ES2301056T3 - Derivados de alquiliden-tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Estereoisómeros de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que significan R 1 y R 2 independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C10 dado el caso sustituido, un grupo alcoxi C1-C10, un grupo alquiltio C1-C10, un grupo perfluoroalquilo C1-C5, un grupo ciano, un grupo nitro, o R 1 y R 2 forman juntos un grupo seleccionado entre los grupos -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N-(alquil-C1-C3)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR 9 R 10 , en el que R 9 y R 10 pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 o (CO)-alquilo C1-C5, R 3 un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C10 dado el caso sustituido, un grupo alcoxi C1-C10, un grupo alquiltio C1-C10, un grupo perfluoroalquilo C1-C5, un grupo ciano, R 4 un grupo alquilo C1-C10, un grupo alquilo C1-C10 sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-C5, un grupo cicloalquilo C3-C7 dado el caso sustituido, un grupo heterociclilo dado el caso sustituido, un grupo arilo dado el caso sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre grupos alquilo C1-C5 (que, dado el caso, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos COOR 12 ), grupos alcoxi C1-C5, grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno C1-C3 y, dado el caso, contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios puntos, y R 12 significa un grupo alquilo C1-C5 o un grupo bencilo, R 5 un grupo hidroxi, un grupo OR 11 o un grupo O-(CO)R 11 , en los que R 11 significa un grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo C1-C10, R 6 un grupo alquilo C1-C5 o un grupo alquilo C1-C5 dado el caso parcial o totalmente fluorado, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo cicloalquil-(C3-C7)-alquilo C1-C8, un grupo cicloalquil-(C3-C7)-alquenilo C2-C8, un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilalquilo C1-C8, un grupo heterociclilalquenilo C2-C8, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C8, un grupo arilalquenilo C2-C8, un grupo arilalquinilo C2-C8, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o varios grupos ceto, grupos alquilo C1-C5, grupos alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno C1-C3 y contiene uno o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, un grupo heteroarilalquilo C1-C8 o un grupo heteroarilalquenilo C2-C8, pudiendo estos grupos estar enlazados con el sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos.
Description
Derivados de
alquiliden-tetrahidronaftaleno, procedimiento para
su preparación y su uso como agentes antiinflamatorios.
La invención se refiere a derivados de
alquiliden-tetrahidronaftaleno, a un procedimiento
para su preparación y a su uso como agentes antiinflamatorios.
Por los documentos WO 02/10143 y WO 03/082827
del estado de la técnica se conocen agentes antiinflamatorios no
esteroideos de cadena abierta. Estos compuestos muestran en los
experimentos una disociación de los efectos antiinflamatorios y
metabólicos no deseados, y son superiores a los glucocorticoides no
esteroideos descritos hasta ahora o presentan un efecto al menos
igual de bueno.
Sin embargo, es necesario mejorar la
selectividad de los compuestos del estado de la técnica por los
demás receptores de esteroides.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención era proporcionar compuestos cuya selectividad por los
demás receptores de esteroides fuera mejor o al menos
comparable.
Este objetivo se alcanza mediante los compuestos
de la presente invención expuestos en las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la que
significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo seleccionado entre los
grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} dado el caso
sustituido, un grupo heterociclilo dado el caso sustituido, un grupo
arilo dado el caso sustituido,
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el
caso, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3
grupos COOR^{12}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5},
grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios puntos,
y R^{12} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo bencilo,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre,
un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{8} o un grupo heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}) o forman junto con
el átomo de carbono del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos hidroxi, 1 a 4
átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula general I en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo seleccionado entre los
grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} dado el caso
sustituido, un grupo heterociclilo dado el caso sustituido, un grupo
arilo dado el caso sustituido,
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el
caso, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3
grupos COOR^{12}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5},
grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios puntos,
y R^{12} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo bencilo,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre,
un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{8} o un grupo heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}) o forman junto con
el átomo de carbono del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos hidroxi, 1 a 4
átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula general I en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo seleccionado entre los
grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} dado el caso
sustituido, un grupo heterociclilo dado el caso sustituido, un grupo
arilo dado el caso sustituido,
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el
caso, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3
grupos COOR^{6}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5},
grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre,
un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{8} o un grupo heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}) o forman junto con
el átomo de carbono del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención son estereoisómeros
de fórmula general (I) en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro, o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo seleccionado entre los
grupos -O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
CH_{2}-, -O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10} pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo fenilo dado
el caso sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1 a 2 grupos
alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos alcoxi
C_{1}-C_{5}, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 átomos
de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y contiene 1 a 3 átomos de
nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de azufre y/o
1 a 2 grupos ceto, pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo arilalquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8},
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo que pueden
estar sustituidos con OR^{10}, SR^{10},
N(R^{10})_{2}, o forman junto con el átomo de
carbono del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención son
estereoisómeros de fórmula general (I) en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{5},
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales
están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente
adyacentes,
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{10}) dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 1 a 3 grupos
hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
dihidroisoquino-linilo, tioftalidilo,
benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo,
dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo sustituido, dado el
caso, con uno o varios grupos seleccionados entre 1 a 2 grupos
ceto, 1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 3 grupos hidroxi,
1 a 3 átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3},
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo que pueden
estar sustituidos con OR^{10}, SR^{10},
N(R^{9}R^{10}), o forman junto con el átomo de carbono
del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención son
estereoisómeros de fórmula general (I) en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, o forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales
están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente
adyacentes,
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{10}) dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{4} un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo,
isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
dihidroisoquino-linilo, tioftalidilo,
benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo,
dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo sustituido, dado el
caso, con alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, grupos ceto, grupos
exoalquilideno C_{1}-C_{3},
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, o forman
junto con el átomo de carbono del grupo metileno un anillo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general I en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno,
R^{4} un grupo quinolinilo, quinolonilo,
quinazolinilo, ftalazinonilo sustituido, dado el caso, con alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, grupos ceto,
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
fórmula general I en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de flúor o de cloro, un grupo
metoxi,
R^{3} un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
R^{4} un grupo quinolinilo, quinolonilo,
quinazolinilo o ftalazinonilo sustituido, dado el caso, con uno o
varios grupos seleccionados entre los grupos metilo, hidroxi, ceto o
un átomo de flúor,
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un heterociclo
condensado de seis miembros que, dado el caso, está sustituido con
un grupo hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención son estereoisómeros
de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que
R^{1} y R^{8} significan juntos un heterociclo condensado de
seis miembros que contiene un átomo de oxígeno y un átomo de boro y
está sustituido, dado el caso, con un grupo hidroxi.
La expresión átomo de halógeno o halógeno se
refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un
átomo de flúor, cloro o bromo. Es prefieren especialmente los átomos
de flúor y de cloro.
Los grupos alquilo mencionados en las
reivindicaciones, en especial R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12}, pueden
ser de cadena lineal o ramificados y representar, por ejemplo, un
grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc.-butilo o
n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo,
2-metilbutilo o 3-metilbutilo. Se
prefiere un grupo alquilo C_{1}-C_{3}. Dado el
caso pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre 1 a 3
grupos hidroxi, 1 a 3 átomos de halógeno, 1 a 3 grupos alcoxi
C_{1}-C_{3} y/o 1 a 3 grupos COOR^{11}. Se
prefieren los grupos hidroxi.
El grupo alquilo R^{4} presenta el significado
indicado en el párrafo anterior, pero los sustituyentes posibles se
seleccionan del grupo formado por hidroxi, halógeno, alquiloxi
C_{1}-C_{5}.
Los grupos alquilo R^{7} y R^{8} presentan
el significado indicado en el primer párrafo que se refiere a los
grupos alquilo, pero los sustituyentes posibles se seleccionan del
grupo formado por OR^{10}, SR^{10} y N(R^{9}R^{10}),
en los que R^{9} y R^{10} significan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5} y alquilo es también como se ha
definido anteriormente.
Los grupos alcoxi pueden ser de cadena lineal o
ramificados y representar un grupo metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, terc.-butoxi o n-pentoxi,
2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o
3-metilbutoxi. Se prefiere un grupo metoxi o
etoxi.
Los grupos alquiltio pueden ser de cadena lineal
o ramificados y representar un grupo metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio, terc.-butiltio o
n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio,
2-metilbutiltio o 3-metilbutiltio.
Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
Para un grupo alquilo parcial o totalmente
fluorado, que puede ser de cadena lineal o ramificado, se
consideran, por ejemplo, los siguientes grupos parcial o totalmente
fluorados: Fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo,
pentafluoroetilo, C_{3}F_{7}, C_{3}H_{2}F_{5},
C_{4}F_{9}, C_{5}F_{11}. De éstos se prefiere el grupo
trifluorometilo o pentafluoroetilo. Los reactivos se pueden
comprar, o las síntesis publicadas de los reactivos correspondientes
pertenecen al estado de la técnica.
Los sustituyentes arilo R^{1} y R^{2} pueden
formar un anillo cuando ambos sustituyentes arilo significan juntos
una cadena seleccionada entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
-NH-(CH_{2})_{n+1},
N-alquil-(C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1},
-NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2. Los átomos
terminales de los grupos antes expuestos están enlazados con los
átomos de carbono directamente adyacentes del anillo de arilo, de
manera que se genera un anillo condensado.
El sustituyente NR^{9}R^{10} significa, por
ejemplo, NH_{2}, NH(CH_{3}),
N(CH_{3})_{2}, NH(C_{2}H_{5}),
N(C_{2}H_{5})_{2}, NH(C_{3}H_{7}),
N(C_{3}H_{7})_{2}, NH(C_{4}H_{9}),
N(C_{4}H_{9})_{2}, NH(C_{5}H_{11}),
N(C_{5}H_{11})_{2},
NH(CO)CH_{3}, NH(CO)C_{2}H_{5},
NH(CO)C_{3}H_{7},
NH(CO)C_{4}H_{9},
NH(CO)C_{5}H_{11}.
El grupo cicloalquilo significa un grupo cíclico
saturado con 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, sustituido dado
el caso con uno o varios grupos seleccionados entre grupos hidroxi,
átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, como, por ejemplo,
ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo,
ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo,
cicloheptilo, metilcicloheptilo.
El grupo cicloalquilalquilo significa, por
ejemplo, -(CH_{2})-cicloalquilo,
-(C_{2}H_{4})-cicloalquilo,
-(C_{3}H_{6})-cicloalquilo,
-(C_{4}H_{8})-cicloalquilo,
-(C_{5}H_{10})-cicloalquilo, en los que
cicloalquilo se define como se ha descrito anteriormente.
El grupo cicloalquilalquenilo significa, por
ejemplo, -(CH=CH)-cicloalquilo,
-[C(CH_{3})=CH]-cicloalquilo,
-[CH=C(CH_{3})]-cicloalquilo,
-(CH=CH-CH_{2})-cicloalquilo,
-(CH_{2}-CH=CH)-cicloalquilo,
-(CH=CH-CH_{2}-CH_{2})-cicloalquilo,
-(CH_{2}-CH=CH-CH_{2})-cicloalquilo, -(CH_{2}-CH_{2}-CH=CH)-cicloalquilo, -(C(CH_{3})=CH-CH_{2})-cicloalquilo, -(CH=C
(CH_{3})-CH_{2})-cicloalquilo.
-(CH_{2}-CH=CH-CH_{2})-cicloalquilo, -(CH_{2}-CH_{2}-CH=CH)-cicloalquilo, -(C(CH_{3})=CH-CH_{2})-cicloalquilo, -(CH=C
(CH_{3})-CH_{2})-cicloalquilo.
Por grupo exoalquilideno
C_{1}-C_{3} se entiende un grupo que está unido
al sistema (anillo o cadena) a través de un doble enlace exo. Se
prefiere exometileno.
El grupo heterociclilo no es aromático y puede
ser, por ejemplo, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino,
piperidino. Como sustituyentes se consideran grupos hidroxi, átomos
de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{5}, grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}.
Por grupos heterociclilalquilo se entienden
grupos heterociclilo que están unidos a la estructura básica a
través de un grupo alquilo C_{1}-C_{5} y en los
que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificado.
Los grupos heterociclilalquenilo son grupos
heterociclilo que están unidos al esqueleto a través de un grupo
alquilo C_{2}-C_{5} insaturado y en los que los
grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados.
El grupo arilo R^{4} y R^{6} puede ser
fenilo o naftilo.
Como sustituyentes para ambos grupos se
consideran alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquiltio
C_{1}-C_{3}, halógeno, ciano,
COO-alquilo C_{1}-C_{5}, COOH,
N(R^{9}R^{10}), nitro. El grado de sustitución puede ser
simple o múltiple y contener varios sustituyentes iguales o
diferentes. Se prefieren grupos R^{4} fenilo y naftilo mono- o
disustituidos.
Los grupos arilo pueden estar parcialmente
hidrogenados y llevar entonces también adicional o alternativamente
a los sustituyentes antes expuestos ceto o exoalquilideno
C_{1}-C_{3}. Por fenilo parcialmente hidrogenado
se entiende, por ejemplo, ciclohexadienilo, ciclohexenilo,
ciclohexilo. Un sistema de naftaleno sustituido y parcialmente
hidrogenado es, por ejemplo, 1-tetralona o
2-tetralona.
El grupo arilalquilo es un grupo que está unido
a la estructura básica a través de un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} y en el que el grupo alquilo puede
ser de cadena lineal o ramificado. Son de mencionar a modo de
ejemplo bencilo o fenetileno.
Un grupo arilalquenilo es un grupo arilo que
está unido a la estructura básica a través de un grupo alquenilo
C_{2}-C_{8} y en el que el grupo alquenilo puede
ser de cadena lineal o ramificado.
