DE102004017662B3 - Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik ( DE 100 38 639 und WO02/10143) sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
  • Die pharmakokinetischen Parameter der Verbindungen des Standes der Technik sind jedoch noch verbesserungsbedürftig.
    •
  • Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren pharmakokinetische Eigenschaften mindestens ebenso gut oder besser als die der Verbindungen des Standes der Technik sind.
  • Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargelegt in den Patentansprüchen, gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder(CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe,
    R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe oder eine C1-C10- Alkylgruppe bedeutet,
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkinylarylgruppen, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR8R9,
    wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00060001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder
    R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyloder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00070001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C1-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen,
    R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R4 eine Hydroxygruppe
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    bedeuten,
    mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1, die am aromatischen Ring des Tetrahydronaphthalinsystems drei Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano-, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n- CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, – N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind. Wobei dann die zweibindigen Reste im Sinne der Erfindung als zwei Substituenten zu zählen sind.
  • Eine Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R1 und R2 gemeinsam die Reste -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH- bedeuten.
  • Eine Untergruppe sind die Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R1, R2 R11 oder R12 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro.
  • Eine weitere Untergruppe stellen die Verbindungen gemäß Anspruch 1 dar, in denen die Alkylreste R1 und R2 die Bedeutung -(CH2)n+2- haben und somit zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 5 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Ein weiter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R3 Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Thiophthalidyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R3 Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl- bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 eine Isochinolonyl-, Chinolonyl-, Chinazolinyl- oder Phthalazinylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 Isochinolin-1(2H)on-5yl, Chinolin-2(1H)-on-5yl-, 8- oder 7-Fluor-2-methyl-chinazolin, 7,8-Difluor-4-methyl-chinazolin oder 2-Methylphthalazin-1-on bedeutet.
  • Als Substituenten der Heterozyklischen Gruppe R3, so wie sie vorangegangen definiert wurde in den genannten Gegenständen der Erfindung kommen an geeigneten Positionen beispielsweise Halogenatome, (C1-C5)-Alkylgruppen (die selbst durch Hydroxgruppen oder COOH-Gruppen oder COOR6-gruppen substituiert sind), (C2-C5)-Alkenylgruppen, fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen oder Cyanogruppen in Frage.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe bedeutet.
  • Die Hydroxygruppe in R4 kann geschützt durch eine der üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, wie zum Beispiel Silylether oder Ester von organischen C1-C10-Säuren oder als C1-C5-Ether vorliegen.
  • Als Rest R4 ist die Hydroxygruppe bevorzugt.
  • Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe.
  • Ein besonders bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyloder Indolylgruppe.
  • Die Heterocyclylgruppe R3 ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine (C1-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C3)-Alkylgruppe darstellt.
  • Die C1-C10- bzw. C1-C5-Alkylgruppen R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11 und R12 können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
  • Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3-COOR6 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe kommen zum Beispiel die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
  • Die C1-C10- bzw. C1-C5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die C1-C5-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind die aromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Bespielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.
  • Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindungen führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro.
  • Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere (z.B.: RR, RS, SR, SS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem nach im Stand der Technik, bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel II generiert werden,
    Figure 00130001
    die dann entweder ohne weiteres Reagenz mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan oder konzentrierten organischen Säuren, vorzugsweise Eisessig oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von –70°C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von –30°C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisieren.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3 IC50(GR) = 86 nM und IC50(PR) = >1000 gemessen.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3 zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 40 nM (79% eff)
  • Die anti – inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT – Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti – inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/ Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T – Zell – Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % – 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on
  • 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 30 g (165,6 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure werden in 150 ml Methanol gegeben und nach Zugabe von 2,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Tage am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat (25,55 g = 79%) abgesaugt und so in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (3H), 3.85 (3H), 7.56 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H).
  • 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • 25,55 g (130,9 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, mit 25,6 Gramm (141,7 mmol) N-Bromsuccinimid und
    62,8 mg Benzoylperoxid versetzt. Nach sieben Tagen Kochen am Rückfluß wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt und anschließend das Filtrat zur Trockene einrotiert. Zurück bleibt die gewünschte Verbindung, die roh in die nächste Stufe eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.00 (3H), 5,66 (2H), 7.55 (1H), 7.95 (1H), 8.10 (1H).
  • 5-Nitroisocoumarin
  • 16,4 g (84,03 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester werden mit 26,8 g (225,1 mmol) N, N-Dimethylformamiddimethylacetal in 85 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 130°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in Methyl-, tert.-butylether aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung wird die organische Phase getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 8,73 g (54,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.68 (1H), 8.49 (1H), 8.65 (1H).
  • 5-Nitroisochinolin-1(2H)-on
  • 2,51 g (13,13 mmol) 5-Nitroisocoumarin werden in 100 ml Ethanol gegeben. Unter Druck wird im Autoklaven Ammoniak eingedrückt. Das Produkt fällt aus und wird abgesaugt. Isoliert werden 1,98 g (79,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.97 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (1H), 8.43 (1H), 8.57 (1H), 11.5 (1H).
  • 5-Aminoisochinolin-1(2H)-on
  • 268,3 mg (1,51 mmol) 5-Nitroisochinolin-1(2H)-on werden mit 376,5 mg Ammoniumchlorid und 2,6 ml Wasser in 14 ml Ethanol und 5,4 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach portionsweiser Zugabe von 1,23 g Zinkpulver (Erwärmung auf 30 bis 35°C) werden zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Glasfaserfilter abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach dem Waschen des Filtrats mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung wird die organische Phase wie üblich getrocknet. Abfiltrieren des Trockenmittels und Abrotieren des Lösungsmittels ergeben 196,5 mg (88,1 %) des gewünschten Amins.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.6 (2H), 6.68 (1H), 6.87.45 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 11.7 (1H).
