WO2002010143A1 - Nichtsteroidale entzündungshemmer - Google Patents

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WO2002010143A1
WO2002010143A1 PCT/EP2001/008501 EP0108501W WO0210143A1 WO 2002010143 A1 WO2002010143 A1 WO 2002010143A1 EP 0108501 W EP0108501 W EP 0108501W WO 0210143 A1 WO0210143 A1 WO 0210143A1
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hydroxy
benzoxazin
amino
trifluoromethylvaleroylamino
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PCT/EP2001/008501
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Stefan Jaroch
Manfred Lehmann
Norbert Schmees
Bernd Buchmann
Hartmut Rehwinkel
Peter Droescher
Werner Skuballa
Konrad Krolikiewicz
Hartwig Hennekes
Heike Schäcke
Arndt Schottelius
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention relates to the use of non-steroidal compounds for the production of medicaments for the treatment of inflammation, selected compounds and their production processes.
  • non-steroidal compounds In addition to a large number of steroid compounds that bind well to the glucocorticoid receptor and have an anti-inflammatory effect (glucocorticoids), non-steroidal compounds are known that bind to the glucocorticoid receptor, but for which no anti-inflammatory effect has so far been shown [cf. Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Furthermore, non-steroidal compounds have been described which are derived from steroidal compounds, have affinity for the glucocorticoid receptor and are likely to have an anti-inflammatory effect mediated by receptors [J. Med. Chem. 36, (1993), 3278-3285]. However, these compounds showed no advantages over steroidal glucocorticoids in animal experiments, i.e. the anti-inflammatory effects of metabolic effects, e.g. Suppression of adrenal function to separate.
  • non-steroidal compounds which have a high gestagenic activity.
  • the document states that some of the compounds claimed also have activity on the glucocorticoid and / or mineral corticoid receptor.
  • no connections are specifically mentioned in this context, nor are test results disclosed.
  • Compounds which have selectivity with regard to the effects mentioned are advantageous in terms of industrial applicability.
  • phenol derivatives which have an active dissociation between the anti-inflammatory activity and the undesirable metabolic side effects are known as non-steroidal anti-inflammatory agents.
  • the object was therefore to provide new non-steroidal anti-inflammatories which show at least as good or better dissociation of action than the compounds of the prior art.
  • Nonsteroidal compounds have now been found which bind well to the glucocorticoid receptor and, through this binding, bring about an anti-inflammatory effect. In the experiment, these compounds show significantly better or at least equally good dissociations of effects between anti-inflammatory and undesirable effects and are superior to the previously described, non-steroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • R and R are the same or different and represent a hydrogen atom, a C 5 -C 5 alkyl group or, together with the C atom of the chain, a ring with a total of 3-7 links, R represents a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl group or a straight-chain or branched, partially or completely fluorinated O, -C 5 alkyl group,
  • R 4 to R 8 are identical or different from one another and are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a COOR 9 group, where R 9 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched
  • Ci-C ⁇ alkyl group or a benzyl group a CONR 10 group, where R 10 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched C 1 -C 5 alkyl group, an NHR 11 group where R 11 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched Ci-Cs-alkyl group, a straight-chain or branched partially or fully fluorinated C ⁇ -C 5 alkyl group, a C1-C5-acyl group, a -S ( 2 - (C ⁇ -C 5 ) alkyl group or an optionally by halogen or a C ⁇ -C 5 alkyl group substituted -SO 2 phenyl group, a straight-chain or branched Ci-C ⁇ -alkyl group, a straight-chain or branched C 2 -C 5 alkenyl group, a straight-chain or branched C2-C5-alkynyl group, a straight-chain or branched , partially or
  • Mean acyl group, an aryl radical or a heteroaryl radical, R 4 and R 5 together with the two carbon atoms of ring A represent a saturated or unsaturated carbocyclic ring with a total of 5-7 members, Ar represents a ring system selected from the group of general sub-formulas 1 or 2,
  • radicals X 3a , X 3b , X 4 , X 6 , X ? (in sub-formula 1) and Y 4 , Y 5 , Y 7 , Y 8 (in sub-formula 2) are the same or different and represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched C, -C 5 -alkyl group, or a straight-chain or branched, partially or fully fluorinated C, -C 5 alkyl group, the radicals X, X.
  • X (in sub-formula 1) or Y, Y, Y (in sub-formula 2) are also the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C.-, C- 5 alkoxy group or a CC 5 alkanoyloxy group mean, and their racemates or stereoisomers present separately, and optionally their physiologically tolerable salts.
  • the compounds of general formula I according to the invention can exist as different stereoisomers due to the presence of asymmetry centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.
  • a particular subject of the present invention are the isomers which rotate the plane of polarized light in such a way that they are referred to as (+) compounds.
  • the substituents defined as groups or radicals in the compounds of the general formula I can each have the following meanings.
  • the d-Cs-alkyl groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 12 , X n , Y ° can be straight-chain or branched and for a methyl, ethyl, n-propyl, iso- Propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom of the chain form a 3-7 membered ring, this can optionally be substituted by 1-2 oxygen atoms and for example a cyclopropyl, butyl, pentyl hexyl or heptyl ring , his.
  • the partially or fully fluorinated alkyl groups mentioned above are suitable.
  • the trifluoromethyl group and the pentafluoroethyl group are preferred.
  • the substituents of the phenyl ring A can independently of one another have the meanings defined in the claims, such as a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an NHR 1 group where R 11 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched dC ⁇ alkyl group, a straight-chain one or branched partially or fully fluorinated d-Cs-alkyl group, a Ci-C ⁇ -acyl group, a
  • R 4 and R 5 together with the two carbon atoms of ring A can mean a saturated or unsaturated carbocyclic ring with a total of 5-7 members, such as, for example, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, benzocycloheptane.
  • An object of the invention is the use of the compounds of the general formula I in which R 4 to R 8 are identical or different from one another and are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a COOR 9 group where R 9 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl group or a benzyl group, a CONR 10 group, where R 10 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl group, an NHR 11 group, where R 11 represents a Hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 5 -alkyl group, a straight-chain or branched partially or completely fluorinated C 1 -C 5 -alkyl group, a Ci-Cs-acyl group, a -SO 2 - (-C-Cs) alkyl group or an optionally by halogen or a Ci
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine, chlorine or bromine atom is preferred.
  • a C ⁇ -Cs alkenyl group there are, for example, a vinyl, 2-substituted vinyl group, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- or 3-substituted 2- Propenyl group, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2 -Methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl group into consideration.
  • the alkenyl groups which carry the double bond in the 1- or 2-position are preferred.
  • the methyl or the ethyl group are particularly suitable as substituents for the vinyl group or the propenyl group.
  • a C2-C 5 alkynyl group is, for example, an ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 4-methyl-1-butynyl or 1-pentynyl group understood.
  • the alkynyl groups which have a triple bond in the 1- or 2-position are preferred.
  • Ci-Cs-acyl group means, for example, a formyl, acetyl, propionyl, n-butyroyl, 2-methylpropionyl, n-valeroyl, 2-methylbutyroyl, 3-methylbutyroyl or a pivaloyl group.
  • a sulfonyl (C -Cs) alkyl group R 11 means , for example, a methylsulfonyl or an ethylsulfonyl group.
  • sulfonylphenyl group R 11 which is optionally substituted by halogen or a Ci-Cs-alkyl group
  • the free valence of the sulfonyl group is attached to the nitrogen atom of the NHR 11 group.
  • Aryl means a phenyl group or a substituted phenyl group
  • Halogen atoms which are cyano, nitro,
  • Ci-Cs alkoxy amino, hydroxyl, carboxy and Ci-Cs alkanoyl groups, branched and unbranched C 5 -C 5 alkyl groups, branched and unbranched Ci-Cs alkyl groups, which can be partially or completely fluorinated, in Question.
  • Heteroaryl comprises aromatic heterocyclic 5- and 6-rings, the ring 1-3 further heteroatoms from the group oxygen, nitrogen, or sulfur can contain. Heterocyclic five-membered rings are preferred. Furyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl may be mentioned in particular.
  • the heteroaryl groups can optionally be substituted by branched and unbranched Ci-Cs-alkyl groups, branched and unbranched Ci-Cs-alkyl groups which can be fluorinated and / or halogen atoms.
  • hydroxyl groups possible for the radicals X ⁇ , Y ° can optionally be present as ethers or esters, which are defined below:
  • alkyl groups in particular a methyl or ethyl group, are suitable as the Ci-Cs-alkyl group for etherifying hydroxy groups.
  • a formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl or iso-valeryl or pivaloyl group, preferably an acetyl group, are suitable as the CrC 5 alkanoyl group for the esterification of hydroxyl groups.
  • alkanoyl groups preferably again an acetyl group, or a benzoyl, toluoyl, phenylacetyl, acryloyl, cinnamoyl or cyclohexylcarbonyl group may be mentioned, for example, as the Ci-Cs-acyl group for the esterification of hydroxy groups.
  • the d-Cs-alkanoyloxy group for X 4 , X 6 > X 7 , Y 4 , Y 5 , Y 7 or Y 8 is a formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, iso-butyryloxy, valeryloxy or iso -Valeryloxy distr into consideration, preferably an acetoxy group.
  • Non-steroidal compounds as such with a mixed profile of gestagenic and androgenic activity in different forms are already the subject of WO 98/54159.
  • the compounds of the general formula I according to claim 1 to be used according to the present patent application for the preparation of medicaments with anti-inflammatory activity fall within the scope of the general formula contained in WO 98/54159, but are not preferred there as a group or disclosed directly as compounds. They are thus new and, because of the anti-inflammatory effect found for them, dissociated from undesirable metabolic or other effects, also meet the patenting requirement of the inventive step.
  • Undesired effects / effects in the sense of the present invention are metabolic effects or bonds to other steroid receptors.
  • the present invention relates to the following compounds.
  • (+) 6- [4- (Indan-4'-yl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6- [4- (5th -Fluoro-2-vinylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one
  • (+) - 6- [4- (2,5-Difluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one 6- [4- (2nd , 6-difluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one
  • (+) - 6- [4- (4-Fluoro-2-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroyl] amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on 6- [4- (5-fluoro-2-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroyl] amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • (+) - 6- [3- ⁇ 1- (2-Chloro-4-fluorophenyl) cyclobutyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl] amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on 6- [3- ⁇ 1- (2-chloro-5-fluorophenyl) cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl] - amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • (+) - 6- [3- ⁇ 1- (2-Chloro-5-fluorophenyl) cyclobutyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl] amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on 6- [3- ⁇ 1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl] - amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • (+) - 6- [3- ⁇ 1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionyl] - amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one
  • (+) - 6- [3- ⁇ 1- (2,5-difluorophenyl) cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6- [ 3- ⁇ 1 - (2,3,5-Thfluorophenyl) cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • (+) - 6- [3- ⁇ 1- (2,3,5-Trifluorophenyl) cyclobutyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6 - [3- ⁇ 1- (2-bromophenyl) -cyclopropyl ⁇ -2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino] -
  • (+) - 6- [4- (2-Bromo-3-hydroxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one 6- [4- (2,3-difluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylcaproylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • a special aspect of the present invention are the 2,3-benzoxazin-1-ones listed above.
  • Another aspect of the present invention are the compounds listed above, whose 2,3-benzoxazin-1-one bears a methyl group in the 3-position.
  • the compounds of the general formula I are present as salts, this can be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention can be separated into the pure, optically active forms by methods of racemate separation familiar to the person skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be chromatographed Separate into the pure isomers on a self-optically active carrier material (CHIRALPAK AD®).
  • CHIRALPAK AD® self-optically active carrier material
  • esterify the free hydroxyl group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the resulting diastereoisomeric esters by fractional crystallization or chromatographically and to saponify the separated esters to give the optically pure isomers.
  • mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used as the optically active acid.
  • compounds which have been prepared by one of the processes below and in which A is a substituted aromatic ring can be selectively substituted on this aromatic radical by known processes. Examples of this process are the catalytic hydrogenation of multiple bonds, nitration and halogenation. Halogen and nitro substitutions also offer the possibility of further modifications.
  • aryl bromides can be reacted with boron, tin or zinc reagents with palladium catalysis in the manner known to those skilled in the art.
  • Nitro compounds can be reduced to aniline derivatives, for example hydrogenolytically, or with metals such as. eg iron or zinc. After diazotization, the aniline derivatives can be reacted in a known manner, for example in the sense of Sandmeyer reactions.