Un grupo arilalquinilo es un grupo arilo que
está unido a la estructura básica a través de un grupo alquinilo
C_{2}-C_{8} y en el que el grupo alquinilo puede
ser de cadena lineal o ramificado.
Por grupo heteroarilo mono- o bicíclico R^{4}
y R^{6} que puede estar hidrogenado en uno o varios puntos se
entienden todos los sistemas de anillo aromáticos mono- o bicíclicos
que contienen al menos un heteroátomo y como máximo siete
heteroátomos. Se prefieren los sistemas cíclicos con 1 a 5
heteroátomos. Como heteroátomos se consideran 1 a 4 átomos de
nitrógeno, 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre, que
pueden aparecer en el sistema cíclico en todas las subcombinaciones
siempre que no se sobrepase la cantidad establecida para el
heteroátomo correspondiente ni el número máximo total de siete
heteroátomos. La presente invención incluye así, por ejemplo,
compuestos de fórmula I en la que R^{4} o R^{6} significa
furanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, triazinilo, azaindolizinilo, ftalidilo, tioftalidilo,
indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, dihidroindolonilo,
isoindolonilo, dihidroiso-indolonilo, benzofuranilo,
benzimidazolilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, azaindolilo,
azaisoindolilo, furanopiridilo, furanopirimidinilo,
furanopirazinilo, furanopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrofurano-piridilo, dihidrofuranopirimidinilo,
dihidrofurano-pirazinilo, dihidrofuranopiridazinilo,
dihidrobenzo-furanilo, dihidroisoquinolinilo,
dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, que constituyen una forma de
realización especial de la invención.
Si los grupos heteroarilo están parcial o
totalmente hidrogenados, la presente invención incluye compuestos
de fórmula I en la que R^{4} significa tetrahidropiranilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo,
piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo,
1H-piridin-2-onilo,
1H-piridin-4-onilo,
4-aminopiridilo,
1H-piridin-4-ilidenaminilo,
cromanilo, tiocromanilo, decahidroquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-4-onilo,
decahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oxazinilo,
1,2-dihidro[1,3]benzoxazin-4-onilo,
3,4-dihidrobenz[1,4]-oxazin-4-onilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo,
4H-benzo[1,4]tiazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo,
1H-cinnolin-4-onilo,
3H-quinazolin-4-onilo,
1H-quinazolin-4-onilo,
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-onilo,
2,3-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo,
dihidro-1H-[1,5]naftiridilo,
1H-[1,5]naftirid-4-onilo,
5,6,7,8-tetrahidro-1H-naftiridin-4-onilo,
1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onilo,
octahidro-1H-indolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo,
octahidro-2H-isoindolilo,
1,3-dihidro-2H-isoindolilo,
1,2-dihidroindazolilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridilo,
2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridilo,
2,2-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-onilo.
Cuando se trata de un grupo heteroarilalquilo,
debe entenderse por éste un grupo heteroarilo como se ha descrito
anteriormente que, dado el caso, también está parcialmente
hidrogenado y está unido a la estructura básica a través de un
grupo alquilo C_{1}-C_{8} que puede ser de
cadena lineal o ramificado.
Por un grupo heteroarilalquenilo se entiende un
grupo heteroarilo como se ha descrito anteriormente que, dado el
caso, también está parcialmente hidrogenado y está unido a la
estructura básica a través de un grupo alquenilo
C_{2}-C_{8} que puede ser de cadena lineal o
ramificado.
Como grupo protector de hidroxi R^{11} pueden
estar presentes según convenga los grupos protectores conocidos para
el experto, como, por ejemplo, trimetilsililo,
terc.-butildimetilsililo, fenildimetilsililo, bencilo.
El grupo hidroxi en R^{5} puede estar presente
protegido con uno de los grupos protectores de hidroxi habituales
en forma de, por ejemplo, éteres bencílicos, éteres silílicos como,
por ejemplo, (CH_{3})_{3}Si-O-,
(fenil)(CH_{3})_{2}Si-O-,
(terc.-butil)(CH_{3})_{2}Si-O-, o en
forma de éteres alquílicos C_{1}-C_{5} o ésteres
alquílico C_{1}-C_{5} o ésteres bencílicos.
Como resto R^{5} se prefiere el grupo
hidroxi.
Cuando R^{1} y R^{8} forman un carbo- o
heterociclo de cinco a ocho miembros (también sustituido) se obtiene
un sistema tricíclico.
Como heteroátomos se consideran nitrógeno,
oxígeno, azufre o boro. El caso en el que el heterociclo formado
contiene boro constituye un aspecto especial de la presente
invención. Cuando se trata de un heterociclo de seis miembros, los
restos R^{1} y R^{8} forman dos miembros mientras que el sistema
de tetralina ya existente forma los 4 miembros restantes. Para
ello, R^{1} está unido al átomo de carbono directamente adyacente
al átomo de carbono puente y R^{8} es el sustituyente Z del enlace
doble exo.
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula general I en la que R^{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}.
Un objeto preferido son compuestos de fórmula
general I en la que R^{4} es un grupo fenilo o naftilo, ftalidilo,
tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo,
benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo,
dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo
sustituido, dado el caso, con alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{5}.
Otro objeto preferido de la invención son
compuestos de fórmula general I en la que R^{4} significa un grupo
quinolinilo, quinolonilo, quinazolinilo, quinazolonilo, ftalazinilo
o ftalazinonilo. Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general I en la que R^{4} significa un grupo quinolinilo,
quinolonilo, quinazolinilo o ftalazinonilo.
Cuando un heterociclo antes mencionado contiene
un grupo ceto, son igualmente objeto de la invención todos los
regioisómeros químicamente útiles, como, por ejemplo,
2H-ftalazin-1-ona y
ftalazin-2-ona.
Un objeto especial de la invención son
compuestos de fórmula general I en la que R^{6} significa un grupo
alquilo C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo arilalquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}.
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula general I en la que R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} dado el caso parcial o totalmente
fluorado. Se prefieren especialmente los grupos alquilo totalmente
fluorados, en especial el grupo CF_{3}.
Otro objeto de la invención son compuestos de
fórmula I en la que R^{4} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} que, dado el caso, puede estar
sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo
fenilo dado el caso sustituido, un grupo heteroarilo mono- o
bicíclico que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 3 átomos de halógeno, 1
a 2 grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene
1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2
átomos de azufre, pudiendo estar estos grupos enlazados con el átomo
de nitrógeno a través de cualquier posición y, dado el caso, estar
hidrogenados en uno o varios puntos.
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula I en la que R^{4} significa un grupo heteroarilo mono- o
bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre grupos alquilo C_{1}-C_{5}
(que, dado el caso, pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos
hidroxi o 1 a 3 grupos COOR^{12}), grupos alcoxi
C_{1}-C_{5}, grupos hidroxi, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y, dado el
caso, contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno
y/o 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este
grupo estar enlazado con la amina del sistema de tetrahidronaftaleno
a través de cualquier posición y, dado el caso, estar hidrogenado
en uno o varios puntos, y R^{12} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo bencilo.
Un objeto preferido de la invención son
compuestos de fórmula general I en la que R^{4} significa un grupo
fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo,
dihidroiso-indolilo, dihidroisoquinolinilo,
tioftalidilo, benzoxa-zinonilo, ftalazinonilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo,
indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo,
dihidroindolonilo, dihidroiso-indolonilo,
benzimidazol o indolilo sustituido, dado el caso, con alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{5}, ceto, exoalquilideno
C_{1}-C_{3}. Se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula general I en la que R^{4} significa un
grupo quinolinilo, quinolonilo, quinazolinilo o ftalazinonilo.
Por la presencia de centros de asimetría los
compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención pueden
existir en forma de estereoisómeros. Son objeto de la presente
invención todos los diaestereómeros posibles (por ejemplo: RR, RS,
SR, SS), tanto en forma de racematos como de enantiómeros puros.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de los isómeros E/Z. Son
objeto de la presente invención tanto los isómeros E o Z separados
como también sus mezclas. Las mezclas de E/Z se pueden separar
mediante procedimientos habituales, por ejemplo por
cromatografía.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sales con aniones
fisiológicamente compatibles, por ejemplo en forma de hidrocloruro,
sulfato, nitrato, fosfato, pivalato, maleato, fumarato, tartrato,
benzoato, mesilato, citrato o succinato.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
preparan
a) generando según procedimientos conocidos en
el estado de la técnica, por ejemplo por ciclopropanación de los
compuestos de fórmula IV, los precursores de cadena abierta de
fórmula general (II), en la que los restos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan los significados
indicados en la reivindicación 1 y los compuestos de fórmula IV son
como se definen en la reivindicación 16,
que a continuación se ciclan y
transponen, bien sin reactivo adicional o bien añadiendo ácidos
inorgánicos u orgánicos o de ácidos de Lewis, a temperaturas
comprendidas en el intervalo de -70ºC a +80ºC (preferentemente en el
intervalo de -30ºC a +80ºC) para dar los compuestos de fórmula
general
(I),
b) convirtiendo los estirenos de fórmula general
(III), preparados según procedimientos conocidos en el estado de la
técnica, mediante una reacción eno, dado el caso enantioselectiva,
con ácidos de Lewis quirales en los compuestos de fórmula general
(IV), en la que R^{5} significa un grupo hidroxi que, dado el
caso, se puede convertir de manera conocida para el experto en un
grupo protector de acuerdo con los demás significados definidos
para R^{5} en la reivindicación 1. Según procedimientos conocidos
para el experto se genera por reducción y aminación la imina
(V),
que después se cicla, bien sin
reactivo adicional o bien añadiendo ácidos inorgánicos u orgánicos o
de ácidos de Lewis, a temperaturas comprendidas en el intervalo de
-70ºC a +80ºC (preferentemente en el intervalo de -30ºC a +80ºC)
para dar los compuestos de fórmula general (I). Los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
definidos de forma general en las fórmulas antes expuestas poseen
los significados indicados en la reivindicación 1, significando
R^{12} alquilo C_{1}-C_{5},
bencilo.
La unión de las sustancias al receptor de
glucocorticoides (RG) y a otros receptores de hormonas esteroideas
(receptor de mineralocorticoides (RM), receptor de progesterona (RP)
y receptor de andrógenos (RA)) se comprueba con la ayuda de
receptores producidos por recombinación. Para los estudios de unión
se usan preparaciones de citosol de células Sf9 infectadas con
baculovirus recombinantes que codifican el RG. En comparación con
la sustancia de referencia [^{3}H]-dexametasona,
las sustancias muestran una alta afinidad por el RG. Así, para el
compuesto del ejemplo 1 se midió una CI_{50}(RG) = 20 nM y
una CI_{50}(RP) > 1 \muM, y para el compuesto del
ejemplo 2 una CI_{50}(RG) = 30 nM y una
CI_{50}(RP) > 1 \muM.
Como mecanismo molecular esencial que produce el
efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides se considera la
inhibición mediada por RG de la transcripción de citocinas,
moléculas de adhesión, enzimas y otros factores proinflamatorios.
Esta inhibición se efectúa mediante la interacción del RG con otros
factores de transcripción, por ejemplo AP-1 y
NFkappa-B (para revisión véase Cato ACB y Wade E,
BioEssays 18, 371-378, 1996).
Los compuestos de fórmula general I de acuerdo
con la invención inhiben la secreción de la citocina
IL-8 inducida por lipopolisacárido (LPS) en la
línea celular de monocitos humanos THP-1. La
concentración de las citocinas se determinó en el sobrenadante
mediante kits ELISA disponibles en el mercado. El compuesto del
ejemplo 1 mostró una inhibición CI_{50}(IL8) = 6,4 nM, con
una eficacia del 90% respecto al patrón
[^{3}H]-dexametasona.
El efecto antiinflamatorio de los compuestos de
fórmula general I se analizó en experimentos con animales
ensayándolo en el modelo de la inflamación inducida por aceite de
crotón en rata y ratón (J. Exp. Med. (1995), 182,
99-108). Para ello se aplicó aceite de crotón en
solución etanólica de forma tópica sobre las orejas de los
animales. Las sustancias de ensayo se administraron por vía tópica o
sistémica simultáneamente o dos horas antes que el aceite de
crotón. Al cabo de 16 a 24 horas se midieron el peso de las orejas
como medida del edema inflamatorio, la actividad de la peroxidasa
como medida de la migración de granulocitos y la actividad de la
elastasa como medida de la migración de granulocitos neutrófilos.
Los compuestos de fórmula general I inhiben en este ensayo los tres
parámetros de la inflamación antes mencionados, tanto tras la
administración tópica como sistémica.
Uno de los efectos no deseados más frecuentes
del tratamiento con glucocorticoides es la denominada "diabetes
por esteroides" [véase Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische
Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La
causa es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por
inducción de las enzimas responsables de ella y por aminoácidos
libres que se generan en la degradación de proteínas (efecto
catabólico de los glucocorticoides). Una enzima clave del
catabolismo en el hígado es la
tirosina-aminotransferasa (TAT). La actividad de
esta enzima se puede determinar fotométricamente en homogenizados
de hígado y constituye una buena medida para los efectos metabólicos
no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción de la
TAT se sacrifican los animales 8 horas después de administrarles las
sustancias de ensayo, se extrae el hígado y se mide la actividad de
la TAT en el homogenizado. A las dosis a las que poseen un efecto
antiinflamatorio los compuestos de fórmula general I no inducen, o
sólo en poca medida, la tirosina-aminotransferasa en
este ensayo.