  • 2-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropannitril
  • 14,48 g (91,56 mmol) 2,6-Difluor-3-methylanisol werden in 800 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 272, 2 ml (137,35 mmol) einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol werden 25,31 g (366,26 mmol) Isobutyronitril zugetropft. Der Ansatz wird 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf eine 1 M HCl Lösung gegeben. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert. butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Einrotieren und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 10,32 g (49,5%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.77 (6H), 2,29 (3H), 4.09 (3H), 6.86 (1H), 6.95 (1H).
  • 2-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropanal
  • 10,32 g (45, 33 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 138 ml Toluol gelöst. Unter Schutzgas werden bei –70°C 37,4 ml einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol zugetropft. Nach dreistündigem Rühren werden 7,92 ml Isopropanol und nach kurzem Rühren 516 ml einer 10%igen L-(+)-Weinsäurelösung zugetropft. Die Temperatur steigt an, und der Ansatz wird über Nacht kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Methyl-tert. butylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Da der erhaltene Rückstand (11,61 g > 100%) noch etwa 30% Aushangsmaterial enthält, wird er noch einmal den Reduktionsbedingungen unterworfen mit dem Unterschied, daß beim Aufarbeiten auf das Isopropanol verzichtet wird. Isoliert werden 9,94 g eines Produkts, das neben dem gewünschten Aldehyd noch das Ausgangsmaterial und den entsprechenden Alkohol enthält. Dieses Gemisch wird nochmals mit einer 1,2 M DIBAH Lösung in Toluol versetzt, diesmal allerdings bei –20° C und Nachrühren bei –10 bis 0°C, um eine einheitliche Verbindung zu erhalten. Nach dem üblichen Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden letztlich 5,82 g des entsprechenden Alkohols und 1,50 g des Aldehyds erhalten. Der Alkohol (5,82 g = 27,42 mmol) wird nach Swern bei –78°C zum Aldehyd oxydiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 5,22 g (90,6%) des gewünschten Aldehyds isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (6H), 2,29 (3H), 3.85 (3H), 6.83-6,98 (2H), 9.59 (1H).
  • (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester
  • Zu einer Lösung von 8,62 g (32,96 mmol) 2-Ethoxyphosphonoessigsäuretriethylester in
    20 ml absolutem THF werden bei 0°C 17,1 ml einer 2 molaren LDA-lösung in THF zugetropft. Nach 40minütigem Rühren bei 0°C werden 6,72 g (31,96 mmol) 2-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 20 ml THF, bei 0°C zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit
    80 ml Wasser versetzt und dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 8,74 g (84,3%) einer Mischung , die neben der gewünschten Verbindung auch noch Ausgangsmaterial (Aldehyd) enthält, der in der nächsten Stufe abgetrennt wird.
  • (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methylpent-2-ensäure
  • 8,74 g (26,95 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester werden mit 245 ml einer 1 N NaOH in Ethanol/Wasser (2:1) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte enthalten den nicht umgesetzten Aldehyd aus der vorab beschriebenen Reaktion. Die Wasserphasen werden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit conc. Salzsäure bis pH 3 angesäuert und dreimal mit je 300 ml Methyl-tert. butylether extrahiert. Diese Etherextrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (6,41 g = 80,3%) roh in die nächste Stufe eingesetzt. Der wiedergewonnene Aldehyd wird nochmals der Sequenz Horner-Wittig Reaktion und anschließender Verseifung unterworfen. Dadurch werden weitere 2,29 g der gewünschten Verbindung (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methylpent-2-ensäure erhalten. Da es sich bei der Verbindung um ein E/Z Gemisch (kein 1:1 Verhältnis) handelt, ist beim NMR Spektrum nur die Lage der Signale angegeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,98, 1,40, 1.53, 2,21, 3,38, 3.75-3,88, 6.72-6,85, 7,00.
  • 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 8,70 g (29,36 mmol) der aus dem vorigen Ansatz erhaltenen (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methylpent-2-ensäure werden mit 139 ml einer 1 molaren Schwefelsäure und 13,9 ml Eisessig versetzt und zwei Tage bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit festem Kaliumcarbonat basisch gestellt (Vorsicht, schäumt). Es wird dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methyl-tert. butylether geschüttelt. Die Etherextrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand
    (6,04 g = 76,6%) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (6H), 2,25 (3H), 3.50 (2H), 3.93 (3H), 6.82 (1H),
    6,95 (1H).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester
  • 6,04 g (22,52 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 140 ml Ethanol gelöst, mit 2,5 ml Schwefelsäure versetzt und sechs Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand vorsichtig mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Sole gewaschen. Nach Trocknen, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösemittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 5,58 g (83,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (3H), 1.47 (6H), 2,23 (3H), 3.40 (2H), 3.95 (3H), 4,17 (2H), 6.79 (1H), 6.90 (1H).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester
  • 5,58 g (18,83 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester werden in 30 ml THF gelöst und bei 0°C mit 3,21 g (22,6 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan und 46,1 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach sechsstündigem Rühren zwischen 0 und 5°C wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben. Es wird dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 7,5 g (90,8%) der gewünschten Verbindung erhalten
  • 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 7,5 g (17,1 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester werden in 60 ml Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C portionsweise mit 1,3 g (34,2 mmol) LiAlH4 versetzt. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zu der Reaktionsmischung unter Eisbadkühlung vorsichtig 60 ml gesättigte NaHCO3 zugetropft. Eine Stunde wird kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Extrahieren mit Methyl-tert. butylether werden die organischen Phasen mit Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 3,65 g (65,8%) des gewünschten Diols erhalten.
