JP2004505068A - 非ステロイド性抗炎症剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、非ステロイド抗炎症剤としての一般式（Ｉ）の化合物類の使用、並びにそれらの生成方法及び選択された化合物に関する。

Description

【０００１】
本発明は、炎症の処理のための医薬剤の生成のためへの非ステロイド化合物の使用、選択された化合物及びその生成方法に関する。
【０００２】
グルココルチコイド受容体に良好に結合し、そして抗炎症作用（グルココルチコイド）を有する多数のステロイド化合物の他に、今日まで、抗炎症作用が示されていない、グルココルチコイド受容体に結合する非ステロイド化合物が知られている［例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４ （１９９８） ９２， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５２ （１９９７） ５７１を参照のこと］。さらに、ステロイド化合物から誘導され、グルココルチコイド受容体に対する親和性を有し、そしてたぶん、受容体により仲介される抗炎症作用を有する非ステロイド化合物で記載されている［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６ （１９９３）， ３２７８−３２８５］。しかしながら、動物実験においては、それらの化合物は、ステロイド性グルココルチコイドに関していずれの利点を示さず、すなわち代謝効果から抗炎症作用、例えば腎上機能の抑制を分離することは不可能であった。
【０００３】
ＷＯ９８／５４１５９号から、高い黄体ホルモン活性を有する非ステロイド性化合物が知られている。この特許においては、そこで請求される化合物がまた、グルココルチコイド及び／又は無機コルチコイド受容体に対して作用を部分的に有することが観察される。しかしながら、これに関して、化合物の実際の言及も、試験結果の開示も存在しない。すなわち、ＷＯ９８／５４１５９号の一般的に請求される化合物のプールから、グルココルチコイド受容体に対して高い黄体ホルモン活性及び作用を有する特定の化合物はより詳細には記載されていない。しかしながら、産業的な利用性に関しては、上記作用に関して選択性を有する化合物が好都合である。
【０００４】
他方では、ＷＯ００／３２５８４号から、抗炎症作用と所望しない代謝副作用との間の作用の分離を有するフェノール誘導体が、非ステロイド性抗炎症剤として知られている。
従来技術に開示される化合物は、抗炎症作用と所望しない副作用との間の作用のそれらの分離に関して、まだ改良の必要性がある。
従って、本発明の目的は、従来技術の化合物よりも少なくとも良好であるか又はより良好である作用の分離を示す新規非ステロイド性抗炎症剤を入手することである。
【０００５】
グルココルチコイド受容体に良好に結合し、そしてこの結合により仲介される場合、抗炎症作用を生成する非ステロイド性化合物が現在見出されている。この実験においては、それらの化合物は、抗炎症性作用と所望しない作用との間の作用の有意に良好な又は少なくとも同等に良好な分離を示し、そして前に記載された非ステロイド性グルココルチコイドよりも卓越するか、又は少なくとも良好な作用を有する。
本発明によれば、抗炎症作用を有する下記一般式Ｉ：
【０００６】
【化６】
Figure 2004505068
【０００７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、Ｃ１−Ｃ５−アルキル基を表すか、又は鎖のＣ−原子と一緒に、合計３〜７個の結合を有する環を表し、
Ｒ３は、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基又は直鎖もしくは枝分かれ鎖の部分的に又は完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基を表し、
Ａは、下記式：
【０００８】
【化７】
Figure 2004505068
【０００９】
（式中、点線は界面部位を意味し、
Ｒ４〜Ｒ８は、同じであるか又はお互い異なっており、そして水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＲ９基（ここでＲ９は、水素原子、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基又はベンジル基を表す）、ＣＯＮＲ１０基（ここでＲ１０は、水素原子、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を表す）、ＮＨＲ１１基（ここでＲ１１は、水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖もしくは枝分かれ鎖の部分的にもしくは完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５） アルキル基、又は任意にはハロゲン又はＣ１−Ｃ５−アルキル基により置換されている−ＳＯ２−フェニル基を表す）、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルケニル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルキル基、弗素原子、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、アリール基又はヘテロアリール基により部分的に又は完全に置換されている、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味し、又は
Ｒ４及びＲ５は、環Ａの２つの炭素原子と一緒に、合計５〜７個の結合を有する飽和又は不飽和炭素環式環を意味する）で表される基を表し、
Ａｒは、下記一般部分式１又は２：
【００１０】
【化８】
Figure 2004505068
【００１１】
（式中、基Ｘ３ａ， Ｘ３ｂ， Ｘ４， Ｘ６， Ｘ７ （部分式１における）及びＹ４， Ｙ５， Ｙ７及びＹ８（部分式２における）は、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、又は直鎖又は枝分かれ鎖の、部分的には完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味し、
基Ｘ４， Ｘ６， Ｘ７（部分式１における）又はＹ５， Ｙ７， Ｙ８（部分式２における）はさらに、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ基又はＣ１−Ｃ５−アルカノイルオキシ基を意味する）で表される基から選択された環システムを表す］で表される化合物類、及びそれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、及び任意には、それらの生理学的適合できる塩が、医薬剤の生成への使用のために適切である。
【００１２】
本発明の一般式Ｉの化合物は、不斉中心の存在のために、異なった立体異性体として存在することができる。ラセミ体及び別々に存在する立体異性体の両者は、本発明の目的物の一部である。
本発明の特定の目的物は、それらが（＋）−化合物として言及される偏光の面を回転する異性体である。
一般式Ｉの化合物における基として定義される置換基は、個々の場合、下記意味を有することができる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ５−アルキル基Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４， Ｒ５， Ｒ１２， Ｘｎ及びＹｏは、直鎖又は枝分かれ鎖であり、そしてメチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル、ｎ−ブチル−イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、又はｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−、２−メチルブチル−又は３−メチルブチル基を表す。メチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ１及びＲ２が鎖のＣ原子と一緒に、３〜７員の環を形成する場合、後者は任意には、１〜２個の酸素原子により置換され、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はヘプチル環であり得る。
【００１４】
部分的に又は完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基に関しては、上記の部分的に又は完全に弗素化されたアルキル基が考慮される。後者の中で、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基、及び部分的に弗素化されたアルキル基、例えば５， ５， ５， ４， ４−ペンタフルオロペンチル基又は５， ５， ５， ４， ４， ３， ３−ヘプタフルオロペンチル基が好ましい。トリクルオロメチル基及びペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００１５】
フェニル環Ａの置換基は、お互い独立して、請求項に定義される意味、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＮＨＲ１１基（ここで、Ｒ１１は水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖の部分的に又は完全に弗化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５） アルキル基、又はハロゲン又はＣ１−Ｃ５−アルキル基により任意に置換された−ＳＯ２−フェニル基を表す）、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルケニル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルキル基、弗素原子、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、アリール基又はヘテロアリール基により部分的に又は完全に置換された、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を有することができる。
【００１６】
１〜３個の非ハロゲン置換基を担持するフェニル環Ａが好ましい。
さらに、Ｒ４及びＲ５は、環Ａの２個の炭素原子と一緒に、合計５〜７個の結合を有する、飽和又は不飽和炭素環、例えばインダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプタンを意味する。
【００１７】
本発明の目的は、Ｒ４〜Ｒ８は、同じであるか又はお互い異なっており、そして水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＲ９基（ここでＲ９は、水素原子、又は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基又はベンジル基を表す）、ＣＯＮＲ１０基（ここでＲ１０は、水素原子、又は直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を表す）、ＮＨＲ１１基（ここでＲ１１は、水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖の部分的に又は完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５） アルキル基、又は任意にはハロゲン又はＣ１−Ｃ５−アルキル基により置換されている−ＳＯ２−フェニル基を表す）、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルケニル基、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルキル基、弗素原子、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、アリール基又はヘテロアリール基により部分的に又は完全に置換されている、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味する一般式Ｉの化合物の使用である。
【００１８】
ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。
Ｃ２−Ｃ５−アルケニル基に関しては、ビニル、２−置換されたビニル基、１−プロペニル、２−プロペニル、２−又は３−置換された２−プロペニル基、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペンチル、２−メチル−２−プロペンチル、１−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、及び３−メチル−ブテニル基が考慮される。１−又は２−位置に二重結合を担持するアルケニル基が好ましい。ビニル基又はプロペニル基のための置換基として、主にメチル基又はエチル基が適切である。
【００１９】
Ｃ２−Ｃ５−アルキニル基は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−メチル−１−ブチニル又は１−ペンチニル基として定義される。１−又は２−位置に三重結合を担持するアルキニル基が好ましい。
Ｃ１−Ｃ５−アシル基に関しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチロイル、２−メチルプロピオニル、ｎ−バレロイル、２−メチルブチロイル、３−メチルブチロイル又はビバロイル基を意味する。
【００２０】
スルホニル（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル基Ｒ１１に関しては、例えばメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基を意味する。
任意には、ハロゲン又はＣ１−Ｃ５−アルキル基により置換されているスルホニルフェニル基Ｒ１１に関しては、２−クロロ（フェニルスルホニル）、３−クロロ（フェニルスルホニル）、４−クロロ（フェニルスルホニル）、２−メチル（フェニルスルホニル）、３−メチル（フェニルスルホニル）及び４−メチル（フェニルスルホニル）が言及され得る。スルホニル基は、ＮＨＲ１１基の窒素原子にその遊離原子価により結合される。
【００２１】
アリールは、フェニル基又は置換されたフェニル基を意味する。
アリール基の置換基として、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ１−Ｃ５−アルカノイル基、枝分かれ鎖及び枝なし鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、部分的に又は完全に弗素化された、枝分かれ鎖及び枝なし鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基が適切である。
ヘテロアリールは、酸素、窒素又は硫黄の群から１〜３個の追加のヘテロ原子を、環に含むことができる芳香族複素環式５−及び６−環を含んで成る。複素環式の５員の環が好ましい。特に、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルが言及され得る。
【００２２】
ヘテロアリールは任意には、枝なし鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、弗素化され得る、枝分かれ鎖及び枝なし鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、及び／又はハロゲン原子により置換され得る。
基Ｘｎ， Ｙｏのための可能であるヒドロキシ基は任意には、エーテル又はエステルとして下記に定義され得る：
ヒドロキシ基のエーテル化のためのＣ１−Ｃ５−アルキル基として、上記で言及されたアルキル基、特にメチル基又はエチル基が適切である。
ヒドロキシ基のエステル化のためのＣ１−Ｃ５−アルカノイル基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ−ブチリル、バレリル又はイソ−バレリル又はピバロイル基、好ましくはアセチル基が考慮される。
【００２３】
ヒドロキシ基のエステル化のためのＣ１−Ｃ５−アシル基として、例えば上記に言及されるアルカノイル基、好ましくはアセチル基、又はベンゾイル、トルオイル、フェニルアセチル、アクリロイル、シンナモイル又はシクロヘキシルカルボニル基が言及され得る。
Ｘ４， Ｘ６， Ｘ７， Ｙ４， Ｙ５， Ｙ７又はＹ８のためのＣ１−Ｃ５−アルカノイルオキシ基として、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ−ブチリルオキシ、バレリルオキシ又はイソ−バレリルオキシ基、好ましくはアセトキシ基が考慮される。
【００２４】
Ａｒが部分式２を表し、そしてＹ４がメチル基を意味する化合物が好ましい。
Ａｒが部分式２を表し、そしてＹ４がメチル基を意味し、そして他の置換基Ｙ５， Ｙ７及びＹ８が水素を意味する化合物が特に好ましい。
異なった明示において黄体ホルモン性及びアンドロゲン性活性から成る混合されたプロフィールに関する非ステロイド性化合物はすでに、ＷＯ９８／５４１５９号の主題である。抗炎症作用を有する医薬剤の生成のために本特許出願に従って使用されるべき請求項１記載の一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９８／５４１５９号に包含される一般式の範囲内にあるが、しかし基としては好ましくなく、又はそこにおける化合物として直接的に開示されていない。従って、それらは、見出された抗炎症作用のために、及び所望しない代謝効果又は他の効果から分離される発明の活性の特許条件を満たす。
【００２５】
本発明の内容における所望しない作用／効果は、他のステロイド受容体に対する代謝作用又は結合である。
下記名称により引用される一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９８／５４１５９号に引用される一般式の範囲内であるが、しかしそこにおける名称によってはこれまで記載されていない。従って、それらは、新規であり、そしてまた、見出されており、そして所望しない副作用から分離される抗炎症作用のために、本発明の活性の特許必要条件を満たす。
従って、それらの化合物はまた、本発明の対象に属し、そして下記に列挙される。
【００２６】
それらの名称は、下記式：
【化９】
Figure 2004505068
【００２７】
で表される、６−［４−（２−クロロ−３−Ｒ５−４−Ｒ６−５−Ｒ７−６−Ｒ８−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンにより例示される。
【００２８】
次の化合物は、本発明の対象である：
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
５−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
６−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００２９】
５−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
６−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３０】
（＋）６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３１】
（−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３２】