Gracias a su efecto antiinflamatorio y,
adicionalmente, antialérgico, inmunosupresor y antiproliferativo,
los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se pueden
usar como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de los
siguientes estados patológicos en mamíferos y seres humanos: El
término "AFECCIÓN" se refiere a las siguientes
indicaciones:
(i) Afecciones pulmonares asociadas a procesos
inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Afecciones pulmonares obstructivas crónicas de
cualquier génesis, sobre todo asma bronquial
- Bronquitis de diversa génesis
- Síndrome de insuficiencia respiratoria adulta
(ARDS)
- Broncodilatación
- Todas las formas de las afecciones pulmonares
restrictivas, sobre todo la alveolitis alérgica
- Todas las formas del edema pulmonar, sobre
todo el edema pulmonar tóxico, por ejemplo la neumonitis por
radiación
- Sarcoidosis y granulomatosis, en especial la
enfermedad de Boeck
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Afecciones reumáticas/afecciones
autoinmunes/artropatías asociadas a procesos inflamatorios,
alérgicos y/o proliferativos:
- Todas las formas de las afecciones reumáticas,
en especial la artritis reumatoide, la fiebre reumática aguda, la
polimialgia reumática, la enfermedad de Behcet
- Artritis reactiva
- Afecciones inflamatorias de las partes blandas
de distinta génesis
- Síntomas artríticos en artropatías
degenerativas (artrosis)
- Artritis traumáticas
- Albinismo adquirido
- Colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo
lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis,
dermatomiositis, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Still, el
síndrome de Felty
- Sarcoidosis y granulomatosis
- Afecciones reumáticas de las partes
blandas
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) Alergias o afecciones seudoalérgicas
asociadas a procesos inflamatorios y/o proliferativos:
- Todas las formas de reacciones alérgicas, por
ejemplo el edema de Quincke, la fiebre del heno, la picadura de
insecto, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de la
sangre, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria,
dermatitis de contacto alérgica e irritativa, vasculopatías
alérgicas
- Vasculitis alérgica
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis)
- Panarteritis nudosa, arteritis temporal,
eritema nudoso
- Poliarteritis nudosa
- Granulomatosis de Wegner
- Arteritis de células gigantes
\vskip1.000000\baselineskip
(v) Afecciones dermatológicas asociadas a
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Dermatitis atópica (sobre todo en niños)
- Todas las formas de eccemas, por ejemplo el
eccema atópico (sobre todo en niños)
- Exantemas de cualquier génesis o
dermatosis
- Psoriasis y grupo de parapsoriasis
- Pitiriasis rubra pilaris
- Afecciones eritematosas desencadenadas por
diferentes noxas, por ejemplo radiaciones, agentes químicos,
quemaduras, etc.
- Dermatosis bulosas como, por ejemplo, pénfigo
vulgar autoinmune, penfigoide buloso
- Afecciones del grupo liquenoide
- Prurito (por ejemplo de génesis alérgica)
- Eccema seborreico
- Grupo rosácea
- Pénfigo vulgar
- Eritema exudativo multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Manifestación de vasculopatías
- Pérdida de cabello como alopecia areata
- Linfomas cutáneos
- Parapsoriasis
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) Afecciones renales asociadas con procesos
inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Síndrome nefrótico
- Todas las nefritis, por ejemplo la
glomerulonefritis
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) Afecciones hepáticas asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Citoclasis hepática aguda
- Hepatitis aguda de diversa génesis, por
ejemplo vírica, tóxica, inducida por medicamentos
- Hepatitis crónica agresiva y/o crónica
intermitente
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) Afecciones gastrointestinales asociadas
con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
- Colitis ulcerosa
- Gastritis
- Esofagitis péptica
- Gastroenteritis de génesis diferente, por
ejemplo la enfermedad celíaca
\vskip1.000000\baselineskip
(ix) Afecciones proctológicas asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Eccema anal
- Fisuras
- Hemorroides
- Proctitis idiopática
\vskip1.000000\baselineskip
(x) Afecciones oculares asociadas con procesos
inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Queratitis, uveítis, iritis alérgica
- Conjuntivitis
- Blefaritis
- Neuritis del nervio óptico
- Coroiditis
- Oftalmía simpática
\vskip1.000000\baselineskip
(xi) Afecciones de la región
otorrinolaringológica asociadas con procesos inflamatorios,
alérgicos y/o proliferativos:
- Rinitis alérgica, fiebre del heno
- Otitis externa, por ejemplo causada por
eccemas de contacto, infecciones, etc.
- Otitis media
\vskip1.000000\baselineskip
(xii) Afecciones neurológicas asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Edema cerebral, sobre todo el edema cerebral
causado por tumores
- Esclerosis múltiple
- Encefalomielitis aguda
- Meningitis
- Diversas formas de ataques epilépticos, por
ejemplo ataques fulgurantes
- Lesión aguda de la médula espinal
- Ataque de apoplejía
\vskip1.000000\baselineskip
(xiii) Afecciones sanguíneas asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, como, por
ejemplo:
- Anemia hemolítica adquirida
- Trombocitopenia idiopática
\vskip1.000000\baselineskip
(xiv) Afecciones tumorales asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, como, por
ejemplo:
- Leucemia linfática aguda
- Linfomas malignos
- Linfogranulomatosis
- Linfosarcomas
- Extensas metastatizaciones, sobre todo en los
carcinomas de mama, bronquial y de próstata
\vskip1.000000\baselineskip
(xv) Afecciones endocrinas asociadas con
procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, como, por
ejemplo:
- Orbitopatía endocrina
- Crisis tirotóxica
- Tiroiditis de Quervain
- Tiroiditis de Hashimoto
- Enfermedad de Basedow
- Oftalmopatía endocrina
- Tiroiditis granulomatosa
- Estruma linfomatoso
- Enfermedad de Grave
\vskip1.000000\baselineskip
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos,
enfermedad del injerto contra huésped (xvii), estados de choque
graves, por ejemplo choque anafiláctico, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS)
\vskip1.000000\baselineskip
(xviii) Terapia de sustitución en el caso
de:
- Insuficiencia suprarrenal primaria congénita,
por ejemplo el síndrome adrenogenital congénito
- Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida,
por ejemplo la enfermedad de Addison, la adrenalitis autoinmune,
postinfecciosa, tumores, metástasis, etc.
- Insuficiencia suprarrenal secundaria
congénita, por ejemplo el hipopituitarismo congénito
- Insuficiencia suprarrenal secundaria
adquirida, por ejemplo postinfecciosa, tumores, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
(xix) Emesis asociadas con procesos
inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
- Por ejemplo vómitos condicionados por agentes
citostáticos en combinación con un antagonista de
5-HT3
\vskip1.000000\baselineskip
(xx) Dolores de génesis inflamatoria, por
ejemplo lumbago
\vskip1.000000\baselineskip
(xxi) Afecciones diversas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I de acuerdo
con la invención también se pueden usar para el tratamiento y la
profilaxis de otros estados patológicos no citados anteriormente
para los que actualmente se usan glucocorticoides sintéticos (véase
a este respecto Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische
Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
La invención se refiere asimismo a una terapia
combinada en la que se administra simultánea o sucesivamente uno o
varios compuestos de la presente invención o su sal
farmacéuticamente aceptable o un agente farmacéutico que contiene
uno o varios compuestos o una formulación que contiene uno o varios
compuestos, o éstos se administran en forma de preparado combinado
con uno o varios agentes terapéuticos eficaces adicionales o agentes
eficaces para el tratamiento de uno o varios estados.
Todas las indicaciones (i) a (xx) antes
mencionadas se describen exhaustivamente en Hatz, HJ,
Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart, 1998.
La dosis adecuada para obtener los efectos
terapéuticos en los estados patológicos antes mencionados varía y
depende, por ejemplo, de la potencia del compuesto de fórmula
general I, del huésped, del tipo de administración y del tipo y
gravedad de los estados que se han de tratar, así como del uso como
agente profiláctico o terapéutico.
La invención proporciona asimismo
(i) el uso de uno de los compuestos de fórmula I
de acuerdo con la invención o sus mezclas para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una AFECCIÓN;
(ii) un procedimiento para el tratamiento de una
AFECCIÓN, procedimiento que comprende la administración de una
cantidad del compuesto de acuerdo con la invención, en el que la
cantidad suprime la enfermedad y la cantidad de compuesto se
administra a un paciente que necesita un medicamento de este
tipo;
(iii) una composición farmacéutica para el
tratamiento de una AFECCIÓN, tratamiento que comprende uno de los
compuestos de acuerdo con la invención o sus mezclas y al menos un
coadyuvante y/o vehículo farmacéutico.
Generalmente son de esperar resultados
satisfactorios en los animales cuando las dosis diarias están
comprendidas en el intervalo de 1 \mug a 100.000 \mug del
compuesto de acuerdo con la invención por kg de peso corporal. En
mamíferos de mayor tamaño, por ejemplo en el ser humano, la dosis
diaria recomendada se encuentra en el intervalo de 1 \mug a
100.000 \mug por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10
a 30.000 \mug por kg de peso corporal, especialmente una dosis de
10 a 10.000 \mug por kg de peso corporal. Esta dosis
convenientemente se administra, por ejemplo, varias veces al día.
Para el tratamiento de un choque agudo (por ejemplo un choque
anafiláctico) se pueden administrar dosis unitarias bastante mayores
que las dosis antes mencionadas.
La formulación de los preparados farmacéuticos
basados en los nuevos compuestos se lleva a cabo de manera conocida
en sí, procesando el principio activo con vehículos, cargas,
desintegrantes, aglutinantes, humectantes, lubricantes,
absorbentes, diluyentes, correctores de sabor, colorantes, etc.
usuales en la galénica y convirtiéndolo en la forma de
administración deseada. Se remite a Remington's Pharmaceutical
Science, 15ª ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania
(1980).
Para la administración oral se consideran
especialmente comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos,
gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la administración parenteral se pueden usar
preparaciones para inyección e infusión.
Para la inyección intraarticular se pueden usar
suspensiones de cristales preparadas de forma correspondiente.
Para la inyección intramuscular se pueden usar
soluciones para inyección o suspensiones acuosas u oleosas y
preparados de depósito correspondientes.
Para la administración rectal, los nuevos
compuestos se pueden usar en forma de supositorios, cápsulas,
soluciones (por ejemplo en forma de clismas) y pomadas tanto para
el tratamiento sistémico como local.
Para la administración pulmonar de los nuevos
compuestos, éstos se pueden usar en forma de aerosoles e
inhalantes.
Para el uso local en ojos, canales auditivos
externos, oído medio, fosa nasal y senos paranasales, los nuevos
compuestos se pueden usar en forma de gotas, pomadas y tinturas en
preparaciones farmacéuticas correspondientes.
Para la aplicación tópica se pueden usar
formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas,
polvos, leches y tinturas. La dosificación de los compuestos de
fórmula general I debe ascender en estas preparaciones a entre 0,01%
y 20% para lograr un efecto farmacológico suficiente.
La invención comprende asimismo los compuestos
de fórmula general I de acuerdo con la invención como principio
activo terapéutico. La invención incluye igualmente los compuestos
de fórmula general I de acuerdo con la invención como principio
activo terapéutico junto con coadyuvantes y vehículos
farmacéuticamente compatibles y aceptables.
La invención también comprende una composición
farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente
activos de acuerdo con la invención o sus mezclas o su sal
farmacéuticamente compatible y coadyuvantes y vehículos
farmacéuticamente compatibles.
A 26 g (180 mmoles) de
2,6-difluoroanisol y 14,6 ml (198 mmoles) de cianuro
de ciclopropilo en 500 ml de tolueno se añaden gota a gota a 0ºC y
en un plazo de 40 min 396 ml de una solución 0,5 molar (198 mmoles)
de amida de bis-(trimetilsilil)-potasio en tolueno.
Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y se añaden agua y
ácido sulfúrico 1 M bajo refrigeración con hielo. La fase orgánica
se separa y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de
etilo. Se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra al vacío. Tras la purificación cromatográfica en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 10%-20%) se obtienen 12,7 g de
1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropilnitrilo.
A 12,7 g (66,1 mmoles) del nitrilo se añaden lentamente a -78ºC en
tolueno 82,7 ml (99,2 mmoles) de una solución de hidruro de
diisobutilaluminio (al 20% en tolueno), y después de 3 h a -78ºC se
añaden gota a gota 11,1 ml de isopropanol. Se deja calentar a -5ºC y
se añaden 150 ml de una solución acuosa de ácido tartárico al 10%.
Tras diluir con éter se agita vigorosamente, se separa la fase
orgánica, y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de
etilo. Se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra al vacío. Se obtienen 11,8 g de aldehído en forma de
aceite amarillo. A una solución de 16,3 g (60,7 mmoles) de éster
etílico del ácido
2-dietilfosfono-2-etoxiacético
en 60 ml de tetrahidrofurano se añaden bajo refrigeración con hielo
y en un plazo de 20 minutos 33,4 ml (66,8 mmoles) de una solución
de diisopropilamida de litio 2 M en tetrahidrofurano/heptano/tolueno
y se agita durante 30 minutos a 0ºC. En un plazo de 30 minutos se
añade gota a gota a 0ºC una solución de 11,8 g (60,7 mmoles) en 61
ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 20 horas a TA se añade agua
helada y se extrae varias veces con éter y acetato de etilo. Se
lava con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca
mediante sulfato sódico y se concentra. El producto bruto se
saponifica durante 15 horas a temperatura ambiente con 170 ml de
sosa cáustica 2 M en 170 ml de etanol. Se obtienen 13,9 g de ácido
que se agitan durante 16 horas a 90ºC con 87 ml de ácido sulfúrico
2 N. Una vez enfriado se basifica con carbonato potásico, se lava
con éter y se acidifica con ácido clorhídrico. Tras extraer con
acetato de etilo, lavar con una solución saturada de cloruro sódico
y eliminar el disolvente se obtienen 10,2 g del cetoácido bruto. Se
calientan durante una hora a reflujo 10,2 g (40,6 mmoles) de ácido
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico
y 4,5 ml (85,3 mmoles) de ácido sulfúrico (al 96%) en 200 ml de
etanol. La preparación se concentra al vacío, el residuo se vierte
en agua helada y se basifica con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. Se extrae varias veces con acetato de
etilo, se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca
(sulfato sódico) y se concentra al vacío. Tras la purificación
cromatográfica en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20%) se
obtienen 9,6 g de éster etílico delácido
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,90 (m, 4H), 1,29 (t, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,99 (d, 3H),
4,20 (c, 2H), 6,87 (ddd, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,07 (d, 1H).
