MXPA01005280A - Antiinflamatorios no esteroides - Google Patents

Abstract

La presente invención describe el uso de (compuestos de) la fórmula general I, en la que A, B, A, Ar, R', R2 y R3 tienen el significado indicado con mayor detalle en la descripción para la elaboración de medicamentos, con actividad antiinflamatoria. Los compuestos de la fórmula general (I) revelan una clara disociación entre actividades antiinflamatorias y metabó1icas.

Description

ANTI INFLAMATORIOS NO ESTEROIDES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos no. esteroides para la elaboración de medicamentos que tienen una actividad antiinflamatoria, asi como a los compuestos no esteroides mismos. Además de una gran cantidad de compuestos esteroides que ligan al receptor de glucocorticoides y que tienen actividad antiinflamatoria (glucocorticoides) , se conocen compuestos no esteroides para los que no se ha comprobado hasta ahora una inhibición de la inflamación a pesar de que ligan al receptor de glucocorticoides [compárese Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (197) 571]. Se describieron además compuestos no esteroides que se derivan de compuestos esteroides, presentan afinidad al receptor de glucocorticoides y que probablemente tienen actividad antiinflamatoria por intermedio del receptor [J. Med. Chem. 36, 3278-3285]. Sin embargo, estos compuestos no demostraron ventaja alguna frente a los glucocorticoides esteroides en experimentos con animales, es decir, no fué posible separar la actividad iantiinflamatoria de los efectos metabólicos, por ejemplo, la supresión de la función suprarrenal. Se han descubierto ahora compuestos no esteroides que ligan bien al receptor de glucocorticoides y, por intermedio de este enlace producen una inhibición de la inflamación. En el experimento con animales, estos compuestos muestran claras disociaciones entre efectos antiinflamatorios y metabólicos, y por lo tanto son superiores tanto a los glucocorticoides esteroides descritos hasta la fecha como también a los no esteroides. Los compuestos que de acuerdo a la invención son adecuados para la elaboración de medicamentos que tienen una actividad antiinflamatoria son los compuestos no esteroides de la fórmula general I I en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 ó, junto con el átomo de C de la cadena, representan un anillo con un total de 3-7 eslabones, RJ representa un grupo alquilo de C1-C5 o un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorado, A representa el grupo (la linea a rayas significa el punto de enlace) , en la que R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, un grupo acilo de C1-C10, un grupo carbalcoxialquilo de C3-C10, un grupo cianalquilo de C2-C5, un grupo alquilo de C3-C?o insustituido o sustituido, un grupo propargilo insustituido o -sustituido, un grupo alcoxialquilo de C2-C5, un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente sustituido por átomos de flúor, R5 a R8 son iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alcoxi de C1-C5, 20 asi como R4 y R5 significan juntos un anillo heterociclico, el cual adicionalmente al átomo de oxigeno puede, contener eventualmente al menos otro heteroátomo del grupo que comprende oxigeno, nitrógeno, azufre, con un total de 5-7 miembros, B representa un grupo carbonilo o CH2, y Ar representa un sistema cíclico seleccionado del grupo de las fórmulas parciales 2 - 5, en que los radicales X3a, X3b, X4, X6, X7 (en las fórmulas parciales 2 y 3), e Y4, Y5, Y7, Y8 (en las fórmulas parciales 4 y 5) son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C1-C5, grupos alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorados, asi como además los radicales X4, X6, X7 (en las fórmulas parciales 2 y 3) , o Y5, Y7, Y8 (en las fórmulas parciales 4 y 5) se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C1-C5 o grupos alcanoiloxi de C1-C5, asi como las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos para el caso de que B represente un grupo CH2. Los compuestos de la fórmula general I conforme a la invención pueden existir como estereoisómeros diferentes por la presencia de centros de asimetría. Tanto los racematos como también los estereoisómeros que existen separados pertenecen al objeto de la invención. Los sustituyentes definidos como grupos en los compuestos de la fórmula general I pueden tener respectivamente el significado siguiente. En el caso de los grupos alquilo de C1-C5 se puede tratar sin excepción de un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-, iso-, ter-butilo o de un grupo n-pentilo, 2 , 2-dimetilpropilo o 3-metilbutilo . Se prefiere un grupo metilo o etilo. Por un átomo de halógeno puede estar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren aqui flúor, cloro o bromo . Si R1 y R2 forman juntos con el átomo de C de la cadena un anillo de 3-7 miembros, entonces este es, por ejemplo, un anillo ciclo-propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo. Se prefiere el anillo ciclopropilo. Para un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorado entran en consideración los grupos alquilo perfluorados previamente mencionados, y de estos ante todo el grupo trifluormetil o pentafluoretil, asi como en calidad de grupos alquilo parcialmente fluorados, por ejemplo, los grupos 5, 5, 5, 4 , -pentafluorpentilo o 5,5,5,4,4,3, 3-heptafluorpentilo. Por el grupo carbalcoxialquilo de C3-C?o puede estar, por ejemplo, un grupo carboximetilo, terbutoximetilo o etoximetilo; se prefieren los dos que se mencionaron primero. La indicación de los átomos de C se refiere a la totalidad de los átomos de C contenidos en el grupo carbalcoxialquilo . Como representantes del grupo cianalquilo de C2-C5 se mencionan cianometilo asi como 1- y 2- cianoetilo; se prefiere el cianometilo. El grupo alilo de C3-C?0 es de preferencia un grupo alilo insustituido; en el caso de un grupo alilo sustituido se mencionan a guisa de ejemplo 1-metilalilo, 1, 1-dimetilalilo, 2-metilalilo, 3-metilalilo, 2,3-dimetil-alilo, 3, 3-dimetilalilo, cinamilo y 3-ciclohexilalilo. Los representantes ejemplares de un grupo propargilo de C3-C?0 son un grupo propargilo insustituido, un grupo metilpropargilo, 3-metilpropargilo, 3-fenil-propargilo o 3-ciclohexilpropargilo; se prefiere el grupo propargilo insustituido.

Por alcoxialquilo de C2-Cs puede estar, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo ó 2-metoxietilo . Los representantes de un grupo alcoxi de C1-C5 se seleccionan entre los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-, iso-, ter-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi o 3-metilbutoxi . Se prefiere un grupo metoxi ó etoxi. Los grupos perfluoralcoxi de C1-C5 son los correspondientes radicales perfluorados de los grupos alcoxi de C1-C5 precedentes. Como grupo alquilo de C1-C5 para la eterificación de los grupos hidroxi entran en consideración los grupos alquilo mencionados, en primer término un grupo metilo ó etilo . Como grupo alcanoilo de C1-C5 para la esterificación de los grupos hidroxi entra en consideración un grupo • formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iso-butirilo, valerilo o iso-valerilo o pivaloilo, de preferencia un grupo acetilo. Como grupo acilo de C?-C?o para la esterificación de los grupos hidroxi se mencionan de manera ejemplar los grupos alcanoilo precedentemente mencionados, nuevamente de preferencia un grupo acetilo, o un grupo benzoilo, toluoilo, fenacetilo, acriloilo, cinamoilo o ciclohexil-carbonilo.