  • R 1 and R 2 have the meanings given in formula I is either optionally esterified with a compound of the general formula (R 12 ) 3 SiR 3 (III)
  • R 3 has the meaning given in the general formula I and R 12 represents a Ci-Cs-alkyl group, in the presence of a catalyst or with an alkyl metal compound, for example a Grignard reagent or a lithium alkyl, to give a compound of the formula IV
  • R 13 represents a hydrogen atom or a C1-C5 acyl group and Ar has the meaning given in the general formula I, reacted, the radical R 13 then being split off to give a
  • R 13 represents a hydrogen atom or a C 5 -C 5 acyl group and Ar has the meaning given in the general formula I, optionally after activation of the acid function by, for example, conversion into the acid chloride, the radical R 13 then being split off in any order and with a compound of the general formula III
  • R 13 represents a hydrogen atom or a CrC 5 acyl group and Ar has the meaning given in the general formula I, reacted, the radical R 13 then being split off in order to arrive at a compound of the formula I.
  • the compound of the general formula VI can optionally also be formed only as an intermediate product which, if desired, can be isolated or can also be produced only in situ. for example, it can be an acid chloride formed intermediately from a corresponding carboxylic acid. For example, a fluorine, chlorine or bromine atom or, if no intermediate acid chloride is formed, the mesylate residue or tosylate residue may be mentioned as escape groups.
  • glucocorticoid receptor The binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) is checked with the aid of a recombinantly produced receptor. Cytosol preparations from Sf9 cells which had been infected with recombinant baculoviruses which code for the GR are used for the binding studies. Compared to the reference substance [ 3 H] -dexamethasone, the substances show a high to very high affinity for GR.
  • these compounds show affinities for MR in the mineral corticqid receptor (MR) binding test using cytosol preparations from Sf9 cells which were infected with baculoviruses coding for the MR and with [ 3 H] aldosterone as reference substance.
  • MR mineral corticqid receptor
  • GR-mediated inhibition of the transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes and other pro-inflammatory factors is regarded as an essential molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids. This inhibition is caused by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa- B, (for an overview see Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of the cytokine IL-8 triggered by lipopolysacchard (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • LPS lipopolysacchard
  • the concentration of the cytokines in the supernatant was determined using commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution.
  • the test substances were also applied topically or systemically at the same time or two hours before the croton oil.
  • the ear weight as a measure of the inflammatory edema
  • the peroxidase activity as a measure of the immigration of granulocytes
  • the Elastase activity measured as a measure of the immigration of neutrophil granulocytes.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three above-mentioned inflammation parameters in this test both after topical and after systemic application.
  • glucocorticoid therapy One of the most common undesirable effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological basics, pharmacology and therapy guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the enzymes responsible for this and by free amino acids that result from the breakdown of proteins (catabolic effect of the glucocorticoids).
  • a key enzyme of the catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotranferase (TAT).
  • TAT tyrosine aminotranferase
  • the activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and is a good measure of the undesirable metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are sacrificed 8 hours after the administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula I do not induce the tyrosine aminotransferase, or do so only to a small extent, in which they are anti-inflammatory.
  • the new compounds of general formula I have the following properties compared to the steroidal glucocorticoids used hitherto:
  • Non-steroidal structure ie the substances are still effective in patients who, due to an allergic reaction to the steroid basic structures of conventional glucocorticoids, are no longer accessible to them with therapy (cf.Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72 , 1141-1144, 1997), similarly good anti-inflammatory activity with low metabolic activity
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term “DISEASE” stands for the following indications:
  • Lung diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive lung diseases of any genesis, especially
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are included in the liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes.
  • acute hepatitis of various origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronically aggressive and / or chronically intermittent hepatitis
  • Gastroenteritis of a different origin e.g. indigenous sprue (ix) proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Severe shock conditions e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • adrenal insufficiency e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, post-infectious, tumors, metastases etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital
  • the suitable dose for the therapeutic effects in the abovementioned disease states is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula I, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated, and the use as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the invention further provides
  • Compounds or their mixture and at least one pharmaceutical auxiliary and / or carrier comprises.
  • the daily doses comprise a range from 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g of the compound according to the invention per kg of body weight.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight is preferred, more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • acute shock e.g. anaphylactic shock
  • single doses can be given that are clearly above the doses mentioned above.
  • the pharmaceutical preparations based on the new compounds are formulated in a manner known per se by processing the active substance with the carrier substances, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. customary in galenics and converted into the desired application form. It is made to Remington's Pharmaceutical Science, 15 tn ed. Mack Publishing Company, pointing East Pennsylvania (1980).
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, granules, pastilles, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • Appropriately prepared crystal suspensions can be used for intra-articular injection.
  • Aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used for intramuscular injection.
  • the new compounds in the form of suppositories, capsules, solutions (for example in the form of clysms) and ointments can be used both for systemic and for local therapy.
  • the pulmonary application of the new compounds can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds can be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations for local use on the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powder, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% to 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of general formula I according to the invention as therapeutic active ingredients.
  • the invention furthermore relates to the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active substance together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition which contains one of the pharmaceutically active compounds according to the invention or a mixture thereof and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • a solution of 8.04 ml of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid ethyl ester in 40 ml of tetrahydrofuran is mixed with ice cooling within 16 minutes with 16.5 ml of a 2 M solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran-heptane toluene and 30 minutes at 0 ° C stirred.
  • a solution of 5.2 g of 2- (5-fluor-2-methylphenyI) -2-methylpropionaldehyde in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. within 30 minutes.
  • 6- [4- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one was analogous to 5- [4- (5-fluoro 2-methylphenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] phthalide using 4- (5-fluoro-2-methylphenyl) -4- methyl-2-oxovaleric acid and 6-amino-2,3-benzoxazin-1-one obtained, mp. 186 ° C.
  • 6- [4- (2-Chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaIeroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one becomes analogous to 5- [4- (5-fluor -2-methylphenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylaminojphthalide obtained from 4- (2-chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleric acid and 6-amino-2,3-benzoxazin-1-one, mp . 198-199 ° C.
  • Example 2 was obtained analogously to Example 1 from 6- [4- (2-chloro-5-fluorophenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] -2,3-benzoxazin-1-one, mp. 201-203 ° C.
  • the enantiomer mixture from Example 3 is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (19: 1, vv). The following is obtained from 190 mg of racemate:
  • 2- (3-fluorophenyl) -2-methylpropionitrile Analogously to the process described for 2- (5-fluoro-2-methylphenyl) -2-methylpropionitrile, 2- (3-fluorophenyl) -2-methylpropionitrile is synthesized, b.p. 102-103 ° C70.029 hPa.
  • ethyl 4- (3-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvalerate are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid and at 0 ° C with 0.84 ml of 100 percent. Nitric acid added. After 3 hours at 0 ° C. and 16 hours at room temperature, the mixture is poured onto ice, the crystals are filtered off with suction, washed with water and dried. By recrystallization from hexane, 2.5 g of ethyl 4- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvalerate, mp. 66-67 ° C., are obtained. After chromatography on silica gel with hexane, the mother liquor
  • Ethyl acetate (8: 1) as the first fraction a further 500 mg of 4- (5-fluor-2-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleric acid ethyl ester and as the second fraction 800 mg of 4- (3-fluoro- 4-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleric acid ethyl ester as an oil.
  • Example 4 is obtained analogously to Example 4 from 4- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleric acid and 6-amino-2,3-benzoxazin-1-one, mp. 208-210 ° C.
  • Example 4 is obtained analogously to Example 4 from 4- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleric acid and 5-aminophthalide, mp. 188-189 ° C.
  • Example 4 is obtained analogously to Example 4 from 4- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleric acid and 6-amino-2,3-benzoxazin-1-one, mp. 236-237 ° C.
  • Triethylamine added at 0 ° C. After 10 min at room temp. become 10.6 mL
  • the combined extracts are dried (Na2SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • the residue is taken up in 8 mL DMF and treated with 0.42 mL (6.8 mmol) methyl iodide and 2.21 g (6.8 mmol) cesium carbonate. After 5 h at room temp. the mixture is diluted with 600 mL MTBE, with 10 percent. Sulfuric acid and sat. Washed NaCI, dried (Na 2 S0 4 ) and i. Vak. concentrated. Column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate yields 0.9 g of product.
  • the mixture is diluted with 150 mL MTBE, with a solution of 1.2 g NaHCOs and 4.0 g Na 2 S ⁇ 3 in 50 mL water, sat. NaHCO 3 and sat. Washed NaCI, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • the residue 250 mg is taken up in 16 mL THF-EtOH (1: 1) and mixed with 3.9 mL (3.9 mmol) of a 1 M sodium hydroxide solution. After 30 minutes, the batch is i. Vak. concentrated, diluted with 20 mL water and washed with MTBE. The aqueous phase is with 10 percent.
  • the enantiomer mixture from Example 9 is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (95: 5, vv). The following is obtained from 830 mg of racemate:
  • Ethyl 2-hydroxy-4-methyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) valerate 1.72 g (6.0 mmol) ethyl 4-methyl-4- (4-trifluomethylphenyl) -2-pentenoate are dissolved in ethyl acetate in the presence of 0.17 g 10 proc. Palladium / activated carbon catalyst stirred for 15 h in a hydrogen atmosphere (1 atm). The mixture is filtered through Celite and i. Vak. concentrated: 1.72 g of 4-methyl-4- (4-trifluomethylphenyl) valeric acid ethyl ester. 0.57 g (2.0 mmol) of this is dissolved in 7 mL THF and at -78 ° C with 5.6 mL (2.8 mmol)
  • Example 13 is a by-product of the synthesis of Example 12.
  • 1 H-NMR (CDCIs), ⁇ (ppm) 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (br. S, 1H ), 2.89 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.92 (m, 2H), 7.66 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.70 (br.s, 1 H).
  • 2- (5-fluoro-2-methylphenyl) -2-methylpropionaldehyde is obtained as a colorless oil, bp 80 ° C / 0.05 hPa.
  • the enantiomer mixture from Example 14 is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (19: 1, v). The following is obtained from 100 mg of racemate:
  • 6- [4-Methyl-4- (3-methyl-2-nitrophenyl) -2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is analogous to 5- [4- (5-fluoro- 2-methylphenyl) -4-methyl-2-oxovaleroylamino] phthalide obtained from 4-methyl-4- (3-methyl-2-nitrophenyl) -2-oxovaleric acid and 6-amino-2,3-benzoxazin-1-one, mp . 184-187 ° C.
  • Example 18 was obtained analogously to Example 1 from 6- [4-methyl-4- (3-methyl-2-nitrophenyl) -2-oxovaleroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -one, mp 201- 203 ° C.
  • Example 18
  • Example 22 is obtained analogously to Example 20 from 5- [4- (2-amino-5-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] phthalide, mp. 125 ° C.
  • Example 22 is obtained analogously to Example 20 from 5- [4- (2-amino-5-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] phthalide, mp. 125 ° C.
  • Example 22 is obtained analogously to Example 20 from 5- [4- (2-amino-5-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] phthalide, mp. 125 ° C.
  • Example 22 is obtained analogously to Example 20 from 5- [4- (2-amino-5-fluorophenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] phthalide, mp. 125 ° C.
  • the enantiomer mixture from Example 23 is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (93: 7, vv).
  • Example 25 is analogous to Example 24 starting from the corresponding (-) - 6- [4- (2-bromo-3-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] - 4-methyl-2, 3-benzoxazin-1-one produced.
  • the enantiomer mixture from Example 28 is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (9: 1, vv).
  • a chiral support material CHIRALPAK AD®, DAICEL
  • the following is obtained from 300 mg of racemate: (-) - 6- ⁇ 3- [4- (2-Chloro-5-fluorophenyl) tetrahydropyran-4-yl] -2-hydroxy-2-trifluoromethylpropionylamino ⁇ -4-methyl-2,3-benzoxazin-1 - on as the first fraction 129 mg, mp.
  • the potency of the anti-inflammatory is determined by inhibiting the secretion of the cytokine IL-8 in a cell test.
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of the cytokine IL-8 triggered by lipopolysacchard (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • LPS lipopolysacchard
  • the concentration of the cytokines in the supernatant was determined using commercially available ELISA kits.
  • the compounds of formula 1 show a high to very high potency and effectiveness in inhibition (see Table 10).
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments in croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution.
  • the test substances were applied systemically two hours before the croton oil. After 16-24 hours, the ear weight was measured as a measure of the inflammatory edema.
  • the compounds of formula 1 show a comparable and sometimes stronger inhibition of the inflammation induced by croton oil to the standard (prednisolone) (see Table 11).
  • TAT tyrosine aminotranferase
  • the induction factor stands for the corresponding n-fold increase in tyrosine aminotranferase enzyme activity in treated animals compared to untreated animals.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als nicht steroidale Entzündungshemmer, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ausgewählte Verbindungen.