    MS (Cl): 342 (100%), 181 (18%).
  • 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 1,57 g (12,31 mmol) Oxalylchlorid werden in 27 ml Dichlormethan vorgelegt und auf –78°C gekühlt . Nach Zutropfen von 1,93 g DMSO, gelöst in 5,2 ml Dichlormethan, wird der Ansatz fünf Minuten nachgerührt. Anschließend werden 3,65 (11,26 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-1,2-diol, gelöst in 11,5 Millilitern Dichlormethan zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird der Ansatz vorsichtig mit 6,61 ml (56,28 mmol) Triethylamin versetzt. Nach anderthalbstündigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben und der Ansatz zweimal mit Dichlormethan geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 %iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 2,79 g (76,9%) des Aldehyds erhalten, der roh weiter eingesetzt wird.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (3H), 1.45 (3H), 2.15-2,30 (5H), 3.29 (1H), 3.60 (1H), 4.02 (3H), 6.70-6,82 (2H), 9.10 (1H).
  • (rac.)-5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on
  • 150 mg (0,465 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal, 74,5 mg (0,465 mmol) 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on und 264,4 mg (0,930 mmol) Titantetraisopropylat werden in 2,5 ml Xylol fünf Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Sole gewaschen. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 98,6 mg (45,6%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (3H), 1.58 (3H), 1,89 (3H), 2.29 (1H), 3,30 (1H),
    4.00 (3H), 4,79 (1H), 6,38 (1H), 6.67-6,78 (2H), 6,80 (1H), 7,20 (1H), 7,38 (1H), 7,55 (1H),
    8,32 (1H), 11,0 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on)
  • Zu 98,6 mg (0,212 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung rac-5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on werden bei 0°C 1,39 ml (1,27 mmol) Titantetrachlorid vorsichtig zugetropft und anschließend drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte werden gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand am Flashmaster chromatographiert. isoliert werden 63,3 mg (64,2%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.52 (3H), 1.67(3H), 2,05-2.20 (5H), 3.98 (3H), 5,10 (1H), 6,80-6,95 (2H), 7,08 (1H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 59,7 mg (0,128 mmol) (rac.) 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on werden bei 0° C mit einer 1,3 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und eine Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Bei –10°C wird nun vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach 10minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 46,5 mg (80,3 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.56 (3H), 1.70 (3H), 2,00-2.20 (5H), 5,09 (1H), 6,65 (1H), 6,85 (1H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,68 (1H).
  • Beispiel 2
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 5-Aminochinolin-2(1H)-on
  • 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1H)-on (Chem. Pharm. Bull. 29, 651 (1981)) werden in 200 ml Ethylacetat und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.39 (bs, 1H)
  • rac-5-{[4-(3-Fluor 2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-2(1H)-on
  • 150 mg (0,465 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal (beschrieben in Beispiel 1), 74,5 mg (0,465 mmol) 5-Amino-isochinolin-2(1H)-on und 264,4 mg (0,930 mmol) Titantetraisopropylat werden in 2,5 ml Xylol fünf Stunden bei 120° C gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Sole gewaschen. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 132,2 mg (61,2%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.40 (3H), 1.56 (3H), 1,82 (3H), 2.29 (1H), 3,28 (1H),
    3.98 (3H), 4,70 (1H), 6,30-6,45 (2H), 6.70-6,80 (2H), 7,30 (1H), 7,40 (1H), 7,63 (1H), 8,07 (1H), 12,27 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on
  • Zu 132,2 mg (0,285 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung rac-5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-2(1H)-on werden bei 0°C 1,86 ml (1,708 mmol) Titantetrachlorid vorsichtig zugetropft und anschließend drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte werden gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden
    106,7 mg (80,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.52 (3H), 1.68(3H), 1,98-2.25 (5H), 3.95 (3H), 4,60 (1H), 4,99 (1H), 5,49 (1H), 6,49-6,62 (3H), 6,80 (1H), 7,35 (1H), 8,16 (1H), 10,40 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on)
  • 101,4 mg (0,218 mmol) (rac.) 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on werden bei 0°C mit einer 2,2 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und eine Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Bei –10°C wird nun vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach 10minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 93,7 mg (95,3 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.58 (3H), 1.69 (3H), 2,00-2.20 (5H), 5,10 (1H), 6,51 (1H), 6,55-6,74 (3H), 7,39 (1H), 8,22 (1H).
  • Beispiel 3
  • (rac.)6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
  • Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 80°C und 4 Stunden auf 90°C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum Isatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0°C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3N-chinazolin-4-on und 6 g Phosphorpentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
  • 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-[(8-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 150 mg (0,465 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal (beschrieben in Beispiel 1), 83,7 mg (0,465 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 264,4 mg (0,930 mmol) Titantetraisopropylat werden in 2,5 ml Xylol fünf Stunden bei 120° C gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Sole gewaschen. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 152,8 mg (68,2%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3}: δ = 1.40 (3H), 1.55-1,66 (6H), 2.29 (1H), 3,00 (3H), 3,30 (1H), 3.98 (3H), 4,60 (1H), 6,29 (1H), 6,67 (1H), 6,78 (1H), 7,43 (1H), 7,71 (1H), 9,49 (1H).
