvieron ambos enantiómeros. (-)-enantiómero: Ejemplo 100; (+)-enantiómero: Ejemplo 101.
Ejemplo 101 (+V-4-r4-(4-Cloro-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino1-1,3-dihidro-indol-2-ona Condiciones para la separación en racematos, ver Ejemplo 101.
Ejemplo 102 (-V-4-r4-(4-Cloro--2-riidroxi-fen¡l)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino1-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona El compuesto se sintetizó por separación del éter del compuesto descrito en el Ejemplo 100. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,32 (3H), 1 ,49 (3H), 2,43 (1 H), 2,59 (1 H), 3,10 (1 H), 3,21-3,40 (3H), 5,87 (1 H), 6,24 (1 H), 6,58 (1 H), 6,69 (1 H), 6,95 (1 H), 7,18 (1 H).
Ejemplo 03 (+ -i4-(4-Cloro-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino1-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El compuesto se sintetizó por separación del éter del compuesto descrito en el Ejemplo 101. Para los datos de 1RMN, ver Ejemplo 102.
Ejemplo 104 6-Fluoro-4-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenilV-2-hidroxi-4-met¡l-2-trifluorometil-pentilaminol-2.3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto se sintetizó, partiendo de los correspondientes precursores, de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo anterior. Se aislaron en la última etapa 62,5 mg (77,8%) del compuesto deseado. 1H-R N (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,53 (3H), 1,79 (3H), 1,98 (1H), 2,95-3,12 (2H), 3,25 (1H), 3,90 (3H), 4,09-4,28 (2H), 6,00 ( H), 6,62 ( H), 6,71 ( H), 6,83 (1H), 7,19 (1H).
Ejemplo 105 6-Fluoro-4-f4-(2-fluoro- 6- idroxi-feniD-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilaminol-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto se obtuvo por separación del éter del compuestos descrito en el ejemplo anterior con BBr3. Se aislaron 37,5 mg (69,7%) del compuesto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8 = 1 ,54 (3H), 1 ,82 (3H), 1 ,89 (1 H), 3,05 (1 H), 3,20-3,40 (2H), 4,10-4,28 (2H), 6,05 (1H), 6,47 (1 H), 6,58 (1 H),. 6,70 (1H), 6,98 (1H). Ejemplo 106 ,1 ,1-Trifluoro-4-(2-fluoro-6-metoxi-fenilV-2-r(1 H-indazol-4-ilamino)-metin-4-metil-pentan-2-ol El compuesto se sintetizó, partiendo de los correspondientes precursores, de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo anterior. Se aislaron en la última etapa 51 ,2 mg (72,8%) del compuesto deseado. H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,54 (3H), 1 ,80 (3H), 2,03 (1 H), 3,00-3,19 (2H), 3,35 (1 H), 3,85 (3H), 5,65 (1 H), 6,63 (1 H), 6,70-6,84 (2H), 7,08 (1 H), 7,18 (1 H), 7,93 (1 H).
Ejemplo 107 1.1.1-Trifluoro-4-(2-fluoro-6-hidroxi-fen¡l)-2-r(1 H-indazol-4-ilamino)-metill-4-metil-pentan-2-ol El compuesto se obtuvo por separación del compuesto descrito en el Ejemplo 106 con BBr3. Se aislaron 20,8 mg (54,2%) del compuesto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d = 1 ,57 (3H), 1 ,80 (3H), 1,92 (1 H), 3,15 (1H), 3,20-3,50 (2H), 5,70 (1H), 6,40-6,60 (2H), 6,75 (1H), 6,88-7,10 (2H), 7,90 (1 H).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general I en donde A es un grupo arilo, bencllo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C-i-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C^Cs, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo cicloalquilo C3-C6, R3 es un grupo alquilo Ci-C8 eventualmente sustituido, de modo independiente entre sí, con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, hidroxi o alcoxi C-1-C3, o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, un grupo eventualmente sustituido seleccionado de alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8l heterociclilo C3-C7l arilo, heteroarilo, (alquil Ci-C8)-cicloalqullo C3-C8, (alquil d-Ceí-arilo, o (alquil Ci-C8)-heteroarilo, B es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxí, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alqu¡lo excluyendo las ftalazinonas, así como sus racematos o estereoisómeros separados y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde A es un grupo arilo, bencilo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C-i-Cs, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O- (CH2V-O-, -0-(CH2)n-CH2- -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C -C5 o (CO)-alquilo C1-C5, son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo cicloalquilo C3-C6, es un grupo alquilo Ci-C8 eventualmente sustituido, de modo independiente entre sí, con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, hidroxi o aicoxi C1-C3, o un grupo alquilo C-1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, indazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, aicoxi C^Cs, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, excluyendo las ftalazinonas, así como sus racematos o estereoisómeros separados y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es un grupo arilo, bencilo o fenetilo, en donde el grupo arilo, bencilo o fenetilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C^-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C5, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -0- (CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2- -0-CH=CH-, -(CH2)n+2, en donde n = 1 ó 2 y los átomos de oxígeno y/o de carbono en posición terminal están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo Ci-C5, R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo cicloalquilo C3-C6, R3 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, B es un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo o un grupo carbonilo y Q es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinollnilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, o benzotiazolilo unido a través de cualquier posición, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alquiltio C^Cs, perfluoroalquilo C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, excluyendo las ftalazinonas, así como sus racematos o estereoisómeros separados y eventualmente sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque A es un grupo fenilo eventualmente sustituido.