Description

Nichtsteroidale Entzündungshemmer
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von nichtsteroidalen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen, ausgewählte Verbindungen sowie deren Herstellungsverfahren.
Neben einer großen Zahl von Steroidverbindungen, die gut am Glucocorticoidrezeptor binden und entzündungshemmend wirken (Glucocorticoide), sind nichtsteroidale Verbindungen bekannt, die zwar am Glucocorticoidrezeptor binden, für die bisher aber keine Entzündungshemmung gezeigt wurde [vgl. Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Des weiteren wurden nichtsteroidale Verbindungen beschrieben, die sich von steroidalen Verbindungen ableiten, Affinität zum Glucocorticoidrezeptor aufweisen und wahrscheinlich rezeptorvermittelt antiinflammatorisch wirksam sind [J. Med. Chem. 36, (1993), 3278-3285]. Diese Verbindungen zeigten in den Tierexperimenten allerdings keine Vorteile gegenüber steroidalen Glucocorticoiden, d.h. es war nicht möglich die antiinflammatorische Wirkung von metabolischen Effekten, z.B. Suppression der Nebennierenfunktion, zu trennen.
Aus WO 98/54159 nicht steroidale Verbindungen bekannt, die eine hohe gestagene Aktivität aufweisen. Es gibt in dem Dokument die Feststellung, daß die beanspruchten Verbindungen teilweise auch Wirkung am Glucocorticoid- und/oder Mineralcorticoidrezeptor ausfweisen. Es werden aber weder Verbindungen in diesem Zusammenhang konkret genannt noch Testergebnisse offenbart. Das heißt, daß aus dem Pool der generisch beanspruchten Verbindungen der WO 98/54159 nicht näher spezifizierte Verbindungen bekannt sind, die sowohl hohe gestagene Aktivität als auch Wirkung am Glucocorticoidrezeptor aufweisen. Vorteilhaft im Sinne einer gewerblichen Anwendbarkeit sind jedoch Verbindungen, die im Hinblick auf die genannten Wirkungen eine Selektivität aufweisen. Aus WO 00/32584 wiederum sind Phenolderivate, die eine Wirkdissoziation zwischen antiinflammatorischer Wirkung und den unerwünschten metabolischen Nebenwirkungen aufweisen, als nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt.
Die im Stand der Technik offenbarten Verbindungen sind noch im Hinblick auf ihre Wirkdissoziati n zwischen antiinflammatorischer Wirkung und den unerwünschten Nebenwirkungen verbesserungsbedürftig.
Es bestand daher die Aufgabe neue nicht steroidale Entzündungshemmer zur Verfügung zu stellen, die eine mindestens ebenso gute oder bessere Wirkdissoziation als die Verbindungen des Standes der Technik zeigen.
Es wurden nun nichtsteroidale Verbindungen gefunden, die gut an den Glucocorticoidrezeptor binden und, vermittelt über diese Bindung, eine Entzündungshemmung bewirken. Diese Verbindungen zeigen im Experiment deutlich bessere oder zumindest gleich gute Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen, geeignet:
Figure imgf000003_0001
worin
R und R gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine C,- C5-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern stehen, R für eine geradkettige oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig fluorierte O,-C5 Alkylgruppe steht,
A für die Gruppe
Figure imgf000004_0001
steht (die unterbrochene Linie bedeutet die Verknüpfungsstelle), worin R4 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine COOR9- Gruppe wobei R9 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Ci-Cδ-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, eine CONR10-Gruppe, wobei R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-C5-Alkylgruppe steht, eine NHR11-Gruppe wobei R11 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cs-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C5-Alkylgruppe, eine C1-C5- Acylgruppe, eine -Sθ2-(Cι-C5)AIkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder eine Cι-C5-Alkylgruppe substituierte -SO2-Phenylgruppe stehen kann, eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cδ-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituierte C-ι-C-5-Alkylgruppe, eine C1-C5-
Acylgruppe, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeuten, R4 und R5 gemeinsam mit den beiden Kohlenstoffatomen des Ringes A einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring mit insgesamt 5-7 Gliedern bedeuten, Ar für ein Ringsystem, ausgewählt aus der Gruppe der allgemeinen Teilformeln 1 oder 2, steht,
Figure imgf000005_0001
1
worin die Reste X3a, X3b, X4, X6, X? (in der Teilformel 1 ) und Y4, Y5, Y7, Y8 (in der Teilformel 2) gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C,-C5-Alkylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig fluorierte C,-C5-Alkylgruppe bedeuten, die Reste X , X . X (in der Teilformel 1 ) oder Y , Y , Y (in der Teilformel 2) außderdem gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C.,-C-5-Alkoxygruppe oder eine C C5-Alkanoyloxygruppe bedeuten, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Isomeren, die die Ebene des polarisierten Lichtes in der Weise drehen, daß sie als (+)- Verbindungen bezeichnet werden. Die als Gruppen oder Reste definierten Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben.
Die d-Cs-Alkylgruppen R1, R2, R3, R4, R5, R12, Xn, Y° können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso- Butyl, tert-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3-7 gliedrigen Ring bilden, so kann dieser gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome substituiert sein und beispielsweise ein Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- hexyl- oder heptylring, sein.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C-)-C5-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten, oben stehenden Alkylgruppen in Betracht. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe, sowie als teilweise fluorierte Alkylgruppen beispielsweise die 5,5,5,4,4- Pentafluorpentyl- oder 5,5,5,4,4, 3, 3-HeptafIuorpentylgruppe. Bevorzugt sind die Trifluormethylgruppe und die Pentafluorethylgruppe.
Die Substituenten des Phenylringes A können unabhängig voneinander die in den Ansprüchen definierten Bedeutungen wie ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine NHR1 -Gruppe wobei R11 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte d-Cδ-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte teilweise oder vollständig fluorierte d-Cs-Alkylgruppe, eine Ci-Cδ-Acylgruppe, eine
-S02-(Cι-C5)Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder eine d-Cö-Alkylgruppe substituierte -Sθ2-Phenylgruppe stehen kann, eine geradkettige oder verzweigte C-i-Cs-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituierte C-i-Cs-Alkylgruppe, eine Ci-Cs-Acylgruppe, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest haben. Bevorzugt werden Phenylringe A, die 1-3 von Wasserstoff verschiedene Substituenten tragen.
Außerdem können R4 und R5 gemeinsam mit den beiden Kohlenstoffatomen des Ringes A einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring mit insgesamt 5-7 Gliedern bedeuten, wie zum Beispiel Indan, Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Benzocycloheptan.
Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R4 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine COOR9-Gruppe wobei R9 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-C5-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, eine CONR10-Gruppe, wobei R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-C5-Alkylgruppe steht, eine NHR11-Gruppe, wobei R11 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-C5-AIkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte teilweise oder vollständig fluorierte C1-C5- Alkylgruppe, eine Ci-Cs-Acylgruppe, eine -Sθ2-(Cι-Cs)AlkyIgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe substituierte -SO2- Phenylgruppe stehen kann, eine geradkettige oder verzweigte C1-C5- Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituierte C1-C5- Alkylgruppe, eine Ci-Cs-Acylgruppe, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeuten.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Für eine C^-Cs-Alkenylgruppe kommen beispielsweise eine Vinyl-, 2- substituierte Vinylgruppe, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2- oder 3-substituierte 2- Propenylgruppe, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 2- Methyl-2-propenyl-, 1-Pentenyl-, 1-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 3- Methyl-1-butenylgruppe in Betracht. Bevorzugt werden die Alkenylgruppen, die in der 1- oder 2-Position die Doppelbindung tragen. Als Substituenten für die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe kommen vor allem die Methyl- oder die Ethylgruppe in Frage.
Unter einer C2-C5-Alkinylgruppe wird beispielsweise eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2- Propinyl, 1-Butinyl-, 2-Butinyl, 3-Methyl-1-butinyl- , 4-Methyl-1-butinyl- oder 1- Pentinylgruppe verstanden. Bevorzugt werden die Alkinylgruppen, die in der 1- oder 2-Position eine Dreifachbindung tragen.
Mit Ci-Cs-Acylgruppe sind beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n- Butyroyl, 2-Methylpropionyl-, n-Valeroyl, 2-Methylbutyroyl-, 3-Methylbutyroyl- oder eine Pivaloylgruppe gemeint.
Mit einer Sulfonyl(C -Cs-)-Alkylgruppe R11 ist beispielsweise eine Methylsulfonyl- oder einer Ethylsulfonylgruppe gemeint.
Für die gegebenenfalls durch Halogen oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe substituierte Sulfonylphenylgruppe R11 seien 2-Chlor(phenylsuIfonyl), 3-Chlor(phenylsulfonyl), 4-Chlor(phenylsulfonyI), 2-Methyl(phenylsulfonyl), 3-Methyl(phenylsulfonyl), 4- Methyl(phenylsulfonyl) genannt. Die Sulfonylgruppe ist mit ihrer freien Valenz an das Stickstoffatom der NHR11-Gruppe gebunden.
Aryl bedeutet eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe
Als Substituenten der Arylgruppe kommen Halogenatome, die Cyano-, Nitro-,
C -Cs-Alkoxy-, Amino-, Hydroxy-, Carboxy- und Ci-Cs-Alkanoylgruppen, verzweigte und unverzweigte Cι-C5-Alkylgruppen, verzweigte und unverzweigte Ci-Cs-Alkylgruppen, die teilweise oder vollständig fluoriert sein können, in Frage.
Heteroaryl umfaßt aromatische heterocyclische 5- und 6-Ringe, die im Ring 1-3 weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, oder Schwefel enthalten können. Bevorzugt werden heterocyclische Fünfringe. Im besonderen seien Furyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl genannt.
Die Heteroarylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch verzweigte und unverzweigte Ci-Cs-Alkylgruppen, verzweigte und unverzweigte Ci-Cs-Alkylgruppen die fluoriert sein können und/oder Halogenatome.
Die für die Reste Xπ , Y° möglichen Hydroxygruppen können gegebenenfalls als Ether oder Ester vorliegen, die im folgenden definiert sind:
Als Ci-Cs-Alkylgruppe zur Veretherung von Hydroxygruppen kommen die oben genannten Alkylgruppen in Frage, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Als CrC5-Alkanoylgruppe zur Veresterung von Hydroxygruppen kommt eine Formyl,- Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, iso-Butyryl-, Valeryl- oder iso-Valeryl- oder Pivaloylgruppe in Betracht, vorzugsweise eine Acetylgruppe.
Als Ci-Cs-Acylgruppe zur Veresterung von Hydroxygruppen seien beispielsweise die vorstehend genannten Alkanoylgruppen, vorzugsweise wiederum eine Acetylgruppe, oder eine Benzoyl-, Toluoyl-, Phenylacetyl-, Acryloyl-, Cinnamoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe , genannt.
Als d-Cs-Alkanoyloxygruppe für X4, X6> X7, Y4, Y5, Y7 oder Y8 kommt eine Formyloxy,- Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, iso-Butyryloxy-, Valeryloxy- oder iso-Valeryloxygruppe in Betracht, vorzugsweise eine Acetoxygruppe.
Bevorzugt sind Verbindungen, worin Ar für die Teilformel 2 steht und Y4 eine Methylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin Ar Teilformel 2 steht, Y4 eine Methylgruppe bedeutet und die übrigen Substituenten Y5, Y7 und Y8 Wasserstoff bedeuten. Nichtsteroidale Verbindungen als solche mit einem gemischten Profil aus gestagener und androgener Aktivität in unterschiedlicher Ausprägung sind bereits Gegenstand der WO 98/54159 . Die gemäß vorliegender Patentanmeldung zur Herstellung von Arzneimitteln mit entzündungshemmender Wirksamkeit zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 fallen in den Umfang der in der WO 98/54159 enthaltenen allgemeinen Formel, sind dort jedoch nicht als Gruppe bevorzugt oder als Verbindungen direkt offenbart. Sie sind somit neu und erfüllen aufgrund der für sie aufgefundenen entzündungshemmenden, von unerwünschten metabolischen oder anderen Effekten dissoziierten Wirkung, auch das Patentierungserfordernis der erfinderischen Tätigkeit.
Unerwünschte Wirkungen/Effekte im Sinne der vorliegenden Erfindung sind metabolische Wirkungen oder auch Bindungen an andere Steroidrezeptoren.
Die nachstehend namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen zwar in den Umfang der in der WO 98/54159 aufgeführten allgemeinen Formel, sind aber dort nicht namentlich vorbeschrieben. Sie sind somit neu und erfüllen aufgrund der für sie aufgefundenen entzündungshemmenden, von unerwünschten Nebenwirkungen dissoziierten Wirkung, auch das Patentierungserfordernis der erfinderischen Tätigkeit.