  • (rac.) 6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • Zu 152,8 mg (0,317 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung 1,1,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-[(8-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol werden bei 0°C 2,1 ml (1,902 mmol) Titantetrachlorid vorsichtig zugetropft und anschließend drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte werden gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 121,8 mg (79,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.57 (3H), 1.72 (3H), 2,05-2.29 (5H), 2,95 (3H), 3.97 (3H), 4,93 (1H), 5,63 (1H), 5,90 (1H), 6,68 (1H), 6,90 (1H), 7,50 (1H), 9,35 (1H).
  • (rac.) 6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 111,2 mg (0,231 mmol) (rac.)6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol werden bei 0° C mit einer 3,2 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und anderthalb Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Bei 0°C wird nun vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach 10minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 66,4 mg (61,5 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.59 (3H), 1.70 (3H), 2,00-2.20 (5H), 2,88 (3H), 5,20 (1H), 6,68 (1H), 6,85 (1H), 7,58 (1H), 9,65 (1H).
  • Beispiel 4
  • (rac.) 5-{(6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on:
  • 3-Brom-4-nitro-phthalid
  • 5,37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8,04 g N-Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7,24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,30(d, 1H), 8,56 (d, 1H)
  • 5-Nitro-phthalazin-1-on:
  • 18,25 g Hydrazinsulfat und 14,88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 100°C für eine Stunde gerührt. Dann werden 7,24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 100°C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2,35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 8,05 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H)
  • 2-Methy-5-nitro-phthalazin-1-on
  • 1,6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2,31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1,1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methy-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H)
  • 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on
  • 1,57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in
    45 ml Ethylacetat suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1,26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 3,81 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,16 (s, 1H)
  • (rac.)-5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}2-methyl-phthalazinon-1-on
  • 400 mg (1,241 mmol) (rac.) 4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal, 271,4 mg (1,241 mmol) 5-Amino-2-methylphthalazin-1-on und 705,5 mg (2,482 mmol) Titantetraisopropylat werden in sieben ml Xylol fünf Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Sole gewaschen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigen organischen Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 40,9 mg (68,5%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 1,39 (3H), 1,60 (3H), 1,78 (3H), 2,28 (1H), 3,31 (1H), 3,90 (3H), 3,99 (3H), 4,58 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 6,89 (1H), 7,58-7,68 (2H), 8,27-8,35 (2H).
  • (rac.) 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl -1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on und (rac.) 5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • 100 mg (0,208 mmol) (rac.)-5-{[4-(3-Fluor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}2-methyl-phthalazinon-1-on werden bei 0°C mit 2,1 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zwei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Nach dem vorsichtigen Versetzen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird der Ansatz dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und der nach dem Einrotieren verbleibende Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 38,1 mg eines Gemisches, das aus der gewünschten Verbindung und dem entsprechenden Ether besteht. Zunächst erfolgt eine Trennung des Ethers vom Phenol, und zwar mittels HPLC (Chiralcel OD 20μ, Eluenten: Hexan/Ethanol). Die jeweiligen Racemate werden anschließend mittels chiraler HPLC (Chiralpak AD 20μ, Eluenten: Hexan/2-Propanol bzw. Hexan/Ethanol) in ihre jeweiligen Enantiomere getrennt, so daß folgende vier Verbindungen resultieren:
    (+)-5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
    (–)-5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,03-2,20 (5H), 3,86 (3H), 5,20 (1H), 6,63 (1H), 7,23 (1H), 7,60-7,72 (2H), 8,58 (1H).
    (+)-5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1,40 (3H), 1,59 (3H), 2,09 (1H), 2,20-2,35 (4H), 3,52 (3H), 3,80 (3H), 5,34 (1H), 7,08 (1H), 7,52 (1H), 7,62-7,78 (2H), 8,60 (1H).
    (–)-5-{[6-Fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-2-methylphthalazin-1-on
  • Beispiel 5
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 2-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropannitril
  • 17,6 g (100,8 mmol) 2-Chlor-6-floor-3-methylanisol werden in 880 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 27,8 g (403,2 mmol) Isobuttersäurenitril werden 302,4 ml (151,2 mmol) einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol innerhalb von 40 Minuten zugetropft (Temperaturanstieg auf 27°C). Nach 19 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 300 ml Wasser und 400 ml Ethylacetat versetzt und anschließend mit 10%iger Schwefelsäure bis pH 4 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Ethylacetat geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und zweimal mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Einrotieren und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden
    12,01 g (53,4%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,75 (6H), 2,40 (3H), 4,09 (3H), 6,99 (1H), 7,09 (1H).
  • 2-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropanal
  • 11 g (49, 17 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 196 ml Toluol gelöst. Bei –65°C bis –60°C werden unter Stickstoff 61,5 ml einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei –65°C werden 280 ml einer 20%igen
    L-(+)-Weinsäurelösung zugetropft. Die Temperatur steigt bis auf 0°C an. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Diethylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) ergeben 6,12 g der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,38 (6H), 2,39 (3H), 3,79 (3H), 7,03 (1H), 7,13 (1H),
    9,59 (1H).
  • (E/Z)-4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7,45 g (27,79 mmol) 2-Ethoxyphosphonoessigsäuretriethylester, gelöst in 30 ml absolutem THF, werden bei 0°C 14,9 ml einer 2 molaren LDA-lösung in THF innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nach 45minütigem Rühren bei 0°C werden 6,3 g (27,79 mmol) 2-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 18 ml THF, bei 0°C zügig zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit mit je 250 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert.
  • Isoliert werden 8,4 g, die neben der gewünschten Verbindung auch noch Ausgangsmaterial (Aldehyd) enthalten, der in der nächsten Stufe abgetrennt wird.