Como grupo alcanoiloxi de C1-C5 para X4, X5, X7, Y4, Y5, Y7 ó Y8 entra en consideración un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxo, butiriloxi, iso-butiriloxi, valeriloxi o iso-valeriloxi, de preferencia un grupo acetoxi . En el caso de que los compuestos de la fórmula general I (B = -CH -) existan como sales, esta puede ser en forma de un clorhidrato, sulfato, nitrato, maleato, fumarato, tartrato o benzoato. Si los compuestos de conformidad con la invención existen como mezclas racémicas se puede separar a las formas puras ópticamente activas según los métodos para la separación de racematos conocidos por el experto. Las mezclas racémicas se pueden separar, por ejemplo, en los isómeros puros mediante cromatografía sobre un material portador de suyo ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) . También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo y separar los esteres diaestereoisómeros mediante cristalización fraccionada o cromatográficamente, y saponificar los esteres separados respectivamente en los isómeros ópticamente puros. Como ácido ópticamente activo se puede usar, por ejemplo, ácido mandélico, ácido canfosulfónico ó ácido tartárico. De acuerdo a la presente invención se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I en los que: RJ y R¿ son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo ó etilo, además conjuntamente con el átomo de C de la cadena un anillo ciclopropilo, y/o RJ representa un grupo perfluoralquilo de C1-C5, y/o A representa el grupo (la linea a rayas significa el punto de enlace) , en la que R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo, ó 2-propilo, un grupo acetilo, un grupo metoxi, etoxi o terbutoxicarbonilo, un grupo cianometilo, 2-ciano- etilo, un grupo alquilo, un grupo propargilo, un grupo metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, un grupo mono-, di- o tri-fluormetilo, un grupo pentafluoretilo o nonafluorbutilo, R5 a R8 significan átomos de flúor ó cloro en las posiciones uno o dos, y átomos de hidrógeno en las posiciones restantes, ó R4 y R5 juntos con inclusión de los átomos 2 y 3 del anillo fenilo significan un anillo furano, dihidrofurano o 2, 3-dihidro-l, 4-dioxino, y R6, R7 y R8 significan átomos de hidrógeno, X 3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o X 3a y x 3b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X4, X5 y X7 son iguales o diferentes e independientes uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro, y/o Y4 representa un grupo metilo, etilo, propilo, 2- propilo o trifluormetilo, y/o Y5, Y7 e Y8 son iguales o diferentes e independientes uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro, y los demás sustituyentes tienen todos los significados indicados en la fórmula I. Además se prefiere el uso de aquellos compuestos de la fórmula general I en los que Ar representa un sistema cíclico de la fórmula parcial 2 ó 5. De conformidad con la invención se prefiere especialmente el uso de los compuestos mencionados a continuación: 5-{2-hidroxi-3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-trifluormetil-propionilamino} -ftálida 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-tri fluormetil-propioni lamino} -ftálida 5-[2-hidroxi- (2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]- ftálida 5-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino} -ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]- ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-penti lamino]- ftalida 4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil -pent i lamino]-ftálida 4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidróxi-4 -meti1-2 -tri fluormeti 1-pentilamino]-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino} -4-meti1-2, 3-benzoxacin-1-ona 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2 , 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4 -meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[2-hidroxi-4- (2-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluormetil valeroilamino]-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona Además se prefiere el uso de los compuestos que se derivan de las tablas 3 a 6. De preferencia todos los compuestos mencionados se usan en la forma de los antipodas ópticos o los diaestereoisómeros separados. Los compuestos no esteroides o aquellos con un perfil mixto de actividad gestágena y andrógena más o menos acentuada ya son objeto de la solicitud PCT No. PCT/EP98/03242 (Prioridad: 30 de mayo de 1997, DE 197 23 722.3) presentada el 2 de junio de 1998. Los compuestos de la fórmula general I a ser usados conforme a la presente invención para la elaboración de medicamentos con actividad antiinflamatoria caen dentro del alcance de la fórmula general contenida en la solicitud PCT No. PCT/EP98/03242. Si bien es cierto que los compuestos de la fórmula general I listados a continuación específicamente caen dentro del alcance de la fórmula general contenida en la solicitud PCT - no publicada - No. PCT/EP98/03242, no se describen en ella específicamente. Por consiguiente son nuevos y satisfacen también el requisito de la actividad inventiva exigido para la patentabilidad en virtud de la actividad antiinflamatoria disociada de efectos metabólicos que para ellos se descubre por primera vez para compuestos no esteroides. Estos compuestos como tales pertenecen por lo tanto también al objeto de la presente invención. 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 5-{3-[l- ( 5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormeti1-propionilamino} -ftálida 4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti 1-penti lamino]-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormeti1-propioni lamino}-4-meti1-2, 3-benzoxacin-1-ona 6-[2-hidroxi-4- (2-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4 -etil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormeti1-propionilamino} -ftal ida 6-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]- 4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona 5-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormeti1-propionilamino}-4 -meti1-2, 3-benzoxacin-1-ona (-) -4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 -metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftal ida (-) -4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4 -meti 1-2-trifluormet il-pentilamino]-ftal ida 5-[2-hidroxi-4- ( 5-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]- ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-propil-fenil) -4-metil- 2-trifluormetil-valeroilamino]- ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-benciloxi-5-fluorfenil) -4-metil-2 -trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-difluormetoxi-5-fluorfenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]- ftálida 5-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoximetoxi-fenil) -4-metil-2-triflúormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-etoximetoxi-5-fluorfenil) -4-metil-2 -trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-{2-hidroxi-4-[5-fluor-2- (2-metoxietoxi) -fenil]- 4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino}-ftálida DATOS FARMACOLÓGICOS En la prueba de enlace al receptor de glucocorticoides (GR) , con el uso de preparaciones de citosol de homogeneizados del timo de la rata y de [3H]- dexametasona como sustancia de referencia, los compuestos de la fórmula I revelan una elevada a muy elevada afinidad al GR. Además, en la prueba del enlace al receptor de gestágeno, con el uso de preparados de citosol de homogeneizados del útero de conejos y de [3H]-progesterona como sustancia de referencia, estos compuestos revelan • afinidades al receptor de gestágeno. Adicionalmente, en la prueba de enlace al receptor de corticoides minerales (MR) con el uso de preparados de citosol de ratas Hippocampi y [3H]-aldosterona como sustancia de referencia, estos compuestos revelan afinidades al MR. Como mecanismo molecular esencial para la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides se considera la inhibición de la transcripción de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores pro - inflamatorios mediada por el GR. Esta inhibición es ocasionada por la interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo AP-1 y NF-kappa-B (para efectos de una sinopsis referimos a Cato, ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996) . Los compuestos de la fórmula general I conforme a la invención inhiben la secreción de la citocina IL-8 en la celina de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citosinas se determinó en el sobrenadante mediante el estuche ELISA que se obtiene en el comercio. La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en el experimento animal mediante pruebas en la inflamación inducida por aceite de crotón en la rata y el ratón. Para este propósito a los animales se les aplico aceite de crotón en solución etanólica sobre las orejas en forma tópica. Las sustancias de ensayo se' aplicaron simultáneamente o dos horas antes del aceite de crotón, asimismo en forma tópica o sistemática. Después de 16-24 horas se midió el peso de la oreja como medida del edema infeccioso, la actividad de la peroxidasa como medida de las inmigraciones de granulocitos y la actividad de la elastasa como medida de la inmigración de granulocitos neutrófilos. En este ensayo los compuestos de la fórmula general I inhiben los tres parámetros de infamación precedentemente mencionados, tanto después de la aplicación tópica como también después de la sistemática. Uno de los efectos indeseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es lo que se conoce como "diabetes esteroide" [compárese Hatz, HJ. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. El origen de esto se debe a la estimulación de la gluconeogenésis en el higado mediante la inducción de las enzimas responsables de esto, y a los aminoácidos libres que se producen mediante la desintegración de las proteinas (efecto catabólico de los glucocorticoides) . Una enzima clave del metabolismo catabólico en el higado es la tirosinaminotransferasa (TAT) . La actividad de esta enzima se puede determinar en forma fotométrica a partir de homogeneizados del higado y representa una buena medida para los efectos metabólicos indeseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción de TAT los animales se sacrifican 8 horas después de la administración de las sustancias del ensayo, se les saca el higado y se mide la actividad de TAT en el homogeneizado. Los compuestos de la fórmula general I, administrados en dosis en que tienen actividad antiinflamatoria, no inducen o solo en muy pequeña medida la tirosinaminotransferasa. Debido a que las sustancias de la fórmula general también tienen una elevada afinidad al receptor de progesterona, los nuevos compuestos se ensayaron con respecto a su actividad gestágena en el experimento animal. Para este propósito se llevó a cabo la prueba de la conservación del embarazo en ratas ovariectomizadas . Para este propósito se aparearon ratas hembra, al octavo dia del embarazo se ovariectomizaron bajo narcosis 2 horas después de la aplicación de la sustancia. En los dias 8 a 14 del embarazo los animales se tratan a diario con las sustancias de ensayo y en el dia 15 los animales se sacrifican y se determina el número de fetos vivos y muertos por animal. En el caso de úteros vacíos se determina el número de sitios de implante mediante coloración con una solución de sulfuro de amonio al 10%. Hasta una dosis de 500 µg por kilo de peso corporal, los nuevos compuestos de la fórmula I no condujeron o solo en pequeña medida a la conservación del embarazo. Si la dosis diaria se aumenta a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal se observa una actividad gestágena atenuada. Debido a esta actividad no es posible emplear estas sustancias como gestágenos con espectro de actividad típico. En resumen, los nuevos compuestos de la fórmula general I muestran las siguientes características en comparación con los glucocorticoides esteroides empleados hasta ahora: - estructura no esteroide, es decir que las sustancias todavía son activas en el caso de pacientes que en virtud de una reacción alérgica contra las estructuras esteroides básicas de los glucocorticoides convencionales ya no son accesibles a la terapia con estos últimos (compárese Lutz, ME, el-Azhari RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997), actividad antiinflamatoria similarmente buena con poca actividad metabólica, actividad gestágena atenuada a pesar de la elevada afinidad al receptor de progesterona. INDICACIONES En virtud de su actividad antiinflamatoria