Diese Verbindungen als solche gehören deshalb ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung und werden nachfolgend aufgelistet.
Ihre Benennung soll an folgendem Beispiel verdeutlicht werden:
Figure imgf000010_0001
6-[4-(2-Chlor-3-R5-4-R°-5-R7-6-R8-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen. 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- phthalid
6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyI-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
5-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- phthalid
6-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyIamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
5-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyIamino]- phthalid 6-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methy 1-2 , 3-benzoxazin- 1 -on
6-[4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaIeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-valeroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroyIamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-) 6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaIeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2-Cyano-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Ethenyl-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Ethyl-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(5-Fluor-2-phenylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-{5-Fluor-2-(furan-2'-yl)phenyl}-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyIvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyI-2-trifluormethyIvaleroyl]-amino-4- methyl-2 , 3-benzoxazin- 1 -on (+)-6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyI-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-ChIor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-ChIor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyIvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethylvaleroyl]-amino-
4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(4-Brom-2-chIorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyI]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyIvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethylvaleroyl]- amino-4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2,3-DifluorphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylhexanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylhexanoylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyI-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-thfluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-) 6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylva.leroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[4-(2-BromphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyIamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(5-Fluor-2-trifIuormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- vaIeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Chiorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyI}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifIuormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fIuorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyI-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyIpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-TrifIuormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[3-{1 -(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[3-{1 -(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyI)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[3-{1 -(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1 -(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1 -(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-) 6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1 -(2,3,5-Thfluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cycIobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl-amino]- phthalid
(-) 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- aminoj-phthalid
(+) 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-phthalid
6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl-amino]-
4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-) 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyI- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid (-) 5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- vaieroylaminoj-phthalid
(+) 5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminoj-phthalid
5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyI- valeroylaminoj-phthalid
(-) 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminoj-phthalid
(+) 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminoj-phthalid 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- va!eroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroy!amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+) 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyIcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-) 6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die oben aufgeführten 2,3-Benzoxazin-1 -one.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die oben aufgeführten Verbindungen, deren 2,3-Benzoxazin-1-on in 3-Position eine Methylgruppe trägt.
Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestem und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, indem ausgehend von einer käuflich erhältlichen oder nach bekannten Methoden zugänglichen Phenylverbindung die Kette C(R1)(R2)-CH2-C(OH)(R3)-B-NH-Ar aufgebaut wird, wobei im letzten Schritt der Rest R3 eingeführt oder unter Bildung der Amidbindung B-NH-Ar das Ringsystem der Formeln (1) oder (2) (=Ar) eingeführt wird. Gewünschtenfalls lassen sich Verbindungen, die nach einem der nachstehenden Verfahren hergestellt wurden und in denen A ein substituierter aromatischer Ring ist, nach bekannten Verfahren an diesem aromatischen Rest selektiv substituieren. Beispiele für dieses Verfahren sind die katalytische Hydrierung von Mehrfachbindungen, die Nitrierung und die Halogenierung. Halogen und Nitrosubstitutionen bieten darüber hinaus die Möglichkeiten zu weiteren Modifikationen. So können etwa Arylbromide mit Bor-, Zinn- oder Zinkreagenzien unter Palladiumkatalyse in der dem Fachmann bekannten Weise umgesetzt werden. Nitroverbindungen können zu Anilindrerivaten reduziert werden, beispielsweise hydrogenolytisch, oder mit Metallen, wie. z.B. Eisen oder Zink. Die Anilinderivate können nach Diazotierung in bekannter Weise weiterumgesetzt werde, beispielsweise im Sinne von Sandmeyerreaktionen.
(A) Eine α-Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel II
Figure imgf000026_0001
worin A, R1 und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wird entweder gegebenenfalls verestert, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (R12)3SiR3 (III)
worin R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und R12 eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, zu einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000027_0001
umgesetzt. Als Katalysator kommen Fluorid-Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate infrage (J. Am. Chem. Soc. 111 , 393 (1989)). Gegebenenfalls wird der Ester wieder gespalten und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Ar-NH-R 13
(V)
wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5 Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, wobei anschließend der Rest R13 abgespalten wird, um zu einer
Verbindung der Formel I zu gelangen oder direkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-NH-R13 , (V)
wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C5 Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Aktivierung der Säurefunktion durch z.B. Überführung in das Säurechlorid, umgesetzt, wobei anschließend in beliebiger Reihenfolge der Rest R13 abgespalten wird und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(R12)3-SiR3 (III)
worin R3 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen.
(B)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000028_0001
(VI) worin A, B, R1,R2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und LG eine beliebige Fluchtgruppe bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Ar-NH-R13 , (V)
wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine CrC5 Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, wobei anschließend der Rest R13 abgespalten wird, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann dabei gegebenenfalls auch nur als Zwischenprodukt, das wenn gewünscht isoliert, oder auch nur in situ erzeugt werden kann, gebildet werden. z.B. kann es sich um ein intermediär aus einer entsprechenden Carbonsäure gebildetes Säurechlorid handeln. Als Fluchtgruppen seien dafür beispielsweise ein Fluor, Chlor- oder Bromatom oder wenn kein intermediäres Säurechlorid gebildet wird, der Mesylatrest oder Tosylatrest genannt. Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) wird mit Hilfe eines rekombinant hergestellten Rezeptors überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
Des weiteren zeigen diese Verbindungen im Mineralcorticqid-Rezeptor (MR)- Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparaten aus Sf9 Zellen, die mit Baculoviren codierend für den MR infiziert waren, und von [3H]-Aldosteron als Bezugssubstanz Affinitäten zum MR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa- B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Zusammenfassend zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den bisherig verwendeten steroidalen Glucocorticoiden folgende Eigenschaften:
- nichtsteroidale Struktur (d.h. die Substanzen sind noch wirksam bei Patienten, die aufgrund einer allergischen Reaktion gegen die Steroidgrundstrukturen herkömmlicher Glucocorticoide für die Therpie mit diesen nicht mehr zugänglich sind (vgl. Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997). ähnlich gute anti-inflammatorische Wirkung bei geringer metabolischer Wirkung Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem
Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide
Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem - Rosacea - Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zeil - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa
- Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden - idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis - Blepharitis
- Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Himödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie - Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii)
Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler
Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem δ-HTß-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen
Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt. Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält. Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 entnommen werden.
Experimenteller Teil
Beispiel 1 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Beispiel 2 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]phthalid
Vorstufen:
2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril
5,25 g (5-Fluor-2-methylphenyl)acetonitril und 5,25 ml Methyliodid werden in 70ml Dimethylformamid gelöst und in 2,5 Stunden unter Eiskühlung mit 2,7 g Natriumhydrid (80%) versetzt. Nach 3 Stunden bei 0 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser und Ethylacetat versetzt, mit 1 M Salzsäure angesäuert und die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na SO ) und eingeengt. Es werden 6,1 g 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2- methylpropionitril als Öl erhalten.
2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd 6,1 g 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril, gelöst in 60 ml Toluol, werden bei -70°C in 45 Minuten mit 44 ml 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid- Lösung inToluol versetzt. Nach 4 Stunden bei -78 °C werden 120 ml Ethylacetat zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und dreimal mit 2 N Schwefelsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wird getrocknet (Na2S0 ) und eingeengt. Nach Destillation erhält man 5,3 g 2-(5- Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd vom Kp. 120 °C/ 0.031 hPa.
4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure
Eine Lösung von 8,04 ml 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 40ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 16,5 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan- Toluol versetzt und 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 5,2 g 2-(5-FIuor-2-methylphenyI)-2-methylpropionaldehyd in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0°C dazugetropft. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird 2 N Schwefelsäure zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO ) und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 100 ml 2 M Natronlauge verseift. Man erhält 5 g Säure, die mit 450 ml 2 N Schwefelsäure unter starkem Rühren unter Rückfluss mehrere Stunden erhitzt wird. Nach Extraktion mit
Ethylacetat und Waschen mit Wasser werden 4 g 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4- methyl-2-oxovaleriansäure als gelbliches Öl erhalten.
5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]phthalid 950 mg 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure in 15 ml Dimethylacetamid werden bei -10°C mit 0,322 ml Thionylchlorid versetzt, 30 Minuten bei -10 °C und 1 Stunde bei 0 °C gerührt und mit 750 mg 5- Aminophthalid vereinigt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 2 M Salzsäure und Ethylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und eingeengt. Nach Chromatografie an
Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (3:2) und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 486 mg 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2- oxovaleroylaminojphthalid vom Fp. 153 °C erhalten.
6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyI-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on wurde analog zum 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyI-2- oxovaleroylamino]phthalid unter Verwendung von 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4- methyl-2-oxovaleriansäure und 6-Amino-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp.186 °C.
6-r4-(5-Fluor-2-methylphenvπ-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000040_0001
514 mg 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on in 10ml Dimethylformamid werden bei 0 °C mit 192 mg Cäsiumcarbonat und 0,44 ml Trifluormethyl(trimethyl)silan vereinigt. Nach 1 Stunde bei 0 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird erneut auf 0 °C abgekühlt und mit 1 ,3 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird 2 N Schwefelsäure und Ethylacetat zugegeben, die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und eingeengt. Nach Chromatografie an Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (3:2) erhält man 220 mg 6-[4-(5-Fluor-2-methyIphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on, Fp. 175-176 °C.
5-r4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylaminolphthalid
Figure imgf000040_0002
wird analog Beispiel 1 aus 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2- oxovaleroylamino]phthalid erhalten, Fp. 165-168 °C.
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 1: Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 1 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (9:1 , vv) getrennt. Man erhält so aus 140 mg Racemat:
(-) 6-[4-(5-Fluor-2-tolyI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als erste Fraktion: 57 mg, [Fp. 203-204°C, α p= -92,7° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)] und
(+) 6-[4-(5-Fluor-2-tolyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als zweite Fraktion: 56 mg, [Fp. 202-203°C]
Beispiel 3 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
2-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-methylpropionitril
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril beschriebenen Verfahren wird 2-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-methylpropionitril synthetisiert, Kp. 100 °C/ 0.04 hPa.
2-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-methylpropionaldehyd
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methyIpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-(2-ChIor-5-fluorphenyl)-2- methylpropionaldehyd, Kp. 120 °C/ 0.04 hPa, erhalten.
4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2- oxovaleriansäure als Öl erhalten.
6-[4-(2-C lor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaIeroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on wird analog zu 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2- oxovaleroylaminojphthalid aus 4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyl-2- oxovaleriansäure und 6-Amino-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp. 198-199 °C.
6-r4-(2-C lor-5-fluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000042_0001
wurde analog Beispiel 1 aus 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-methyI-2- oxovaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp. 201-203 °C.
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 3:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 3 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (19:1 , vv) getrennt. Man erhält so aus 190 mg Racemat:
(-) 6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als erste Fraktion: 61 mg, [Fp. 247-249°C, α p= -74,2° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)] und
(+)-6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als zweite Fraktion: 74 mg, [Fp. 247-249°C] Analog zu Beispiel 3 werden die Verbindungen der Tabellen 1-3 erhalten. Chlor-Verbindungen:
Figure imgf000043_0001
Tabelle 1:
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0002
Fluor-Verbindungen:
Figure imgf000044_0001
Tabelle 2:
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0002
Brom-Verbindungen:
Figure imgf000045_0001
Tabelle 3:
Figure imgf000045_0003
Beispiel 4
5-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]phthalid
Vorstufen
2-(3-Fluorphenyl)-2-methylpropionitril Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril beschriebenen Verfahren wird 2-(3-Fluorphenyl)-2-methylpropionitril synthetisiert, Kp. 102-103 °C70.029 hPa.
2-(3-Fluorphenyl)-2-methylpropionaldehyd
Analog dem für 2-(5-FIuor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-(3-Fluorphenyl)-2-methylpropionaldehyd, Kp. 120 °C/ 0.04 hPa, erhalten.
4-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure als Öl erhalten.
4-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure-ethylester
5,6 g 4-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure und 0,197 ml Schwefelsäure in 150 ml Ethanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und eingeengt. Nach Kugelrohrdestillation werden 5,6 g 4- (3-Fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure-ethylester vom Kp. 130 °C/ 0.04 hPa erhalten.
4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäureethylester
5,3 g 4-(3-FIuorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure-ethylester in 60ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 3,25 g Cäsiumcarbonat und 4,63 ml Trifluormethyl(trimethyl)silan vereinigt. Nach 1 Stunde bei 0 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird erneut auf 0 °C abgekühlt und mit 20 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30
Minuten bei 0 °C werden 2 N Schwefelsäure und Ethylacetat dazugegeben, die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach Chromatografie an Kieselgel Hexan-Ethylacetat (20:1) und Kugelrohrdestillation erhält man 4,45 g 4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure-ethylester (Kp. 100 °C/ 0.04 hPa).