  • (E/Z)-4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäure
  • 8,4 g (24,65 mmol) (E/Z)-4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäureethylester werden mit 246 ml einer 1 N NaOH in Ethanol/Wasser (2:1) versetzt und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand (nicht umgesetzter Aldehyd aus der vorher beschriebenen Reaktion) beträgt 2 g und wird nochmals in die Horner Wittig Reaktion mit anschließender Verseifung eingesetzt. Die vereinigten Wasserphasen werden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit conc. Salzsäure bis pH 3 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Diese Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (5,62 = 72,9%) roh in die nächste Stufe eingesetzt. Da es sich bei der Verbindung um ein E/Z Gemisch in einem nicht 1:1 Verhältnis handelt, ist beim NMR Spektrum nur die Lage der Signale angegeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,98, 1,40, 1.57, 2,31, 2,38, 3,39, 3.78, 3,80-3,90, 5,79, 6,79, 6,88-6,98, 7,18.
  • 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 7,30 g (23,34 mmol) der aus dem vorigen Ansatz erhaltenen (E/Z)-4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäure werden bei Raumtemperatur mit 143 ml einer 1 molaren Schwefelsäure und 20 ml Eisessig versetzt und dreißig Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere zwei Tage bei 90°C kräftig gerührt. Der Ansatz wird unter Eisbadkühlung mit festem Kaliumcarbonat basisch (pH 9) gestellt (Vorsicht, schäumt). Es wird zweimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird unter Eisbadkühlung mit conc. Salzsäure bis pH 4 angesäuert und zweimal mit Diethylether geschüttelt. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand (5,37 g = 80,8%) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,50 (6H), 2,34 (3H), 3,50 (2H), 3,89 (3H), 6,97 (1H),
    7,15 (1H).
  • 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester
  • 5,37 g (18,86 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 112 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml conc. Schwefelsäure versetzt und fünf Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand nach Zugabe von 50 ml Wasser vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach Trocken, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösemittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,81 g (81,6%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,30 (3H), 1,48 (6H), 2,36 (3H), 3,40 (2H), 3,90 (3H),
    4,18 (2H), 6,92 (1H), 7,10 (1H).
  • (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester
  • 4,8 g (15,35 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester werden in 25 ml THF gelöst, bei 0°C mit 2,62 g (18,41 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan und 37,6 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt und anderthalb Stunde zwischen 0 und 5°C gerührt. Der Ansatz wird auf 50 ml Eiswasser gegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 4,4 g (63%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,03 (9H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 2,35 (3H), 2,52 (1H), 2,69 (1H), 3,78 (1H), 3,99 (3H), 4,03 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H).
  • (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester
  • 4,4 g (9,67 mmol) (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester werden in 56 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit
    3,05 g (9,67 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid trihydrat versetzt und anderthalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 1,26 g der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (3H), 1,40 (3H), 1,49 (3H), 2,29-2,40 (4H), 2,82 (1H), 3,55 (1H), 3,65 (1H), 3,98 (3H), 4,08 (1H), 6,90 (1H), 7,02 (1H).
  • (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol
  • 1,05 g (2,74 mmol) (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester werden in 10 ml Diethylether gelöst und bei 0°C portionsweise mit 78 mg (2,06 mmol) LiAlH4 versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C und einer weiteren Stunde Rühren zwischen 0 und 10°C wird die Reaktionsmischung unter Eisbadkühlung tropfenweise mit 2,4 ml gesättigter NaHCO3 Lösung versetzt. Es werden 30 Minuten bei Eisbadkühlung und anderthalb Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 425 mg (45,8%) des Aldehyds und 420,4 mg (44,9%) des Diols erhalten.
    Aldehyd: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (3H), 1,49 (3H), 2,28 (1H), 2,39 (3H),
    3,30 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,89-7,00 (2H), 9,06 (1H)
    Alkohol: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,48 (3H), 1,57 (3H), 1,82 (1H), 2,20 (1H),
    2,38 (3H), 2,55 (1H), 2,91 (1H), 3,29-3,46 (2H), 4,00 (3H), 6,96 (1H), 7,16 (1H).
  • (rac.)-5-{[4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on
  • 225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal, 106,3 mg (0,664 mmol) 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on und
    0,39 ml (1,328 mmol) Titantetraisopropylat werden in 3,6 ml o-Xylol zweieinhalb Stunden bei 120° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 15 ml gesättigte Sole gegossen und mit Ethylacetat verdünnt. Nach 20 minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird über eine Säule, gefüllt mit Extrelute, filtriert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 224,7 mg (70,3%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (3H), 1,52 (3H), 1,89 (3H), 2,25 (1H), 3,04 (1H), 3,89 (3H), 6,15 (1H), 6,65 (1H), 6,72 (1H), 6,79 (1H), 6,99 (1H), 7,20 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H), 8,06 (1H), 11,35 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 130 mg (0,27 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung (rac.)-5-{[C4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on werden in 1,6 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 0,8 ml (0,81 mmol) Titantetrachlorid versetzt und anschließend zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (pH 8). Es wird mit Ethylacetat verdünnt, das Kältebad entfernt und 15 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Isoliert werden 71,3 mg (54,8%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1;55 (3H), 1,65 (3H), 2,05-2.28 5H), 3,95 (3H), 5,14 (1H), 6,85 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 40 mg (0,083 mmol) (rac.) 5-{[6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on werden bei Raumtemperatur mit 0,8 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, werden weitere 0,8 ml Bortribromid Lösung zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei –30°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (pH 8). Der Ansatz wird mit Ethylacetat versetzt und das Kältebad entfernt. Nach 10minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und mit Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 19,9 mg (51,2 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 1,92-2,20 (5H), 5,28 (1H), 5,90 (1H), 6,09 (1H), 6,69 (1H), 6,80 (1H), 7,03 (1H), 7,18 (1H), 7,25 (1H), 7,50 (1H), 8,90 (1H),
    11,24 (1H).