y aidicionalmente antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de la fórmula general 1 conforme a la invención se pueden usar como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados patológicos en los mamiferos y los humanos: En esto el concepto "ENFERMEDAD" responde a las siguientes indicaciones: (i) Enfermedades pulmonares que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Enfermedades pulmonares de obstrucción crónica de cualquier origen, ante todo el asma bronquial Bronquitis de origen diverso - Todos los géneros de enfermedades pulmonares restrictivas, ante todo la alveolitis alérgica, Todos los géneros de edema pulmonar, ante todo el edema pulmonar tóxico Sarcoidosis y granulomatosis, en particular Morbus Boeck (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Todos los géneros de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática - Artritis reactiva Enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de cualquier origen - - Síntomas artríticos en el caso de las enfermedades degenerativas de las articulaciones (artropatias) - Artritis traumáticas Colagenosis de cualquier origen, por ejemplo lupus eritematoso sistemático, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjógren, síndrome de Still, síndrome de Felty (iü) Alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Todos los géneros de reacciones alérgicas, por ejemplo edema de Quincke, fiebre de heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de sangre, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto (iv) Angiitis (vasculitis) Panarteritis nudosa, arteritis temporalis, eritema nudoso (v) Enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Dermatitis atópica (ante todo en niños) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris Enfermedades eritematosas, provocadas por diversos agentes nocivos, por ejemplo radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc. Dermatosis flictenosas - Enfermedades de la morfología liquenoide Prurito (por ejemplo de origen alérgico) eczema seborreico Rosacea Pemphigus vulgaris - Eritema exudativo multiforme Balanitis Vulvitis Calda de cabello como Alopecia areata Linfomas cutáneos de linfocitos T (vi) Enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Síndrome nefrótico Todas las nefritis (vii) Enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Desintegración aguda de las células hepáticas Hepatitis aguda de origen diverso, por ejemplo viral, tóxico, inducida por medicamento Hepatitis crónica agresiva y/o crónica intermitente (viii) Enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Enteritis regional (Morbus Crohn) - Colitis ulcerosa - Gastritis Esofagitis de reflujo - Gastroenteritis de origenes diferentes, por ejemplo, aftas tropicales (ix) Enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Eczema anal - Fisuras Hemorroides - Proctitis ideopática (x) Enfrmedades de los ojos, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Keratitis, uveitis, iritis alérgicas Conjuntivitis - Blefaritis Neuritis del nervio óptico Coroiditis Oftalmia simpática (xi) Enfermedades de la región de los oídos, nariz, garganta, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Rinitis alérgica, fiebre de heno Otitis externa, por ejemplo causada por eczema de contacto, infección, etc. - Otitis media (xii) Enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Edema cerebral, ante todo edema cerebral ocasionado por tumor Esclerosis múltiple Encefalomielitis aguda Meningitis Diversas formas de espasmos convulsivos, por ejemplo espasmos BNS (xiii) Enfermedades de la sangre, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : Anemia he olitica adquirida - Trombocitopenia idiopática (xiv) Enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: - Leucemia linfática aguda - Linfomas malignos - Linfogranulomatosis Linfosarcomas Propagación en la producción de metástasis, sobre todo en el caso de cáncer de las glándulas mamarias, cáncer bronquial y cáncer de la próstata (xv) Enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: Orbitopatia endocrina - Crisis tirotóxica Tiroiditis de Quervain - Tiroiditis de Hashimoto Morbus Basedo (xvi) Transplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto vs huésped (xvii) Estados de choque severos, por ejemplo, choque anafilactico, síndrome de respuesta inflamatoria sistemático (SIRS) (xviii) Terapia de sustitución en caso de: insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo síndrome androgenital congénito insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo Morbus Addison, adrenalitis autoinmune, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc. insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo, hipopitituarismo congénito - insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, postinfecciosa, tumores, etc. (xix) Emesis, , que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: Por ejemplo, en combinación con un antagonista de.5-HT3 en caso de vómito causado por citósticos (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo, lumbago Adicionalmente los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención se pueden usar para la terapia y profilaxis de otros estados patológicos no mencionados en lo anterior, para los que hoy en dia se usan glucocorticoides sintéticos (compárese Hatz, HJ. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). Todas las indicaciones (i) a (xx) previamente mencionadas se describen detalladamente en Hatz, HJ. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftuche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. Para los efectos terapéuticos en el caso de los estados patológicos previamente mencionados varia la dosis adecuada, y depende, por ejemplo, de la magnitud de la actividad del compuesto de la fórmula general I, del huésped, de la forma de administración y del tipo y gravedad de los estados a ser tratados, asi como del empleo, ya sea como profiláctico o como terapéutico. La invención proporciona además (i) el uso de uno de los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención o sus mezclas para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (ii) un método para el tratamiento de una ENFERMEDAD, método que comprende una administración de una cantidad de compuesto de acuerdo a la invención, siendo que la cantidad suprime la enfermedad, y siendo que la cantidad de compuesto se le administra a un paciente que requiere de este tipo de medicamento; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, tratamiento que comprende uno de los compuestos de conformidad con la invención o sus mezclas, y al menos un coadyuvante y/o vehículo farmacéutico . En general se pueden esperar resultados satisfactorios en animales, si las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 µg a 100,000 µg del compuesto según la invención por kg de peso corporal. En el caso de mamiferos mas grandes, por ejemplo el ser humano, la dosis diaria recomendada se encuentra en el intervalo de 1 µg a 100,000 µg por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30,000 µg por kg de peso corporal, más preferiblemente una dosis de 10 a 10,000 µg por kg de peso corporal. Esta dosis, por ejemplo, se administra convenientemente varias veces al dia. Para el tratamiento de un choque agudo (por ejemplo, el choque anafiláctico) se pueden administrar dosis individuales que se encuentran manifiestamente por arriba de las dosis mencionadas. La formulación de las preparaciones farmacéuticas a base de los nuevos compuestos se lleva a cabo de manera de suyo conocida, procesando el principio activo con las sustancias de vehículo, materiales de relleno, influenciadores de la desintegración, aglutinantes, conservantes de la humedad, lubrificantes, agentes de absorción, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc. y transformándolo a la forma de aplicación deseada. En esto referimos a Remington's Pharmaceutical Science, decimaquinta edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980). Para la aplicación oral entran en consideración particularmente tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones . Para la aplicación parenteral son posibles las preparaciones inyectables y de infusión. Para la inyección intraarticular se pueden emplear las suspensiones cristalinas correspondientemente preparadas . Para la inyección intramuscular se pueden emplear soluciones inyectables acuosas o aceitosas, o suspensiones y preparaciones de depósito corespondientes . Para la aplicación rectal es posible usar los nuevos compuestos en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo en forma de enemas) y ungüentos, tanto para la terapia sistemática como también para la local. Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos es posible usarlas en forma de aerosoles y por inhalación. Para el uso local en ojos, conducto auditivo externo, oido medio, cavidad nasal y senos paranasales es posible usar los nuevos compuestos como gotas, ungüentos y tinturas en preparaciones farmacéuticas correspondientes. Para la aplicación tópica son posibles las formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, talco, leche y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debiera ser de 0.01% - 20% en estas preparaciones, con el fin de obtener una actividad farmacológica suficiente. La invención comprende además a los compuestos de la fórmula general I de acuerdo a la invención como principio activo terapéutico. Pertenecen además a la invención los compuestos de la fórmula general I conforme a la invención como principio activo terapéutico en combinación con coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente tolerables y aceptables. La invención comprende además una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos conforme a la invención o sus mezclas farmacéuticamente activos y una sal farmacéuticamente tolerable o coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente tolerables. Especialmente revelan una actividad farmacéutica particularmente efectiva los compuestos siguientes. En esto el compuesto preferido del grupo es el segundo. 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]-ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1- aleroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona EJEMPLOS Los compuestos de la fórmula general I según la invención se elaboran como se describe a continuación: Proceso de elaboración (1) . Un compuesto carbonilos de la fórmula general II ii en la que A, B, Ar, R1 y R2 tienen el significado indicado en la fórmula I se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general CnF2n+?-SiR3, en el que R3 tiene el significado en la fórmula general I, en presencia de un catalizador o con un compuesto de metal alcalino, por ejemplo un reactivo de Gignard o un alquillitio, para obtener un compuesto de la fórmula I. Como catalizador entran en consideración sales de fluoruro o compuestos básicos camo carbonatos alcalinos (J. Am. Chem. Soc. 111, 393 (1989) ) . (2) . Un compuesto de la fórmula general III ili en la que A, B, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la fórmula I y FG significa un grupo perdido se hace reaccionar con un compuesto Ar-NH-R9, en que R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C1-C5 y Ar tiene el significado indicado en la fórmula general I, siendo que eventualmente se disocia el radical R9 para obtener un compuesto de la fórmula I. En esto eventualmente se puede formar el compuesto de la fórmula general III solo como producto intermedio, se puede tratar, por ejemplo, de un cloruro de ácido formado en forma intermedia a partir de un ácido orgánico correspondiente. Como grupos perdidos se mencionan a guisa de ejemplo un átomo de flúor, cloro o bromo, o el radical tosilato. (3) . Un compuesto de la fórmula general IV rv en la que A, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado en la fórmula I se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ar-NH-R9, siendo que R9 y Ar tienen el significado indicado bajo 2, en un solvente o sin un solvente, siendo que eventualmente se disocia a continuación el radical R9 para obtener un compuesto de la fórmula I en que B tiene el significado de un grupo CH2. (4) . Un compuesto de la fórmula I en la que R4 significa un átomo de hidrógeno se hace reaccionar con un reactivo adecuado para obtener compuestos con radicales R4 en otros de los significados indicados para la fórmula I. Los ejemplos de esto son la eterificación o esterificación de un compuesto hidroxilo correspondiente. De las variantes de proceso precedentes son adecuadas 1. y 2. para la elaboración de todos los compuestos que pertenecen a la fórmula general I.