６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−エテニル−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３３】
６−［４−（２−エチル−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（５−フルオロ−２−フェニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−｛５−フルオロ−２−（フラン−２’−イル）フェニル｝−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３４】
（−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３５】
６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３６】
（＋）６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３７】
（−）６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン１−オン；
（−）６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３８】
６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００３９】
（＋）６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４０】
（−）６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４１】
６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルヘキサノイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルヘキサノイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４２】
６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４３】
（＋）６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４４】
（−）６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４５】
６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４６】
（＋）６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４７】
（−）６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４８】
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００４９】
（＋）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５０】
（−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５１】
６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５２】
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５３】
（−）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５４】
６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５５】
（＋）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５６】
（−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５７】
６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５８】
（＋）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００５９】
（−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６０】
６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６１】
（＋）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６２】
（−）６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６３】
６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６４】
（＋）６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
【００６５】
（−）５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
（＋）５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６６】
６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
（−）５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
【００６７】
（＋）５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
（−）５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
（＋）５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６８】
（−）６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００６９】
６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００７０】
（＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（−）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
【００７１】
（−）６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
（＋）６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン。
【００７２】
本発明の特定の観点は、上記に示される２，３−ベンズオキサジン−１−オンである。
本発明のもう１つの観点は、３−位置にメチル基を担持する、上記に示される化合物２，３−ベンズオキサジン−１−オンである。
一般式Ｉの化合物が塩として存在する場合、これは例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
【００７３】
本発明の化合物がラセミ体混合物として存在する場合、それらは、当業者に知られているラセミ体分離方法に従って、工学的に活性的な純粋な形に分離され得る。例えば、ラセミ体混合物は、光学的に活性的なキャリヤー材料（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ）上でのクロマトグラフィー処理により、その純粋な異性体に分離され得る。一般式Ｉのラセミ体化合物における遊離ヒドロキシ基を、光学的活性の酸によりエステル化し、そして分別結晶化又はクロマトグラフィーにより得られるジアステレオマーエステルを分離し、そして光学的に純粋な異性体を形成するために個々の場合、前記分離されたエステルを鹸化することが可能である。光学的活性酸として、例えばマンデリン酸、樟脳スルホン酸又は酒石酸が使用され得る。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法：
本発明の化合物は、市販のフェニル化合物、又は既知方法に従って入手できるフェニル化合物から出発して構築される鎖Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）−Ｂ−ＮＨ−Ａｒから得られ、ここで基Ｒ３は最後の段階で導入され、又は式（１）又は（２）（＝Ａｒ）の環システムはアミド結合Ｂ−ＮＨ−Ａｒの形成により導入される。
【００７５】
下記方法の１つに従って生成され、そしてＡが置換された芳香族環である化合物は任意には、既知方法に従って、この芳香遊離基で選択的に置換され得る。この方法の例は、複数の結合の触媒性水素化、ニトロ化及びハロゲン化である。さらに、ハロゲン及びニトロ置換基は、さらなる可能な変性を提供する。従って、例えばアリール臭化物が、当業界に知られている手段で、パラジウム触媒下で硼素、錫又は亜鉛試薬と反応せしめられ得る。ニトロ化合物が、例えば水添分解により、又は金属、例えば鉄又は亜鉛により、アニリン誘導体に還元され得る。このアニリン誘導体はさらに、既知の手段、例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、ジアゾ化の後、反応せしめられ得る。
【００７６】
（Ａ）：
下記一般式ＩＩ：
【化１０】
Figure 2004505068
【００７７】
［式中、Ａ， Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに示される意味を有する］で表されるα−ケトカルボン酸が、下記一般式ＩＩＩ：
（Ｒ１２）３ＳｉＲ３　　　　　　（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３は一般式Ｉに示される意味を有し、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味する］で表される化合物により、触媒の存在下で任意にはエステル化され、又はアルカリ金属化合物、例えばグリニャール試薬又はリチウムアルキルと反応せしめられ、下記一般式ＩＶ：
【００７８】
【化１１】
Figure 2004505068
【００７９】
で表される化合物が形成される。触媒として、弗化物塩又は塩基性化合物、例えばアルカリ炭酸塩が適切である（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１１， ３９３（１９８９）。
任意には、前記エステルが再び分解され、そして次に、下記一般式Ｖ：
Ａｒ−ＮＨ−Ｒ１３　　　　　（Ｖ）
［式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−Ｃ５−アシル基を意味し、そしてＡｒは一般式Ｉにおいて示される意味を有する］で表される化合物と反応せしめられ、それにより、次に、基Ｒ１３が分解され、一般式Ｉの化合物が得られるか、又は一般式Ｖ：
Ａｒ−ＮＨ−Ｒ１３　　　　　 （Ｖ）
［式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−Ｃ５−アシル基を意味し、そしてＡｒは一般式Ｉにおいて示される意味を有する］で表される化合物と直接的に反応せしめられ、
【００８０】
任意には、例えば酸塩化物への転換による酸機能の活性化の後、基Ｒ１３がいずれかの順序で分解され、そして下記一般式ＩＩＩ：
（Ｒ１２）３−ＳｉＲ３　　　　　 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３及びＲ１２は上記で表された意味を有する］で表される化合物と反応せしめられ、一般式Ｉの化合物が得られる。
（Ｂ）：
下記一般式ＶＩ：
【００８１】
【化１２】
Figure 2004505068
【００８２】
［式中、Ａ， Ｂ， Ｒ１， Ｒ２及びＲ３は式Ｉにおいて同定される意味を有し、そしてＬＧはいずれかの脱離基を意味する］で表される化合物が、下記一般式Ｖ：
Ａｒ−ＮＨ−Ｒ１３　　　　　　（Ｖ）
［式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−Ｃ５−アシル基を意味し、そしてＡｒは一般式Ｉにおいて示される意味を有する］で表される化合物と反応せしめられ、それにより基Ｒ１３が切断され、式Ｉの化合物が得られる。
この場合、一般式ＶＩの化合物はまた、任意には、所望には単離され得るか、又は現場においてのみ生成され得る。中間体生成物（例えば、これは、対応するカルボン酸から介在的に形成される酸塩化物であり得る）としてのみ形成され得る。脱離基として、この場合、例えば弗素、塩素又は臭素原子の場合、又は中間体酸塩化物が形成されない場合、メシレート基又はトシレート基が言及され得る。
【００８３】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）への物質の結合は、組換え的に生成された受容体の助けにより試験される。ＧＲをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたＳｆ９細胞のシトソール調製物が、結合研究のために使用される。対照物質［３Ｈ］−デキサメタゾンに比較して、前記物質は、ＧＲに対して高い〜非常に高い親和性を示す。
【００８４】
さらに、ＭＲをコードするバキュロウィルスにより感染されたＳｆ９細胞から成るシトソール調製物の使用、及び対照物質としての［３Ｈ］−アルドステロンの使用による鉱物コルチコイド受容体（ＭＲ）−結合試験におけるそれらの化合物は、ＭＲに対する親和性を示す。
グルココルチコイドの抗炎症作用のための必要分子機構として、サイトカイン、付着分子、酵素及び他のプロ炎症因子の転写のＧＲ−介在性阻害が見られ得る。この阻害は、他の転写因子、例えばＡＰ−１及びＮＦ−カッパ−ＢとＧＲとの相互作用により生成される（調査については、Ｇａｔｏ， Ａ．Ｃ． Ｂ． ａｎｄ Ｗａｄａ， Ｅ．， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ １８， ３７１−３７８， １９９６を参照のこと）。
【００８５】
本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１におけるリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘発されるサイトカインＩＬ−８の分泌を阻害する。サイトカインの濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットの使用により上清液において決定された。
一般式Ｉの化合物の抗炎症作用は、ラット及びマウスにおけるハズ油誘発された炎症における試験により動物実験において試験された（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９５）， １８２， ９９−１０８）。これに関しては、エタノール中、ハズ油溶液が動物の耳に局部投与された。試験物質はまた、ハズ油と同時に又はその２時間前、局部又は全身投与された。１６〜２４時間後、耳の重量が、炎症性水腫の基準として測定され、ペルオキシダーゼ活性が顆粒球の侵入の基準として測定された。この試験においては、一般式Ｉの化合物は、局部投与の後、及び全身性投与の後、３種の上記炎症パラメーターを阻害する。
【００８６】
グルココルチコイド療法の最も頻繁な所望しない効果の１つは、いわゆる“ステロイド糖尿病”である［Ｈａｔｚ， Ｈ．Ｊ．， Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ， Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ ｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ （Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｂｉｃｈｅ Ｖｅｒｌｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９９８を参照のこと］。これに関する理由は、この効果を担当する酵素の誘発による、及びタンパク質の分解（グルココルチコイドの異化作用）から進行する遊離アミノ酸による肝臓における糖新生の刺激である。
【００８７】
肝臓における異化代謝のキー酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）である。この酵素の活性は、肝臓均質物から光度測定的に決定され得、そしてグルココルチコイドの所望しない代謝作用の良好な基準を表す。ＴＡＴ誘発を測定するために、動物が、試験物質の投与の８時間後に殺され、肝臓が除去され、そして前記均質物におけるＴＡＴ活性が測定される。この試験においては、それらが抗炎症作用を有する用量で、一般式Ｉの化合物はほとんどか又はまったくチロシンアミノトランスフェラーゼを誘発しない。
【００８８】
要約すると、これまで使用されて来たステロイドグルココルチコイドに比較しての一般式Ｉの新規化合物は、次の利点を有する：
−非ステロイド構造（すなわち、前記物質はまた、従来のグルココルチコイドのステロイド基本構造に対するアレルギー反応のために、治療のための物質をもはや接近できない患者において効果的である）（Ｌｕｔｚ， Ｍ．Ｅ．， Ａｚｈａｒｙ Ｒ．Ａ．， Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ． Ｐｒｏｃ． ７２， １１４１−１１４４， １９９７を参照のこと）。
【００８９】
−低い代謝作用を有する良好な抗炎症性作用。
それらの抗炎症性及び追加の抗アレルギー性、免疫制御性及び抗増殖作用のために、本発明の一般式Ｉの化合物は、哺乳類及びヒトにおける次の病理学的状態の処理又は予防のための薬剤として使用され得る：この場合、用語“ＤＩＳＥＡＳＥ”とは、次の指標を表す：
【００９０】
（ｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する肺疾患：
−いずれかの起源、主に気管支ぜん息の慢性閉鎖性肺疾患；
−異なった起源の気管支炎；
−すべての形の制限性肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎；
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫；
−サイコイドーシス及び肉芽腫症、特にＢｏｅｃｋ’ｓ病；
【００９１】
（ｉｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生するリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変形性関節疾患：
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多発性筋痛；
−反応性関節炎；
−他の起源の炎症性柔組織疾患；
−変形性関節疾患（関節症）における関節炎徴候；
−外傷性関節炎；
−他の起源のコラーゲン疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
【００９２】
（ｉｉｉ）炎症及び／又は増殖性工程と同時発生するアレルギー
−すべての形のアレルギー性反応、例えばＱｕｉｎｃｋｅ’ｓ水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、対比培地、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
（ｉｖ）脈管炎；
−汎動脈炎性結節、側頭動脈炎、結節性紅斑；
【００９３】
（ｖ）炎症、アレルギー及び／又は増殖性工程と同時発生する皮膚疾患：
−アトピー性皮膚炎（主に子供において）；
−乾癬；
−毛孔性紅色ひこう疹；
−病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患；