A 9,6 g (34,3 mmoles) de éster etílico del ácido
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxopropiónico
y 34,5 ml (233 mmoles) de
(trifluorometil)-trimetilsilano en 343 ml de DMF se
añaden a 0ºC 46,9 g de carbonato de cesio. Se agita durante 2 h a
0ºC y a continuación se vierte la mezcla de reacción sobre agua. Se
extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con una solución
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico y se
concentra al vacío. Tras la purificación cromatográfica en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 10%-40%) se obtienen 10,4 g de
éster etílico del ácido
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanoico
en forma de aceite amarillo. A este aceite se añaden en 297 ml de
éter dietílico a 0ºC 2,25 g (59,4 mmoles) de hidruro de litio y
aluminio y se agita durante 1 hora a TA. Se añaden con cuidado a 0ºC
20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio a la
preparación y se sigue agitando vigorosamente durante 15 minutos. Se
extrae varias veces con éter dietílico, se lava con una solución
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico y se
concentra al vacío. Tras la purificación cromatográfica en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 10%-50%) se obtienen 5,6 g de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propano-1,2-diol.
A 5,6 g (18,1 mmoles) del diol en 100 ml de diclorometano y 61 ml
de DMSO se añaden 12,4 ml (89 mmoles) de trietilamina y, en
porciones, 11 g (70 mmoles) del complejo
piridina-SO_{3} en un plazo de 10 min. Se agita
durante 3 horas y se añade una solución saturada de cloruro de
amonio. La mezcla se agita durante otros 15 min, las fases se
separan y se extrae con diclorometano. Se lava con agua y se seca
mediante sulfato sódico. El disolvente se elimina al vacío y, tras
la purificación cromatográfica en gel de sílice (hexano/acetato de
etilo, 0-50%), se obtienen 5,9 g de producto.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,68-0,76 (m, 2H),
0,90-1,02 (m, 2H), 2,03 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,85
(s, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H),
9,26 (s, 1H).
Se agitan durante 2 h a 100ºC 200 mg (0,65
mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-trifluorometilpropanal,
120 mg (0,76 mmoles) de
5-amino-2-metilquinolina
y 0,3 ml de tetraetilato de titanio en 25 ml de tolueno. Una vez
enfriado se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca
mediante sulfato sódico, el disolvente se elimina al vacío y se
obtienen 270 mg de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
como producto bruto. A 270 mg (0,6 mmoles) de la imina en 27 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añaden gota a gota a -30ºC 5,5 ml (5,5 mmoles)
de una solución de tribromuro de boro 1 M. Se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. Se añade a la
preparación NaHCO_{3} sat., las fases se separan, la fase acuosa
se extrae con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se
secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. La cromatografía
en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
0-70%) y la HPLC siguiente (Kromasil C18,
agua/acetonitrilo 30-60%) proporcionan 24 mg de
producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,74 (d, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,69 (s, 3H),
3,12 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,81 (c, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,73 (dd,
1H), 6,94 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenan con hidrógeno a presión normal 4,5
g de
5-nitroquinolin-2(1H)-ona
(Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, págs. 651-56) en
200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol en presencia de 450
mg de paladio sobre carbón activado como catalizador hasta la
completa transformación. El catalizador se elimina por filtración a
través de tierra de diatomeas y la solución de reacción se concentra
al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título en forma de
sólido amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO): \delta =
5,85 (sa, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t,
1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (a, 1H).
A 300 mg (0,98 mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
y 188 mg (1,18 mmoles) de
5-aminoquinolin-2(1H)-ona
en 3 ml de tolueno se añaden 0,41 ml (2,0 mmoles) de tetraetilato
de titanio y la mezcla se calienta durante una hora a 100ºC. Una vez
enfriada se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca mediante
sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. La
5-({3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-1-il}-imino)-quinolin-2(1H)-ona
así obtenida en forma bruta se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 50%). Los 235 mg
(0,52 mmoles) de imina así obtenidos se suspenden en 10 ml de
diclorometano y se enfrían a -60ºC. En un plazo de 10 minutos se
añaden gota a gota 8,9 ml (8,9 mmoles) de una solución de tribromuro
de boro 1 M en diclorometano y se deja calentar durante la noche.
La solución se vierte sobre una mezcla de hielo y solución saturada
de hidrogenocarbonato sódico y se agita vigorosamente durante 15
minutos. Se extrae con diclorometano, se lava con una solución
saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato sódico. Tras
la concentración y la cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato
de etilo 0-50%) y la HPLC siguiente (Kromasil C18,
agua/acetonitrilo 30-60%) se obtienen 10,3 mg del
producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,76 (d, 3H), 2,53 (d, 1H), 3,13 (d, 1H),
4,53 (s, 1H), 5,82 (c, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d,
1H), 6,77 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H), 8,24 (d, 1H).
A 400 mg (1,4 mmoles) de
1,1'-bi-2-naftol se
añaden 1,4 ml (0,7 mmoles) de una solución de tetraisopropilato 0,5
M en tolueno y la solución roja se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añaden 1,1 g (7,6 mmoles) de
2-fenil-1-penteno y
2,5 g (15,2 mmoles) de trifluoropiruvato de etilo y la mezcla se
calienta durante 8 horas a 100ºC. Una vez enfriada se purifica
inmediatamente por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 15%) y se obtienen 1,85 g de éster etílico
del ácido
2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enoico
en forma de una mezcla E/Z. Se enfrían a -5ºC 0,75 g (2,3 mmoles)
de éster etílico del ácido
(E)-2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enoico
en 20 ml de éter dietílico, y en un plazo de 10 minutos se añaden
en porciones 175 mg (4,6 mmoles) de hidruro de litio y aluminio
sólido. Se agita durante 1 hora a 0ºC y se vierte en una solución
saturada de cloruro de amonio. La suspensión se filtra a través de
Celite, lavándose después abundantemente con acetato de etilo. Las
fases del filtrado se separan y se vuelve a extraer con acetato de
etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. La
separación por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 0-15%) proporciona 0,42 g
de
(E)-2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enal
y 0,12 g de alcohol.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, 3H), 2,26 (dc, 2H), 3,26 (d, 1H),
3,33 (d, 1H), 3,69 (s, 1H), 5,79 (t, 1H), 7,20-7,33
(m, 5H), 9,22 (s, 1H).
A 200 mg (0,73 mmoles) de
2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-enal
y 120 mg (0,73 mmoles) de
5-aminoquinolin-2(1H)-ona
en 5 ml de tolueno se añaden 0,3 ml (1,5 mmoles) de tetraetilato de
titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Una vez
enfriada se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca mediante
sulfato sódico, el disolvente se elimina al vacío y se obtienen 310
mg de
5-{[2-hidroxi-4-fenil-2-(trifluorometil)-hept-4-en-1-il]imino}-quinolin-2(1H)-ona
como producto bruto. Se suspenden 155 mg (0,36 mmoles) de ellos en
5 ml de diclorometano y se enfrían a -78ºC. En un plazo de 5
minutos se añaden gota a gota 1,8 ml (1,8 mmoles) de una solución de
tetracloruro de titanio 1 M en diclorometano y, al cabo de 10
minutos, se retira el baño de refrigeración. Después de otros 30
minutos más la solución calentada a temperatura ambiente se vierte
sobre una mezcla de hielo y solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se agita vigorosamente durante 10 minutos. Se extrae con
acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro
sódico y se seca mediante sulfato sódico. Tras la concentración y la
cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
0-50%) se obtienen 12 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,17 (t, 3H), 2,32 (dc, 2H), 2,85 (d, 1H),
3,07 (d, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,32 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (d,
1H), 6,71 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,69
(d, 1H), 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo y bajo la acción de luz
5,37 g de 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001),
42, págs. 1647-50), 8,04 g de
N-bromosuccinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo
en 80 ml de benzotrifluoruro hasta la completa transformación. Se
vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se lava varias veces
con agua, se seca y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen
7,24 g de
3-bromo-4-nitroftalida
en forma de sólido.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,3 (d, 1H),
8,56 (d, 1H).
Se agitan durante 1 h a 100ºC 18,25 g de sulfato
de hidracina y 14,88 g de carbonato sódico en 300 ml de DMF. A
continuación se añaden 7,24 g de
3-bromo-4-nitroftalida
en 100 ml de DMF y se agita durante otras 4 h más a 100ºC. Se
vierte sobre agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y la
fase orgánica se lava con agua y salmuera. Se seca y el disolvente
se elimina al vacío. Tras la recristalización en acetato de etilo se
obtienen 2,35 g de
5-nitroftalazin-1-ona
en forma de sólido.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,05 (t, 1H),
8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 13,13 (sa, 1H).
Se agitan durante 10 min a temperatura ambiente
1,6 g de
5-nitroftalazin-1-ona
y 2,31 g de carbonato potásico en 60 ml de DMF. Se añaden 1,1 ml de
yoduro de metilo y se agita durante la noche. Se vierte sobre agua,
se extrae varias veces con acetato de etilo y la fase orgánica se
lava con agua y salmuera. Se seca y el disolvente se elimina al
vacío. Se obtienen 1,57 g de
2-metil-5-nitroftalazin-1-ona
en forma de sólido amarillo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t,
1H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1H).
Se suspenden 1,57 g de
2-metil-5-nitroftalazin-1-ona
y 130 mg de paladio sobre carbón activado en 45 ml de acetato de
etilo y se hidrogenan con hidrógeno a presión normal. Se filtra a
través de tierra de diatomeas y el disolvente se elimina al vacío.
Se obtienen 1,26 g de
5-amino-2-metilftalazin-1-ona
en forma de sólido amarillo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,8
(d, 1H), 8,16 (s, 1H).
A 430 mg (1,4 mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
y 253 mg (1,44 mmoles) de
5-amino-2-metilftalazin-1-ona
en 50 ml de tolueno se añaden 0,6 ml (2,4 mmoles) de tetraetilato
de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Una vez
enfriada se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Los 650
mg de
5-({3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-1-il}-imino)-2-metilftalazin-1-ona
así obtenidos en forma bruta se suspenden en 55 ml de diclorometano
y se enfrían a -30ºC. En un plazo de 10 minutos se añaden gota a
gota 12 ml (12 mmoles) de una solución de tribromuro de boro 1 M en
diclorometano y a continuación se mantiene la solución a reflujo
durante 8 horas. La solución enfriada se vierte sobre una mezcla de
hielo y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita
vigorosamente durante 15 minutos. Se extrae con diclorometano, se
lava con una solución saturada de cloruro sódico y se seca mediante
sulfato sódico. Tras la concentración y la cromatografía en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 0-50%) y la HPLC
siguiente (Kromasil C18, agua/acetonitrilo 30-60%)
se obtienen 75 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,76 (d, 3H), 2,55 (d, 1H), 3,13 (d, 1H),
3,84 (s, 3H), 4,59 (s, 1H), 5,85 (c, 1H), 6,74-6,84
(m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo durante 20 horas 12,7 g
(62 mmoles) de
2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
(M.T. Bogert, V.J. Chambers, J. Org. Chem. 1905,
649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo en 75
ml de cloruro de fosforilo. Una vez enfriado se vierte en una
solución sat. de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca y el disolvente se elimina. Se obtienen 14 g
de
4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina,
de los cuales se disuelven 4,5 g (20,2 mmoles) en 225 ml de acetato
de etilo y 22,5 ml de trietilamina. Se añaden 2 g de paladio sobre
carbón y se agita durante 4 horas a presión normal bajo
refrigeración con hielo y una atmósfera de hidrógeno. La solución
se separa del catalizador por filtración a través de Celite,
lavándose después con 200 ml de etanol, y se concentra por
evaporación. Tras la cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo/etanol (0-10%) se obtienen 530 mg del
producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,87 (s, 3H), 4,52 (a, 2H), 6,77 (d, 1H),
7,33 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,40 (s, 1H).