Con la variante 3. se pueden elaborar compuestos de la fórmula general I en los que B representa un grupo CH2. En caso de asi desearlo es posible que los compuestos que se elaboraron según uno de los procesos precedentes, y en los que A es un anillo aromático eventualmente sustituido, se sustituyan selectivamente en este radical aromático según métodos conocidos. Los ejemplos para este método son la hidratación catalítica de enlaces múltiples, la nitración y la halogenación.

Los materiales de partida usados en los ejemplos se elaboran de la manera siguiente: Elaboración de los materiales de partida Acido 3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propiónico De conformidad con J. Org. Chem. 40 (1975) 3497 se hacen reaccionar conjuntamente 16.7 g de 2-metoxifenilacetonitrilo, 158 ml de tetrahidrofurano y 58.6 ml de triamida del ácido hexametilfosfórico. Se obtienen 5.6 g de 1- (2-metoxifenil) -ciclopropil-carbonitrilo, punto de condensación 104.115°C / 0.1 mbar, los cuales se hacen reaccionar a continuación como se describe para el ácido 3- (1-fenil-ciclobutil) -2-oxo-propiónico. De esta manera e obtiene el ácido 3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propiónico como aceite.

Acido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluormetil-valerico 1.3 g de cloruro de zinc anhidro y 13.2 g de manganeso granulado se calientan a ebullición en 100 ml de tetrahidrofurano y se dejan hervir 30 minutos con 0.2 ml de bromuro de metalilo. A continuación la solución de 25 g de bromuro de metalilo y 17 g de éster etílico del ácido trifluorpiroracémico en 80 ml de tetrohidrafurano se adiciona gota a gota a temperatura de bullición y se hierve durante otra hora. A continuación se adiciona bajo enfriamiento con hielo una solución saturada de cloruro de amonio y 300 ml de acetato de etilo, se agita durante 30 minutos a 0°C y la fase separada de acetato de etilo se lava con solución saturada de cloruro de amonio y tres veces con agua. El solvente se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación y el residuo se destila al vacio. Se obtienen 17.6 g de éster etilico del ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluormetil-valérico, punto de condensación 48°C/lhPa.

A 5 ml de fluoranisol y 0.9 g de éster etilico del ácido 2-hidroxi-4-metilen-2-trifluormetil-valérico se adicionan 0.8 g de cloruro de aluminio anhidro. Después de agitar durante 40 horas a la temperatura ambiente se vierte sobre ácido clorhídrico 2 N helado y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico 1 N y agua, se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. Después de la cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) se obtiene 1 g de éster etílico del ácido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valérico, Punto de fusión 38-39°C. 1.9 g de éster etilico del ácido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valérico se hierven durante dos horas a reflujo con 40 ml de hidróxido de potasio en metanol (10%) . Después de concentrar por evaporación al vacío el solvente se adiciona agua, se extrae con hexano y la fase acuosa separada se acidifica con ácido clorhídrico 6 N. Después de la extracción con acetato de etilo la fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. El residuo se cristaliza con hexano. Se obtienen 1.55 g de ácido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-tri-fluormetil-valérico, punto de fusión 102-104°C.