−水疱性皮膚症；
−苔癬様グループの疾病；
−かゆみ（例えば、アレルギー性起源の）；
−脂漏性湿疹；
−しゅさ；
−尋常性天疱瘡；
−滲出性多形性紅斑；
−亀頭炎；
−外陰炎；
−脱毛、例えば円形脱毛症；
−皮膚性Ｔ−細胞リンパ腫；
【００９４】
（ｖｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖性工程と同時発生する腎症：
−ネフローゼ症候群；
−すべての腎炎；
（ｖｉｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖性工程と同時発生する肝臓疾患：
−急性肝臓細胞分解；
−異なった起源、例えばウィルス−、毒性−又は医薬剤−誘発された急性肝炎；
−慢性攻撃性及び／又は慢性的断続的肝炎；
【００９５】
（ｖｉｉｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する胃腫疾患：
−限局性腸炎（クローン病）；
−潰瘍性大腸炎；
−胃炎；
−逆流性食道炎；
−他の起源、例えば生来のスプルーの胃腸炎；
（ｉｘ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する直腸疾患：
−肛門湿疹；
−裂；
−痔；
−特発性直腸炎；
【００９６】
（ｘ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する限疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、紅彩炎；
−結膜炎；
−眼瞼炎；
−視神経炎；
−脈絡膜炎；
−交感性眼炎；
（ｘｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する耳鼻咽喉領域の疾病：
−アレルギー性鼻炎、枯草熱；
−例えば接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる出血性外耳炎；
−中耳炎；
【００９７】
（ｘｉｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する神経疾患；
−大脳水腫、主に腫瘍誘発性大脳水腫；
−多発性硬化症；
−急性脳脊髄炎；
−髄膜炎；
−異なった形の痙攣、例えば点頭痙攣；
（ｘｉｉｉ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する血液疾患：
−後天性溶血性貧血；
−特発性血小板減少症；
【００９８】
（ｘｉｖ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する腫瘍疾患：
−急性リンパ性白血病；
−悪性リンパ腫；
−リンパ肉芽腫症；
−リンパ肉腫；
−主に乳癌、気管支癌及び前立腺癌における集中的転移；
【００９９】
（ｘｖ）炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時発生する内分泌疾患：
−内分泌眼窩症；
−甲状腺クリーゼ；
−ド・ケルヴァン甲状腺炎；
−橋本甲状腺炎；
−甲状腺機能亢進症；
（ｘｖｉ）気管及び組織移植片、対宿主性移植片病：
（ｘｖｉｉ）重度のショック状態、例えば過敏症ショック、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）：
【０１００】
（ｘｖｉｉ）下記による置換療法：
−先天性一次腎上不全、例えば先天性副腎性器症候群；
−後天性一次腎上不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等；
−先天性二次腎上不全、例えば先天性化垂体低下症；
−後天性二次腎上不全、例えば後感染性腫瘍、等；
（ｘｉｘ）炎症、アレルギー及び／又は増殖性工程と同時発生する嘔吐：
−例えば、細胞増殖抑制剤誘発性嘔吐における５−ＨＴ３−アンタゴニストと組合して；
【０１０１】
（ｘｘ）炎症起源の痛み（腰痛）。
本発明の一般式Ｉの化合物はまた、合成グルココルチコイドが現在使用される、上記で言及されていない追加の病理学的状態の治療及び予防のために使用され得る（これに関しては、Ｈａｔｚ， Ｈ． Ｊ．， Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ， Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ ｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｈｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９９８を参照のこと）。
すべてのこれまで言及された表示（ｉ）〜（ｘｘ）は、Ｈａｔｚ， Ｈ． Ｊ．， Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ， Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ ｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅｎ， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｅｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９９８に詳細に記載されている。
【０１０２】
上記に言及される病理学的状態における治療作用に関しては、適切な用量は異なっており、そしてそれは、例えば一般式Ｉの化合物の活性強度、宿主、投与の型、及び処理される病状の型及び重症度、並びに予防剤又は治療材の使用に依存する。
【０１０３】
さらに、本発明は、
（ｉ）疾病を処理するための薬剤の製造のためへの本発明の式Ｉの化合物又はその混合物の使用；
（ｉｉ）そのような薬剤を必要とする患者に、疾病を抑制する量、本発明の化合物を投与することを含んで成る、疾病の処理方法；
（ｉｉｉ）本発明の化合物の１つ又はその混合物、及び少なくとも１つの医薬的アジュバント及び／又はビークルを含んで成る、疾病の処理のための医薬組成物を提供する。
【０１０４】
一般的に、満足の行く結果が、毎日の用量がｋｇ体重当たり１μｇ〜１００，０００μｇの本発明の化合物を含んで成る場合、動物において予測される。より大きな哺乳類、例えばヒトにおいては、推薦される毎日の用量は、ｋｇ体重当たり１μｇ〜１００，０００μｇの範囲である。１０〜３０，０００μｇ／ｋｇの用量が好ましく、１０〜１０，０００μｇ／ｋｇ の用量がより好ましい。例えば、この用量は適切には、１日数回、投与される。急性ショック（例えば、過敏性ショック）の処理に関しては、個々の用量は、相当に上記用量の以上であり得る。
【０１０５】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、生薬に通常使用され、そして所望する投与形に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、染色剤、等と共に活性剤を加工することによって、当業者に知られている手段により行われる。この場合、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １５ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９８０） を参照のこと。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
【０１０６】
非経口投与に関しては、注射及び注入剤が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポット（ｄｅｐｏｔ）製剤が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形での）、及び軟膏の形で、全身性及び局部治療のために使用され得る。
新規化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
【０１０７】
眼、外耳道、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部投与に関しては、新規化合物は、応答する医薬製剤において、ドロップ、軟膏及びチンキとして使用され得る。
局部投与に関しては、ゲル、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、粉末、乳液、及びチンキにおける配合が可能である。一般式Ｉの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するためにそれらの製剤において０．０１％〜２０％であるべきである。
【０１０８】
本発明はまた、治療用活性成分として、本発明の一般式Ｉの化合物を含んで成る。さらに、本発明の一般式Ｉの化合物は、医薬的に適合でき且つ許容できるアジュバント及びビークルと共に、治療用活性成分としての本発明の一部である。本発明はまた、本発明の医薬的活性化合物の１つ又はその混合物、及び医薬的に適合できる塩又は医薬的に適合できるアジュバント及びビークルを含む医薬組成物を含んで成る。
下記例は、本発明のより詳細な説明のために使用されるが、本発明を制限するものではない。実験部分の範囲内に開示されない重要な前駆体の合成は、すでに従来の技術であり、そしてＷＯ９８／５４１５９号からの例において推定され得る。
【０１０９】
実施例
例１．６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
例２．５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド
【０１１０】
前駆体．
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリル
５．２５ｇの（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトニトリル及び５．２５ｍｌのヨウ化メチルを、ジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、２．６ｇの水素化ナトリウム（８０％）と共に、氷により冷却しながら、２．５時間、混合する。０℃で３時間及び室温で１６時間後、それを水及び酢酸エチルと共に混合し、１Ｍの塩酸により酸性化し、そして酢酸エチル相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。６．１ｇの２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルを油状物として得る。
【０１１１】
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド
トルエン６０ｍｌに溶解された２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリル６．１ｇを、トルエン中、１．２Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム４４ｍｌの溶液と共に−７０℃で４５分間、混合する。−７８℃で４時間後、１２０ｍｌの酢酸エチルを滴下する。それを室温に加熱し、そして２Ｎの硫酸により２度、及び水により１度、洗浄した。酢酸エチル相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。蒸留の後、５．３ｇの２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド（沸点１２０℃／０．０３１ｈＰａ）を得る。
【０１１２】
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸
ジメチルアセトアミド１５ｍｌ中、４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸９５０ｍｌを、塩化チオニル０．３２２ｍｌと共に−１０℃で３０分間、及び０℃で１時間、混合し、そして５−アミノフタリド７５０ｍｌにより精製する。室温で１６時間後、それを２Ｍの塩酸及び酢酸エチルと共に混合し、有機相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（３：２）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理、及びジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、４８６ｍｇの５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソハレロイルアミノ］フタリド（１５３℃の引火点）を得る。
【０１１３】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸及び６−アミノ−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（引火点１８６℃）の使用により、５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］フタリドに類似して得る。
【０１１４】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化１３】
Figure 2004505068
【０１１５】
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中、５１４ｍｇの６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、１９２ｍｇの炭酸セシウム及び０．４４ｍｌのトリフルオロメチル（トリメチル）シランにより、０℃で精製した。０℃で１時間及び室温で１６時間後、それを０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中、１Ｍのテトラブチルアンモニウム弗化物溶液１．３ｍｌと共に混合する。０℃で３０分後、２Ｎの硫酸及び酢酸エチルを添加し、酢酸エチル相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、２２０ｍｇの６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン（引火点１７５−１７６℃）を得る。
【０１１６】
５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド：
【化１４】
Figure 2004505068
を、５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］フタリドから、例１に類似して得る（引火点１６５−１６８℃）。
【０１１７】
例１の鏡像異性体の分離：
例１の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体１４０ｍｌから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）６−［４−（５−フルオロ−２−トリル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：５７ｍｇ［引火点２０３−２０４℃、αＤ＝−９２．７°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）６−［４−（５−フルオロ−２−トリル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：５６ｍｇ［引火点２０２−２０３℃］。
【０１１８】
例３．６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロピロニトリル
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルについて記載される方法に類似して、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルを合成する（沸点１００℃／０．０４ｈＰａ）。
【０１１９】
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドについて記載される方法に類似して、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドを得る（沸点１２０℃／０．０４ｈＰａ）。
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸について記載される方法に類似して、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸を油状物として得る。
【０１２０】
６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸及び６−アミノ−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから、５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］フタリドに類似して得る（引火点１９８−１９９℃）。
【０１２１】
６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化１５】
Figure 2004505068
【０１２２】
を６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−２，３−ベンズオキサジン−オンから、例１に類似して得る（引火点２０１−２０３℃）。
【０１２３】
例１の鏡像異性体の分離：
例３の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（１９：１、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体１９０ｍｌから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：６１ｍｇ［引火点２４７−２４９℃、αＤ＝−７４．２°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：７４ｍｇ［引火点２４７−２４９℃］。
例３に類似して、表１〜５の化合物を得る。
塩素化合物
【０１２４】
【表１】
Figure 2004505068
【０１２５】
【表２】
Figure 2004505068
【０１２６】
弗素化合物
【表３】
Figure 2004505068
【０１２７】
【表４】
Figure 2004505068
【０１２８】
臭素化合物
【表５】
Figure 2004505068
【０１２９】
例４．５−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］フタリド
前駆体：
２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピロニトリル
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルについて記載される方法に類似して、２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルを合成する（沸点１０２−１０３℃／０．０２９ｈＰａ）。
【０１３０】
２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドについて記載される方法に類似して、２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドを得る（沸点１２０℃／０．０４ｈＰａ）。
４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸について記載される方法に類似して、４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸を油状物として得る。
【０１３１】