4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure- ethylester
4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure- ethylester
3,3 g 4-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure- ethylester werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei 0 °C mit 0,84 ml 100 proz. Salpetersäure versetzt. Nach 3 Stunden bei 0 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eis gegossen, das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisierung aus Hexan werden 2,5 g 4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure-ethylester vom Fp. 66-67 °C erhalten. Aus der Mutterlauge fallen nach Chromatografie an Kieselgel mit Hexan-
Ethylacetat (8:1 ) als erste Fraktion weitere 500 mg 4-(5-FIuor-2-nitrophenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure-ethylester und als zweite Fraktion 800 mg 4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure- ethylester als Öl an.
4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure
2,4 g 4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure- ethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst und mit 60 ml 1 M Natronlauge vereinigt. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, bei 0 °C angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Na2SO )und eingeengt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether wird 4-(5-Fluor-2- nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure vom Fp. 130-131 °C erhalten.
5-r4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylaminolphthalid
Figure imgf000048_0001
255 mg 4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure in 3 ml Dimethylacetamid werden bei 0 °C mit 0,105 ml Thionylchlorid versetzt, 30 Minuten bei 0 °C und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 300 mg 5-Aminophthalid vereinigt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 2 M Salzsäure und Ethylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und eingeengt. Nach Chromatografie an Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (3:2) und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 80 mg 5-[4-(5-Fluor-2- nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]phthalid erhalten, Fp. 200-201 °C.
6-r4-(5-Fluor-2-nitrophenv0-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylaminol-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000048_0002
wird analog zu Beispiel 4 aus 4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure und 6-Amino-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp. 208- 210 °C.
Beispiel 6
5-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- aminojphthalid
4-(3-FIuor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleriansäure wird wie unter Beispiel 4 für 4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure beschrieben aus 4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-trifluormethyIvaleriansäure-ethylester als Öl erhalten.
5-r4-f3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- aminolphthalid
Figure imgf000049_0001
wird analog zu Beispiel 4 aus 4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure und 5-Aminophthalid erhalten, Fp. 188-189 °C.
Beispiel 7
6-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000049_0002
wird analog zu Beispiel 4 aus 4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleriansäure und 6-Amino-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp. 236- 237 °C.
Beispiel 8
6-[4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
3-Methyl-2-butensäure-(4-fluorphenyl)amid
Eine Lösung von 10 .0 g (0.1 mol) 3-Methyl-2-butensäure in 200 mL THF wird mit 9.4 mL (0.1 mol) Chlorameisensäure-ethylester und 14.1 mL (0.1 mol)
Triethylamin bei 0 °C versetzt. Nach 10 min bei Raumtemp. werden 10.6 mL
(0.11 mol) 4-Fluoranilin dazu gegeben. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemp. gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester (1 L) extrahiert. Die organische
Phase wird mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Hexan-Essigester gereinigt. Ausbeute 18.8 g.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.92 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 5.71 (sept, 1 H), 7.02 (t,
2H), 7.13 (br., 1 H), 7.50 (br., 2H).
3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-fluor-2-chinolon
9.4 g (48.7 mmol) 3-Methyl-2-butensäure-(4-fluorphenyl)amid werden auf 130- 140 °C erhitzt und portionsweise mit 9.6 g (73.5 mmol) Aluminiumtrichlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Temp. noch 30 min bei 80 °C gehalten. Man läßt auf Raumtemp. abkühlen und behandelt vorsichtig mit 60 mL Eiswasser. Nach Zugabe von 150 mL Chloroform wird der Ansatz 15 min gerührt, mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert (3 x 150 mL). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 6.0 g. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.34 (s, 6H), 2.48 (s, 2H), 6.80 (dd, 1 H), 6.88 (td, 1H), 7.02 (dd, 1 H), 9.02 (br., 1H).
1-fert-Butoxycarbonyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6-fluor-2-chinolon Eine Lösung von 6.0 g (30.9 mmol) 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-fluor-2-chinolon in 200 mL THF wird mit 8.8 g (40.2 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 4.9 g (40.2 mmol) DMAP versetzt. Nach 24 h bei Raumtemp. wird eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kiesigel mit Hexan-Essigester gereinigt: Ausbeute: 9.0 g.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.34 (s, 6H), 1.61 (s, 9H), 2.50 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H).
3-(2-fe/t-Butoxycarbonylamino-5-fluorphenyl)-3-methyl-1-butanol Zu einer Lösung von 44 g (0.15 mol) 1-terf-ButoxycarbonyI-3,4-dihydro-4,4- dimethyl-6-fluor-2-chinolon in 1 L THF werden 375 mL (0.75 mol) einer wässrigen 2 M Lithiumhydroxid-Lösung gegeben. Nach 24 h bei Raumtemp. wird der Ansatz eingeengt, mit 10 proz. Citronensäure auf pH 4 gebracht und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 34.0 g 3-{2-tert- ButoxycarbonyIamino-5-fluorphenyl)-3-methylbuttersäure [1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.62 (br.s, 15 H), 2.77 (s, 2H), 6.41 (br. 1H), 6.93 (td, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.20 (br. 1H)], die in 1 L THF gelöst und bei 0 °C mit 17 mL (121 mmol) Triethylamin und 11.5 mL (121 mmol) Chlorameisensäure-ethylester versetzt wird. Nach 10 min bei 0 °C werden 20.7 g (546 mmol) Natriumborhydrid dazu gegeben und 1 L MeOH langsam dazu getropft. Der Ansatz wird noch 30 min bei 0 °C gerührt, eingeengt und mit Essigester verdünnt. Man wäscht mit ges. NaCI, trocknet über Na2SO4 und reinigt säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester. Ausbeute: 6.7 g.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.40 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 2.06 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 6.32 (br. s, 1 H), 6.91 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.28 (br., 1 H).
2,2-Dimethylpropionsäure-[3-(2-amino-5-fluorphenyl)-3-methyl]butylester Eine Lösung von 6.7 g (22.7 mmol) 3-(2-fe/t-Butoxycarbonylamino-5- fluorphenyl)-3-methyl-1-butanol in 200 mL Pyridin werden bei 0 °C mit 5.6 mL Pivaloylchlorid versetzt. Nach 24 h bei Raumtemp. wird Wasser dazu gegeben und 2 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit 10 proz. Citronensäure, Wasser, ges. NaHCOs und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 9.0 g 2,2-Dimethylpropionsäure-[3-(2-tetf- butoxycarbonylamino-5-fluorphenyl)-3-methyl]butylester. 6.1 g (16 mmol) davon werden in 100 mL Dichlormethan gelöst und mit 30 mL Trifluoressigsäure versetzt. Nach 30 min bei Raumtemp. wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit Wasser, ges. NaHC03 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 4.0 g Produkt. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.15 (s, 9H), 1.46 (s, 6H), 2.15 (t, 2H), 3.67 (br. 2H), 3.92 (t, 2H), 6.57 (dd, 1 H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H).
2,2-Dimethylpropionsäure-[3-(2-brom-5-fluorphenyl)-3-methyl]butyIester
Eine Lösung von 1.9 g (8.5 mmol) Kupfer(ll)bromid und 1.4 mL (7.0 mmol) tert- Butylnitrit in 10 mL Acetonitril wird auf 65 °C erwärmt und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 2.0g (7.1 mmol) 2,2-Dimethylpropionsäure-[3-(2-amino-5- fluorphenyl)-3-methylJbutylester in 10 mL Acetonitril versetzt. Nach 5 min bei 65 °C läßt man auf Raumtemp. abkühlen, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester: Ausbeute 1.6 g. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.12 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 6.79 (ddd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.53 (dd, 1 H).
3-(2-Brom-5-fluorphenyl)-3-methylbutanol
Bei -20 °C wird eine Lösung von 1.97 g (5.7 mmol) 2,2-Dimethylpropionsäure- [3-(2-brom-5-fluorphenyl)-3-methyl]butylester in 20 mL Toluol mit 11.9 mL (14.3 mmol) einer 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol-Lösung versetzt. Nach 30 min bei -20 °C wird der Ansatz auf -70 °C abgekühlt und mit 4 mL Isopropanol und 6 mL Wasser versetzt. Nach 2 h bei Raumtemp. wird der Ansatz filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Säulenchromatogaphie an Kieselgel mit Hexan- Essigester liefert 1.25 g Produkt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.52 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 6.80 (ddd, 1 H), 7.12 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1 H). 2-[1-Benzoyl-3-(2-brom-5-fluorphenyl)-3-methylbutyl]furan
Eine Lösung von 1.0 g (3.8 mmol) 3-(2-Brom-5-fluorphenyl)-3-methylbutanol in 24 mL Dichlormethan wird mit 8.5 mL DMSO, 2.66 mL (19.2 mmol) Triethylamin und 1.23 g (7.7 mmol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex behandelt. Nach 1 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit 30 mL ges. NH4CI versetzt und nach 15 min mit 400 mL Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak, eingeengt. Der Rückstand (1.1 g) wird in 8 mL THF gelöst und bei -70 °C innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 2-Furyllithium in 38 mL THF gegeben, die aus 0.85 mL Furan (11.5 mmol) und 7.7 mL (12.3 mmol) einer 1.6 M nBuLi-Hexan-Lösung nach A. Dondoni et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 5484 hergestellt wird. Nach 1.5 h bei -70 °C wird der Ansatz auf 50 mL ges. NH4CI gegossen und mit 400 mL MTBE extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand (1.1 g) wird in 40 mL Pyridin gelöst und zunächst mit 0.9 mL (7.7 mmol) Benzoylchlorid bei 0 °C versetzt. Nach 2 h bei 0 °C und 2 h bei Raumtemp. werden 30 mg DMAP dazu gegeben und nach weiteren 2 h bei Raumtemp. nochmals 0.9 mL (7.7 mmol) Benzoylchlorid. Nach 18 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit 3 mL Wasser versetzt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 400 mL MTBE aufgenommen und die resultierende Lösung mit 10 proz. Citronensäure und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 1.46 g
Produkt.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H), 3.33 (dd,
1 H), 6.10 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.49 (ddd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1 H), 7.81 (m, 2H).
2-Benzoyl-4-(2-brom-5-fluorphenyl)-4-methylvaleriansäure-methylester
Eine Suspension von 10.9 g (50.8 mmol) Natriumperiodat in 140 mL Wasser- Acetonitril-Tetrachlormethan (4:2:1) wird mit 45 mg (0.34 mmol) Ruthenium(IV)oxid-Hydrat versetzt. Nach 10 min gibt man eine Lösung von 2-[1- Benzoyl-3-(2-brom-5-fluorphenyl)-3-methylbutyl]furan in 40 mL Acetonitril dazu, rührt weitere 10 min und gießt den Ansatz auf 400 mL ges. Na2S03. Mit 10 proz. Citronensäure wird ein pH 5 eingestellt und der Ansatz mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 8 mL DMF aufgenommen und mit 0.42 mL (6.8 mmol) Methyliodid und 2.21 g (6.8 mmol) Cäsiumcarbonat behandelt. Nach 5 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit 600 mL MTBE vedünnt, mit 10 proz. Schwefelsäure und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.9 g Produkt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.21 (dd, 1 H), 6.58 (ddd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.83 (m, 2H).
4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methylvaleriansäure-methylester
Eine Lösung von 0.9 g (2.13 mmol) 2-Benzoyl-4-(2-brom-5-fluorphenyl)-4- methylvaleriansäure-methylester in in 50 mL MeOH wird mit 1.47 g (10.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Mit 10 proz.
Schwefelsäure wird der Ansatz angesäuert (pH 3) und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak eingeengt. Der Rückstand wird in 8 mL DMF aufgenommen und mit 1.92 g (5.9 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.38 mL (5.9 mmol) Methyliodid 3 h bei Raumtemp gerührt. Der Ansatz wird mit 10 proz. Citronesäure versetzt und mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 250 mg Produkt. Η-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.51 (d, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (ddd, 1 H), 6.81 (ddd, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 2H).