Los ácidos de la tabla 1 se elaboraron de manera análoga, Tabla 1 Tabelle 1 Después de la conversión según métodos estándar se obtienen otros ácidos a partir de los ácidos precedentes o sus etapas previas: Acido 4- (4-ciano-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluormetil-valérico El ácido del titulo se obtiene a partir del éster etilico del ácido 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valérico, cianuro de zinc y tetrakis-trifenilfosfinpaladio en dimetil formamida a 140°C. Después de la saponificación se obtiene el ácido del título como polvo amorfo. Acido 4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico A 24.2 mmol de bromuro de metilmagnesio en 23 ml de éter dietílico se adicionan 3.2 g de éster metílico del ácido 4-yodo-2-metoxibenzóico en 10 ml de éter dietílico. Después de 20 horas se adiciona solución de cloruro de amonio, la fase de éter se separa, se seca y se concentra al vacío. 2.4 g del residuo se disuelven en 10 ml de diclorometano, se mezclan con 714 mg de éster etílico del ácido 2-trimetilsililoxi-acrilico, se enfrían a -70°C y se mezclan con 0.27 ml de cloruro de estaño (IV) . Después de 15 minutos la solución se vierte sobre una solución de carbonato de potasio. Después de la extracción con éter dietílico la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra al vacío. 500 mg del éster etílico del ácido 4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico se agitan durante 3 horas a la temperatura ambiente con 8.6 ml de hidróxido de sodio 1 M en etanol/agua (2:1, v/v). Después de la adición de agua se extrae con éter dietílico, la fase de agua se acidifica con ácido clorhídrico 1 m y se extrae con éter dietílico. Después de secar y concentrar al vacio se obtienen 410 mg de ácido 4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico como aceite amarillento. Acido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico Se obtiene de manera análoga al ejemplo de realización precedente, punto de fusión 58-60°C. Acido 4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-oxo-valérico Se obtiene de manera análoga al ejemplo de realización precedente como aceite. Acido 4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil ) -4-metil-2-oxo-valérico A partir de 1.7 g de éster metílico del ácido 2, 3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico en 35 ml de éter dietílico y 7 ml de una solución 3 molar de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano se obtienen de la manera usual 1.69 g de 1- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil) -1-metil-etanol. Este producto se hace reaccionar en forma análoga al método descrito para el ácido 4- ( 4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico. Se obtienen 1.8 g del compuesto del título como aceite café amarillento Acido 4- (3-cloro-2-metoxifenil ) -2-oxo-valérico A 10 g de ácido 3-clorsalicílico y 18 g de carbonato de potasio en 88 ml de dimetilformamida se adicionan 8.2 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante la noche. Se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra al vacio. El residuo se destila en el matraz redondo. Se obtienen 10 g de éster metílico del ácido 3-cloro-2-metoxibenzóico, punto de condensación 100°C/0.17 mbar. Este éster se hace reaccionar en forma análoga al método descrito para el ácido 4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico. Se obtienen 8 g del compuesto del título como aceite amarillo claro. Acido 4- (6-fluor-2-metoxifenil) -2-oxo-valérico A partir de 18 g de ácido 6-fluorsalicílico se obtienen en forma análoga al método descrito para el ácido 4- (3-cloro-2-metoxifenil) -2-oxo-valérico 18 g del compuesto del título como aceite amarillo claro. [4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluormetil-pentil]-éster del ácido 4-toluensulfónico 810 mg del ácido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valérico se reducen en 20 ml de éter con 190 mg de hidruro de litio-aluminio. Después de la adición de una solución acuosa de hidrocarbonato de scdio se separa la fase de éter, se seca (Na2S04) , se concentra por evaporación y el residuo se destila en el matraz redondo. Se obtienen 700 mg de 2-hidroxi-4- (5-fluor- 2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-pentanol que se disuelven en 7 ml de piridina y se mezclan a 0°C con 440 mg de cloruro del ácido 4-toluensulfónico. Después de 2 dias a 0°C se concentra al vacio, se distribuye entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava todavía varias veces con ácido clorhídrico 1 M, se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. Así se obtiene el compuesto del titulo, punto de fusión 93-94°C. [4- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -2-hidroxi-2-trifluormetil- pentil]-éster del ácido 4-toluensulfónico Se elabora en forma análoga a la instrucción precedente, punto de fusión 48-50°C. 2-[2- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-metil-propil]-2- trifluormetil-oxirano 3.5 g de 2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-pentanol y 3.45 g de trifenilfosfina se disuelven en 50 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a 0°C con 2.5 ml de éster dietílico del ácido azodicarboxilico en 3 porciones. Después de una hora a 0°C se sigue agitando otras 16 horas a la temperatura ambiente, a continuación se hierve durante 7 horas a reflujo y se agita nuevamente durante 48 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar por evaporación se adiciona una mezcla de hexano-éter isopropilico, se filtra y el filtrado se cromatografía sobre gel de sílice. El producto eluido con hexano/acetato de etilo se destila en el matraz redondo, punto de condensación 100°C/0.5 mbar. 2-[2- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-metil-propil]-2- trifluormeti1-oxirano Se obtiene en forma análoga al ejemplo anterior, punto de condensación 120°C/0.04 mbar. 4-bromo-5-aminoftálida 23 g de 3-bromo-4-nitro-l, 2-xileno se suspenden en 200 ml de piridina y 600 ml de agua, y a 60°C se mezclan por porciones con 260 g de permanganato de potasio, con lo que la temperatura aumenta a 90 °C. Se calienta otras 2 horas a 95°C, se filtra, se acidifica el filtrado con ácido clorhídrico y se extrae con éter dietílico. Después de concentrar por evaporación el solvente se obtienen 27 g de ácido 3?-bromo-4-nitroftálico. 12 g del ácido se calientan durante 15 minutos a 220°C y a continuación se destilan en el matraz esférico. A 0.03 hPa pasan por destilación 10 g de anhídrido del ácido 3-bromo-4-nitroftálico. El anhídrido se disuelve en 120 ml de dimetilformamida y a 0°C se mezcla lentamente con 78.8 ml de una solución 0.5 M de borohidruro de sodio en dimetilformamida. Después de tres horas a 0°C se adiciona con cuidado ácido clorhídrico 2 n y se extrae con acetato de etilo. Después de lavar con solución de bicarbonato de potasio, secar (Na2S0 ) y concentrar por evaporación la fase de acetato de etilo se obtienen 6.6 g de 4-bromo-5-nitroftálida. 6.6 g de 4-bromo-5-nitroftálida se disuelven en 45 ml de etanol y se adicionan gota a gota a una mezcla calentada a 60°C y bien agitada de 65 g de sulfato de hierro II, 220 ml de agua y 65 ml de amoniaco (33%) . Después de 2 horas a 60°C la mezcla es desleida 5 veces con 200 ml de éter dietílico. Las fases de éter dietílico se concentran por evaporación. Como residuo se obtienen 4.1 g de 4-bromo-5-aminoftálida. Punto de fusión 176-180°C. 6-bromo-5-aminoftálida El anhídrido de ácido 4-bromo-5-nitroftálico se elabora en forma análoga al método precedentemente descrito a partir de 4-bromo-5-nitro-l, 2-xileno. Mediante la ebullición con etanol se obtiene de ello una mezcla de ácido 2-bromo-6-etoxicarbonil-3-nitro-benzóico y ácido 3-bromo-2-etoxicarbonil-4-nitro-benzóico. A 7.2 ml de una solución 0.66 m de dimetilformamida en diclorometano se adicionan con cuidado a 0°C gota a gota 1.12 ml de cloruro de exalilo. La solución se agita durante 1 hora a 0°C y durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Después de concentrar por evaporación al vacío el residuo se suspende en 7 ml de acetonitrílo, se enfría a -35°C y se mezcla gota a gota con 1.5 g de la mezcla de éter. Después de una hora a la misma temperatura se enfría a -70°C y se adicionan gota a gota 2.4 ml de una solución 2 m de borohidruro de sodio en dimetilformamida. Se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente, se adiciona agua, se alcaliniza con carbonato de potasio y se extrae con éter dietilico. La fase de éter dietilico se seca (Na2S0 ) y se concentra por evaporación. Se obtiene una mezcla de 5-bromo-nitroftálida y 6-bromo-5-nitroftálida que se separa sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5). La reducción a la aminoftálida se lleva a cabo como se describió en lo anterior. Se obtiene 6-bromo-5- aminoftálida, punto de fusión 235-241°C. En forma análoga se obtienen las ftálidas de la tabla 2. Tabla 2 -acetamido-ftálida 3 g de amino-ftálida, 10 ml de acetanhidruro y 30 ml de tetrahidrofurano se hierven durante 1 hora a reflujo. Los cristales que se precipitan después del enfriamiento se separan por succión y se lavan con éter isopropílico. Se obtienen 3.3 g del compuesto del título, punto de fusión >300°C. 6-amino-4 -metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 60 g de 2-metil-5-nitroacetofenona, 38.5 g de 2, 2-dimetil-l, 3-propandiol y 6 g de ácido p-toluensilfónico se hirven en 1 1 de tolueno con un separador de agua hasta que termina el desprendimiento de agua. La solución se lava con carbonato de potasio, se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. Del pentano se obtienen 7.17 g del cetal cristalino. Este se oxida en 1.5 1 de piridina y 4.5 1 de agua con 350 g de permanganato de potasio, como se describe en lo anterior en la elaboración de la 4-bromo-5-aminoftálida . Se obtienen 56.4 g de ácido 4-nitro-2- (2 , 5, 5-trimetil-1, 3-dioxan-2-il) -benzoico. 52 g del ácido se hidratan en 500 ml de metanol y 500 ml de acetato de etilo con 10 g de paladio/carbón (10%). Se obtienen del pentano 45.5 g del compuesto amino cristalino. 10 g de la amina se hierven durante 2 horas a reflujo con 100 ml de ácido clorhídrico concentrado. El solvente se concentra por evaporación al vacio y el residuo se hierve durante 12 horas a reflujo con 15.7 g de clorhidrato de hidroxilamina, 8.4 g de hidróxido de potasio, 120 ml de etanol y 50 ml de agua. Se diluye con agua y los cristales se separan por succión. Después de secar se obtienen 3.5 g de 6-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona, punto de fusión 291-296°C. 6-amino-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtiene en forma análoga a partir de 2-metil- 5-nitropropiofenona, punto de fusión 89-93°C. 6-acetamido-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Este compuesto se obtiene de manera análoga a. la 5-acetamido-ftálida a partir de 6-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona, solo que se hierve durante 6 días a reflujo y a continuación se adiciona agua y se extrae con acetato de etilo.. Después de secar y concentrar por evaporación del solvente se obtiene el compuesto del título como cristales, punto de fusión 223-229°C. 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]- ftálida 1.7 g de ácido 4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil- 2-oxo-valérico se disuelven en 25 ml de dimetilacetamida y se entremezclan a -8°C bajo atmósfera de argón con 0.37 ml de cloruro de tionilo. Después de agitar 20 minutos a -3 a +3°C se adicionan 700 mg de 5-aminoftálida. Se agita durante 1.5 horas a la temperatura ambiente, seguidamente se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na2S0 ) y después de concentrar por evaporación el solvente y la cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (80:20) se obtienen 1.5 g de 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]-ftálida como espuma. 5-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]- ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 4-(4-bromo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 136-140°C. 5-[4- (3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]- ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 4-(3-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico como espuma de color beige . 5-[4- (6-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]- ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 4- ( 6-fluor- 2-metoxifenil ) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 175-179°C . 5-{3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-valeroilamino}- ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 3-[l-(2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propiónico, punto de fusión 190-202°C. 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo- propionilamino}-ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 3-[l-(5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propiónico, punto de fusión 190-193°C. 5-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil) -4-metil-2-oxo- valeroilamino]-ftálida Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 5-aminoftálida y ácido 4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil) -4-metil-2-oxo-valérico como espuma blanca . 6-[4- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]-4- metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir ß-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona y ácido 4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 171-173°C. 4-etil-6-[4- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo- valeroilamino]-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 6-amino-4-etil-2 , 3-benzoxacin-l-ona y ácido 4- ( 5-f luor-2-metoxifenil ) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 157-158°C. 6-[4- (6-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroilamino]-4- metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 6-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona y ácido 4- (6-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 178-181°C. 6-[l- ( 5-f luor-2-metoxifenil ) -ciclopropil-2-oxo- propionilamino]-4-metil-2 , 3-benzoxacin-l-ona Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir 6-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona y ácido 3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propiónico, punto de fusión 222-227°C. 6-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil ) -4-metil-2-oxo- valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtuvo en forma análoga al proceso descrito para la 5-[4- (4-yodo-2-metoxifenil) -4-metil-2-oxo-valeroil-amino]-ftálida a partir de 6-amino-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona y ácido 4- (2 , 3-dihidro-7-benzofuranil) -4-metil-2-oxo-valérico, punto de fusión 171-177°C.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar con mayor detalle la invención. Es posible elaborar otros compuestos mediante el uso de reactivos homólogos/análogos.

Los compuestos de partida que se requieren están descritos en lo anterior bajo "compuestos de partida".