5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque A es un radical fenilo sustituido con un grupo hidroxi o un grupo metoxi y un átomo de halógeno.
6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Q es un grupo benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo o 1,7- o 1,8-naftiridinilo unido a través de cualquier posición.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque Q es un grupo benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8-naftiridinilo, indazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo unido a través de cualquier posición.
8. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se trata de los (+)-enantiómeros.
9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se trata de los (-)-enantiómeros.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque para el caso de que B = CO, A es un D-cetoácido de la fórmula (II), en donde A, R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo o junto con el átomo de carbono de la cadena, un anillo cicloalquilo 03-06) se hace reaccionar con una amina de la fórmula Q1-NH2 en donde Q1 es benzotiazol, quinazolina, quinoxalina, cinolina o ftalazina, en la D-cetoamida (III) eventualmente en presencia de reactivos de acoplamiento deshidratantes o después de la activación de la función ácida de la manera conocida por el especialista, que luego se hace reaccionar ya sea con compuestos de alquilmetales de la fórmula general (IVa) R3-M en donde es un metal alcalino, gX o ZnX, X es halógeno y R3 es un grupo alquilo Ci-C8 eventualmente sustituido, de modo independiente entre sí, con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C3, o un grupo alquilo C1-C3 eventualmente fluorado de manera parcial o total, un grupo eventualmente sustituido seleccionado de alquenllo C2-C6) alquinilo C2-C6) cicloalqullo C3-C8, heterociclilo C3- C7, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-C8)-cicloalquilo C3-C8, (alquil Ci-C8)- arilo o (alquil C-i-C8)-heteroar¡lo, o bien con un compuesto de silicio de la fórmula (IV) (R6)3-Si-R3 en donde R6 es un grupo alquilo C-1-C5 y R3 tiene los significados indicados con anterioridad, o B se esterifica un D-cetoácido (II) de acuerdo con el método conocido por el especialista, el D-cetoéster (V) se hace reaccionar luego como se describió en A con un compuesto de alquilmetal (IVa) o un compuesto de silicio de la fórmula (IV), eventualmente se separa el éster de acuerdo con el método conocido por el especialista y se obtiene un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R7 es alquilo C1-C5 o hidrógeno, y luego se hace reaccionar con una amina de la fórmula Q2-NH2 en donde Q2 es qulnazollnilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinllo, benzotiazolilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo o indolilo, eventualmente después de activar la función ácida y/o eventualmente en presencia de un catalizador o para el caso de que B sea un grupo metileno eventualmente sustituido con un grupo metilo o etilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII) en donde A, B, R , R2 y R3 tienen los significados indicados con anterioridad y LG es un grupo lábil cualquiera, con un compuesto de la fórmula (IX) o (X) Q-NH-R9 Q-N=C=0 (IX) (X) en donde R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1-C5 o un grupo alcoxi C†-C5 o un grupo ariloxicarbonilo y Q es un grupo quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indazolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, benzotiazoliio, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo y se separa una oxazolidinona eventualmente formada como intermediario con hidróxidos alcalinos acuosos, o se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas (VII) o (VIII) con sales de azida o amoníaco, eventualmente se reducen luego con reactivos conocidos por el especialista o se lleva a cabo una hidrogenación catalizada con metales de transición, para obtener compuestos de la fórmula (XI), (XI) que luego se hacen reaccionar eventualmente bajo catálisis básica o catálisis con metales de transición con un derivado halogenado de los heterociclos quinazolina, quinoxalina, cinolina, indazol, ftalazina, naftiridina, benzotiazol, dihidroindolona, dihidroisoindolona, bencimidazol o indol, de acuerdo con el método conocido por el especialista, o se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (XII) preparados de acuerdo con métodos conocidos por el especialista a partir del compuesto (VI) por medio de reducción o alquilación, en donde R8 es hidrógeno, metilo o etilo, en condiciones de aminación reductiva con compuestos de la fórmula en donde Q tiene el significado indicado con anterioridad.
11. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes o sus mezclas, así como vehículos farmacéuticamente tolerables.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento.
13. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
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