A 500 mg (1,63 mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
y 300 mg (1,88 mmoles) de
5-amino-2-metil-quinazolina
en 75 ml de tolueno se añaden 0,8 ml (3,2 mmoles) de tetraetilato
de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Una vez
enfriada se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Tras la
cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
0-60%) se obtienen 350 mg de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(2-metilquinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)-propan-2-ol,
que se suspenden en 36 ml de diclorometano y se enfrían a -30ºC. En
un plazo de 10 minutos se añaden gota a gota 7,9 ml (7,9 mmoles) de
una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano y a
continuación se mantiene la solución a reflujo durante 5 horas. La
solución enfriada se vierte sobre una mezcla de hielo y solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita vigorosamente
durante 15 minutos. Se extrae con diclorometano, se lava con una
solución saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato
sódico. Tras la concentración y la HPLC (Kromasil C18,
agua/acetonitrilo 30-60%) se obtienen 86 mg del
producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,83 (d, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,81 (s, 3H),
3,22 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,95 (c,
1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,66
(t, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo
5A/5B
El
(rac,cis,Z)-4-etiliden-6-fluoro-1-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
se disocia mediante HPLC quiral preparativa (Chiracel OD 20 \mu)
en los compuestos enantioméricos puros:
Enantiómero (+): HPLC analítica: R_{t} = 8,0
min (Chiracel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 10%, flujo 1
ml/min)
Enantiómero (-): HPLC analítica: R_{t} = 11,1
min (Chiracel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 10%, flujo 1
ml/min)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,50 g (30,36 mmoles) de
(2-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo
en 50 ml de DMF. En un plazo de 30 minutos se añaden a 0ºC bajo un
gas protector 2,96 g (73,93 mmoles) de una suspensión de hidruro
sódico (55-60%). Tras agitar durante 30 minutos a
0ºC se añaden gota a gota 7,16 g (38,09 mmoles) de
1,5-dibromometano. Tras agitar durante la noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y
se extrae tres veces con éter metil-terc.-butílico.
Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera y se secan
de forma habitual. El residuo que queda una vez eliminado el
desecante por filtración y eliminado el disolvente en rotavapor se
cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de etilo/hexano).
Se aíslan 4,36 g (69,2%) del compuesto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,34
(2H), 1,70 (3H), 4,13 (3H), 7,02 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H).
Se disuelven 4,36 g (21 mmoles) de
1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropanocarbonitrilo
en 75 ml de tolueno y la mezcla de reacción se enfría a -70ºC. A
esta temperatura se añaden gota a gota 26,14 ml (31,50 mmoles) de
una solución de DIBAH 1,2 molar en tolueno y la preparación se sigue
agitando durante dos horas a esta temperatura. A continuación se
añaden gota a gota y con cuidado 239,2 ml de ácido tartárico al 10%,
durante lo cual la temperatura aumenta rápidamente a entre -5ºC y
+5ºC. Tras agitar brevemente se añade éter
metil-terc.-butílico y la preparación se agita
vigorosamente. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve
a extraer dos veces con éter metil-terc.-butílico.
Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera y se secan
mediante sulfato sódico. Tras eliminar el desecante por filtración
y eliminar el disolvente en rotavapor se obtienen 5,42 g (> 100%)
del aldehído, que se usa seguidamente en forma bruta.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,39 (2H), 1,68 (3H), 3,86 (3H),
7,00-7,12 (2H), 7,37 (1H), 9,20 (1H).
A 2,5 g (24,47 mmoles) de diisopropilamina en
5,9 ml de tetrahidrofurano se añaden lentamente gota a gota a 0ºC
15,3 ml (24,25 mmoles) de butil-litio (1,6 molar en
hexano) y se agita durante treinta minutos. La LDA así generada se
añade gota a gota a 0ºC a 5,63 g (20,98 mmoles) de éster etílico del
ácido (dietoxifosforil)-etoxiacético dispuesto en
17,3 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar durante 20 minutos se
añaden al fosfonato desprotonado gota a gota a 0ºC 4,42 g (20,98
mmoles) del aldehído descrito en el párrafo anterior, disuelto en
17,3 ml de THF. Tras agitarla durante la noche a temperatura
ambiente se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae tres
veces con éter metil-terc.-butílico. Los extractos
orgánicos reunidos se procesan de manera habitual y el residuo que
queda se cromatografía en gel de sílice (eluyente acetato de
etilo/hexano). Se aíslan 4,83 g (70,9%) del compuesto deseado en
forma de mezcla E/Z. Por esta razón se indica en la
RMN-^{1}H siguiente únicamente la posición de las
señales y no la integración. RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,85-0,99, 1,09,
1,16-1,40, 3,49, 3,73, 3,94, 4,00,
4,10-4,29, 5,70, 6,08, 6,90-7,00,
7,19-7,30.
A 4,83 g (14,87 mmoles) de éster etílico del
ácido
(E/Z)-3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-etoxi-acrílico
se añaden 140 ml de NaOH 1 M en etanol/agua 2:1 y se agitan durante
la noche a temperatura ambiente. El etanol se elimina en rotavapor,
la mezcla se diluye con agua y se extrae tres veces con éter
metil-terc.-butílico. Las fases orgánicas se
desechan tras el control por DC. La fase acuosa se acidifica con HCl
1 M y se extrae tres veces con éter
metil-terc.-butílico. Los extractos orgánicos
reunidos se lavan con salmuera y se secan durante la noche. El
residuo obtenido de manera habitual (4,33 g = 98,2%) se usa en forma
bruta en la etapa siguiente. Por esta razón se indica en la
RMN-^{1}H siguiente únicamente la posición de las
señales y no la integración. RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,88, 1,00, 1,13-1,49, 3,50,
3,80, 3,95, 4,00, 5,93, 6,22, 6,92-7,00,
7,19-7,30, 7,40.
Se añaden 4,33 g (14,59 mmoles) de ácido
(E/Z)-3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-etoxiacrílico
a 65 ml de ácido sulfúrico (1 M) y se agitan durante la noche a
90ºC. Tras enfriarse se diluye con un poco de agua y se basifica
con carbonato potásico. Se extrae tres veces con éter
metil-terc.-butílico y los extractos orgánicos
reunidos se desechan tras el control por DC. La fase acuosa se
acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con éter
metil-terc.-butílico. Después del procesamiento
posterior habitual se obtienen 3,40 g (86,7%) del ácido
\alpha-cetocarboxílico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97
(2H), 1,05 (2H), 3,19 (2H), 4,05 (3H), 6,99 (1H),
7,20-7,30 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 15,12 g (56,27 mmoles) de ácido
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico
en 350 ml de etanol y se añaden 6,3 ml de ácido sulfúrico (conc.).
Tras hervirla durante cinco horas a reflujo la mezcla de reacción
se evapora en rotavapor hasta la sequedad. El residuo se suspende en
700 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se lavan con salmuera, se secan mediante sulfato sódico y
el disolvente se elimina en rotavapor una vez eliminado el
desecante por filtración. Tras cromatografiar el residuo en gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) se aíslan 12,36 g (74%)
del éster deseado. RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,90-0,98 (4H), 1,30 (3H),
3,19 (2H), 3,97 (3H), 4,20 (2H), 6,95 (1H),
7,20-7,30 (2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 6,18 g (20,83 mmoles) del éster
etílico del ácido
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-oxo-propiónico
y 3,55 g (24,99 mmoles) de
(trifluorometil)-trimetilsilano en 33 ml de
tetrahidrofurano. Tras añadir 51 mg de fluoruro de tetrabutilamonio
trihidrato se agita durante la noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con éter
metil-terc.-butílico y se lava primero con agua y
después con salmuera. Después del procesamiento habitual (secado y
eliminación del disolvente por filtración) se cromatografía el
residuo en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano). Se
aíslan 5,65 g (66,4%) del compuesto deseado impurificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,65 g (1,75 mmoles) del compuesto
descrito en el párrafo anterior en 76 ml de tetrahidrofurano y se
añaden 4,34 g (13,75 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio
trihidrato. Tras agitar durante una hora a temperatura ambiente se
procesa de manera habitual y el residuo que queda después de
evaporar el disolvente en rotavapor se cromatografía en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 0-30%). Se aíslan
3,24 g (64,3%) del compuesto deseado. RMN-^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,59-0,69 (1H),
0,73-0,82 (1H), 0,98-1,20 (5H), 1,75
(1H), 3,09 (1H), 3,39-3,51 (1H), 3,80 (1H),
3,85-4,03 (4H), 6,92 (1H), 7,08 (1H), 7,25 (1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,850 g (2,317 mmoles) del éster
descrito en el párrafo anterior en 8 ml de éter dietílico y se
añaden en porciones a 0ºC bajo un gas protector 66 mg (1,74 mmoles)
de hidruro de litio y aluminio. Tras agitar durante dos horas entre
0 y 5ºC se añaden con cuidado gota a gota a 0ºC 2,7 ml de una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de extraer
tres veces con éter metil-terc.-butílico, los
extractos orgánicos reunidos se lavan de manera habitual. El
residuo obtenido finalmente se somete a una cromatografía
ultrarrápida Flashmaster. Se aíslan 750 mg (65,5%) de una mezcla
formada por 64% del aldehído deseado y 36% del éster de partida.
A 300 mg (0,93 mmoles) de
3,3,3-trifluoro-2-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropilmetil]-2-hidroxi-propion-aldehído
y 155 mg (0,98 mmoles) de
5-amino-2-metilquinazolina
en 28 ml de tolueno se añaden 0,39 ml (1,9 mmoles) de tetraetilato
de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 100ºC. Tras el
enfriamiento se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. El
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(2-metilquinazol-5-il)imino]-2-(trifluoro-metil)propan-2-ol
así obtenido en forma bruta se suspende en 23 ml de diclorometano y
se enfría a -20ºC. En un plazo de 10 minutos se añaden gota a gota
7,8 ml (7,8 mmoles) de una solución de tribromuro de boro 1 M en
diclorometano y a continuación se mantiene la solución a reflujo
durante 3 horas. La solución enfriada se vierte sobre una mezcla de
hielo y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita
vigorosamente durante 15 minutos. Se extrae con diclorometano, se
lava con una solución saturada de cloruro sódico y se seca mediante
sulfato sódico. Tras la concentración y la cromatografía en gel de
sílice (1ª separación: hexano/acetato de etilo
15-20%, 2ª separación:
hexano/2-propanol 10%) se obtienen 4 mg del producto
deseado. RMN-^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
= 1,75 (d, 3H), 2,58 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 4,65 (s,
1H), 5,87 (c, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,25
(d, 1H), 7,71 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se combinan 17 g (70,5 mmoles) de
3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehído
(L. Florvall, I. Fagervall, L.-G. Larsson, S.B. Ross, Eur. J. Med.
Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de hidrocloruro de
acetamidina, 13,4 g de carbonato potásico y 10,4 g de tamiz
molecular (4A) en 70 ml de butironitrilo. Se calienta durante 17
horas a 145ºC bajo fuerte agitación y el disolvente se elimina al
vacío. Tras cromatografiar el residuo en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (0-70%) se obtienen 4,5 g de
7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina.
Se disuelve 1 g (3,82 mmoles) de
7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina
en 74 ml de tolueno y se enfría a -70ºC. En un plazo de 30 min se
añaden gota a gota 9,5 ml (11,4 mmoles) de una solución de hidruro
de diisobutilaluminio 1,2 M en tolueno. La mezcla de reacción se
deja calentar a -40ºC y se agita durante 4 horas a -40ºC. Se añade
lentamente agua y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente
hasta formarse un precipitado, que se elimina por filtración a
través de Celite. Se separan las fases, se lava con una solución
saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato sódico. Tras
la cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo
(0-100%) se obtienen 64 mg del producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,83 (s, 3H), 4,67 (a, 2H), 6,50 (dd, 1H),
6,93 (dd, 1H), 9,23 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 6 se tratan 15 mg
del
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(7-fluoro-2-metilquinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
formado de manera correspondiente con una solución de BBr_{3} y
se mantiene a reflujo durante una hora. Después del procesamiento y
la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) se obtienen 1,6
mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,82 (d, 3H), 2,60 (d, 1H), 2,81 (s, 3H),
3,24 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,94 (c, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,24 (dd,
1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 5 se prepara
cuantitativamente
1-[(7-fluoro-2-metilquinazol-5-il)-imino]-3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-2-ol
a partir de 800 mg (2,61 mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal
y 500 mg (2,82 mmoles) de
5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina.
El tratamiento con 24 ml (24 mmoles) de una solución de BBr_{3} y
el reflujo siguiente durante 14 horas proporcionan 130 mg del
producto deseado tras una cromatografía y HPLC análogas.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,77 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,14 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,86 (c, 1H), 6,26 (dd, 1H),
6,77-6,97 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 9,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8A/8B
El
(rac,cis,Z)-4-etiliden-6-fluoro-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
se disocia mediante HPLC quiral preparativa (Chiracel
OD-H 5 \mu) en los compuestos enantioméricos
puros:
Enantiómero (+): HPLC analítica: R_{t} = 10,4
min (Chiralcel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 7%, flujo 1
ml/min)
Enantiómero (-): HPLC analítica: R_{t} = 16,5
min (Chiralcel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 7%, flujo 1
ml/min)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,35 g (20,25 mmoles) de
hidrato de cloral y 21,27 g (149,7 mmoles) de sulfato sódico en 72
ml de agua se añade una solución calentada a 50ºC y agitada
previamente durante 1 h a esta temperatura de 2,4 g (18,6 mmoles)
de 2,5-difluoroanilina en 11 ml de agua y 1,6 ml de
ácido clorhídrico conc. (37%). Se agita otros 30 min a TA y, una
vez añadidos 4,09 g (58,9 mmoles) de cloruro de hidroxilamonio en 19
ml de agua, se calienta a 125ºC en un plazo de 45 min,
manteniéndose esta temperatura durante 5 min. Tras el enfriamiento
y transcurrida otra hora más, el sedimento precipitado, de color
marrón claro, se recoge por filtración, se lava con agua y se seca.