  • Beispiel 6
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1H)-on
  • (rac.)-5-{[4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-2(1H)-on
  • 225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal (beschrieben in Beispiel 5) und 106,3 mg (0,664 mmol) 5-Amino-isochinolin-2(1H)-on (beschrieben in Beispiel 2) werden mit 3,6 ml Xylol versetzt. Nach Zugabe von 0,39 ml (1,328 mmol) Titantetraisopropylat wird der Ansatz zweieinhalb Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird auf 15 ml gesättigte Sole gegeben und mit 20 ml Ethylacetat verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird über Extrelute filtriert und mit 300 ml eines Gemisches aus Ethylacetat/Dichlormethan gewaschen. Die erhaltene Lösung wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 248,5 mg (77,8%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (3H), 1,53 (3H), 1,85 (3H), 2,20 (1H), 3,05 (1H), 3,85 (3H), 6,18 (1H), 6,32 (1H), 6,52 (1H), 6,65 (1H), 7,00 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,58 (1H), 8,09 (1H), 11,78 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on
  • Zu 130 mg (0,270 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung (rac.)-5-{[4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-2(1H)-on, gelöst in 1,6 ml Dichlormethan, werden bei 0°C 0,8 ml (0,81 mmol) Titantetrachlorid tropfenweise zugegeben und der Ansatz anschließend zwei Stunden bei 0°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Ethylacetat versetzt. Nach dem Entfernen des Kältebads werden weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat(Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 82 mg (63,1 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,53 (3H), 1,66(3H), 2,00-2,25 (5H), 3,96 (3H), 4,80 (1H), 5,01 (1H), 5,58 (1H), 6,49-6,62 (3H), 6,92 (1H), 7,35 (1H), 8,19 (1H), 10,25 (1H).
  • (rac.) 5-{[6-Chlor-2,5-dihydroxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on
  • 43 mg (0,089 mmol) (rac.) 5-{[6-Chlor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-2(1H)-on werden bei Raumtemperatur mit 0,9 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zweieinviertel Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Bei –30°C wird nun tropfenweise gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und der Ansatz nach 10minütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 37,8 mg (90,6 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,58 (3H), 1,70 (3H), 2,00-2,24 (5H), 5,12 (1H), 6,51 (1H), 6,62 (1H), 6,70 (1H), 6,80 (1H), 7,39 (1H), 8,22 (1H).
  • Beispiel 7
  • (rac.) 6-Chlor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl]amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(3-chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-[(8-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-Chlor-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal (beschrieben in Beispiel 5) und 117,6 mg (0,664 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin werden mit 3,6 ml o-Xylol versetzt. Nach Zugabe von 0,39 ml (1,328 mmol) Titantetraisopropylat wird der Ansatz zwei Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird auf 15 ml gesättigte Sole gegeben und mit 20 ml Ethylacetat verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird über Extrelute filtriert und mit 300 m eines Gemisches aus Ethylacetat/Dichlormethan gewaschen. Die erhaltene Lösung wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 217,5 mg (65,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,40 (3H), 1,52 (3H), 1,65 (3H), 2,29 (1H), 3,00 (3H), 3,35 (1H), 3,92 (3H), 4,59 (1H), 6,48 (1H), 6,77 (1H), 7,00 (1H), 7,44 (1H), 7,78 (1H), 9,39 (1H).
  • (rac.) 6-Chlor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol
  • 110 mg (0,221 mmol) der im vorigen Absatz beschriebenen Verbindung (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(3-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-[(8-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl)-4-methylpentan-2-ol werden in 1,3 ml Dichlormethan gelöst und vorsichtig bei 0°C mit 0,66 ml (0,663 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Anschließend wird zwei Stunden bei 0°C und zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird das Kältebad entfernt und der Ansatz kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 76,5 mg (69,5%) der gewünschten Verbindung als Diastereomerengemisch 9:1. Angegeben sind die Signale des Hauptdiastereomeren.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,57 (3H), 1,69 (3H), 2,08-2,29 (5H), 2,89 (3H), 3,95 (3H), 5,28 (1H), 6,87 (1H), 7,05 (1H), 7,59 (1H), 9,65 (1H).
  • (rac.) 6-Chlor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 40 mg (0,08 mmol) (rac.) 6-Chlor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5-methoxy-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol werden bei Raumtemperatur mit 0,8 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da keine Umsetzung erfolgte, wurden weitere 0,8 ml der Bortribromidlösung zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig. Bei –30°C wird nun vorsichtig gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft und der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt. Nach dem Entfernen des Kältebads wird 10 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und mit Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels an Kieselgel (Laufmittel Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 38,2 mg (98,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,60 (3H), 1,72 (3H), 2,05-2,25 (5H), 2,88 (3H), 5,22 (1H), 6,80-6,90 (2H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
  • Beispiel 8
  • (rac.) 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 2-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropannitril
  • 16,78 g (93,97 mmol) 3-Chlor-2,6-difluor-anisol werden in 800 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 25,97 g (375,88 mmol) Isobutyronitril werden 283,97 ml (140,95 mmol) einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf 28°C. Der Ansatz wird sieben Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Versetzen mit Wasser und Ethylacetat wird die Reaktionsmischung mit 1 M Schwefelsäure auf pH 4 gebracht. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Einrotieren und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 7,46 g (21,4%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,75 (6H), 4,10 (3H), 6,95-7,14 (2H).