Ejemplo 1 (método 1) 5-{2-hidroxi-3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2- trifluormeti1-propionilamino} -ftálida 500 mg de 5-{3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propionilamino}-ftálida se disuelven bajo atmósfera de argón en 15 ml de dimetilformamida y, sometidos a enfriamiento con hielo se mezclan con 0.77 ml trifluormetil-trimetilsilano y 500 mg de carbonato de cesio. Después de agitar durante 18 horas a la temperatura ambiente se adicionan 5 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y algunas gotas de agua, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de adicionar 100 ml de agua se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Con hexano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título en forma pura. La mezcla enantiomérica se separa mediante cromatografía sobre una base quiral (CHIRALPAK AD®, empresa DAICEL) con hexano/2-propanol/etanol (900:25:25, vvv) , Se obtiene de esta manera el enantiómero (+) con punto de fusión 200-208°C, [a]D + 106.9° "(c = 0.5, CHC13) , enantiómero (-) con punto de fusión 195-208°C, [a]D - 104.9° (c = 0.5, CHC13) .

Ejemplo 2 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2- trifluormetil-propionilamino}-ftálida Se obtiene de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-oxo-propionilamino}-ftálida . Punto de fusión 170-179°C (racemato) . Ejemplo 3 (método 2) 5-[2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil- valeroilamino]-ftálida 400 g de ácido 2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valérico se mezclan a 0°C con 0.23 ml de cloruro de tionilo en 5 ml de dimetilacetamida. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C se adicionan 390 mg de 5-aminoftálida en 2 ml de dimetilacetamida, y la mezcla se agirá otras 4 horas a esta temperatura. Seguidamente se adiciona agua helada, se extrae con acetato de etilo y después de secar (Na2S0 ) el producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Con hexano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, punto de fusión 134-135°C. Después de la separación del racemato se obtiene el enantiómero (+) con punto de fusión 135-136°C, [a]D + 192.2° (c = 1, CHC13) , enantiómero (-) con punto de fusión 136-137°C, [a]D -194.8° (c = 1, CHC13) .

En forma análoga se obtienen los compuestos de la tabla 3 Tabla 3 18 Z2 = OCH3, z4 = Br 176-177 enantiómero (+) 19 Z2 = OCH3, z4 = Br 177-178 -139.6 20 Z2 = OCH3, z4 = I 175-180 racemato 21 Z2 = OCH3, Z4 = CN 135-136 racemato (1) Los compuestos ópticamente activos indicados en la tabla se separaron en forma análoga al ejemplo 1. Si no se indica de otro modo, la medición se llevó a cabo en metanol . Si en el ejemplo 3 se usa 6-amino-4-metil-2, 3- benzoxacin-1-ona o 6-amino-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona en lugar de la aminoftálida, entonces se obtienen los ejemplos compilados en la tabla . Tabla 4 24 z2 = OCH3 CH3 173-175 + 52.2 25 z2 = OCH3 C2H5 164 racemato 26 z2 = OCH3 C2H5 190-191 forma (+) 27 z2 = OCH3 C2H5 190-191 -161.3 (CHC13) 28 z2 = OCH3, z5 = CH3 CH3 166-167 racemato 29 z2 = OCH3, z5 = F CH3 165 racemato 30 z2 = OCH3, z5 = F CH3 188-189 forma ( + ) 31 z2 = OCH3, z5 = F CH3 187-188 -132.8 (CHCI3) 32 z2 = OCH3, z5 = F C2H5 126-128 racemato 33 z2 = OCH3, z5 = F C2H5 170-171 -147.4 34 z2 = OCH3, z5 = F C2H5 171 forma (+) z2 = OCH3, z6 = F CH-, 209-219 racemato 36 z2 = OCH3, Z5 = Cl CH3 182-184 racemato 37 z2 = OCH3, z5 = Cl CH3 198-199 + 90.0 38 z2 = OCH3, Z5 = Cl CH3 197-198 -90.2 39 z2 = OCH3, z4 = Br CH3 206-207 racemato 40 z2 = OCH3, z4 = Br CH; 194-198 forma (+) 41 z2 = OCH3, z4 = Br CH3 196-198 -122.2 (CHCI3) (1) Los compuestos ópticamente activos indicados en la tabla se separaron en forma análoga al ejemplo 1. Si no se indica de otro modo, la medición se llevó a cabo en metanol . Ejemplo 42 5-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- trifluormetil-pentilamino]-ftálida 688 mg de acamidoftálida en 15 ml de dimetilformamida se mezclan bajo atmósfera de argón a 0°C con 108 mg de una suspensión al 80 por ciento de hidruro de sodio/aceite. Después de agitar durante 10 minutos a esta temperatura se adicionan 556 mg del [2-hidroxi-4- (5-fluor- 2-metoxifenil) -2-trifluormetil-pentil]-éster del ácido 4- toluensulfónico . Después de agitar durante 16 horas a 60°C se verte sobre ácido clorhídrico 1 M, se neutraliza con carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo.

Después de secar (Na2S04) el producto crudo se somete a - cromatografía sobre gel de sílice. Con hexano/acetato de etilo (6040) se obtiene el compuesto del titulo en forma cristalina, punto de fusión 148-149°C. Ejemplo 43 6-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2- trifluormetil-pentilamino]-4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona 584 mg de 2-[2- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-metil- propil]-2-trifluormetil-oxirano, 282 mg de 6-amino-4-metil- 2, 3-benzoxacin-l-ona y 1 ml de 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2[lH]-pirimidinona se calientan durante 6 horas a 120°C. Después de la adición de 1 ml de tetrahidrofurano se somete a cromatografía sobre gel de sílice y el compuesto del título se eluye con hexano / acetato de etilo / tetrahidrofurano (55:40:5), punto de fusión 178-179°C. Ejemplo 44 5-{3-[l- ( 5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2- trifluormetil-propionilamino}-ftálida 225 g de 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclo-propil]-2-hidroxi-2-trifluormeti1-propionilamino}-ftálida se mezclan en 4.5 ml de diclorometano a 0°C con 2.48 ml de una solución 1 molar de bortribromuro en diclorometano. Después de agitar durante 3 horas a 0°C la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. Después de triturar el residuo con hexano se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, punto de fusión 196-199°C. . Ejemplo 45 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2- trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtiene de manera análoga a la 5-{3-[l-(5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluor-metil-propionilamino}-ftálida a partir de la 6-{3-[l-(5- luor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluor-metil-propionilamino}-4-metil-2 , 3-benzoxacin-l-ona . Punto de fusión 236-244°C. Ejemplo 46 6-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -4-metil-2- trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtiene de manera análoga a la 5-{3-[l-(5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluor-metil-propionilamino}-ftálida a partir de 6-[2-hidroxi-4- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroil-amino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona . Punto de fusión 234-236°C. enantiómero (+) , punto de fusión 230-234°C, [a]D +34° (c = 0.5) enantiómero (-) , punto de fusión 230-232°C, [a]D -34.1° (c = 0.5) . Ejemplo 47 6-[2-hidroxi-4- (2-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluormetil- valeroilamino]-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se' obtiene de manera análoga a la 5-{3-[l-(5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluor-metil-propionilamino}-ftálida a partir de 6-[2-hidroxi-4- (2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona. Punto de fusión 164°C. enantiómero (+) con punto de fusión 191-192°C, [a]D +161.5° (c = 0.5, CHC13) enantiómero (-) con punto de fusión 190-191°C, [a]D -161.3° (c = 0.5, CHC13) .

De manera análoga se obtienen los ejemplos de la tabla 5A y 5B. Tabla 5A Ej. B Zn P.f. Isomería y [a]D (? H) C°C) (c = 0.5) (1) 48 C=0 Z2 = OH 222-224 racemato 49 C=0 Z2 = Z5 = OH 265-267 racemato 50 C=0 Z2 = OH, Z5 = CH3 215-217 racemato 51a C=0 Z2 = OH, Z5 = CH3 173-174 forma (+) 52 C=0 Z2 = OH, z5 = CH3 174-175 forma (+) 53 C=0 Z2 = OH, z5 = CH(CH3)2 163-165 racemato 51b C=0 Z2 = OH, z5 = C3H7 162 racemato 54 C=0 Z2 = OH, z4 = F 240-242 racemato 55 C=0 Z2 = OH, z5 = F 207-211 + 166° (CHC13) 56 C=0 Z2 = OH, z5 = F 207-211 + 165.8° (CHCI3) 57 C=0 Z2 = OH, z6 = F 215-225 racemato 58 C=0 Z2 = OH, z5 = Cl 220-221 racemato 59 C=0 Z2 = OH, z5 = Cl >100°C enantiómero (+) descomp . 60 C=0 Z2 = OH, Z4 = Br 224-226 racemato 61 C=0 z2 = OH, z5 = F 156-157 racemato 62 C=0 z2 = OH, z5 = F 157-159 +23.5 63 C=0 Z2 = OH, z5 = F 157-159 -18.7 64 C=0 Z2 = OH, z4 = Br 224-226 racemato (1) Los compuestos ópticamente activos indicados en la tabla se separaron en forma análoga al ejemplo 1. Si no se indica de otro modo, la medición se llevó a cabo en metanol . Tabla 5B 67 C=0 z2 = OH, Z6 == F 240-252 racemato 68 C=0 z2 = OH, Z4 = = Br 248-250 racemato 69 C=0 z2 = OH, Z4 = = Br 249-251 +20.0 (c=0 5, THF) (1) Los compuestos ópticamente activos indicados en la tabla se separaron en forma análoga al ejemplo 1. Si no se indica de otro modo, la medición se llevó a cabo en metanol. Ejemplo 70 (método 5) 5-[4- (2-etoxi-5-fluorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 44 mg de 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-4-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente en 1 ml de dimetilformamida con 28 mg de carbonato de potasio y 50 mg de etilyoduro. Seguidamente se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na2S04) y después de concentrar por evaporación el solvente se obtienen 35 mg de 5-[4- (2-etoxi-5-fluorfenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]-ftalida, punto de fusión 108°C. En forma análoga al ejemplo anterior se elaboraron los compuestos de la tabla 6.