6-[4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on Zu einer Lösung von 250 mg (0.78 mmol) 4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4- methylvaleriansäure-methylester in 10 mL Dichlormethan werden 663 mg (1.56 mol) 1,1 ,1 -Triacetoxy-1 , 1 -dihydro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-on (Dess-Martin- Periodinan, vgl. D.B. Dess, J.C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277) gegeben. Nach 1.5 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit 150 mL MTBE verdünnt, mit einer Lösung von 1.2 g NaHCOs und 4.0 g Na2Sθ3 in 50 mL Wasser, ges. NaHCO3 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand (250 mg) wird in 16 mL THF-EtOH (1 :1) aufgenommen und mit 3.9 mL (3.9 mmol) einer 1 M Natronlauge versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz i. Vak. konzentriert, mit 20 mL Wasser verdünnt und mit MTBE gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 10 proz. Schwefelsäure angesäuert (pH 2) und mit 100 mL Essigester und 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (NaS04) und i. Vak. eingeengt. Zu der Lösung des Rückstands (230 mg) in 5 mL Dimethylacetamid werden bei -6 °C 0.06 mL (0.92 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach 20 min bei -6° C werden 201 mg (1.14 mmol) 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on dazu gegeben. Der Ansatz wird 15 h bei Raumtemp. gerührt, mit 50 mL 10 proz. Citronensäure angesäuert und mit 150 mL MTBE ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 290 mg Produkt.
1H-NMR ([D]6-DMSO), δ (ppm) = 1.57 (s, 6H), -2.5 (s, 3H; unter dem DMSO- Signal), 3.89 (s, 2H), 7.03 (ddd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.33 (m, 2H), 11.03 (br., 1 H); MS (CI) m/z = 461 , 463 (M+).
6-r4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung von 290 mg (0.63 mmol) 6-[4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-4-methyl- 2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 7 mL DMF werden 0.23 mL (1.25 mmol) Trifluormethyl(trimethyl)silan und 256 mg (0.79 mmol) Cäsiumcarbonat bei 0 ° C gegeben. Nach 24 h wird die gleiche Menge an Silan und Base hinzu gefügt und weitere 24 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit 150 mL Essigester verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel liefert 230 mg Produkt. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.55 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (br. s, 1H), 6.63 (ddd, 1H), 7.11 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (d, 1 H), 8.52 (br.s, 1H); MS (CI) m/z = 531 , 533 (M+).
Beispiel 9
6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Vorstufen:
4-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)indan
Zu einer Lösung von 1.6 g (10 mmol) 4-Acetylindan (F. Dallacker, J. Van Wersch, Chem. Ber. 1972, 105, 2565) in 40 mL THF werden bei 0 °C 10 mL (14 mmol) einer 1.4 M Methylmagnesiumbromidlösung in ToluoI-THF (3:1) getropft. Nach 30 min bei 0 °C und 1.5 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit 200 mL Essigester verdünnt, mit 1 M Salzsäure, und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. einggengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.64 g Produkt. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.64 (s, 6H), 1.74 (s, 1 H), 2.07 (pent, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H).
6-[4-(lndan-4'-yl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure
0.63 g (3.4 mmol) 4-(1-Hydroxy-1-methylethyI)indan werden mit 0.96 g (5.1 mmol) 2-Trimethylsiloxyacrylsäure-ethylester (H. Sugimura, K. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 3209) in 20 mL Dichlormethan vorgelegt und bei -70 °C mit 0.31 mL (2.6 mmol) Zinn(IV)chlorid behandelt. Nach 20 min bei -70 °C wird der Ansatz in halbkonzentrierte Kaliumcarbonat-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit ges. NaCI, gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Man erhält 0.89 g eines Öls, das in 30 mL EtOH-THF (2:1) gelöst und mit 12.8 mL (12.8 mmol) 1 M NaOH zur Reaktion gebracht wird. Nach 2 h bei Raumtemp. wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand in 30 mL Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen und mit 50 mL 1 M Salzsäure angesäuert. Extraktion mit Essigester, Trocknen (Na2S0 ) und Einengen liefert 0.64 g Säure.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.52 (s, 6H), 2.07 (pent, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.02 (br.), 7.04-7.17 (m, 3H).
θ-^-tlndan^'-ylJ^-methyl^-oxovaleroylaminol^-methyl^^-benzoxazin-l- on
0.63 g (2.6 mmol) 6-[4-(lndan-4'-yl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure und 0.69 g (3.9 mmol) 6-Amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on werden wie in Beispiel 1 beschrieben in 0.31 g Produkt übergeführt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.56 (s, 6H), 2.08 (pent, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1 H), 8.87 (br. s, 1 H).
6-r4-(lndan-4t-vπ-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino1-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000057_0001
In Anlehnung an die Vorschriften von Beispiel 1 werden 0.31 g (0.77 mmol) 6-[4- (lndan-4'-yl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on mit 0.56 mL (3.1 mol) Trifluormethyl(trimethyl)silan und 626 mg (1.9 mmol)
Cäsiumcarbonat in 9 mL DMF umgesetzt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester werden 90 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 4H), 2.96 (s, 1 H), 3.17 (t, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.63 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.88 (br. s, 1 H); MS (Cl) m/z = 475 (MH+).
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 9:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 9 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (95:5, vv) getrennt. Man erhält so aus 830 mg Racemat:
(-) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on als erste Fraktion: 310 mg, [MS (Cl) m/z = 475 (MH+), α D= -55,7° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)] und
(+) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on als zweite Fraktion: 280 mg, [Fp. 196-197°C, α D= +55,7° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)]
Beispiel 10
6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
2-Benzoyl-4-(5-fluor-2-vinylphenyl)-4-methylvaleriansäure-methylester
Eine Lösung von 0.53 g (1.25 mmol) 2-Benzoyl-4-(2-brom-5-fluorphenyl)-4- methylvaleriansäure-methylester und 77 mg (0.07 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 40 mL Toluol werden mit
Vinyl(tributyl)stannan 8 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt uns säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 320 mg Produkt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.51 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.44 (dd, 1 H), 2.66 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3H), 5.14 (dd, 1 H), 5.33 (dd, 1 H), 5.43 (dd, 1 H), 6.77 (td, 1 H), 6.97
(dd, 1 H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.80 (d, 2H).
4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methylvaleriansäure-methylester Analog Beispiel 8 hergestellt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.98 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.50 (d, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (ddd, 1 H), 5.28 (dd, 1 H), 5.41 (dd, 1H), 6.90 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.33 (dd, 1 H).
6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Analog Beispiel 8 hergestellt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.56 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 5.28 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 7.13 (dd, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.78 (dd, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.35 (d, 1H), 8.98 (br., 1H).
6-r4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000059_0001
Analog Beispiel 8 hergestellt.
Η-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.87 (m,
3H), 5.45 (dd, 1 H), 5.50 (dd, 1H), 6.85 (td, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.25-7.37 (m, 2H),
7.67 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.73 (br.s, 1 H);
MS (ES+) m/z = 479 (MH+).
Beispiel 11
6-r2-Hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- valeroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
2-Methyl-2-(4-trifluomethylphenyl)propionitril
Eine Lösung von 6.80 g (41.4 mmol) 4-Fluorbenzotrifluorid in 250 m Toluol wird bei 0 °C mit 124 mL (62 mmol) einer 0.5 M Kaliumhexamethyldisilazid-THF-
Lösung und 9.44 g (137 mmol) Isobuttersäurenitril versetzt. Der Ansatz wird 4 h bei 60 °C gerührt, und nach Abkühlung mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 proz. H2S0 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester ergibt 7.68 g
Produkt. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.76 (s, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
4-Methyf-4-(4-trifluomethylphenyl)-2-pentensäure-ethylester
Eine Lösung von 7.6 g (36 mmol) 2-Methyl-2-(4-trifluomethylphenyl)propionitriI in 250 mL Toluol wird bei -70 °C mit 57 mL (68 mmol) einer 1.2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol-Lösung versetzt. Nach 1 h bei -70 °C wird 10 proz. Weinsäure dazugetropft und 15 min bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Ether verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt: 7.96 g roher 2-Methyl-2- (4-trifluomethylphenyl)propionaldehyd. Davon werden 2.05 g (9.25 mmol) in 6 mL DME gelöst und zu einer Lösung, die aus 3.10 g (13.9 mmol) Phosphonoessigsäure-triethylester und 0.55 g (13.9 mmol) 60 proz. Natriumhydrid in 12 mL DME bereitet wurde, getropft. Nach 1 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit ges. NH4CI versetzt und mit Essigester und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak eingeengt. Der Rückstand wird an Kieslegel mit Hexan-Essigester gereinigt: 1.72 g Produkt. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.30 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.21 (q, 2H), 5.82 (d, 1 H), 7.10 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
2-Hydroxy-4-methyl-4-(4-trifluormethylphenyl)valeriansäure-ethylester 1.72 g (6.0 mmol) 4-Methyl-4-(4-trifluomethylphenyl)-2-pentensäure-ethylester werden in Essigester in Gegenwart von 0.17 g 10 proz. Palladium/Aktivkohle- Katalysator 15 h in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Der Ansatz wird über Celite filtriert und i. Vak. eingeengt: 1.72 g 4-Methyl-4-(4- trifluomethylphenyl)valeriansäure-ethylester. Davon werden 0.57 g (2.0 mmol) in 7 mL THF gelöst und bei -78 °C mit 5.6 mL (2.8 mmol)
Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung behandelt. Nach 25 min wird 0.73 g (2.8 mmol) 3-Phenyl-2-phenylsuIfonyloxaziridin (F.A. Davis, S. Chattopadhyay, J.C. Towson, S. Lal, T. Reddy J. Org. Chem. 1988, 53, 2087) in 7 mL THF dazugetropft und 30 min bei -78 °C gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NH4CI versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. THF wird i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ether aufgenommen, der Feststoff abfiltriert, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester ergeben 0.14 g Produkt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.26 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.90 (dd, 1 H), 2.10 (br., 1H), 2.24 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 4.15 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
6-[4-Methyl-2-oxo-4-(4-trifluormethylphenyl)-vaIeroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Analog Beispiel 8 hergestellt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.53 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 7.50 (d, 2H),
7.58 (d, 2H), 7.78 (dd, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.98 (br., 1 H);
MS (Cl) m/z = 433 (MH+).
6-r2-Hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenvπ-valeroyl- aminol-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000062_0001
Analog Beispiel 8 hergestellt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.53 (d, 1 H), 2.58 (s, 3H),
2.91 (s, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 7.55 (s, 4H), 7.62 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H),
8.73 (br.s, 1 H);
MS (ES+) m/z = 503 (MH+).
Beispiel 12
6-r4-(2-Brom-3.5-difluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000062_0002
Analog Beispiel 8 hergestellt.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.56 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.00 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.31 (br. s, 1 H), 6.58 (td, 1 H), 6.97 (dt, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.43 (br.s, 1 H). Beispiel 13
6-r4-(3.5-Difluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000063_0001
Beispiel 13 fällt bei der Synthese von Beispiel 12 als Nebenprodukt an. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.44 (d, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (br. s, 1 H), 2.89 (d, 1 H), 6.53 (tt, 1 H), 6.92 (m, 2H), 7.66 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.70 (br.s, 1 H).
Beispiel 14
6-[4-(5-FIuor-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
2-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-acetonitril
1.95g (30 mmol) Kaliumcyanid werden zu einer Lösung von 5.14 g (20 mmol) 5- Fluor-2-trifluormethylbenzylbromid in 45 ml Ethanol / 8 ml Wasser gegeben und 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt und mit ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt und umkristallisiert. Ausbeute: 3.6g (89%). Fp. 41-42°C. 2-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-propionitril
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril beschriebenen Verfahren wird 2-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-propionitril als farbloses Öl erhalten, Kp. 90°C/0.04 hPa.
2-(5-FIuor-2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-propionaldehyd
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-2-methyl- propionaldehyd als farbloses Öl erhalten, Kp. 80°C/0.05 hPa.
4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-4-methyI-oxovaleriansäure
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-4-methyl- oxovaleriansäure als zähes Öl erhalten.
6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroyIamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor~2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-[4-(5-Fluor-2- trifluormethylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1- on synthetisiert.
1H-NMR (CDCIs+DMSO), δ(ppm) = 1.47 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.92 (dt, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.34 (bs, 1 H).
6-r4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenvπ-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000065_0001
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on synthetisiert. 1H-NMR (CDCIs), δ(ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.56 (d, 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.91 (d, 1 H), 3.28 (bs, 1 H), 6.85 (dt, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.56-7.66 (m, 2H), 8.13 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.51 (bs, 1 H); MS (El) m/z = 520 (M+).