４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸−エチルエステル
エタノール１５０ｍｌ中、５．６ｇの４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸及び０．１９７ｍｌの硫酸を、３時間、環流する。溶媒を蒸留する。残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。バルブ管蒸留の後、１３０℃の沸点／０．０４ｈＰａを有する４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸−エチルエステル５．６ｇを得る。
【０１３２】
４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中、５．３ｇの４−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸−エチルエステルを、３．２５ｇの炭酸セシウム及び４．６３ｍｌのトリフルオロメチル（トリメチル）−シランと共に０℃で組合す。０℃で１時間、及び室温で１６時間後、それを０℃に再び冷却し、そしてテトラヒドロフラン中、１Ｍのテトラブチルアンモニウム弗化物２０ｍｌと共に混合する。０℃で３０分後、２Ｎの硫酸及び酢酸エチルを、それに添加し、酢酸エチル相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発乾燥する。ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理、及びバルブ管蒸留の後、４．４５ｇの４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルを得る（沸点１００℃／０．０４ｈＰａ）。
【０１３３】
４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸エチルエステル
４−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸エチルエステル：
３．３ｇの４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸エチルエステルを、トリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、そして１００％硝酸０．８４ｍｌと共に０℃で混合する。０℃での３時間、及び室温での１６時間後、バッチを氷上に注ぎ、結晶を吸引除去し、水により洗浄し、そして乾燥する。ヘキサンからの再結晶化により、６６−６７℃の引火点を有する２．５ｇの４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルを得る。
【０１３４】
母液から、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、もう１つの５００ｍｇの４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルを、第１画分として蓄積し、そして油状物としての８００ｍｇの４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルを、第２画分として蓄積する。
【０１３５】
４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸
２．４ｇの４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルを、エタノール３０ｍｌに溶解し、そして１Ｍの水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌにより精製される。室温での２日後、それを蒸発濃縮し、残留物を水に溶解し、０℃で酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出される。酢酸エチル相を水により洗浄し、中性にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発濃縮する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後、１３１−１３１℃の引火点を有する４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸を得る。
【０１３６】
５−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］フタリド：
【化１６】
Figure 2004505068
【０１３７】
ジメチルアセトアミド３ｍｌ中、２５５ｍｇの４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸を、塩化チオニル０．１０５と共に０℃で混合し、０℃で３０分間、及び室温で４５分間、そして３００ｍｇの５−アミノフタリドと組合す。室温での１６時間後、それを２Ｍの塩酸及び酢酸エチルと共に混合し、有機相を水により洗浄し、中性にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発乾燥する。ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理及びジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、８０ｍｇの５−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］フタリドを得る（引火点２００−２０１℃）。
【０１３８】
６−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化１７】
Figure 2004505068
【０１３９】
を、４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸及び６−アミノ−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから、例４に類似して得る（引火点２０８−２１０℃）。
【０１４０】
例６．５−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］フタリド
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸を、４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸について例４に記載のようにして、油状物として、４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸−エチルエステルから得る。
【０１４１】
５−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド：
【化１８】
Figure 2004505068
を、４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸及び５−アミノフタリドから、例４に類似して得る（引火点１８８−１８９℃）。
【０１４２】
例７．６−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化１９】
Figure 2004505068
【０１４３】
を、４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレリアン酸及び６−アミノ−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから、例４に類似して得る（引火点２３６−２３７℃）。
【０１４４】
例８．６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
３−メチル−２−ブテン酸−（４−フルオロフェニル）アミド
ＴＨＦ２００ｍｌ中、１０．０ｇ（０．１モル）の３−メチル−２−ブテン酸の溶液を、９．４ｍｌ（０．１モル）のエチルクロロホルメート及び１４．１ｍｌ（０．１モル）のトリエチルアミンと共に０℃で混合する。室温で１０分後、１０．６ｍｌ（０．１１モル）の４−フルオロアニリンをそれに添加する。そのバッチを室温で１時間、撹拌し、水により希釈し、そして酢酸エチル（１Ｌ）により抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空蒸発により濃縮する。残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量１８．８ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．９２ （ｄ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， ３Ｈ）， ５．７１ （ｓｅｐｔ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）。
【０１４５】
９．４ｇ（４８．７ｍモル）の３−メチル−２−ブテン酸−（４−フルオロフェニル）アミドを１３０−１４０℃に加熱し、そして９．６ｇ（７３．５ｍモル）の三塩化アルミニウムと共に少しずつ混合する。添加が完結した後、温度を８０℃で３０分以上、維持する。それを室温に冷却し、そして６０ｍｌの氷水により注意して処理する。１５０ｍｌのクロロホルムを添加した後、そのバッチを１５分間、撹拌し、希塩酸により酸性化し、そしてクロロホルム（３×１５０ｍｌ）により抽出する。組み合わされた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上での下ラムクロマトグラフィー処理により、６．０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．０２ （ｂｒ， １Ｈ）。
【０１４６】
１− ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−６−フルオロ−２−キノロン
ＴＨＦ２００ｍｌ中、６．０ｇ（３０．９ｍモル）の３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−６−フルオロ−２−キノロンの溶液を、８．９ｇ（４０．２ｍモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び４．９ｇ（４０．２ｍモル）のＤＭＡＰと共に混合する。室温で２４時間後、それを蒸発により濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：９．０ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， １Ｈ）。
【０１４７】
３−（２− ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ブタノール
３７５ｍｌ（０．７５モル）の２Ｍの水酸化リチウム水溶液を、１ＬのＴＨＦ中、４４ｇ（０．１５モル）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−６−フルオロ−２−キノロンの溶液に添加する。室温で２４時間後、バッチを蒸発により濃縮し、１０％クエン酸によりｐＨ４にし、そしてエーテルにより抽出する。組合された有機抽出物を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１４８】
ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上での残留物のカラムクロマトグラフィー処理により、３４．０ｇの３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得［１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．６２ （ｂｒ． ｓ， １５Ｈ）， ２．７７ ８ｓ， ２Ｈ］， ６．４１ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｆ， １Ｈ）］、これを１ＬのＴＨＦに溶解し、そして１７ｍｌ（１２１ｍモル）のトリエチルアミン及び１１．５ｍｌ（１２１ｍモル）のエチルクロロホルメートと共に０℃で混合する。０℃で１０分後、２０．７ｇ（５４６ｍモル）の硼酸水素化ナトリウムをそれに添加し、そして１ＬのＭｅＯＨをそれにゆっくりと滴下する。バッチをさらに３０分間、０℃で撹拌し、蒸発により濃縮し、そして酢酸エチルにより希釈する。それを飽和ＮａＣｌにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量６．７ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｑ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ， １Ｈ）。
【０１４９】
２，２−ジメチルプロピオン酸−［３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル］ブチルエステル
ピリジン２００ｍｌ中、６．７ｇ（２２．７ｍモル）の３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ブタノールの溶液を、５．６ｍｌの塩化ビバロイルと共に０℃で混合する。室温で２４時間後、水をそれに添加し、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。バッチを酢酸エチルにより希釈し、１０％クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１５０】
ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により、９．０ｇの２，２−ジメチルプロピオン酸−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル］ブチルエステルを得る。その６．１ｇ（１６ｍモル）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３０ｍのトリフルオロ酢酸と共に混合する。室温で３０分後、バッチを酢酸エチルにより希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物４．０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， １Ｈ）。
【０１５１】
２，２−ジメチルプロピオン酸−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル］ブチルエステル
１０ｍｌのアセトニトリル中、１．９ｇ（８．５ｍモル）の臭化第ＩＩ銅及び１．４ｍｌ（７．０ｍモル）のｔｅｒｔ−ブチルニトリットの溶液を、６５℃に加熱し、そして１０ｍｌのアセトニトリル中、２．０ｇ（７．１ｍモル）の２，２−ジメチルプロピオン酸−［３−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル］ブチルエステルの溶液と共に１０以内、混合する。６５℃での５分間後、それを室温に冷却し、蒸発により濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムにより精製する：収量１．６ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， １Ｈ）．
【０１５２】
３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチルブタノール
−２０℃で、トルエン２０ｍｌ中、１．９７ｇ（５．７ｍモル）の２，２−ジメチルプロピオン酸−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル］ブチルエステルの溶液を、１１．９ｍｌ（１４．３ｍモル）の１．２Ｍのジイソブチルアルミニウム水素化物−トルエン溶液と共に混合する。−２０℃で３０分後、バッチを−７０℃に冷却し、そして４ｍｌのイソプロパノール及び６ｍｌの水と共に混合する。室温での２時間後、バッチを濾過し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１．２５ｇの生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， １Ｈ）。
【０１５３】
２−［１−ベンゾイル−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチルブチル］フラン
２４ｍｌのジクロロメタン中、１．０ｇ（３．８ｍモル）の３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチルブタノールの溶液を、８．５ｍｌのＤＭＳＯ、２．６６ｍｌ（１９．２ｍモル）のトリエチルアミン及び１．２３ｇ（７．７ｍモル）のピリジン−三酸化硫黄複合体により処理する。室温での１時間後、バッチを３０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌと共に混合し、そして１５分後、それを４００ｍｌのエーテルにより抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナチリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１５４】
残留物（１．１ｇ）を、８ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてＡ． Ｄｏｎｄｏｎｉなど．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２，５４８４に従って、０．８５ｍｌ（１１．５ｍｌモル）のフラン及び７．７ｍｌ（１２．３ｍモル）の１．６ＭのｎＢｕＬｉ−ヘキサン溶液から生成される、ＴＨＦ３８ｍｌ中、２−フリルリチウムの溶液に−７０℃で３０分以内に添加する。−７０℃での１．５時間後、バッチを、５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、そして４００ｍｌのＭＴＢＥにより抽出する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物（１．１ｇ）を４０ｍｌのピリジンに溶解し、そしてまず、０．９ｍｌ（７．７ｍモル）の塩化ベンゾイルと共に０℃で２時間、及び室温で２時間後、３０ｍｌのＤＭＡＰをそれに添加し、そして室温でさらに、２時間後、さらなる０．９ｍｌ（７．７ｍモル）の塩化ベンゾイルと共に混合する。
【０１５５】
室温での１８時間後、バッチを３ｍｌの水と共に混合し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物を４００ｍｌのＭＴＢＥに取り、そしてその得られる溶液を１０％クエン酸及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、生成物１．４６ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５６】
２−ベンゾイル−４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチルバレリアン酸−メチルエステル
１４０ｍｌの水−アセトニトリル−テトラクロロメタン（４：２：１）中、１０．９ｇ（５０．８ｍモル）の過ヨウ素酸ナトリウムの懸濁液を、４５ｍｇ（０．３４ｍモル）の酸化ルテニウム（ＩＶ）−水和物と共に混合する。１０分後、アセトニトリル４０ｍｌ中、２−［１−ベンゾイル−３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチルブチル］フランの溶液をそれに添加し、それをさらに１０分間、撹拌し、そしてバッチを４００ｍｌの飽和硫酸ナトリウム中に注ぐ。ＰＨを１０％クエン酸により設定し、そしてバッチを酢酸エチルにより抽出する。組合された抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１５７】