Tabla 6 (1) Los compuestos ópticamente activos indicados en la tabla se separaron en forma análoga al ejemplo 1. Si no se indica de otro modo, la medición se llevó a cabo en metanol . Ejemplo 83 (-) -4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4- metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 55 mg de (-) -5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida se mezclan en 1 ml de dimetilformamida a 2°C bajo atmósfera de nitrógeno con 18 mg de N-bromosuccinimida . Después de 2 horas a esta temperatura se diluye con acetato de etilo, se extrae con agua y la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra por evaporación. En la cromatografía sobre gel de sílice se eluye con hexano/acetato de etilo (4:1) el compuesto del título a la forma cristalina, punto de fusión 228-232°C. EJEMPLO 84 (-) -4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2- hidroxi-4-meti1-2-trifluormetil-pentilamino]-ftalida Si en el ejemplo anterior se usan 44 mg de N-bromosuccinimida por 100 mg de (-) -5-[4- (5-fluor-2-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida, entonces después de la cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (7:3) se obtiene el compuesto del título en forma cristalina, punto de fusión 144-146°C. Ejemplo 85 5-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil-2-hidroxi-4-metil-2- trifluormetil-pentanoil-amino) -ftálida Se obtiene de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 5-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil-4-metil-2-oxo-pentanoil-amino) -ftálida. Punto de fusión 182-185°C. Ejemplo 86 6-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil-2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentanoil-amino) -4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona Se obtiene de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 6-[4- (2, 3-dihidro-7-benzofuranil-4-metil-2-oxo-pentanoil-amino) - 4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona. Punto de fusión 215-220°C.

Ejemplos farmacológicos En la prueba de enlace al receptor de glucocorticoides (GR) , con el uso de preparaciones de citosol de homogeneizados del timo de la rata y de 10 nM de [3H]-dexametasona como sustancia de referencia (compárese Lefebvre et al. J. Steroid. Biochem., 33, 557-563, 1989), los compuestos de la fórmula I revelan una elevada a muy elevada afinidad al GR (ver la tabla) .

Tabla para valores GR Compuesto CI50 mol/1 i 2.8 • e'9 ii 2.3 • e-9 iii 4.6 • e"9 iv 4.9 • e"9 V 2.0 • e-8 "e" corresponde a la base de los logaritmos naturales. Los compuestos que se mencionan en la tabla son los siguientes compuestos particularmente preferidos: i: 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida ii: 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentiIamino]-ftálida iii: 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona iv: 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona v: 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-1-ona Los compuestos de la fórmula general I conforme a la invención inhiben la secreción de la citocina IL-8 provocada por el lipopolisacárido (LPS) en la celina de monocitos humanos THP-1. La concentración de las citosinas se determinó en el sobrenadante mediante estuches ELISA que se obtiene en el comercio (compárese elker et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 109, 110-115, 1996). Los compuestos revelaron una inhibición máxima de la secreción de citosina de alrededor de 50 - 980% en una concentración de 1 µM. La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en el experimento animal mediante pruebas en la inflamación inducida por aceite de crotón en la rata y el ratón (compárese Tubaro et al., Agent Actions, 17, 347-349, 1985). Para este propósito a los animales se les aplico aceite de crotón en solución • etanólica sobre las orejas en forma tópica. Las sustancias de ensayo se aplicaron simultáneamente o dos horas antes del aceite de crotón, asimismo en forma tópica o sistemática. Después de 16-24 horas se midió el peso de la oreja como medida del edema infeccioso, la actividad de la peroxidasa como medida de las inmigraciones de granulocitos y la actividad de la elastasa como medida de la inmigración de granulocitos neutrófilos. En este ensayo los compuestos de la fórmula general I inhiben los tres parámetros de infamación precedentemente mencionados, tanto después de la aplicación tópica como también después de la sistemática. Para medir la inducción de TAT los animales se sacrifican 6 horas después de la administración de las sustancias del ensayo, se les extrae el hígado y se mide la actividad de TAT en el homogeneizado (compárese Diamandstone et al., Anal. Biochemistry, 16, 395-401, 1966) . Los compuestos inhibieron la inflamación del oído por alrededor de 50 - 80% con una dosis de 10 - 30 mg/kg de peso corporal e indujeron en este intervalo de dosis la tirosinaminotransferasa en el higado de los animales por 1 - 4 veces el valor de partida. Debido a que las sustancias de la fórmula general también tienen una elevada afinidad al receptor de progesterona, los nuevos compuestos se ensayaron con respecto a su actividad gestágena en el experimento animal. Para este propósito se llevó a cabo la prueba de la conservación del embarazo en ratas ovariectomizadas (compárese Neumann et al, Arneim. -Forsch. (Drug Res.), 34, 296-318, 1984). Para este propósito se aparearon ratas hembra, al octavo día del embarazo se ovariectomizaron bajo narcosis 2 horas después de la aplicación de la sustancia. En los días 8 a 14 del embarazo los animales se tratan a diario con las sustancias de ensayo y en el día 15 los animales se sacrifican y se determina el número de fetos vivos y muertos por animal. En el caso de úteros vacíos se determina el número de sitios de implante mediante coloración con una solución de sulfuro de amonio al 10%. Hasta una dosis de 500 µg por kilo de peso corporal, los nuevos compuestos de la fórmula I no condujeron o solo en pequeña medida a la conservación del embarazo. En dosis de hasta 500 µg/kg de peso corporal los nuevos compuestos de la fórmula general I no mostraron actividad gestágena o solo muy débil, al aumentar la dosis diaria a 10 mg por kg de peso corporal se observa una actividad gestágena atenuada. Los compuestos siguientes revelan en particular una actividad farmacéutica especialmente efectiva: 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-~rifluormeti1-valeroílamino]-ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]-4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil- aleroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona En virtud de su actividad antiinflamatoria y aidicionalmente antialérgica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de la fórmula general 1 conforme a la invención se pueden usar como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los siguientes estados patológicos en los mamíferos y los humanos: En esto el concepto "ENFERMEDAD" responde a las siguientes indicaciones : (i) Enfermedades pulmonares (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades de las articulaciones (iii) Alergias (iv) Angiitis (vasculitis) (v) Enfermedades dermatológicas (vi) Enfermedades renales (vii) Enfermedades hepáticas (viii) Enfermedades gastrointestinales (ix) Enfermedades proctológicas (x) Enfrmedades de los ojos (xi) Enfermedades de la región de los oídos, nariz, garganta (xii) Enfermedades neurológicas (xiii) Enfermedades de la sangre (xiv) Enfermedades tumorales (xv) Enfermedades endocrinas (xvi) Transplantes (xvii) Estados severos de choque (xviii) Terapia de sustitución en caso de insuficiencia suprarrenal (xix) Emesis (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo, lumbago.