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 14:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 14 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (19:1 , v) getrennt. Man erhält so aus 100 mg Racemat:
(-)-6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als erste Fraktion: 40 mg, [Fp. 162-165°C, α D= -45,5° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)] und
(+)-6-[4-(5-FIuor-2-trifluormethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- tri luormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als zweite
Fraktion: 38 mg, [Fp. 160-165°C]
Analog zu Beispiel 14 werden die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten. Trifluormethyl-Verbindungen:
Figure imgf000066_0001
Tabelle 4:
Figure imgf000066_0002
Beispiel 15
6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
2-MethyI-2-(1-naphthyl)-propionitril
Eine Lösung von 16.7 g (100 mmol) 1-Naphthylacetonitril in 200 m DMF und 15 mL (240 mmol) Methyliodid wird bei 0 °C mit 10.4 g (260 mmol) Natriumhydrid (Zugabe innerhalb von 2.5 Stunden) versetzt. Der Ansatz wird 3 h bei 0 °C und 18 Stunden bei 25°C gerührt. Es wird mit Eis und Essigester versetzt. Die organische Phase wird mit 10 proz. H2S04 angesäuert, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeeengt. Eine Grobreinigung erfolgt durch Kugelrohrdestillation (Siedebereich 60-130°C) im Ölpumpenvakuum; Ausbeute: 18.8 g. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 2.00 (s, 6H), 7.41-7.60 (m, 3H), 7.64 (ddd, 1 H), 7.87 (d br., 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
4-Methyl-4-(1-naphthyl)-2-pentensäure-ethylester
In Analogie zur Darstellung von 4-Methyl-4-(4-trifluomethylphenyl)-2- pentensäure-ethylester aus Beispiel 11 erhält man aus 8.81 g (45.1 mmol) 2- Methyl-2-(1-naphthyl)-propionitril 7.62 g des Produkts.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.25 (t, 3H), 1.70 (s, 6H), 4.16 (q, 2H), 5.73 (d, 1 H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.53 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.81-7.89 (m, 1 H), 8.00-8.08 (m, 1 H).
2-Hydroxy-4-methyl-4-(1-naphthyl)-valeriansäure-ethylester
In Analogie zur Darstellung von 2-Hydroxy-4-methyl-4-(4-trifluomethylphenyl)- valeriansäure-ethylester aus Beispiel 11 erhält man aus 7.62 g (28.4 mmol) 4- Methyl-4-(1-naphthyl)-2-pentensäure-ethylester 3.52 g des Produkts.
1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.14 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.27 (dd, 1 H), 2.52 (dd, 1 H), 2.76 (dd, 1 H), 3.95-4.08 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.57 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.88 (dd,1 H), 8.40 (d, 1 H). 6-[4-Methyl-2-oxo-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin- 1-on
Analog Beispiel 11 hergestellt. Man erhält 861 mg des Produkts. 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 1.59 (s, 3H), 1 ,78 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 7,75 (d br., 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.46 (d br., 1 H).
6-r2-Hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthvπ-valeroylamino1-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000068_0001
Analog Beispiel 8 hergestellt. Man erhält 77.1 mg des Produkts. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.57 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 3.10 (d, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 5.30 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.46 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.76 (d, 1 H), 7.97 (d br., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H).
Beispiel 16
6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
1 -(2-Chlorphenyl)-cyclopropan-carbonitril
Eine Lösung von 13,1g 2-Chlorphenylacetonitril und 20,3g 1 ,2-Dibrompropan in 142ml DMF wird mit 9g Natriumhydrid [55-65% in Öl] bei Raumtemperatur versetzt. Es wird mehrere Stunden gerührt und vorsichtig auf Wasser gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Filtration durch Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt: 13,1g MS (ei): M(+) = 177
1 -(2-Chlorphenyl)-1 -cyclopropancarbaldehyd 13,1g 1-(2-Chlorphenyl)-1 -cyclopropancarbaldehyd in 116ml Toluol werden bei -70°C tropfenweise mit 64,5ml Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Nach 4 Stunden bei -70°C werden 343 ml Ethylacetat zugesetzt. Über Nacht läßt auf Raumtemperatur kommen. Wasser und Ethylacetat wird zugesetzt, über Kieselgur filtriert, Ethylacetatlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und eingeengt. Nach Flashchromatographie an Kieselgel mit Hexan- Ethylacetat (8:2) erhält man das Prpdukt: 9,7g MS (ei): M(+) = 180
2-Ethoxy-3-[1 -(2-chlorphenyl)-1 -cyclopropyl]-acrylsäureethylester
14,3g Phosphonat in 40ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit 29ml Lithiumdiisoproylamid versetzt. 20 Minuten bei 0°C nachgerührt. 9,7g 1-(2- Chlorphenyl)-1 -cyclopropancarbaldehyd in 40ml Tetrahydrofuran wird zugetropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, Ethylacetatlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2S0 ). Nach einengen erhält man das Produkt: 15,5g MS (ei): M(+) = 294
2-Ethoxy-3-[1 -(2-chlorphenyl)-1 -cyclopropyl]-acrylsäure
15,4g 2-Ethoxy-3-[1 -(2-chlorphenyl)-1 -cyclopropyl]-acrylsäureethylester in 350ml 1 M Natronlauge (Ethanol- Wasser 2:1 ) für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Lösemittel abdestilliert, Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt, Wasserlösung mit 2N Salzsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert. Nach waschen der organische Phase mit Wasser, trocknen (Na2SO4) und einengen erhält man das Produkt: 11 ,2g MS (ei): M(+) = 266 3-[1 -(2-Chlorphenyl)-1 -cyclopropyl]-2-oxo-propionsäure
11 ,2g 2-Ethoxy-3-[1-(2-chlorphenyl)-1-cyclopropyl]-acrylsäure werden in 230ml
1 M Schwefelsäure und 42ml konzentrierter Essigsäure für 24 Stunden bei
110°C gerührt. Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, Ethylacetatlösung mit Wasser gewaschen. Nach trocknen (Na2S04) und einengen erhält man das
Produkt: 10,7g
MS (ei): M(+) = 238
1 H-NMR (CDCI3), a(ppm)= 0,98 (m,4H), 3,28 (s,2H), 7,13-7,22 (m,2H),
7,29-7,35 (m,1 H), 7,43-7,49 (m.1 H)
6-{3-[1-(2-ChlorphenyI)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
10,7g 3-[1-(2-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl]-2-oxopropionsäure in 175ml Dimethylacetamid werden bei -5°C mit 4,1ml Thionylchlorid versetzt und 20 Minuten gerührt. Dann werden 5,0g MBO fest zugegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur werden Wasser und Ethylacetat zugesetzt, Ethylacetatlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach Chromatographie an Kiesegel mit Hexan-Ethylacetat (0%-30%) erhält mandas Produkt: 9,6g MS (ei): M(+) = 397
6-(3-ri-(2-Chlorphenyl)-cvclopropyn-2-hvdroxy-2- trifluormethylpropionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9,5g 6-{3-[1 -(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1-on in 140ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 16,9ml Trifluormethyl-trimethylsilan und 9,65g Cäsiumcarbonat versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze Tetrabutylammoniumfluoridhydrat zugesetzt und 30 Minuten nachgerührt. Mit Wasser und Ethylacetat versetzt, Ethylacetatlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (0%-30%) erhält man das Produkt: 2,98g Fp 195-196°C Trennung der Enantiomere aus Beispiel 16:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 16 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (19:1 , vv) getrennt. Man erhält so aus 2,68 g Racemat:
(-)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als erste Fraktion: 1 ,3 g, [Fp. 233-235°C, α Q= -81 ,4° (c= 0,5 in Chloroform)] und
(+)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyI-2,3-benzoxazin-1 -on als zweite Fraktion: 1 ,25 g, [Fp. 238-240°C]
Analog zu Beispiel 16 werden die Verbindungen der Tabellen 5-8 erhalten.
Chlor-Verbindungen:
Figure imgf000072_0001
Tabelle 5:
Figure imgf000072_0002
Trifluormethyl-Verbindungen:
Figure imgf000073_0001
Tabelle 6:
Figure imgf000073_0002
Fluor-Verbindungen:
Figure imgf000074_0001
Tabelle 7:
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Tabelle 8:
Figure imgf000075_0002
Beispiel 17
6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
2-Methyl-2-(3-methyI-2-nitrophenyl)-propionitril
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionitril beschriebenen Verfahren wird 2-Methyl-2-(3-methyl-2-nitrophenyl)-propionitril synthetisiert, Kp. 140 °C/ 0.05 hPa. 2-Methyl-2-(3-methyl-2-nitrophenyl)-propionaldehyd
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-Methyl-2-(3-methyl-2-nitrophenyl)- propionaldehyd , Kp. 140 °C7 0.05 hPa, erhalten.
4-Methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxovaleriansäure
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-Methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- oxovaleriansäure als Öl erhalten.
6-[4-Methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on wird analog zu 5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2- oxovaleroylamino]phthalid aus 4-Methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- oxovaleriansäureund 6-Amino-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, Fp. 184-187 °C.
6-r2-Hvdroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenvπ-2- trifluormethylvaleroylamino1-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000076_0001
wurde analog Beispiel 1 aus 6-[4-Methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on erhalten, erhalten, Fp. 201-203 °C. Beispiel 18
5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-phthalid
Figure imgf000077_0001
65,8mg (5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-phthalid in 15ml Methanol werden bei Normaldruck in 3 Stunden in Gegenwart von 20mg Palladium/Kohle (10%) mit Wasserstoff reduziert, über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether werden 51 mg 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-phthalid vom Fp. 174° C erhalten.
Beispiel 19
6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000077_0002
42mg 6-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]
-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on werden in 1 ml Essigsäure und 1 ml Tetrahydrofuran b gelöst, mit 22,5mg Eisenpulver versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird über Kieselgur abgesaugt, eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbon-Lösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1 ,5+1) und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 10mg 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-
2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-bezoxazin-1-on erhalten, Fp. 208°C.
Beispiel 20:
6-r4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methvI-2-trifluormethyl- valeroylaminol-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000078_0001
9,4mg 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und 0,04ml Essigsäureanhydrid in 0,5ml Tetrahydrofuran werden 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 8mg 6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 - on erhalten. MS (ei): M(+) = 510
Beispiel 21
5-r4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminol-phthalid
Figure imgf000078_0002
wird analog Beispiel 20 aus 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-phthalid erhalten, Fp. 125°C. Beispiel 22
5-r4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminol-phthalid
Figure imgf000079_0001
17,7mg 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-phthalid, 0,4ml Pyridin und 0,078ml Mesylchlorid werden 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat versetzt, dreimal mit 1 n Salzsäure gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1 :1 ) werden 11mg 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-phthalid erhalten, Fp. 218°C.
Beispiel 23
6-r4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)- 2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminol-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
wird analog zu Beispiel 3 aus 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-4-methyl-2- oxovaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten, MS (esi): M(+)+1 = 543 (79Br) und 545 (81Br)
Trennung der Enantiomereaus Beispiel 23:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 23 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (93:7, vv) getrennt. Man erhält so aus 200 mg Racemat: (-)-6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on als erste Fraktion: 86 mg, [Fp. 233-235°C, α D= -81 ,4° (c= 0,5 in Chloroform)] und
(+)-6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on als zweite Fraktion: 82 mg,
Beispiel 24
(+)-6-r4-(2-Brom-3-hvdroxyphenyl)- 2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminol-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000080_0001
78 mg (+)-6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on werden in 1 ,4 ml Dichlormethan bei 0°C mit 0,71 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wird das Gemisch auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2S0 ) und eingedampft. Nach Verreiben des Rückstands mit Hexan erhält man die Titelverbindung in kristalliner Form, Fp. 226-231 °C. , α D= +91 ,1° (c= 0,5 in Chloroform)
Beispiel 25
(-)-6-r4-(2-Brom-3-hvdroxyphenyl)- 2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylaminol-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000080_0002
Beispiel 25 wird analog zu Beispiel 24 ausgehend vom entsprechenden (-)-6-[4- (2-Brom-3-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]- 4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt. Fp. 227-231 °C. , α D= -94,3° (c= 0,5 in Chloroform)
Beispiel 26:
6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Vorstufen:
2-Methyl-2-(2,3-difluorphenyl)butyronitril und 2-Methyl-2-(2,6- difluorphenyI)butyronitril
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 5.0 g (37.85 mmol) 1 ,2,3-Trifluorbenzol, 3,30 g (39.74 mmol)
2-methylbutylnitril und 75.7 mL (0.5 M in toluol) Kalium-b/s-trimethylsilylamid in
182 mL Toluol wird 3 Stunden bei 60 °C erhitzt. Es wird mit Eiswasser und Ether versetzt. Die organische Phase wird mit 10 proz. H2SO4 angesäuert, und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt.