Se obtienen 3,0 g (15,0 mmoles) de la hidroxilamina como producto
intermedio, que se disuelven en porciones a 60ºC en 15 ml de ácido
sulfúrico conc. Una vez completada la adición se calienta durante 2
horas a 80ºC y durante 4 horas a 90ºC. Se deja enfriar, y la
solución se vierte sobre 100 g de hielo. Se extrae con acetato de
etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca mediante sulfato
sódico y se concentra. Tras la cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (0-45%) se obtienen 1,2 g
(7,1 mmoles) de la 4,7-difluoroisatina. A la isatina
en 30 ml de sosa cáustica 1 molar se añaden gota a gota, en un
plazo de 10 min, 1,8 ml de una solución de peróxido de hidrógeno al
30%. Tras agitar durante 2 horas a TA se enfría a 0ºC, se añaden 5
ml de ácido clorhídrico 4 molar y se diluye con 50 ml de agua. Se
extrae con acetato de etilo, se seca mediante sulfato sódico, se
concentra y se obtienen cuantitativamente 1,27 g del ácido
3,6-difluoroantranílico, que se hace reaccionar sin
más purificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ácido 3,6-difluoroantranílico
se calienta durante 45 min a 100ºC en 8 ml de anhídrido del ácido
acético. Tras el enfriamiento se eliminan azeotrópicamente al vacío
con tolueno el ácido acético generado y el exceso de anhídrido del
ácido acético. Al residuo se añaden bajo refrigeración con hielo 40
ml de una solución de amoniaco al 25% y se agita durante 72 horas.
Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con
acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca
mediante sulfato sódico y se concentra. Los 1,03 g (5,25 mmoles) de
5,8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
así obtenidos y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan en un
plazo de 12 h a 125ºC en 20 ml de cloruro de fosforilo. Tras el
enfriamiento se vierte en una solución sat. de NaHCO_{3} y se
extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se elimina
el disolvente. Se obtienen cuantitativamente 1,7 g de
4-cloro-5,8-difluoro-2-metilquinazolina,
que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de
trietilamina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agita
durante 2 h (absorción de 480 ml de hidrógeno) a presión normal y
bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se separa del
catalizador por filtración a través de Celite, lavándose después con
100 ml de etanol, y se concentra por evaporación. Tras la
cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/etanol
(0-40%) se obtienen 550 mg de
5,8-difluoro-2-metilquinazolina.
A 240 mg (1,3 mmoles) de
5,8-difluoro-2-metilquinazolina
y 300 mg (1,13 mmoles) de
18-corona-6 en 10 ml de DMF se
añaden 890 mg (13,7 mmoles) de azida sódica y la mezcla se calienta
a 125ºC en un plazo de 8 h. El disolvente se elimina al vacío, se
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y se obtienen 52
mg de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,92 (s, 3H), 4,31 (a, 2H), 6,67 (dd, 1H),
7,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
A 400 mg (1,3 mmoles) de
3-[1-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-ciclopropil]-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
y 266 mg (1,5 mmoles) de
5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina
en 50 ml de tolueno se añaden 0,62 ml (2,9 mmoles) de tetraetilato
de titanio y la mezcla se calienta a 100ºC en un plazo de 2 horas.
Tras el enfriamiento se vierte sobre agua y se agita vigorosamente.
La suspensión se filtra a través de Celite, lavando después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Se seca mediante
sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. Los 600 mg de
1-[(7-fluoro-2-metilquinazol-5-il)imino]-3-[1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-2-(trifluorometil)-propan-2-ol
así obtenidos en forma bruta se suspenden en 60 ml de diclorometano
y se enfrían a 0ºC. En un plazo de 10 minutos se añaden gota a gota
13,5 ml (13,5 mmoles) de una solución de tribromuro de boro 1 M en
diclorometano y a continuación se mantiene la solución a reflujo
durante 4,5 horas. La solución enfriada se vierte sobre una mezcla
de hielo y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita
vigorosamente durante 15 minutos. Se extrae con diclorometano, se
lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
seca mediante sulfato sódico. Tras la concentración y la
cromatografía en gel de sílice (hexano/2-propanol
0-15%) se obtienen 300 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,83 (d, 3H), 2,64 (d, 1H), 2,89 (s, 3H),
3,18 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,95 (c, 1H), 6,45 (dd,
1H), 6,80 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9A/9B
El
(rac,cis,Z)-4-etiliden-6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,5-diol
se disocia mediante HPLC quiral preparativa (Chiracel OD 10 \mu)
en los compuestos enantioméricos puros:
Enantiómero (+): HPLC analítica: R_{t} = 15,7
min (Chiralcel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 7%, flujo 1
ml/min)
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (-): HPLC analítica: R_{t} = 26,1
min (Chiralcel OD 10 \mu, 250x4,6 mm, hexano/etanol 7%, flujo 1
ml/min)
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 6 se tratan 420 mg
del
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(8-fluoro-2-metilquinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
formado de manera correspondiente con una solución de BBr_{3} y se
mantiene a reflujo durante dos horas. Después del procesamiento y la
cromatografía en gel de sílice (hexano/2-propanol
20-30%) se obtienen 13 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,75 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,87 (s, 3H),
3,14 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,86 (c, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,85 (d,
1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 20 ml (214 mmoles) de
2-fluorofenol en 150 ml de diclorometano y 24 ml de
piridina se añaden gota a gota a 0ºC 24,5 ml (235 mmoles) de
cloruro del ácido 2-metilpropiónico. La mezcla se
agita durante dos horas y se añaden 200 ml de ácido clorhídrico 1
M. Se extrae con diclorometano y se lava con agua. Después del
secado mediante sulfato sódico y la eliminación del disolvente al
vacío se obtienen cuantitativamente 43 g de éster
2-fluorofenílico del ácido
2-metilpropiónico. Se añaden gota a gota 43 g (214
mmoles) del éster 2-fluorofenílico del ácido
2-metilpropiónico en 20 ml de
1,2-diclorobenceno a 28 g de tricloruro de aluminio
en 25 ml de 1,2-diclorobenceno y a continuación se
agita la mezcla durante 24 horas a 100ºC. Se deja enfriar, se diluye
con diclorometano y se vierte con cuidado sobre una mezcla de ácido
clorhídrico 4 M y hielo. Las fases se separan, se extrae con
diclorometano, se lava con agua y se seca mediante sulfato sódico.
El producto bruto se purifica por cromatografía en columna en gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 0-40%) y se
obtienen 26,5 g de
1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-metilpropan-1-ona
y 12 g de
1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-metilpropan-1-ona.
Se disuelven 4,4 g (24 mmoles) de
1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-metilpropan-1-ona
en 30 ml de DMF y se añaden 3,73 g (27 mmoles) de carbonato
potásico y 1,7 ml (27 mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla se
agita durante 20 horas a temperatura ambiente, se vierte en agua y
se extrae con éter dietílico/hexano (1:1) y acetato de etilo. Se
lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y, una vez
eliminado el disolvente al vacío, se obtienen cuantitativamente 4,8
g de
1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona.
Se suspenden 3,25 g (50 mmoles) de cinc en polvo
y 139 mg (0,5 mmoles) de cloruro de plomo(II) en 50 ml de
THF y se añaden a temperatura ambiente 2,9 ml (26 mmoles) de
dibromometano. Se agita durante otros 30 minutos y se añaden gota a
gota 5,5 ml (5,5 mmoles) de una solución de cloruro de
titanio(IV) 1 M en diclorometano, durante lo cual la mezcla
se calienta ligeramente. Al cabo de una hora se añade gota a gota a
temperatura ambiente 1,0 g (5,1 mmoles) de
1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ona
en 10 ml de THF. Se agita durante otras 13 horas a temperatura
ambiente. Se diluye con éter dietílico y la mezcla de reacción se
vierte con cuidado sobre una mezcla de ácido clorhídrico 4 M y
hielo. Se separan las fases, se extrae con éter dietílico, se lava
con agua, se seca mediante sulfato sódico y se elimina el
disolvente. El producto bruto se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano/éter isopropílico
0-20%) y se obtienen 0,47 g de
2-fluoro-1-metoxi-6-(2-metil-1-metilenpropil)-benceno.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,09 (d, 6H), 2,76 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
5,00 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,08-7,13
(m, 2H), 9,38.
A 69 mg (0,24 mmoles) de
1,1'-bi-2-naftol en
0,5 ml de tolueno se añaden 0,25 ml (0,12 mmoles) de una solución
de tetraisopropilato de titanio 0,5 M en tolueno y la solución roja
se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0,45 g
(2,3 mmoles) de
2-fluoro-1-metoxi-6-(2-metil-1-metilenpropil)-benceno
y 780 mg (4,6 mmoles) de trifluoropiruvato de etilo, se agita
durante 24 horas a 0ºC y durante 24 horas a temperatura ambiente, y
la mezcla se calienta a 100ºC en un plazo de 5 horas. Una vez
enfriada se purifica inmediatamente por cromatografía en columna en
gel de sílice (hexano/acetato de etilo 0-20%) y se
obtienen 250 mg de éster etílico del ácido
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluoro-metil)-hex-4-enoico.
Se enfrían a -5ºC 250 mg (0,7 mmoles) del éster etílico del ácido
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluorometil)-hex-4-enoico
en 10 ml de éter dietílico, y en un plazo de 10 minutos se añaden
en porciones 56 mg (1,4 mmoles) de hidruro de litio y aluminio
sólido. Se agita durante 2 horas a 0ºC y se vierte en una solución
saturada de cloruro de amonio. La suspensión se filtra a través de
Celite, lavándose después abundantemente con acetato de etilo. Las
fases del filtrado se separan y se vuelve a extraer con acetato de
etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina al vacío. La
separación por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 30%) proporciona 140 mg de
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluorometil)-hex-4-enal
y 80 mg de alcohol.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,56 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 3,09 (d, 1H),
3,26 (d, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,68-6,90
(m, 3H), 9,14 (s, 1H).
A 75 g (0,23 mmoles) de
4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-5-metil-2-(trifluorometil)-hex-4-enal
y 41 (0,23 moles) de
5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina
en 4 ml de tolueno se añaden 0,2 ml (1,0 mmol) de tetraetilato de
titanio y la mezcla se calienta a 100ºC en un plazo de 2 horas. Una
vez enfriada se vierte sobre agua y se agita vigorosamente. La
suspensión se filtra a través de Celite, lavándose después
abundantemente con acetato de etilo. Las fases del filtrado se
separan y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Se seca mediante
sulfato sódico, el disolvente se elimina al vacío y se obtienen 115
5 mg de
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)imino]-5-metil-2-(trifluorometil)-hex-4-en-2-ol
como producto bruto. La imina se suspende en 7 ml de diclorometano
y se enfría a -78ºC. En un plazo de 5 minutos se añaden gota a gota
1,3 ml (1,3 mmoles) de una solución de tetracloruro de titanio 1 M
en diclorometano y al cabo de 20 minutos se retira el baño de
refrigeración. Después de otros 15 minutos más la solución calentada
a 0ºC se vierte sobre una mezcla de hielo y solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se agita vigorosamente durante 10
minutos. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución
saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato sódico. Tras
la concentración y la cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato
de etilo 50%) se obtienen 11 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,93 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,69 (d, 1H),
2,90 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,68 (d, 1H), 5,52 (d,
1H), 6,54 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 9,38
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 41,7 g (180 mmoles) de
2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-propionamida
en 385 ml de THF se añaden gota a gota a -70ºC 156 ml (391 mmoles)
de una solución de butil-litio 2,5 M en hexano. Se
deja agitar durante una hora y a continuación se añaden gota a gota
38,6 ml de DMF en 90 ml de THF, pudiéndose calentar la solución a
-60ºC. Se agita otra hora más a -70ºC y después se vierte la
solución de reacción fría sobre una mezcla de 2 kg de hielo y 400
ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita vigorosamente, y al
cabo de una hora se extrae varias veces con éter dietílico. La fase
orgánica se neutraliza lavando con agua y se seca mediante sulfato
sódico. Tras la concentración se obtienen 49,3 g (188 mmoles) de
4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehído
bruto, que se combinan con 26 g (275 mmoles) de hidrocloruro de
acetamidina, 38,3 g (277 mmoles) de carbonato potásico y 30 g de
tamiz molecular (4A) en 206 ml de butironitrilo. Se calienta a 145ºC
durante 18 horas bajo fuerte agitación y el disolvente se elimina
al vacío. Tras cromatografiar el residuo en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (0-100%) se obtienen 9,1 g
de
7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina.
Se disuelven 2,0 g (7,2 mmoles) de
7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilquinazolina
en 140 ml de tolueno y se enfría a -70ºC. En un plazo de 30 min se
añaden gota a gota 24 ml (28,8 mmoles) de una solución de hidruro
de diisobutilaluminio 1,2 M en tolueno. La mezcla de reacción se
deja calentar a -25ºC en un plazo de 2 horas y se agita durante 2
horas a -25ºC. Se añaden lentamente primero isopropanol y a
continuación agua, y se agita durante 12 horas a temperatura
ambiente hasta formarse un precipitado, que se elimina por
filtración a través de Celite. Se lava bien con una mezcla de
cloruro de metileno y metanol y se concentra. El residuo se agita
vigorosamente en 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de metanol junto
con 100 g de gel de sílice y 20 g de dióxido de manganeso. Se
filtra a través de Celite, se lava bien con una mezcla de cloruro de
metileno y metanol y se concentra. Tras la cromatografía en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 0-100%) se obtienen
370 mg del producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 2,81 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 9,52 (s,
1H).