Adicionalmente los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención se pueden usar para la terapia y profilaxis de otros estados patológicos no mencionados en lo anterior, para los que hoy en día se usan glucocorticoides sintéticos (compárese Hatz, HJ. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftuche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart, 1998) . Para los efectos terapéuticos en el caso de los estados patológicos previamente mencionados varia la dosis adecuada, y depende, por ejemplo, de la magnitud de la actividad del compuesto de la fórmula general I, del huésped, de la forma de administración y del tipo y gravedad de los estados a ser tratados, así como del empleo, ya sea como profiláctico o como terapéutico.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de al menos un compuesto de la fórmula general I para la elaboración de medicamentos con actividad antiinflamatoria en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 ó, junto con el átomo de C de la cadena, representan un anillo con un total de 3-7 eslabones, RJ representa un grupo alquilo de C1-C5 o un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorado,
2. A representa el grupo (la línea a rayas significa el punto de enlace) , en la que R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C5, un grupo acilo de Ci-Cio, un grupo carbalcoxialquilo de C3-C10, un grupo cianalquilo de C2-Cs, un grupo alquilo de C3-C?o insustituido o sustituido, un grupo propargilo insustituido o sustituido, un grupo alcoxialquilo de C2-C5, un grupo alquilo de C1-C5 parcial o totalmente sustituido por átomos de flúor, 10 R5 a R8 son iguales o diferentes uno de otro y se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alcoxi de C1-C5, así como R4 y R5 significan juntos un anillo heterocíclico, el cual adicionalmente al átomo de 15 oxígeno puede contener eventualmente al menos otro heteroátomo del grupo que comprende oxígeno, nitrógeno, azufre, con un total de 5-7 miembros, representa un grupo carbonilo o CH2, y Ar representa un sistema cíclico seleccionado del 20 grupo de las fórmulas parciales 2 - 5, 25 en que los radicales X3a, X3b, X4, X6, X7 (en las fórmulas parciales 2 y 3), e Y4, Y5, Y7, Y8 (en las fórmulas parciales 4 y 5) son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno, grupos alquilo de C1-C5, grupos alquilo de C1-C5 parcial o totalmente fluorados, así como además los radicales X4, X6, X7 (en las fórmulas parciales 2 y 3) , o Y5, Y7, Y8 (en las fórmulas parciales 4 y 5) se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi de C1-C5 o grupos alcanoiloxi de C1-C5, asi como las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula general I con ácidos para el caso de que B represente un grupo CH2. 2. Uso de al menos un compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de al menos una de las enfermedades que por lo general van acompañadas con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: (i) Enfermedades pulmonares (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades de las articulaciones (iii) Alergias (iv) Angiitis (vasculitis) (v) Enfermedades dermatológicas (vi) Enfermedades renales (vii) Enfermedades hepáticas (viii) Enfermedades gastrointestinales (ix) Enfermedades proctológicas (x) Enfermedades de los ojos (xi) Enfermedades de la región de los oídos, nariz, garganta (xii) Enfermedades neurológicas (xiii) Enfermedades de la sangre (xiv) Enfermedades tumorales (xv) Enfermedades endocrinas (xvi) Transplantes (xvii) Estados severos de choque (xviii) Terapia de sustitución en caso de insuficiencia suprarrenal (xix) Emesis (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo, lumbago
3. 3. Uso de los compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 o 2 en forma del racemato, si el compuesto puede existir en diferentes estereoisómeros.
4. 4. Uso de los compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1 o 2 en forma de los estereoisómeros que existen en forma separada, si el compuesto puede existir en diferentes estereoisómeros.
5. 5. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque en el compuesto de la fórmula general I el/los grupo (s) alquilo de C¡.-C5 se selecciona (n) del grupo de los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, iso-, ter-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo o 3-metilbutilo.
6. 6. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque el átomo de halógeno Y5, Y', Y8 se selecciona de flúor, cloro o bromo.
7. 7. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque R1 y R2 forman juntos con el átomo de C de. la cadena un anillo ciclo-propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo.
8. 8. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque en calidad de un grupo alquilo de C1-C5 totalmente fluorado esta un grupo perfluorado metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-, iso-, ter-butilo, n- pentilo, 2, 2-dimetilpropilo o 3-metilbutilo.
9. 9. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque en calidad de un grupo alquilo de C1-C5 parcialmente fluorado esta el grupo 5,5,5,4,4- pentafluorpentilo o 5, 5, 5, 4 , 4, 3, 3-heptafluorpentilo.
10. 10. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo carbalcoxialquilo de C3- C10 esta un grupo carboximetilo, terbutoximetilo o • etoximetilo.
11. 11. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo cianalquilo de C2-C5 esta un grupo cianometilo, 1- o 2- cianoetilo.
12. 12. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo alilo de C3-C10 esta un grupo alilo insustituido, un grupo 1-metilalilo, 1,1- dimetilalilo, 2-metilalilo, 3-metilalilo, 2,3-dimetil- alilo, 3, 3-dimetilalilo, cinamilo y 3-ciclohexilalilo.
13. 13. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo propargilo de C3-C10 esta un grupo propargilo insustituido, un grupo metilpropargilo, 3-metilpropargilo, 3-fenilpropargilo o 3-ciclohexil-propargilo .
14. 14. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo alcoxialquilo de C2-Cs esta un grupo metoximetilo, etoximetilo ó 2-metoxietilo .
15. 15. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo alcoxi de C1-C5 esta un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-, iso-, ter-butoxi o n-pentoxi, 2, 2-dimetilpropoxi o 3-metilbutoxi .
16. 16. Uso según la , reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo perfluoralcoxi de C1-C5 esta un grupo perfluorado metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-, iso-, ter-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi o 3-metilbutoxi .
17. 17. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo alcanoilo de C1-C5 esta un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iso-butirilo, valerilo o iso-valerilo o pivaloilo.
18. 18. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo acilo de C1-C10 esta un grupo benzoilo, toluoilo, fenacetilo, acriloilo, cinamoilo o ciclohexilcarbonilo.
19. 19. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque por un grupo alcanoiloxi de C1-C5 para X4, X6, X7, Y4, ?5, Y7 ó Y8 esta un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxo, butiriloxi, iso-butiriloxi, valeriloxi o iso-valeriloxi.
20. 20. Uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque si los compuestos de la fórmula general I (B = -CH2-) existen como sales, están presentes en la forma del clorhidrato, sulfato, nitrato, maleato, fumarato, tartrato o benzoato.
21. 21. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usa un compuesto de la fórmula general I, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo ó etilo, además conjuntamente con el átomo de C de la cadena un anillo ciclopropilo, y/o R3 r presenta un grupo perfluoralquilo de C1-C5, y/o A representa el grupo (la línea a rayas significa el punto de enlace) , en la que R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo, ó 2-propilo, un grupo acetilo, un grupo metoxi, etoxi o terbutoxicarbonilo, un grupo cianometilo, 2-ciano- etilo, un grupo alquilo, un grupo propargilo, un grupo metoximetilo, metoxietilo o etoxietilo, un grupo mono-, di- o tri-fluormetilo, un grupo pentafluoretilo o nonafluorbutilo, R5 a R8 significan átomos de flúor ó cloro en las posiciones uno o dos, y átomos de hidrógeno en las posiciones restantes, Ó R4 y R5 juntos con inclusión de los átomos 2 y 3 del anillo fenilo significan un anillo furano, dihidrofurano o 2, 3-dihidro-l, 4-dioxino, y R6, R7 y R8 significan átomos de hidrógeno. X 3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o X3a y X3b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X4, X6 y X7 son iguales o diferentes e independientes uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro, y/o Y4 representa un grupo metilo, etilo, propilo, 2- propilo o trifluormetilo, y/o Y5, Y7 e Y8 son iguales o diferentes e independientes uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro, y los demás sustituyentes tienen los significados indicados en la fórmula I.
22. 22. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usa un compuesto de la fórmula general I, en la que Ar consituye un sistema cíclico de la fórmula parcial 2 ó 5.
23. 23. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, seleccionado de 5-{2-hidroxi-3-[l- (2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 5-[2-hidroxi- (2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftalida 4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- ( 5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormeti1-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[2-hidroxi-4- (2-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-etil-2 , 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona y además todos los compuestos de las tablas 3-6 y de los ejemplos 85 y 86.
24. 24. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, específicamente 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 5-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[2-hidroxi-4- (2-hidroxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-etil-2, 3-benzoxacin-l-ona 6-[4- (4-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona 5-{3-[l- (5-fluor-2-metoxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 6-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-4-metil-2, 3-benzoxacin-l-ona • 5-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-ftálida 6-{3-[l- (5-fluor-2-hidroxifenil) -ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluormetil-propionilamino}-4-meti1-2, 3-benzoxacin-l-ona (-) -4-bromo-5-[4- (5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftálida (-) -4-bromo-5-[4- (3-bromo-5-fluor-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-ftalida 5-[2-hidroxi-4- (5-isopropil-2-metoxifenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-metoxi-5-propil-fenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-benciloxi-5-fluorfenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftalida 5-[2-hidroxi-4- (2-difluormetoxi-5-fluorfenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (5-fluor-2-metoximetoxi-fenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-[2-hidroxi-4- (2-etoximetoxi-5-fluorfenil) -4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino]-ftálida 5-{2-hidroxi-4-[5-fluor-2- (2-metoxietoxi) -fenil]-4-metil-2-trifluormetil-valeroilamino}-ftálida.
25. 25. Preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 24, así como un vehículo farmacéuticamente tolerable.
26. 26. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 24 para la elaboración de medicamentos.