Nach Chromatographie an Kielseigel mit 0-4 % Ether-Hexan werden 3.8 g 2-
Methyl-2-(2,3-difluorphenyl)butyronitril und 1.6 g 2-Methyl-2-(2,6- difluorphenyl)butyronitril erhalten. 2-Methyl-2-(2,3-difluorphenyl)butyronitril:
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.88 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.95-2.1 (m, 1 H), 2.1-2.25
(m, 1 H), 7.05-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1 H).
2-Methyl-2-(2,6-dif!uorphenyl)butyronitril:
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.06 (t, 3H), 1.89 (t, 3H), 1.95-2.1 (m, H), 2.15-2.3 (m, H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1 H). 2-(2,3-Difluorphenyl)-2-methylbutyraldehyd
Figure imgf000082_0001
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-(2,3-Difluorphenyl)-2-methylbutyronitril als farbloses Öl erhalten,
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.79 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.85-2.0 (m, 1 H), 2.0-2.15 (m, 1 H), 7.0-7.3 (m, 3H), 9.68 (d, 1 H).
4-(2,3-Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocapronsäure
Figure imgf000082_0002
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-(2,3-Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocapronsäure erhalten: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.71 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.7 (m, H), 2.0 (m, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 6.9-7.1 (m, 3H).
6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocaproylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Figure imgf000082_0003
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-[4-(2,3- Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocaproylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.73 (t, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.7 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 3.37 (d, 1 H), 3.84 (d, 1 H), 7.0 (m, 3H), 7.72 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 9.0 (bs, 1 H).
6-r4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino1- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000083_0001
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen
Verfahren wird 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4- trifluormethylcaproylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten. Das Diastereomerengemisch wird durch Chromatographie an Kieselgel mit 20-100 %
Ethylacetat/Hexan getrennt:
Diastereomer 1 : 1H-NMR (CDCIs), δ (ppm) = 0.66 (t, 3H), 1.39 (s, 3H),1.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 8.31 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 h), 8.8 (s, 1 H) Diastereomer 2 : 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.62 (t, 3H), 1.59 (s, 3H),1.6 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 2.55 (s, 3H), 3.07 (d, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.71 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.46 (dd, 1 H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (d, 1h), 8.3 (s, 1 H)
Beispiel 27:
6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Vorstufen:
2-(2,6-Difluorphenyl)-2-methylbutyraldehyd
Figure imgf000084_0001
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 2-(2,6-Difluorphenyl)-2-methylbutyronitril als farbloses Öl erhalten,
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.83 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1 H), 9.69 (t, 1 H).
4-(2,6-Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocapronsäure
Figure imgf000084_0002
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 4-(2,6-Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocapronsäure erhalten: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.76 (t, 3H), 1.62 (t, 3H), 1.7 (m, H), 1.9 (m, 1 H), 3.0 (dt, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 6.8 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H).
6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-4-methyI-2-oxocaproylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
Figure imgf000084_0003
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-[4-(2,6- Difluorphenyl)-4-methyl-2-oxocaproylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.81 (t, 3H), 1.64 (t, 3H), 1.77 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H), 3.12 (dt, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 6.8 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 9.1 (bs, 1 H).
6-r4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino1- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
Figure imgf000085_0001
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4- trifluormethylcaproylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als diastereomeren Gemisch erhalten: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.7 (m, 3H), 1.4 (m, 1 H), 1.5, 1.7, (2t, 3H), 2.0-3.2 (m, 6H), 6.4-7.3 (m, 3H), 7.4-8.4 (m, 3H), 8.5, 8.9 (2bs, 1 H).
Beispiel 28:
6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-carbonitril
6,76 g (2-Chlor-5-fluorphenyl)-acetonitril und 5,7 ml 2,2-Dichlordiethylether werden in 100ml Dimethylformamid gelöst und in 2,5 Stunden unter Eiskühlung mit 3,7 g Natriumhydrid (60%) versetzt. Nach 3 Stunden bei 0 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser und Ethylacetat versetzt, mit 1 M Salzsäure angesäuert und die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 6,2 g 4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-4-pyranylcarbontril, Fp 91-93°C
4-(2-ChIor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-carbaldehyd
Analog dem für 2-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-methylpropionaldehyd beschriebenen Verfahren wird 4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4- carbaldehyd als farbloses Öl erhalten, Kp. 145°C/0.04 hPa. 3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-oxopropionsäure
Analog dem für 4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-oxovaleriansäure beschriebenen Verfahren wird 3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4- yl]-2-oxo-propionsäure erhalten, Fp 158°C
6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yI]-2- oxopropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-4-methyl-2-oxovaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on beschriebenen Verfahren wird 6-{3-[4-(2-Chlor-5- fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-oxopropionylamino}-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on synthetisiert. Fp. 206-208°C
6-(3-r4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahvdropyran-4-vn-2-hvdroxy-2- trifluormethylpropionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Figure imgf000086_0001
Analog dem für 6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on beschriebenen
Verfahren wird 6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on synthetisiert. Fp. 224-226°C
Trennung der Enantiomere aus Beispiel 28:
Das Enantiomerengemisch aus Beispiel 28 wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan/Ethanol (9:1 , vv) getrennt. Man erhält so aus 300 mg Racemat: (-)-6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als erste Fraktion 129 mg, Fp. 181-183°C, [α D= -83,2° (c= 0,5 in Tetrahydrofuran)] und (+)-6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydopyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethyIpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on als zweite Fraktion 129 mg, Fp. 181-183°C,
Beispiel 29:
Im Glucocorticoidrezeptor - (GR) - Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, und von 10 nM [3H]-Dexamethason als Bezugssubstanz (vgl. Lefebvre et al. J. Steroid. Biochem., 33, 557-563, 1989) zeigen die Verbindungen der Formel 1 eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: GR-Bindungstest
Figure imgf000088_0001
Beispiel 30:
Die Potenz der Entzündungshemmung wird durch die Inhibierung der Sekretion des Cytokins IL-8 in einem Zelltest bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel 1 eine hohe bis sehr hohe Potenz und Wirksamkeit in der Inhibition (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: IL-8-Werte
Figure imgf000089_0001
Beispiel 31 :
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden zwei Stunden vor dem Crotonöl systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem gemessen. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel 1 eine dem Standard (Prednisolon) vergleichbare und zum Teil auch stärkere Hemmung der von Crotonöl induzierten Entzündung (siehe Tabelle 11 ).
Tabelle 11 : Hemmung der Ödembildung
Figure imgf000090_0001
Beispiel 32:
Als Parameter für die Nebenwirkungen des von Steroiden induzierten katabolen Stoffwechsels wurde die Aktivität des Enzyms Tyrosinaminotranferase (TAT) photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt. Die Aktivität stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringerem Maße die Tyrosinaminotransferase im Vergleich zu Steroiden (Tabelle 12).
Tabelle 12: Induktion der Tyrosinaminotransferase-Aktivität
Figure imgf000091_0001
* Der Induktionsfaktor steht für die entsprechend n-fache Steigerung der Tyrosinaminotranferase-Enzymaktivität in behandelten Tieren gegenüber unbehandelten Tieren.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000092_0001
worin
R und R gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, eine C,- C5-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3-7 Gliedern stehen,
3
R für eine geradkettige oder verzweigte C,-C5 Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig fluorierte C.,-C5 Alkylgruppe steht,
A für die Gruppe
Figure imgf000092_0002
steht (die unterbrochene Linie bedeutet die Verknüpfungsstelle), worin R4 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine COOR9- Gruppe wobei R9 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Ci-Cs-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, eine CONR10-Gruppe, wobei R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte CrC-5-Alkylgruppe steht, eine NHR11-Gruppe wobei R11 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Ci-Cs-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte teilweise oder vollständig fluorierte Ci-Cs-Alkylgruppe, eine C1-C5-
Acylgruppe, eine -Sθ2-(Cι-Cs)Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder eine Cι-C5-Alkylgruppe substituierte -Sθ2-Phenylgruppe stehen kann, eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cs-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C^-Cs-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte
C2-C5-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituierte Ci-Cs-Alkylgruppe, eine C1-C5-
Acylgruppe, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeuten, oder
R4 und R5 gemeinsam mit den beiden Kohlenstoffatomen des Ringes A einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring mit insgesamt 5-7
Gliedern bedeuten,
Ar für ein Ringsystem, ausgewählt aus der Gruppe der allgemeinen
Teilformeln 1 oder 2, steht,
Figure imgf000093_0001
worin die Reste X3a, X3 , X4, X6, X? (in der Teilformel 1 ) und Y4, Y5, Y7, Y8 (in der Teilformel 2) gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte, teilweise oder vollständig fluorierte
Figure imgf000093_0002
bedeuten, die Reste X , X . X (in der Teilformel 1 ) oder Y , Y , Y (in der Teilformel 2) außerdem gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cj-C8-Alkoxygruppe oder eine C|-C5-Alkanoyloxygruppe bedeuten, und sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
6-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5-[4-(5-Fluor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- phthalid
6-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 5-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- phthalid
6-[4-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
5-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- phthalid
6-[4-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(Indan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(lndan-4'-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[4-(5-Fluor-2-vinylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)-valeroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-trifluormethylphenyl)- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(3,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Cyano-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Ethenyl-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2-Ethyl-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(5-Fluor-2-phenylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-{5-Fluor-2-(furan-2'-yl)phenyl}-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Brom-3,5-difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1-naphthyl)-valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(1 -naphthyl)-valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-
2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylhexanoylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylhexanoylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on 6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2,3,5-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[4-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[4-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[4-(5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[3-{1 -(2-Chlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]-amino-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+)-6-[3-{1-(2,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl]- amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-) 6-[3-{1 -(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[3-{1 -(2-Trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl]-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1 -(2-Fluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1 -(2-Fluorphenyl)-cyclopentyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+)-6-[3-{1-(2-Fluorphenyl)-cyclohexyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1 -(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1-(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]- 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[3-{1 -(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[3-{1 -(2,3-Difluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1 -(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1-(2,5-Difluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (-)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[3-{1 -(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-Trifluorphenyl)-cyclobutyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl- amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[3-{1-(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-)-6-[3-{1-(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[3-{1 -(2-Bromphenyl)-cyclopropyl}-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2-trifluormethylvaleroylamino]-
4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[2-Hydroxy-4-methyl-4-(3-methyl-2-nitrophenyl)-2- trifluormethylvaleroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl-amino]- phthalid (-) 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-phthalid
(+) 5-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-phthalid
6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl-amino]- 4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (+) 6-[4-(2-Amino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl- amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-) 6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid
(-) 5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid
(+) 5-[4-(2-Acetylamino-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid
(-) 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid
(+) 5-[4-(5-Fluor-2-mesylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-phthalid
6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+) 6-[4-(2-Brom-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-) 6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(-)-6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on (+)-6-[4-(2-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-[4-(2,3-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on (-) 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(+) 6-[4-(2,6-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-trifluormethylcaproylamino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
(-) 6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+) 6-{3-[4-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-tetrahydropyran-4-yl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropionylamino}-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 3. 2,
3-Benzoxazin-1-one gemäß Anspruch 2.
4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
6. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 2 sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
7. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung mindestens einer der Erkrankungen, die größtenteils mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: (i) Lungenerkrankungen
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /
Gelenkerkrankungen
(iii) Allergien
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) (v) Dermatologische Erkrankungen
(vi) Nierenerkrankungen
(vii) Lebererkrankungen
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen
(ix) Proktologische Erkrankungen (x) Augenerkrankungen
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches
(xii) Neurologische Erkrankungen
(xiii) Bluterkrankungen
(xiv) Tumorerkrankungen (xv) Endokrine Erkrankungen
(xvi) Transplantationen
(xvii) Schwere Schockzustände
(xviii) Substitutionstherapie_bei Nebenniereninsuffizienz
(xix) Emesis (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese (z.B. Lumbago)
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß eine α-Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel II
,2
RXRA worin A, R1 und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, entweder gegebenenfalls verestert, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R12)3SiR3 (III)
worin R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und R12 eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Fluorid-Salzen oder basischen Verbindungen wie Alkalicarbonaten oder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, zu einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000109_0001
umgesetzt wird, gegebenenfalls der Ester wieder gespalten wird und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Ar-NH-R13 , (V)
wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5 Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, wobei anschließend der Rest R13 abgespalten wird oder direkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar-NH-R13 (V)
wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5 Acylgruppe bedeutet und Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Aktivierung der Säurefunktion durch z.B. Überführung in das Säurechlorid, umgesetzt wird, wobei anschließend in beliebiger Reihenfolge der Rest R13 abgespalten wird und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R12)3-SiR3 (III)
worin R3 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Fluorid-Salzen oder basischen Verbindungen wie Alkalicarbonaten oder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, umgesetzt wird.
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