残留物を８ｍｌのＤＭＦに取り、そして０．４２ｍｌ（６．８ｍモル）のヨウ化メチル及び２．２１ｇ（６．８ｍモル）の炭酸セシウムにより処理する。室温で５時間後、バッチ２を６００ｍｌのＭＴＢＥにより希釈し、１０％硫酸及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により、生成物０．９ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７，８３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５８】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチルバレリアン酸−メチルエステル
５０ｍｌのＭｅＯＨ中、０．９８（２．１３ｍモル）の２−ベンゾイル−４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチルバレリアン酸−メチルエステルの溶液を、１．４７ｇ（１０．６ｍモル）の炭酸カリウムと共に混合し、そして室温で３時間、撹拌する。バッチを、１０％硫酸により酸性化し（ｐＨ３）、そしてそれを酢酸エチルにより抽出する。組合された抽出物を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１５９】
残留物を８ｍｌのＤＭＦに取り、そして１．９２ｇ（５．９ｍモル）の炭酸セシウム及び０．３８ｍｌ（５．９ｍモル）のヨウ化メチルと共に室温で３時間、撹拌する。バッチを１０％クエン酸と共に混合し、そしてＭＴＢＥにより抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上での下ラムクロマトグラフィー処理により、２５０ｍｇの生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７４ （５， ３Ｈ）， ３．９６ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， ２Ｈ）。
【０１６０】
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
６６３ｍｇ（１．５６モル）の１， １， １−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ−ペリオジナン；Ｄ． Ｂ． Ｄｅｓｓ， Ｊ． Ｃ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９１， １１３，７２７７）を、ジクロロメタン、１０ｍｌ中、２５０ｍｇ（０．７８ｍモル）の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチルバレリアン酸−メチルエステルの溶液に添加する。室温で１．５時間後、バッチを１５０ｍｌのＭＴＢＥにより希釈し、水５０ｍｌ中、１．２ｇの炭酸水素ナトリウム及び４．０ｇのＮａ２ＳＯ３の溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１６１】
残留物を１６ｍｌのＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１）に取り、そして３．９ｍｌ（３．９ｍモル）の１Ｍの水酸化ナトリウム溶液と共に混合する。３０分後、バッチを真空下で濃縮し、２０ｍｌの水により希釈し、そしてＭＴＢにより洗浄する。水性相を、１０％硫酸（ｐＨ２）により酸性化し、そして１００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌのジクロロメタンにより抽出する。組合された抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。０．０６ｍｌ（０．９２ｍモル）の塩化チオニルを、５ｍｌのジメチルアセトアミド中、残留物（２３０ｍｇ）の溶液に−６℃で滴下する。
【０１６２】
−６℃での３０分後、２０１ｍｇ（１．１４ｍモル）の６−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンをそれに添加する。バッチを室温で１５時間、撹拌し、１０％クエン酸５０ｍｌにより酸性化し、そして１５０ｍｌのＭＴＢＥと共に振盪する。有機相を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により、２９０ｍｇの生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）， δ（ｐｐｍ）＝１．５７ （ｓ， ６Ｈ）， −２．５ （ｓ， ３Ｈ； ＤＭＳＯシグナル下）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７，３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０３ （ｂｆ， １Ｈ）； ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３ （Ｍ＋）。
【０１６３】
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化２０】
Figure 2004505068
【０１６４】
０．２３ｍｌ（１．２５ｍモル）及びトリフルオロメチル（トリメチル）シラン及び２５６ｍｇ（０．７９ｍモル）の炭酸セシウムを、７ｍｌのＤＭＦ中、２９０ｍｇ（０．６３ｍモル）の６−［４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンの溶液に０℃で添加する。２４時間後、同じ量のシラン及び塩基を添加し、そして室温でさらに２４時間、撹拌する。バッチを酢酸エチル１５０ｍｌにより希釈し、水及び飽和ＨＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。シリカゲル上での残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物２３０ｍｇを生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）； ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ＝５３１，５３３ （Ｍ＋）。
【０１６５】
例９．６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）インダン
トルエン−ＴＨＦ（３：１）中、１０ｍｌ（１４ｍモル）の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムを、ＴＨＦ４０ｍ中、１．６ｇ（１０ｍモル）の４−アセチルインダン（Ｆ． Ｄａｌｌａｃｋｅｒ， Ｊ．Ｖａｎ Ｗｅｒｓｃｈ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７２， １０５，２５６５）の溶液に０℃で滴下する。０℃での３０分及び室温での１．５時間後、バッチを２００ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、１Ｍの塩酸及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上での残留物のカラムのクロマトグラフィー処理により、生成物０．６４ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）。
【０１６６】
６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸
０．６３ｇ （３．４ｍモル）の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）インダンを、０．９６ｇ（５．１ｍモル）の２−トリメチルシロキシアクリル酸−エチルエステル（Ｈ． Ｓｕｇｉｍｕｒａ， Ｋ． Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９２， ６５， ３２０９）と共に、２０ｍｌのジクロロメタン中ん導入し、そして０．３１ｍｌ（２．６ｍモル）の塩化錫（ＩＶ）により−７０℃で処理する。−７０℃で２０分後、バッチを、半濃縮された炭酸カリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された抽出物を、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。０．８９ｇの油状物を得、これを３０ｍｌのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（２：１）に溶解し、そして１２．８ｍｌ（１２．８ｍモル）の１ＭのＮａＯＨと反応せしめる。室温で２時間後、バッチを真空下での蒸発により濃縮し、そして残留物を水３０ｍｌに取る。水性相をエーテルにより洗浄し、そして５０ｍｌの１Ｍの塩酸により酢酸化する。酢酸エチルによる抽出、乾燥（硫酸ナトリウム）及び蒸発による濃縮により、酸０．６４ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ）， ７．０４−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１６７】
６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミ ノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
０．６３ｇ （２．６ｍモル）の６−［４−（インダン−４’−イル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸］及び０．６９ｇ（３．９ｍモル）の６−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、例１に記載のようにして生成物０．３１ｇに転換する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｐｅｎｔ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）。
【０１６８】
６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化２１】
Figure 2004505068
例１の説明に類似する手段で、０．３１ｇ（０．７７ｍモル）の６−［４−（インダン−４’−イル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンと、０．３６ｍｌ（３．１モル）のトリフルオロメチル（トリメチル）シラン及び６２６ｍｇ（１．９ｍモル）の炭酸セシウムとを、９ｍｌのＤＭＦ下で反応せしめる。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理の後、９０ｍｇの生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （Ｃｌ） ｍ／ｚ＝４７５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
例９の鏡像異性体の分離：
例９の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（９５：５， ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィー処理により分離する。従って、次のセラミ体８３０ｍｇが得られる。
第１画分としての（−）６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチルー２，３−ベンズオキサジン−１−オン：３１０ｍｇ、［ＭＳ （Ｃｌ） ｍ／ｚ＝４７５ （ＭＨ＋），αＤ＝−５．５７°（テトラヒドロプランにおいてｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）６−［４−（インダン− ４ ’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチルー２，３−ベンズオキサジン−１−オン：２８０ｍｇ， ［引火点１９６−１９７℃、αＤ＝＋５５．７°（テトラヒドロフランにおいてｃ＝０．５）］。
【０１７０】
例 １０．６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
２−ベンゾイル−４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−４−メチルバレリアン酸−メチルエステル
トルエン４０ｍｌ中、０．５３ｇ（１．２５ｍモル）の２−ベンゾイル−４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチルバレリアン酸−メチルエステル及び７７ｍｇ（０．０７ｍモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液を、ビニル（トリブチル）錫により８時間、環流する。次に、それを蒸発により濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する：３２０ｍｇの生成物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７，８０ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１７１】
４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチルバレリアン酸−メチルエステル
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｄｄｄ， １Ｈ９， ５．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ）。
【０１７２】
６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ８．９８ （ｂｒ， １Ｈ）。
【０１７３】
６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化２２】
Figure 2004505068
【０１７４】
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）， δ（ｐｐｍ）＝１．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， １ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， １ｈ）， ６．８５ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ８，７３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ＝４７９（ＭＨ＋）。
【０１７５】
例 １１．６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニトリル
トルエン２５０ｍｌ中、６．８０ｇ（４１．４ｍモル）の４−フルオロベンゾトリフルオリドの溶液を、１２４ｍｌ（６２ｍモル）の５Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジド−ＴＨＦ溶液及び９．４４ｇ（１３７ｍモル）のイソ酪酸ニトリルと共に０℃で混合する。バッチを６０°で４時間、撹拌し、そして水及び酢酸エチルによる冷却の後、希釈する。有機相を分離し、１０％硫酸及び飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、７．６８ｇの生成物を生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝１．７６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１７６】
４−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ペンテン酸−エチルエステル
トルエン２５０ｍｌ中、７．６ｇ（３６ｍモル）の２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニトリルの溶液を、５７ｍｌ（６８ｍモル）の１．２Ｍのジイソプチルアルミニウム水素化物−トルエン溶液と共に−７０℃で混合する。−７０℃での１時間後、１０％酒石酸をそれに滴下し、そしてそれを室温で１５分間、撹拌する。バッチをエーテルにより希釈し、有機相を分離し、そして飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する；７．９６ｇの粗２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアルデヒド。
【０１７７】
その２．０５ｇ（９．２５ｍモル）を、ＤＭＥ６ｍｌに溶解し、そしてＤＭＥ１２ｍｌ中、３．１０ｇ（１３．９ｍモル）のホスホノ酢酸−トリエチルエーテル及び０．５５ｇ（１３．９ｍモル）の６０％水素化ナトリウムから調製された溶液に滴下する。室温での１時間後、バッチを飽和ＮＨ４Ｃｌと共に混合し、そして酢酸エチル及び水により稀釈する。相を分離し、水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機抽出物を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸留により濃縮する。残留物を、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製する：１．７２ｇの生成物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２１ （ｑ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１７８】
２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）バレリアン酸−エチルエステル
１．７２ｇ（６．０ｍモル）の４メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ペンテン酸−エチルエステルを、０．１７ｇの１０％パラジウム／活性化された炭素触媒の存在下で酢酸エチルにおいて、水素分雰囲気（１ａｔｍ）下で１５時間、撹拌する。バッチをセライト上で濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する：１．７２ｇの４−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）バレリアン酸−エチルエステル。その０．５７ｇ（２．０ｍモル）を７ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして５．６ｍｌ（２．８ｍモル）のカリウムメチルジシラジド−トルエン溶液により−７８℃で処理する。２５分後、ＴＨＦ７ｍｌ中、０．７３ｇ（２．８ｍモル）の０．７３ｇ（２．８ｍモル）の３−フェニル−２−フェニルスルホニルオキサジリジン（Ｆ．Ａ． Ｄａｖｉｓ， Ｓ． Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ， Ｊ．Ｃ． Ｔｏｗｓｏｎ， Ｓ． Ｌａｌ． Ｔ． Ｒｅｄｄｙ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ２０８７）をそれに滴下し、そして−７８℃で３０分間、撹拌する。
【０１７９】
バッチを飽和ＮＨ４Ｃｌと共に混合し、そして室温で１時間以内の間、加熱する。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物をエーテルに取り、固体を濾過し、相を分離し、そして水性相をエーテルにより抽出する。組み合わされた有機抽出物を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、生成物０．１４ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．２６ （ｔ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）。