De forma análoga al ejemplo 6 se tratan 33 mg
del
3-[1-(3-cloro-2-metoxifenil)-ciclopropil]-1-[(7,8-difluoro-2-metilquinazol-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol
formado de manera correspondiente con una solución de BBr_{3} y
se mantiene a reflujo durante una hora. Después del procesamiento y
la cromatografía en gel de sílice (hexano/2-propanol
15%) se obtienen 4,5 mg del producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,83 (d, 3H), 2,61 (d, 1H), 2,87 (s, 3H),
3,22 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,95 (c, 1H), 6,30 (dd,
1H), 6,82 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 9,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 20 ml (214 mmoles) de
2-fluorofenol en 150 ml de diclorometano y 24 ml de
piridina se añaden gota a gota a 0ºC 19,6 ml (225 mmoles) de
cloruro del ácido propiónico. La mezcla se agita durante dos horas y
se añaden 200 ml de ácido clorhídrico 1 M. Se extrae con
diclorometano y se lava con agua. Después del secado mediante
sulfato sódico y la eliminación del disolvente al vacío se obtienen
cuantitativamente 36 g de éster 2-fluorofenílico
del ácido propiónico. Se añaden gota a gota 36 mg (214 mmoles) del
éster 2-fluorofenílico del ácido propiónico en 20
ml de 1,2-diclorobenceno a 28 g de tricloruro de
aluminio en 25 ml de 1,2-diclorobenceno y a
continuación se agita la mezcla durante 24 horas a 100ºC. Se deja
enfriar, se diluye con diclorometano y se vierte con cuidado sobre
una mezcla de ácido clorhídrico 4 M y hielo. Las fases se separan,
se extrae con diclorometano, se lava con agua y se seca mediante
sulfato sódico. El producto bruto se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
0-40%) y se obtienen 17 g de
1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-propan-1-ona
y 12,7 g de
1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-propan-1-ona.
Se disuelven 17 g (102 mmoles) de
1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-propan-1-ona
en 160 ml de acetona y se añaden 26 g de carbonato potásico y 11,5
ml de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 7 horas a 70ºC y
a continuación se elimina gran parte del disolvente. El residuo se
vierte en agua y se extrae con éter dietílico. Se lava con agua, se
seca mediante sulfato sódico y, tras eliminar el disolvente al
vacío, se obtienen cuantitativamente 18,5 g de
1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-propan-1-ona.
Se suspenden 38,5 g (589 mmoles) de cinc en
polvo y 804 mg (2,9 mmoles) de cloruro de plomo(II) en 595 ml
de THF y se añaden a temperatura ambiente 36 ml (513 mmoles) de
dibromometano. Se agita durante otros 30 minutos y se añaden gota a
gota a 0ºC 68,8 ml (68,8 mmoles) de una solución de cloruro de
titanio(IV) 1 M en diclorometano. Se retira el baño de
refrigeración, y al cabo de 30 minutos a temperatura ambiente se
añaden gota a gota 12,5 g de
1-(3-fluoro-2-metoxifenil)-propan-1-ona
en 128 ml de THF. Se agita durante otras 5 horas a temperatura
ambiente, iniciándose al cabo de 2 horas un ligero calentamiento que
se reguló mediante un baño de agua. Se diluye con éter dietílico y
la mezcla de reacción se vierte con cuidado sobre una mezcla de
ácido clorhídrico 4 M y hielo. Se separan las fases, se extrae con
éter dietílico, se lava con agua, se seca mediante sulfato sódico y
se elimina el disolvente. El producto bruto se purifica por
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/éter isopropílico
0-3%) y se obtienen 8,1 g de
2-fluoro-6-(1-metilenpropil)-fenol.
A 896 mg (3,3 mmoles) de
1,1'-bi-2-naftol se
añaden 3,3 ml (1,65 mmoles) de una solución de tetraisopropilato de
titanio 0,5 M en tolueno y la solución roja se agita durante 2 horas
a temperatura ambiente. Se añaden 5,07 g (28,1 mmoles) de
2-fluoro-6-(1-metilenpropil)-fenol
y 7,3 ml (60,8 mmoles) de trifluoropiruvato de etilo y la mezcla se
calienta a 140ºC en un plazo de 17 horas. Una vez enfriada se
purifica inmediatamente por cromatografía en columna en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 0-5%) y se obtienen
4,6 g de éster etílico del ácido
4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-hex-4-enoico
como mezcla E/Z. Se enfrían a -5ºC 2,0 g (5,7 mmoles) del éster
etílico del ácido
E-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-hex-4-enoico
en 100 ml de éter dietílico, y en un plazo de 10 minutos se añaden
en porciones 498 mg (13,1 mmoles) de hidruro de litio y aluminio
sólido. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se vierte
en una solución saturada de cloruro de amonio. La suspensión se
filtra a través de Celite, lavándose después abundantemente con
acetato de etilo. Las fases del filtrado se separan y se vuelve a
extraer con acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de
cloruro sódico, se seca mediante sulfato sódico y el disolvente se
elimina al vacío. La separación por cromatografía en columna en gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 0-15%)
proporciona 0,51 g de
E-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-hex-4-enal
y 1,2 g de alcohol.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,85 (d, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,42 (d, 1H),
3,71 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 5,78 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,92 (ddd,
1H), 7,00 (ddd, 1H), 9,31 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 11 se tratan durante
30 minutos a -78ºC 77 mg del
E-1-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)-imino]-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-hex-4-en-2-ol
formado de manera correspondiente con una solución de tetracloruro
de titanio. Después del procesamiento y la cromatografía en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 50%) se obtienen 4 mg del producto
deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,94 (d, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,92 (d, 1H),
2,99 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,79 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,45 (dd,
1H), 6,77 (c, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 9,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 11 se hacen
reaccionar 150 mg (0,49 mmoles) de
E-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-hex-4-enal
con 78 mg (0,49 mmoles) de
5-amino-2-metilquinolina
para dar el
E-4-(3-fluoro-2-metoxifenil)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)-hex-4-en-2-ol
correspondiente. La imina se suspende en 15 ml de diclorometano y
se trata a -30ºC con 5 ml (5 mmoles) de una solución de tribromuro
de boro 1 M. Se deja calentar a temperatura ambiente en un plazo de
30 min, y al cabo de 4 horas la solución se vierte sobre una mezcla
de hielo y solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
agita vigorosamente durante 15 minutos. Se extrae con diclorometano,
se lava con una solución saturada de cloruro sódico y se seca
mediante sulfato sódico. Después de la concentración y la
cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
30-60%) se obtienen 44 mg del compuesto del título y
82 mg del compuesto del ejemplo 15.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,86 (d, 1,5H), 1,96 (d, 1,5H), 2,65 (d,
0,5H), 2,72 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 1H), 3,04 (d,
0,5H), 2,99 (d, 1H), 4,70 (d, 0,5H), 4,77-4,85 (m,
1H), 4,94 (d, 0,5H), 5,99 (c, 0,5H), 6,61 (d, 0,5H),
6,67-6,96 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,01
(d, 1H).
La síntesis se ha descrito en el ejemplo 14.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,15 (d, 1H),
3,32 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,05 (m,
2H), 7,23 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,08 (d,
1H).
Se agitan durante 4 días a 80ºC 33,2 g (296
mmoles) de 2-fluorofenol y 18,4 ml (281 mmoles) de
acrilonitrilo junto con 5,0 g (29,6 mmoles) de hidróxido de
benciltrimetilamonio. Se añade hielo a temperatura ambiente y se
añade ácido clorhídrico 2 N. Se agita durante 10 minutos, se extrae
con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y cloruro sódico, se seca mediante sulfato
sódico y el disolvente se elimina al vacío. La separación por
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
5-50%) proporciona 6,4 g de
3-(2-fluorofenoxi)-propionitrilo. Se
mantienen a reflujo durante 2 horas 6,4 g (38,8 mmoles) de
3-(2-fluorofenoxi)-propionitrilo en
38,6 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se diluye a temperatura
ambiente con agua helada y se agita durante 10 minutos. Se extrae
con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro
de amonio y se seca mediante sulfato sódico. Tras eliminar el
disolvente al vacío se obtienen 6,5 g de ácido
3-(2-fluorofenoxi)-propiónico. Se
añaden 6,5 g (35,6 mmoles) de ácido
3-(2-fluorofenoxi)-propiónico a 39 g
de ácido polifosfórico y se agita durante cuatro horas a 70ºC. Tras
enfriarse durante la noche se vierte sobre agua helada. Se extrae
con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y cloruro sódico y se seca mediante
sulfato sódico. Tras eliminar el disolvente al vacío se obtienen 5,5
g de
8-fluorocroman-4-ona
en forma de sólido cristalino.
Se suspenden 29,8 g (456 mmoles) de cinc en
polvo y 710 mg (2,5 mmoles) de cloruro de plomo(II) en 450 ml
de THF y se añaden a temperatura ambiente 28,6 ml (253 mmoles) de
dibromometano. Se agita durante otros 60 minutos y se añaden gota a
gota, en un plazo de 40 minutos y bajo refrigeración con hielo, 50,7
ml (50,7 mmoles) de una solución de cloruro de titanio(IV) 1
M en diclorometano. Al cabo de una hora a temperatura ambiente se
añaden gota a gota 8,4 g (50,7 mmoles) de
8-fluorocroman-4-ona
en 500 ml de THF. Se agita durante otras 18 horas a temperatura
ambiente. Se diluye con éter dietílico y la mezcla de reacción se
vierte con cuidado sobre una mezcla de ácido clorhídrico 4 M y
hielo. Se separan las fases, se extrae con éter dietílico, se lava
con agua, se seca mediante sulfato sódico y se elimina el
disolvente. El producto bruto se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice (hexano/éter isopropílico
0-20%) y se obtienen 0,81 g de
8-fluoro-4-metilencromano.
A 281 mg (0,98 mmoles) de
1,1'-bi-2-naftol se
añaden 0,98 ml (0,49 mmoles) de una solución de tetraisopropilato
de titanio 0,5 M en tolueno y la solución roja se agita durante 2
horas a temperatura ambiente. Se añaden 0,81 g (4,9 mmoles) de
8-fluoro-4-metilencromano
y 1,21 ml (9,8 mmoles) de trifluoropiruvato de etilo y la mezcla se
calienta a 120ºC en un plazo de 3 horas. Una vez enfriada se
purifica inmediatamente por cromatografía en columna en gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 0-20%) y se obtienen
0,69 g de éster etílico del ácido
3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiónico.
Se enfrían a -5ºC 345 mg (1,0 mmol) del éster etílico del ácido
3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluoro-metil)-propiónico
en 10 ml de éter dietílico y en un plazo de 10 minutos se añaden en
porciones 78 mg (2,0 mmoles) de hidruro de litio y aluminio sólido.
Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se vierte en una
solución saturada de cloruro de amonio. La suspensión se filtra a
través de Celite, lavándose después abundantemente con acetato de
etilo. Las fases del filtrado se separan y se vuelve a extraer con
acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de cloruro
sódico, se seca mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina
al vacío. La separación por cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 0-15%) proporciona 46 mg de
3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
y 71 mg de alcohol.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,07 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,89 (s, 1H),
4,77 (m, 2H), 5,79 (t, 1H), 6,85 (ddd, 1H),
6,95-7,01 (m, 2H), 9,64 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 11 se hacen
reaccionar 46 mg (0,16 mmoles) de
3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal
con 26 mg (0,17 mmoles) de
5-amino-2-metilquinolina
para dar el
3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-1-[(2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluoro-metil)-propan-2-ol
correspondiente. La imina se suspende en 1,9 ml de diclorometano y
se trata a -30ºC con 0,95 ml (0,95 mmoles) de una solución de
tribromuro de boro 1 M. Se deja calentar en 30 min a temperatura
ambiente y la solución se vierte sobre una mezcla de hielo y
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita
vigorosamente durante 5 minutos. Se extrae con diclorometano, se
lava con una solución saturada de cloruro sódico y se seca mediante
sulfato sódico. Después de la concentración y la cromatografía en
gel de sílice (hexano/acetato de etilo 30%) se obtienen 7 mg del
producto deseado.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,74 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H),
4,51 (d, 1H), 4,84-4,98 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 6,74
(d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,00 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,55 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
De forma análoga se pueden preparar:
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 1,03 (t, 3H), 2,05 (ddc, 1H), 2,20 (ddc, 1H),
2,49 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 4,59 (s, 1H), 5,67 (dd,
1H), 6,43 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,65
(t, 1H), 9,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,12 (t, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,76 (d, 1H),
2,77 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,69-6,73
(m, 3H), 6,84 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 9,59 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,08 (t, 3H), 2,15 (ddc, 1H), 2,25 (ddc,
1H), 2,63 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,82
(dd, 1H), 6,21 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H),
9,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,08 (t, 3H), 2,12 (ddc, 1H), 2,21 (ddc,
1H), 2,93 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,44 (m, 2H),
6,87-6,96 (m, 3H), (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 9,28 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,90 (d, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,80 (d, 1H),
3,04 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,82 (c,
1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,48 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,77 (d, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,75 (s, 3H),
3,14 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,86 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,81 (d,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,78 (d, 3H), 2,58 (d, 1H), 2,77 (s, 3H),
3,10 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 5,89 (c, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,93 (d,
1H), 7,13 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 9,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,77 (d, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,81 (s, 3H),
3,14 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 5,90 (c, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,82 (d,
1H), 6,88 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 9,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,72 (d, 3H), 2,52 (d, 1H), 2,84 (s, 3H),
3,10 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,83 (c, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,86 (d,
1H), 7,47 (dd, 1H), 9,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,75 (d, 3H), 2,54 (d, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,11 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,82 (c, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,86 (d,
1H), 7,13 (d, 1H), 9,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,74 (d, 3H), 2,48 (d, 1H), 3,07 (d, 1H),
4,45 (s, 1H), 5,82 (c, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,66 (d,
1H), 6,78 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,84 (d, 3H), 2,74 (d, 1H), 2,95 (d, 1H),
4,82 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d,
1H), 6,80 (c, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,71 (d, 3H), 2,50 (d, 1H), 3,09 (d, 1H),
3,81 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 5,81 (c, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (d,
1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,86 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,80 (d, 1H),
2,97 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,85 (c,
1H), 7,17 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 9,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,91 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,87 (d, 1H),
3,01 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,83 (d,
1H), 6,95 (c, 1H), 9,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,87 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,81 (d, 1H),
2,97 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,89 (c,
1H), 9,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,89 (d, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,08 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,96 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,83 (c,
1H), 6,98 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,69 (t), 9,57 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,83 (m, 3H), 2,72 (d, 1H), 2,82 (s, 3H),
3,24 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,98 (c, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,54 (d,
1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,68 (t, 1H),
9,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,90 (d, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,94 (m, 2H),
5,15 (s, 1H), 6,63 (c, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98-7,09
(m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 9,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,74 (m, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,77 (s, 3H),
3,08 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 5,86 (c, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,80 (dd,
1H), 6,92 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 9,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,66 (m, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,99 (d, 1H),
4,49 (s, 1H), 5,76 (c, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,57 (d,
1H), 6,72 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,11 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,97 (d, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,74 (s, 3H),
2,94 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,73 (c, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,73 (d,
1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,83 (d, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,76 (d, 1H),
3,05 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,27 (c, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,74 (d,
1H), 6,86 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 9,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,94 (d, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,92 (d, 1H),
4,90 (s, 1H), 5,71 (c, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,68 (d,
1H), 6,92 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 8,18 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,84 (d, 3H), 2,74 (d, 1H), 3,03 (d, 1H),
5,06 (s, 1H), 6,24 (c, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d,
1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,85 (d, 3H), 2,69 (d, 1H), 2,75 (s, 3H),
3,04 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,34 (c, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,96 (d, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,80 (s, 3H),
2,95 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,77 (c, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,07 (s,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 9,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,83 (d, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,01 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,31 (c, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 9,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,97 (d, 3H), 2,68 (d, 1H), 2,78 (s, 3H),
2,94 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,78 (c, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,09 (s,
1H), 7,19 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,84 (d, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,79 (s, 3H),
3,02 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,12 (s,
1H), 7,17 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,96 (d, 3H), 2,65 (d, 1H), 2,94 (d, 1H),
3,80 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 5,77 (c, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d,
1H), 7,17 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,82 (d, 3H), 2,72 (d, 1H), 2,99 (d, 1H),
3,79 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,32 (c, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,13 (s,
1H), 7,14 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,75 (m, 3H), 2,65 (d,
1H), 2,81 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,08-6,19 (m, 2H),
6,37 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,18 (t,
1H), 7,19 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,54 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,86 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,23 (d, 1H),
2,73 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 6,34 (d,
1H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,20-7,42 (m,
3H), 8,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 1,83 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,22 (d, 1H),
2,83 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,77 (dd,
1H), 6,95 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 9,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 2,03 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,05 (d, 1H),
3,44 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (d,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,51 (d, 1H).