  • 2-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropanal
  • 7,46 g (32,78 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 131 ml Toluol gelöst. Bei –65°C bis –60°C werden unter Stickstoff 41,1 ml einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei –65°C werden 374 ml einer 10%igen
    L-(+)-Weinsäurelösung zugetropft. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Es werden 7,35 g (97,2%) der gewünschten Verbindung erhalten, die als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
  • (E/Z)-4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäureethylester
  • Zu einer Lösung von 10,3 g (38,83 mmol) 2-Ethoxyphosphonoessigsäuretriethylester, gelöst in 34 ml absolutem THF, werden bei 0°C 19,9 ml einer 2 molaren LDA-lösung in THF (1,25 Äquvalente) zugetropft. Nach 45minütigem Rühren bei 0°C werden 7,35 g (31,86 mmol) 2-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl}-2-methylpropanal, gelöst in 21 ml THF, bei 0°C zügig zugetropft. Nach dem Rühren übers Wochenende bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 8,41 g, die neben der gewünschten Verbindung auch noch das Ausgangsmaterial (Aldehyd) enthalten, der in der nächsten Stufe abgetrennt wird.
  • (E/Z)-4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäure
  • 8,41 g (24,39 mmol) (E/Z)-4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäureethylester werden mit 222 ml einer 1 N NaOH in Ethanol/Wasser (2:1) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand nach dem Versetzen mit Wasser dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Da die organischen Extrakte neben nicht umgesetztem Aldehyd noch die gewünschte Säure enthalten, wird mit 1 M NaOH extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Extrakte wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand (nicht umgesetzter Aldehyd aus der vorher beschriebenen Reaktion) beträgt 1,59 g und wird nochmals in die Horner Wittig Reaktion mit anschließender Verseifung eingesetzt. Die vereinigten Wasserphasen werden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit conc. Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Diese Etherextrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (5,99 = 77,5%) roh in die nächste Stufe eingesetzt. Da es sich bei der Verbindung um ein E/Z Gemisch in einem nicht 1:1 Verhältnis handelt, ist beim NMR Spektrum nur die Lage der Signale angegeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,98, 1,40, 1,49-1,59, 3,40, 3,78-3,90, 5,72, 6,70, 6,92-7,09.
  • 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 6,06 g (19,13 mmol) der aus dem vorigen Ansatz erhaltenen (E/Z)-4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-ethoxy-4-methylpent-2-ensäure werden bei Raumtemperatur mit 126 ml einer 1 molaren Schwefelsäure und 12,6 ml Eisessig versetzt und neun Tage bei 90°C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wird unter Eisbadkühlung mit festem Kaliumcarbonat basisch (pH 9) gestellt (Vorsicht, schäumt) und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Eisbadkühlung mit conc. Salzsäure bis pH 4 angesäuert und dreimal mit Methyl-tert.butylether geschüttelt. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand beträgt 2,23 g. Da die erste Etherphase noch Produkt enthält, wird diese eingeengt und der feste Rückstand in Wasser und Methyl-tert.butylether aufgenommen. Nach dem Ansäuern wird die wässrige Phase noch zweimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte ergeben nach dem üblichen Aufarbeiten weitere 3,21 g des gewünschten Produkts. Insgesamt werden 5,448 (98,5%) Säure erhalten, die roh in die nächste Stufe eingesetzt werden.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,45 (6H), 3,55 (2H), 3,97 (3H), 6,95-7,10 (2H).
  • 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester
  • 5,44 g (18,84 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 117 ml Ethanol gelöst, mit 2,1 ml conc. Schwefelsäure versetzt und sechs Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach Trocken, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösemittels werden 5,19 g (87%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,30 (3H), 1,45 (6H), 3,40 (2H), 3,98 (3H), 4,20 (2H), 6,92-7,50 (2H).
  • (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester
  • 5,19 g (16,38 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester werden in 26 ml THF gelöst, bei Raumtemperatur mit 2,79 g
    (19,66 mmol)(Trifluormethyl)-trimethylsilan und 40,1 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt und zwei Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-tert.butylether versetzt und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Es werden 4,71 g (62,6%) der gewünschten Verbindung erhalten.
  • (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxypentansäureethylester
  • 4,71 g (10,26 mmol) (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-trimethylsilyloxy-pentansäureethylester werden in 57 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit
    3,24 g (10,26 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid trihydrat versetzt: Nach dem Rühren übers Wochenende bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 3,07 g (77,4%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (3H), 1,38 (3H), 1,47 (3H), 2,45 (1H), 2,75 (1H),
    3,50 (1H), 3,75 (1H), 4,03 (3H), 4,13 (1H), 6,89 (1H), 7,00 (1H).
  • (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal
  • 1,00 g (2,59 mmol) (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester werden in 9,5 ml Diethylether gelöst und bei 0°C portionsweise mit 73,7 mg (1,94 mmol) LiAlH4 versetzt. Es wird bei 0°C weitergerührt und jede viertel Stunde eine DC gezogen. Nach vierzig Minuten Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung unter Eisbadkühlung tropfenweise mit 2,4 ml gesättigter NaHCO3 Lösung versetzt. Es werden 30 Minuten bei Eisbadkühlung und über Nacht kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster werden 560,2 mg erhalten. Dabei handelt es sich um ein 3:2 Gemisch des Aldehyds mit dem Ausgangsester.