【０１８０】
６−［４−メチル−２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキシジン−１−オン
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７，５８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ８．９３ （ｂｒ， １Ｈ）； ＭＳ （Ｃｌ） ｍ／ｚ＝４３３ （ＭＨ＋）。
【０１８１】
６−［ ２ −ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化２３】
Figure 2004505068
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）； ８．７３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ＝５０３ （ＭＨ＋）。
【０１８２】
例 １２．６−［４−（ ２ −ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２ ，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化２４】
Figure 2004505068
【０１８３】
例８に類似して生成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）； ８．３４ （ｄ， １Ｈ）； ８．４３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。
【０１８４】
例 １３．６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化２５】
Figure 2004505068
【０１８５】
これは例１２合成における副生成物として蓄積する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｄ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）； ８．３５ （ｄ， １Ｈ）； ８．７０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）。
【０１８６】
例 １４．６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル
１．９５ｇ（３０ｍモル）のシアン化カリウムを、４５ｍｌのエタノール／８ｍｌの水中、５．１４ｇ（２０ｍモル）の５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミドの溶液に添加し、そしてそれを、室温で６４時間、撹拌する。その反応溶液を、酢酸エチルにより稀釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により抽出する。有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残る残留物を、バルブ管蒸留により精製し、そして再結晶化する。収率：３．６ｇ（８９％）。引火点４１−４２℃。
【０１８７】
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルについて記載される方法に類似して、２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルを無色の油状体として得る：沸点９０℃／０．０４ｈＰａ。
【０１８８】
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−プロピオンアルデヒド
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドについて記載される方法に類似して、２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−プロピオンアルデヒドを無色の油状体として得る：沸点８０℃／０．０５ｈＰａ。
【０１８９】
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−オキソ バレリアン酸
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−オキソバレリアン酸について記載される方法に類似して、４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−オキソバレリアン酸を粘性の油状体として得る。
【０１９０】
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）＝１．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１（ｄｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， １０．３４ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０１９１】
６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化２６】
Figure 2004505068
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）＝１．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ），２．５６ （ｄ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄ， １Ｈ），３．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３２（ｄｄ， １Ｈ）， ７．５６−７．６６（ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｓ， １Ｈ）；ＭＳ（Ｅ１）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋）。
【０１９２】
例 １４ の鏡像異性体の分離：
例１４の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（１９：１、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体１００ｍｌから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：４０ｍｇ［引火点１６２−１６５℃、αＤ＝−４５．５°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：３８ｍｇ［引火点１６０−１６５℃］。
【０１９３】
例１４に類似して、表６の化合物を得る。
トリフルオロメチル化合物：
【０１９４】
【表６】
Figure 2004505068
【０１９５】
例 １５．６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１ −ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
２−メチル−２−（１−ナフチル）−プロピオニトリル
ＤＭＦ２００ｍｌ及び１５ｍｌ（２４０ｍモル）のヨウ化メチル中、１６．７ｇ（１００ｍモル）の１−ナフチルアセトニトリルの溶液を、１０．４ｇ（２６０ｍモル）の水素化ナトリウムと共に０℃で混合する（さらに２．５時間以内）。バッチを、０℃で３時間及び２５℃で１８時間、撹拌する。それを氷及び酢酸エチルと共に混合する。有機相を１０％硫酸により酸性化し、水により３度洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。大規模精製を、油ポンプ真空下でバルブ管蒸留（６０−１３０℃の沸点範囲）より行う；収量：１８．８ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝２．００ （ｓ， ６Ｈ）， ７．４１−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄｄｄ， １Ｈ９， ７．８７ （ｄ ｂｒ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）。
【０１９６】
４−メチル−４−（１−ナフチル）−２−ペンテン酸−エチルエステル
例１１の４−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ペンテン酸−エチルエステルの生成に類似して、７．６２の生成物を、８．８１ｇ（４５．１ｍモル）の２−メチル−２−（１−ナフチル）−プロピオニトリルから得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．２５ （ｔ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８−７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００−８．０８ （ｍ， １Ｈ）。
【０１９７】
２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（１−ナフチル）−バレリアン酸−エチルエステル
例１１の２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレリアン酸−エチルエステルの生成に類似して、３．５２の生成物を、７．６２ｇ（２８．４ｍモル）の４−メチル−４−（１−ナフチル）−２−ペンテン酸−エチルエステルから得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．１４ （ｔ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， １Ｈ），２．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９５−４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ）。
【０１９８】
６−［４−メチル−２−オキソ−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
例１１に類似して、生成物８６１ｍｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ ｂｒ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ ｂｒ， １Ｈ）。
【０１９９】
６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化２７】
Figure 2004505068
【０２００】
例８に類似して、生成物７．７１ｍｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ ｂｒ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）。
【０２０１】
例 １６．６−［３− ｛ １−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル ｝ −２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
１−（２−クロロフェニル）−シクロプロペン−カルボニトリル
ＤＭＦ１４２ｍｌ中、１３．１ｇの２−クロロフェニルアセトニトリル及び２０．３ｇの１，２−ジプロモプロパンの溶液を、室温で９ｇの水素化ナトリウム［油中、５５−６５％］と共に混合する。それを７時間撹拌し、そして注意して水に添加する。酢酸エチルによる抽出及びシリカゲルによる濾過の後、所望する生成物を得る：１３．１ｇ。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝１８０。
【０２０２】
１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルバルデヒド
トルエン１１６ｍｌ中、１３．１ｇの１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルバルデヒドを、６４．５ｍｌのジイソブチルアルミニウム水素化物と共に少しづつ−７０℃で混合する。−７０℃での４時間後、３４３ｍｌの酢酸エチルを添加する。それを室温に一晩にわたってする。水及び酢酸エチルを添加し、珪藻土上で濾過し、酢酸エチル溶液を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を用いてのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理の後、９．７ｇの生成物を得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝１８０。
【０２０３】
２−エトキシ−３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−アクリル酸エチルエステル
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中、１４．３ｇのホスホネートを、０℃で２９ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドと共に混合する。それを０℃で２０分以上の間、撹拌する。テトラヒドロフラン１０ｍｌ中、９．７ｇの１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルバルデヒドを滴下する。室温で２４時間後、それを水と共に混合し、酢酸エチルにより抽出し、酢酸エチル溶液を水により洗浄し、そして乾燥する（硫酸ナトリウム）。蒸発による濃縮の後、１５．５ｇの生成物を得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝２９４。
【０２０４】
２−エトキシ−３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−アクリル酸
１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（エタノール：水＝２：１）３５０ｍｌ中、１５．４ｇの２−エトキシ−３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−アクリル酸エチルエステルを室温で２４時間、撹拌する。溶媒を蒸留し、残留物を水とジエチルエーテルとの間に分配し、水溶液を２Ｎの塩酸により酸性化し、そしてジエチルエーテルにより抽出する。有機相を水により洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮し、１１．２ｇの生成物を得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝２６６。
【０２０５】
３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−２−オキソ−プロピオン酸
１１．２ｇの２−エトキシ−３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−アクリル酸を、１Ｍの硫酸２３０ｍｌ及び濃酢酸４２ｍｌにおいて、１１０℃で２４時間、撹拌する。水を添加し、それを酢酸エチルにより抽出し、そして酢酸エチルを水により洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）及び蒸発による濃縮の後、１０．７ｇの生成物を得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝２３８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４９ （ｍ， １Ｈ）。
【０２０６】
６− ｛ ３−［１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
ジメチルアセトアミノ１７５ｍｌ中、１０．７ｇの３−［１−（２−クロロフェニル）−１−シクロプロピル］−２−オキソプロピオン酸を、塩化チオニル４．１ｍｌと共に−５℃で混合し、そしてそれを、２０分間、撹拌する。次に、５．０ｇのＭＢＯを、固体形で添加する。室温で２０時間後、水及び酢酸エチルを添加し、酢酸エチル溶液を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（０％−３０％）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、９．６ｇの生成物を得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝３９７。
【０２０７】
６− ｛ ３−［１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル］−２−ヒドロキシ −２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中、９．５ｇの６−｛３−［１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、１６．９ｍｌのトリフルオロメチル−トリメチルシラン及び９．６５ｇの炭酸セシウムと共に０℃で混合する。室温で２４時間後、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物で満ちたスパチュラ先端からそれを添加し、そしてそれを３０分以上の間、撹拌する。それを水及び酢酸エチルと共に混合し、酢酸エチル溶液を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル（０％−３０％）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、２．９８ｇの生成物を得る。引火点１９５−１９６℃。
【０２０８】
例 １６ の鏡像異性体の分離：
例１６の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（１９：１、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体２．６８ｇから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）−６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：１．３ｇ［引火点２３３−２３５℃、αＤ＝−８１．４°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）−６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：１．２５ｇ［引火点２３８−２４０℃］。
【０２０９】
例１６に類似して、表７〜１２の化合物を得る。
塩素化合物
【表７】
Figure 2004505068
【０２１０】
【表８】
Figure 2004505068
【０２１１】
トリフルオロメチル化号物：
【表９】
Figure 2004505068
【０２１２】
弗素化合物：
【表１０】
Figure 2004505068
【０２１３】
【表１１】
Figure 2004505068
【０２１４】
臭素化合物：
【表１２】
Figure 2004505068
【０２１５】
例 １７．６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