Claims (19)
1. Estereoisómeros de fórmula general (I)
en la que
significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro,
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos
alcoxi C_{1}-C_{5},
un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} dado el caso sustituido,
un grupo heterociclilo dado el caso
sustituido,
un grupo arilo dado el caso sustituido,
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre
grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el caso,
pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos
COOR^{12}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, grupos
hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios puntos,
y R^{12} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo bencilo,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8},
un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre, un grupo heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} o
un grupo heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}),
o forman junto con el átomo de carbono del grupo
metileno un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos hidroxi, 1 a 4
átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Estereoisómeros de fórmula general I en la
que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro,
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos
alcoxi C_{1}-C_{5},
un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} dado el caso sustituido,
un grupo heterociclilo dado el caso
sustituido,
un grupo arilo dado el caso sustituido,
un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre
grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el caso,
pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos
COOR^{12}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, grupos
hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios puntos,
y R^{12} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo bencilo,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre,
un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{8} o un grupo heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}),
o forman junto con el átomo de carbono del grupo
metileno un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos hidroxi, 1 a 4
átomos de halógeno.
\newpage
3. Estereoisómeros de fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro,
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
-(CH_{2})_{n+2}-, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} dado el caso sustituido, un grupo
heterociclilo dado el caso sustituido, un grupo arilo dado el caso
sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado el
caso, está sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre
grupos alquilo C_{1}-C_{5} (que, dado el caso,
pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos
COOR^{6}), grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, grupos
hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y, dado el caso, contiene 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de
azufre y/o 1 a 2 grupos ceto, pudiendo este grupo estar enlazado con
la amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenado en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre,
un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{8} o
un grupo heteroarilalquenilo
C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}),
o forman junto con el átomo de carbono del grupo
metileno un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro,
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-,
-(CH_{2})_{n+2}-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
-(CH_{2})_{n+2}-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1 a 3
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, un grupo fenilo dado
el caso sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que, dado
el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1 a 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos alcoxi
C_{1}-C_{5}, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 átomos
de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3} y contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno
y/o 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 2 átomos de azufre y/o 1 a 2
grupos ceto, pudiendo estos grupos estar enlazados con la amina del
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo arilo, un grupo arilalquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo arilalquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8},
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo que pueden
estar sustituidos con OR^{10}, SR^{10},
N(R^{10})_{2}, o forman junto con el átomo de
carbono del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{5},
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales
están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente
adyacentes,
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{10}) dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{4} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
seleccionados entre 1 a 3 grupos hidroxi o átomos de halógeno, un
grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo,
dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo,
benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo,
dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo sustituido, dado el
caso, con uno o varios grupos seleccionados entre 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3
átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3},
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo que pueden
estar sustituidos con OR^{10}, SR^{10},
N(R^{9}R^{10}), o forman junto con el átomo de carbono
del grupo metileno un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 4 átomos de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, o forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-, -(CH_{2})_{n+2}-,
\newpage
en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales
están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente
adyacentes,
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{10}) dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi (C_{1}-C_{10}),
R^{4} un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo,
dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
dihidroisoquino-linilo, tioftalidilo,
benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo,
dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo sustituido, dado el
caso, con uno o varios grupos seleccionados entre 1 a 2 grupos ceto,
1 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3
átomos de halógeno, 1 a 2 grupos exoalquilideno
C_{1}-C_{3},
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, o forman
junto con el átomo de carbono del grupo metileno un anillo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno,
R^{4} un grupo quinolinilo, quinolonilo,
ftalazinilo, ftalazinonilo, quinazolinilo o quinazolonilo
sustituido, dado el caso, con alquilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, grupos ceto,
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con un grupo
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de flúor o de cloro, un grupo
metoxi,
R^{3} un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
R^{4} un grupo quinolinilo, quinolonilo,
quinazolinilo o ftalazinonilo sustituido, dado el caso, con uno o
varios grupos seleccionados entre los grupos metilo, hidroxi, ceto o
un átomo de flúor,
pudiendo estos grupos estar enlazados con la
amina del sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier
posición y, dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios
puntos,
R^{5} un grupo hidroxi,
R^{6} un grupo trifluorometilo,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o etilo, o
R^{1} y R^{8} forman juntos un heterociclo
condensado de seis miembros que, dado el caso, está sustituido con
un grupo hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Estereoisómeros de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la que R^{1} y R^{8}
significan juntos un heterociclo condensado de seis miembros que
contiene un átomo de oxígeno y un átomo de boro y que, dado el caso,
está sustituido con un grupo hidroxi.
10. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con
una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un
medicamento.
11. Uso de los estereoisómeros de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de afecciones inflamatorias.
12. Preparados farmacéuticos que contienen al
menos un estereoisómero según las reivindicaciones 1 a 4 o sus
mezclas, así como vehículos farmacéuticamente compatibles.
13. Procedimiento para la preparación de los
estereoisómeros de fórmula general I en la que los restos presentan,
salvo que se indique lo contrario, los significados definidos en la
reivindicación 1, caracterizado porque se convierten
estereoisómeros de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{7} y R^{8} presentan los significados indicados en
la reivindicación 1, mediante una reacción eno, dado el caso
enantioselectiva, con \alpha-cetoácidos
R^{6}(CO)COOR^{12} en los que R^{12} significa
alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, y en presencia de
ácidos de Lewis, dado el caso quirales, en los compuestos de fórmula
general
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} significa un
grupo hidroxi que, dado el caso, se puede convertir en un grupo
protector de acuerdo con los demás significados definidos para
R^{5} en la reivindicación
1,
\newpage
y se preparan, por reducción y reacción con
aminas de fórmula R^{4}-NH_{2} en la que R^{4}
presenta el significado indicado en la reivindicación 1, los
compuestos de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} presentan los
significados indicados en la reivindicación 1, que después se ciclan
a temperaturas de -70ºC a 80ºC, bien sin reactivo adicional o bien
añadiendo ácidos inorgánicos u orgánicos o ácidos de Lewis, para dar
los compuestos de fórmula general
(I).
14. Procedimiento para la preparación de los
estereoisómeros de fórmula general I, caracterizado porque
los estereoisómeros de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
presentan los significados indicados en la reivindicación 1, se
ciclan añadiendo, dado el caso, ácidos inorgánicos u orgánicos o
ácidos de Lewis, o caracterizado porque los estereoisómeros
de fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan los
significados indicados en la reivindicación 1, se ciclan y
transponen añadiendo, dado el caso, ácidos inorgánicos u orgánicos o
ácidos de
Lewis.
15. Procedimiento para la preparación de los
estereoisómeros de fórmula general I de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque los estereoisómeros
de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{7} y R^{8} presentan los significados indicados en
la reivindicación 1, se convierten, mediante una reacción eno, dado
el caso enantioselectiva, con \alpha-cetoácidos
R^{6}(CO)COOR^{12} en los que R^{12} significa
alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo, y en presencia de
ácidos de Lewis, dado el caso quirales, en los compuestos de fórmula
general
(IV)
en la que R^{5} significa un
grupo hidroxi que, dado el caso, se puede convertir en un grupo
protector de acuerdo con los demás significados definidos para
R^{5} en la reivindicación
1.
16. Estereoisómeros de fórmula IV
en la que
significan
R^{1} y R^{2} independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano, un grupo nitro,
o
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo
seleccionado entre los grupos
-O-(CH_{2})_{n}-O-,
-O-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-,
-O-CH=CH-,
-(CH_{2})_{n+2}, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
-(CH_{2})_{n+2}, -NH-(CH_{2})_{n+1}, -N-(alquil-C_{1}-C_{3})-(CH_{2})_{n+1}, -NH-N=CH-, en los que n = 1 ó 2 y los átomos terminales están enlazados con los átomos de carbono del anillo directamente adyacentes,
o NR^{9}R^{10}, en el que R^{9} y R^{10}
pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} o (CO)-alquilo
C_{1}-C_{5},
R^{3} un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} dado el caso sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{10}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{10}, un grupo perfluoroalquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo ciano,
R^{5} un grupo hidroxi, un grupo OR^{11} o
un grupo O-(CO)R^{11}, en los que R^{11} significa un
grupo protector de hidroxi cualquiera o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10},
R^{6} un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} dado el caso parcial o totalmente
fluorado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un
grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquilo
C_{1}-C_{8}, un grupo
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquenilo
C_{2}-C_{8}, un grupo heterociclilo, un grupo
heterociclilalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo
heterociclilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilo, un grupo arilalquilo C_{1}-C_{8}, un
grupo arilalquenilo C_{2}-C_{8}, un grupo
arilalquinilo C_{2}-C_{8}, un grupo heteroarilo
mono- o bicíclico que, dado el caso, está sustituido con uno o
varios grupos ceto, grupos alquilo C_{1}-C_{5},
grupos alcoxi C_{1}-C_{5}, átomos de halógeno,
grupos exoalquilideno C_{1}-C_{3} y contiene uno
o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de
azufre, un grupo heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} o
un grupo heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8},
pudiendo estos grupos estar enlazados con el
sistema de tetrahidronaftaleno a través de cualquier posición y,
dado el caso, estar hidrogenados en uno o varios puntos,
R^{7} y R^{8} independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} que puede estar sustituido con
OR^{10}, SR^{10}, N(R^{9}R^{10}),
o forman junto con el átomo de carbono del grupo
metileno un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6},
o
R^{1} y R^{8} forman juntos un carbo- o
heterociclo condensado saturado o insaturado de cinco a ocho
miembros que, dado el caso, está sustituido con 1 a 2 grupos ceto, 1
a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos
alcoxi C_{1}-C_{5}, 1 a 2 grupos hidroxi, 1 a 4
átomos de halógeno,
en los que al menos uno de los restos R^{7} y
R^{8} no es un átomo de hidrógeno y R^{12} significa alquilo
C_{1}-C_{5} o bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento para la preparación de los
estereoisómeros de fórmula general I de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque los estereoisómeros
de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} significa un grupo hidroxi
que, dado el caso, se puede convertir en un grupo protector de
acuerdo con los demás significados definidos para R^{5} en la
reivindicación 1, los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6},
R^{7} y R^{8} presentan los significados indicados en la
reivindicación 1 y R^{13} significa alquilo
C_{1}-C_{5}, bencilo, se convierten, por
reducción y reacción con aminas de fórmula
R^{4}-NH_{2} en la que R^{4} presenta el
significado indicado en la reivindicación 1,
en los compuestos de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} presentan los
significados indicados en la reivindicación
1.
\newpage
18. Estereoisómeros de fórmula V de acuerdo con
la reivindicación 17
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} presentan los
significados indicados en la reivindicación
1.
19. Estereoisómeros de fórmula general I de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, 16 y 18 en forma de
sales con aniones fisiológicamente compatibles.
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