  • (rac.)-5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on
  • 560 mg des Gemisches aus (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester (da der Aldehyd im Gemisch zwei Drittel ausmacht, entsprechen die 560,2 mg Gemisch 336,1 mg (0,981 mmol) Aldehyd) werden mit 157,1 mg (0,981mmol) 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on und 0,557 mg (1,962 mmol) Titantetraisopropylat in 6 ml o-Xylol zwei Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt und mit Sole versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Nach Chromatographie am Flashmaster werden 144,7 mg (30,4%) der gewünschten Verbindung erhalten (berechnet auf den Anteil Aldehyd im Gemisch).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,40 (3H), 1,58 (3H), 2,38 (1H), 3,19 (1H), 4,03 (3H), 4,78 (1H), 6,65 (1H), 6,70-6,83 (3H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,62 (1H), 8,35 (1H), 10,95 (1H).
  • (rac.) 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-isochinolin-1(2H)-on
  • 80,3 mg (0,166 mmol) (rac.) 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on werden bei Raumtemperatur mit 1,7 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis versetzt und anschließend gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft (pH 8). Nach der Zugabe von Ethylacetat und zehnminütigem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur wird die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und mit Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 24,6 mg (31,6 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50 (3H), 1,60 (3H), 1,90-2,14 (2H), 5,31 (1H), 5,92 (1H), 6,18 (1H), 6,70 (1H), 6,80 (1H), 7,05 (1H), 7,19 (1H), 7,27 (1H), 7,52 (1H), 10,05 (1H), 11,25 (1H).
  • Beispiel 9
  • (rac.) 7-Chlor-6-fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(4-chlor 3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-[(8-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 457 mg des Gemisches aus (rac.) 4-(4-Chlor-3-fuor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester (beschrieben in Beispiel 8) (da der Aldehyd im Gemisch zwei Drittel ausmacht, entsprechen die 457 mg Gemisch 305,3 (0,891 mmol) Aldehyd) und 158 mg (0,891 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin werden mit 5,5 ml o-Xylol versetzt. Nach Zugabe von 506,6 mg (1,782 mmol) Titantetraisopropylat wird der Ansatz zwei Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Sole versetzt. Nach zehnminütigem kräftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Extrelute filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Die erhaltene Lösung wird einrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 295,8 mg (66,1 %) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,40 (3H), 1,52 (3H), 2,34 (1H), 3,00 (3H), 3,21 (1H),
    4,00 (3H), 4,59 (1H), 6,58 (1H), 6,70 (1H), 6,85 (1H), 7,49 (1H), 7,78 (1H), 9,49 (1H).
  • (rac.) 7-Chlor-6-Fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 295,8 mg (0,589 mmol) (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(4-chlor-3-fuor-2-methoxyphenyl)-2-[(8-fuor-2-methyl-chinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol werden bei 0°C mit 6,1 ml einer
    1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zwei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt. Nach dem vorsichtigen Zutropfen von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Ethylacetat verdünnt und zehn Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 38 mg (13,2%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,60 (3H), 1,70 (3H), 2,05-2,21 (2H), 2,83 (3H), 5,23 (1H), 6,80-6,92 (2H), 7,59 (1H), 9,68 (1H).
  • Beispiel 10
  • (rac.) 7-Chlor-6-fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin
  • 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G-Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin.
  • 1 g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf –70°C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11,4 mmol) einer 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf –40°C erwärmen und rührt vier Stunden bei –40°C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 64 mg des Produkts erhalten.
    1H-NMR (CDCl3); δ = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br., 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
  • (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-[(7-fluor-2-methylchinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol
  • 400 mg des Gemisches aus (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal und (rac.) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-2-hydroxy-pentansäureethylester (beschrieben in Beispiel 8) (da der Aldehyd im Gemisch zwei Drittel ausmacht, entsprechen die 400 mg Gemisch 266,6 (0,778 mmol) Aldehyd) und 137,8 mg (0,778 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin werden mit fünf ml o-Xylol versetzt. Nach Zugabe von 442,3 mg (1,56 mmol) Titantetraisopropylat wird der Ansatz zwei Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Sole versetzt. Nach zehnminütigem kräftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Extrelute filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Die erhaltene Lösung wird einrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 312,4 mg (80%) der gewünschten Verbindung. Die Ausbeute bezieht sich auf den in dem Gemisch enthaltenen Aldehyd.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,40 (3H), 1,60 (3H), 2,36 (1H), 2,92 (3H), 3,23 (1H),
    4,01 (3H), 4,49 (1H), 6,49 (1H), 6,65 (1H), 6,89 (1H), 7,45 (1H), 7,79 (1H), 9,32 (1H).
  • (rac.) 7-Chlor-6-Fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-4,4,7-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol
  • 312,4 mg (0,622 mmol) (rac.) 1,1,1-Trifluor-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-[(7-fluor-2-methyl-chinazolyl-5-yl)iminomethyl]-4-methylpentan-2-ol werden bei 0°C mit 6,4 ml einer
    1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt und zwei Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt. Nach dem vorsichtigen Zutropfen von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit Ethylacetat verdünnt und zehn Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und der Rückstand nach dem Abrotieren des Lösungsmittels mehrfach am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 51 mg (16,7%) der gewünschten Verbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,60 (3H), 1,70 (3H), 2,15 (2H), 2,79 (3H), 5,31 (1H), 6,70-6,88 (3H), 9,58 (1H).

Claims (10)

  1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00570001
    worin R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluor-alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder(CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe oder eine C1-C10-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, (C2-C8)Alkinylarylgruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00590001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00600001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00620001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyloder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  5. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
    Figure 00630001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C1-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R3 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens drei der Reste R1, R2, R11 und R12 nicht Wasserstoff sind.
  6. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  7. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
  8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-5 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  9. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel II
    Figure 00640001
    worin die Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
  10. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-5 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
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