２−メチル−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−プロピオニトリル
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルについて記載される方法に類似して、２−メチル−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−プロピオニトリル（沸点１４０℃／０．０５ｈＰａ）を合成する。
２−メチル−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−プロピオンアルデヒド
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドについて記載される方法に類似して、２−メチル−２−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−プロピオンアルデヒド（沸点１４０℃／０．０５ｈＰａ）を得る。
【０２１６】
４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−オキソバレリアン酸
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸について記載される方法に類似して、４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−オキソバレリアン酸を得る。
６−［４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］フタリドに類似して、４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−オキソバレリアン酸及び６−アミノ−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから得る（引火点１８４−１８７℃）。
【０２１７】
６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：
【化２８】
Figure 2004505068
【０２１８】
を、例１に類似して、６−［４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから得た（引火点２０１−２０３℃）。
【０２１９】
例 １８．５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］フタリド
【化２９】
Figure 2004505068
【０２２０】
メタノール１５ｍｌ中、６５．８ｍｇの（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリドを、２０ｍｇのパラジウム／炭素（１０％）の存在下で標準の圧力下で、水素により３時間以内、還元し、珪藻土上に吸入し、そして蒸発により濃縮する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、引火点１７４℃の５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド５１ｍｇを得る。
【０２２１】
例 １９．６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化３０】
Figure 2004505068
【０２２２】
４２ｍｇの６−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、１ｍｌの酢酸及び１ｍｌのテトラヒドロフランｂに溶解し、２２．５ｍｇの鉄粉末と共に混合し、そして室温で１６時間、撹拌する。それを珪藻土上に吸入し、蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。ヘキサン／酢酸エチル（１．５：１）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理及びジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、１０ｍｇの６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを得る（引火点２０８℃）。
【０２２３】
例 ２０．６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化３１】
Figure 2004505068
【０２２４】
テトラヒドロフラン０．５ｍｌ中、９．４ｍｇの６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン及び０．０４ｍｌの酢酸無水物を、室温で２日間、撹拌し、そして酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合する。酢酸エチル溶液を乾燥し、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、８ｍｇの６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを得る。ＭＳ （ｅｉ）： Ｍ＋＝５１０。
【０２２５】
例 ２１．５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド
【化３２】
Figure 2004505068
【０２２６】
を、例２０に類似して、５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリドを得る（引火点１２５℃）。
【０２２７】
例 ２２．５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド
【化３３】
Figure 2004505068
【０２２８】
１７．７ｍｇの５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド、０．４ｍｌのピリジン及び０．０７８ｍｌの塩化メシルを、室温で１７時間、撹拌し、酢酸エチルと共に混合し、そして１Ｎの塩酸により３度、洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥し、そして蒸発により濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、１１ｍｇの５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリドを得る（引火点２１８℃）。
【０２２９】
例 ２３．
６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、例３に類似して、６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから得る；Ｍ＋＋１＝５４３（７９Ｂｒ）及び５４５（８１Ｂｒ）。
【０２３０】
例 ２３ の鏡像異性体の分離：
例２３の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（９３：７、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体２００ｍｇから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：８６ｍｇ［引火点２３３−２３５℃、αＤ＝−８１．４°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）−６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：８２ｍｇ。
【０２３１】
例 ２４．（＋）−６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化３４】
Figure 2004505068
【０２３２】
７８ｍｇの（＋）−６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、１．４ｍｌのジクロロメタンにおいて、ジクロロメタン中、三弗化硼素の１Ｍ溶液０．７１ｍｌと共に０℃で混合する。０℃での２時間の撹拌の後、その混合物を水に添加し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。残留物をヘキサンと共に粉砕した後、標記化合物を結晶形で得る；引火点２２６−２３１℃、［α］Ｄ＝＋９１．１°（クロロホルムにおいてＣ＝０．５）。
【０２３３】
例 ２５．（−）−６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化３５】
Figure 2004505068
【０２３４】
これを、例２４に類似して、その対応する（−）−６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンから出発して生成する。引火点２２７−２３１℃、［α］Ｄ＝−９４．３°（クロロホルムにおいてＣ＝０．５）。
【０２３５】
例 ２６．６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体：
２−メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ブチロニトリル及び２−メチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ブチロニトリル
【０２３６】
【化３６】
Figure 2004505068
【０２３７】
トルエン１８２ｍｌ中、５．０ｇ（３７．８５ｍモル）の１，２，３−トリフルオロベンゼン、３．３０ｇ（３９．７４ｍモル）の２−メチルブチルニトリル及び７５．７ｍｌ（トルエン中、０．５Ｍ）のカリウム−ビス−トリメチルシリルアミドの溶液を、６０℃で３時間、加熱する。それを氷水及びエーテルと共に混合する。有機相を１０％硫酸により酸性化し、そして水により３度、洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下での蒸発により濃縮する。エーテル−ヘキサン（０−４％）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、３．８ｇの２−メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ブチロニトリル及び１．６ｇの２−メチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ブチロニトリルを得る。
【０２３８】
２−メチル−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ブチロニトリル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．８８ （ｔ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５−２．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３−７．４ （ｍ， １Ｈ）。
２−メチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ブチロニトリル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝１．０６ （ｔ， ３Ｈ）， １．８９ （ｔ， ３Ｈ）， １．９５−２．１ （ｍ， Ｈ）， ２．１５−２．３ （ｍ， Ｈ）， ６．８５−６，９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， １Ｈ）。
【０２３９】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルブチルアルデヒド
【化３７】
Figure 2004505068
【０２４０】
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルでヒドロについて記載される方法ン類似して、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルブチロニトリルを、無色の油状物として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．７９ （ｔ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−２．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ９．６８ （ｄ， １Ｈ）。
【０２４１】
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロン酸
【化３８】
Figure 2004505068
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸について記載される方法に類似して、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロン酸を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．７１ （ｔ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９−７．１ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２４２】
６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化３９】
Figure 2004505068
【０２４３】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．７３ （ｔ， ３Ｈ）， １．５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ９．０ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０２４４】
６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化４０】
Figure 2004505068
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを得る。そのジアステレオマー混合物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０−１００％）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により分離する。
【０２４５】
ジアステレオマー１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．６６ （ｔ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９−７．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）；
ジアステレオマー２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．６２ （ｔ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）。
【０２４６】
例 ２７．６−［４−（２，６−ジフルオロフェイル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルブチルアルデヒド
【化４１】
Figure 2004505068
【０２４７】
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドに関して記載される方法に類似して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルブチロニトリルを無色の油状物として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．８３ （ｔ， ３Ｈ）， １．４９ （ｔ， ３Ｈ）， １．９−２．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， １Ｈ）。
【０２４８】
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロンサン
【化４２】
Figure 2004505068
【０２４９】
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレリアン酸に関して記載される方法に類似して、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロンサンを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．７６ （ｔ， ３Ｈ）， １．６２ （ｔ， ３Ｈ）， １．７ （ｍ， Ｈ）， １．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）。
【０２５０】
６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソカプロイルアミノ］− ４ −メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化４３】
Figure 2004505068
【０２５１】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−２−オキソカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．８１ （ｔ， ３Ｈ）， １．６４ （ｔ， ３Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ９．１ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０２５２】
６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロカプロイルアミノ］− ４ −メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化４４】
Figure 2004505068
【０２５３】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、ジアステレオマー混合物として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）＝０．７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， １．５，１．７ （２ｔ， ３Ｈ）， ２．０−３．２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．４−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４−８．４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５，８．９ （２ｂｓ， １Ｈ）。
【０２５４】
例 ２８．６− ｛ ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルア ミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
前駆体
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル：
６．７６ｇの（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−アセトニトリル及び５．７ｍｌの２，２−ジクロロジエチルエーテルを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、そして３．７ｇの水素化ナトリウム（６０％）と共に、水により冷却しながら、２．５時間以内、混合する。０℃で３時間、及び室温で１６時間後、それを氷水及び酢酸エチルと共に混合し、１Ｍの塩酸により酸性化し、そして酢酸エチル相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発により濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、６．２ｇの４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ピラニルカルボニトリル（引火点９１−９３℃）を得る。
【０２５５】
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドについて記載される方法に類似して、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物として得る（沸点１４５℃／０．０４ｈＰａ）。
【０２５６】
３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−オキソプロピオン酸
４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルオキサバレリアン酸について記載される方法に類似して、３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−オキソプロピオン酸を、得る（引火点１５８℃）。
【０２５７】
６− ｛ ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロプラン−４−イル］−２−オキソプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズ オキサジン−１−オン
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキサバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロプラン−４−イル］−２−オキソプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを合成する（引火点２０６−２０８℃）。
【０２５８】
６− ｛ ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン
【化４５】
Figure 2004505068
【０２５９】
６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンについて記載される方法に類似して、６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンを、合成する。引火点２２４−２２６℃。
【０２６０】
例 ２８ の鏡像異性体の分離：
例２８の鏡像異性体混合物を、ヘキサン／エタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いて、キラル支持媒体（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＲ， ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｍｐａｎｙ）上でのクロマトグラフィーにより分離する。従って、ラセミ体３００ｍｇから得られたものは次の通りである：
第１画分としての（−）−６− ｛ ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：１２９ｍｇ［引火点１８１−１８３℃、αＤ＝−８３．２°（テトラヒドロフランにおけるｃ＝０．５）］、及び
第２画分としての（＋）−６− ｛ ３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ ｝ −４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン：１２９ｍｇ（引火点１８１−１８３℃）。
【０２６１】
例 ２９：
ＧＲをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたＳｆ９細胞のシトソール調製物の使用、及び対照物質としての１０ｎＭの［３Ｈ］−デキサメタゾンによるグルココルチコイド受容体−（ＧＲ）−結合試験（Ｌｅｆｅｂｖｒｅなど．， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ３３， ５５７−５６３， １９８９を参照のこと）においては、式Ｉの化合物は、ＧＲに対して非常に高い親和性を示す（表１３を参照のこと）。
【０２６２】
【表１３】
Figure 2004505068
【０２６３】
例 ３０：
抗炎症作用の能力を、サイトカインＩＬ−８の分泌の阻害により細胞試験において決定する。本発明の一般式Ｉの化合物は、リポ多等（ＬＰＳ）により誘発されるヒト単球細胞系ＴＨＰ−１におけるサイトカインＩＬ−８の分泌を阻害する。サイトカインの濃度を、市販のＥＬＩＳＡキットにより、その上清液において決定した。これに関して、式Ｉの化合物は、阻害において高い〜非常に高い能力及び作用を示す（表１４を参照のこと）。
【０２６４】
【表１４】
Figure 2004505068
【０２６５】
例 ３１：
一般式Ｉの化合物の抗炎症作用を、ラット及びマウスにおけるはず油により誘発された炎症における動物実験において試験した（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９５）， １８２， ９９−１０８）。これに関しては、エタノール溶液中、はず油を、動物の耳に局部的投与した。試験物質を、はず油の２時間前、全身投与した。１６〜２４時間後、耳の重量を、炎症性水腫の基準として測定した。これに関しては、式Ｉの化合物は、標準（プレドニゾロン）に相当でき、そして時々、またより強い、はず油誘発された炎症の阻害を示す（表１５を参照のこと）。
【０２６６】
【表１５】
Figure 2004505068
【０２６７】
例 ３２：
ステロイド誘発された異化代謝の副作用についてのパラメーターとして、酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を、分光計により肝臓均質物から決定した。その活性は、グルココルチコイドの所望しない代謝作用の良好な基準を表す。ＴＡＴ誘発を測定するために、動物を、試験物質の投与後８時間で殺害し、肝臓を取り出し、そして均質物におけるＴＡＴ活性を測定する。この試験においては、それらが抗炎症作用を有する用量で、一般式Ｉの化合物は、ステロイドに比較して、チロシンアミノトランスフェラーゼをほとんどか又はまったく誘発しない（表１６）。
【０２６８】
【表１６】
Figure 2004505068
【０２６９】
＊：誘発因子は、処理されていない動物に比較して、処理された動物においてチロシンアミノトランスファーゼ酵素活性においてその対応するｎ倍の上昇性を表す。

Claims (8)

  1. 下記一般式Ｉ：
    Figure 2004505068
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、Ｃ１−Ｃ５−アルキル基を表すか、又は鎖のＣ−原子と一緒に、合計３〜７個の結合を有する環を表し、
    Ｒ３は、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基又は直鎖もしくは枝分かれ鎖の部分的にもしくは完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基を表し、
    Ａは、下記式：
    Figure 2004505068
    （式中、点線は界面部位を意味し、
    Ｒ４〜Ｒ８は、同じであるか又はお互い異なっており、そして水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＯＯＲ９基（ここでＲ９は、水素原子、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基もしくはベンジル基を表す）、ＣＯＮＲ１０基（ここでＲ１０は、水素原子、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基を表す）、ＮＨＲ１１基（ここでＲ１１は、水素原子、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖もしくは枝分かれ鎖の部分的にもしくは完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５） アルキル基、又は任意にはハロゲンもしくはＣ１−Ｃ５−アルキル基により置換されていてもよい−ＳＯ２−フェニル基を表す）、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルケニル基、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−Ｃ５−アルキニル基、弗素原子により部分的にもしくは完全に置換されている直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、Ｃ１−Ｃ５−アシル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、環Ａの２つの炭素原子と一緒に、合計５〜７個の結合を有する飽和又は不飽和炭素環式環を意味する）で表される基を表し、
    Ａｒは、下記一般部分式１又は２：
    Figure 2004505068
    （式中、基Ｘ３ａ， Ｘ３ｂ， Ｘ４， Ｘ６， Ｘ７ （部分式１における）及びＹ４， Ｙ５， Ｙ７及びＹ８（部分式２における）は、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−Ｃ５−アルキル基、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖の、部分的には完全に弗素化されたＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味し、
    基Ｘ４， Ｘ６， Ｘ７（部分式１における）又はＹ５， Ｙ７， Ｙ８（部分式２における）はさらに、同じであるか又は異なっており、そして水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ基又はＣ１−Ｃ５−アルカノイルオキシ基を意味する）で表される基から選択された環システムを表す］
    で表される化合物類、及びそれらのラセミ体又は別々に存在する立体異性体、及び任意には、それらの生理学的適合できる塩の炎症の処理のための医薬剤の生成のためへの使用。
  2. ６−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ５−［４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    ６−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ５−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    ６−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ５−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    ６−［４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（インダン−４’−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（５−フルオロ−２−ビニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−エテニル−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−エチル−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（５−フルオロ−２−フェニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−｛５−フルオロ−２−（フラン−２’−イル）フェニル｝−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−４−（１−ナフチル）−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン１−オン；
    （−）６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルヘキサノイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルヘキサノイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニル］−アミノ−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，３−ジフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−シクロブチル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［３−｛１−（２−ブロモフェニル）−シクロプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［２−ヒドロキシ−４−メチル−４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    （−）５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    （＋）５−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    ６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    （−）５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    （＋）５−［４−（２−アセチルアミノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイル−アミノ］−フタリド；
    ５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    （−）５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    （＋）５−［４−（５−フルオロ−２−メシルアミノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルバレロイルアミノ］−フタリド；
    ６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチル−バレロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−４−トリフルオロメチルカプロイルアミノ］−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    ６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （−）６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オン；
    （＋）６−｛３−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ｝−４−メチル−２，３−ベンズオキサジン−１−オンである請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  3. 請求項２記載の２，３−ベンズオキサジン１−オン。
  4. 医薬剤の生成のためへの請求項２記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  5. 炎症を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項２記載の化合物の使用。
  6. 請求項２記載の少なくとも１つの化合物、及び医薬的に適合できるビークルを含む医薬製剤。
  7. 大部分、炎症、アレルギー及び／又は増殖工程と同時に発生する下記疾病：
    （ｉ）肺疾患；
    （ｉｉ）リウマチ性疾患／自己免疫疾患／変形性関節疾患；
    （ｉｉｉ）アレルギー；
    （ｉｖ）脈管炎；
    （ｖ）皮膚疾患；
    （ｖｉ）腎症；
    （ｖｉｉ）肝臓疾患；
    （ｖｉｉｉ）胃腸疾患；
    （ｉｘ）直腸疾患；
    （ｘ）眼疾患；
    （ｘｉ）耳鼻咽喉領域の疾病；
    （ｘｉｉ）神経疾患；
    （ｘｉｉｉ）血液疾患；
    （ｘｉｖ）腫瘍疾患；
    （ｘｖ）内分泌疾患；
    （ｘｖｉ）移植組織；
    （ｘｖｉｉ）重度のショック状態；
    （ｘｖｉｉｉ）腎上不全による置換療法；
    （ｘｉｘ）嘔吐；
    （ｘｘ）炎症起源の痛み（例えば、腰痛）の少なくとも１つを処理するために医薬剤の生成のためへの請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１つの化合部部の使用。
  8. 請求項１及び２記載の一般式Ｉの化合物の生成方法であって、
    下記一般式ＩＩ：
    Figure 2004505068
    ［式中、Ａ， Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに示される意味を有する］で表されるα−ケトカルボン酸を、下記一般式ＩＩＩ：
    （Ｒ１２）３ＳｉＲ３　　　　　　（ＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ３は一般式Ｉに示される意味を有し、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ５−アルキル基を意味する］で表される化合物により、触媒、例えば弗化物塩又は塩基性化合物、例えばアルカリ炭酸塩の存在下で任意にはエステル化し、又はアルカリ金属化合物、例えばグリニャール試薬又はリチウムアルキルと反応せしめ、下記一般式ＩＶ：
    Figure 2004505068
    で表される化合物を形成せしめ、
    任意には、前記エステルを再び分解し、そして次に、下記一般式Ｖ：
    Ａｒ−ＮＨ−Ｒ１３　　　　　（Ｖ）
    ［式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−Ｃ５−アシル基を意味し、そしてＡｒは一般式Ｉにおいて示される意味を有する］で表される化合物と反応せしめ、それにより、次に、基Ｒ１３を分解せしめ、又は一般式Ｖ：
    Ａｒ−ＮＨ−Ｒ１３　　　　　 （Ｖ）
    ［式中、Ｒ１３は水素原子又はＣ１−Ｃ５−アシル基を意味し、そしてＡｒは一般式Ｉにおいて示される意味を有する］で表される化合物と直接的に反応せしめ、
    任意には、例えば酸塩化物への転換による酸機能の活性化の後、基Ｒ１３をいずれかの順序で分解し、そして下記一般式ＩＩＩ：
    （Ｒ１２）３−ＳｉＲ３　　　　　 （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ３及びＲ１２は上記で表された意味を有する］で表される化合物と、触媒、例えば弗化物塩又は塩基性化合物、例えばアルカリ炭酸塩の存在下で反応せしめるか、又はアルカリ金属化合物、例えばグリニャール試薬又はリチウムアルキルと反応せしめることを特徴とする方法。
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