EP1863765A1 - 6,7,8,9-tetrahydro-5-amino-5h-benzocyclohepten-6-ol derivate und verwandte verbindungen als entzündungshemmer - Google Patents

6,7,8,9-tetrahydro-5-amino-5h-benzocyclohepten-6-ol derivate und verwandte verbindungen als entzündungshemmer

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Publication number
EP1863765A1
EP1863765A1 EP06723721A EP06723721A EP1863765A1 EP 1863765 A1 EP1863765 A1 EP 1863765A1 EP 06723721 A EP06723721 A EP 06723721A EP 06723721 A EP06723721 A EP 06723721A EP 1863765 A1 EP1863765 A1 EP 1863765A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
groups
alkyl
optionally
general formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06723721A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Duy Nguyen
Markus Berger
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to 5H-Benzocycloheptenderivate, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory.
  • the prior art WO 00/32584 DE 100 38 639 and WO02 / 10143 disclose open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents. These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula
  • R 1 and R 2 independently of one another, are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 )
  • Alkyl group a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) Perfluoroalkyl group,
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (Cr
  • R 3 is a Ci-Ci o alkyl group which may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (Cr C5) -alkoxy groups, an optionally substituted (C 3 -C 7) - Cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, optionally one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) - alkyl groups (which may be optionally substituted by 1-3 hydroxy or 1-3 COOR 10 groups where R 10 is any hydroxy-protecting group, a benzyl group or a C 1 -C 10 -alkyl group, (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, halogen atoms, exomethylene-substituted, optionally 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1 -2 mono- or bicyclic heteroaryl group containing sulfur atoms and
  • C 5 alkoxy groups, 1 to 3 halogen atoms, 1 to 2 exomethylene-substituted mono- or bicyclic heteroaryl groups containing 1-3 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms, a (C 1 -C 8 ) Alkylheteroaryl group or a (C 2 -C 8 ) alkenylheteroaryl group, where these groups may be linked via any position with the 5H-benzocycloheptene system and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the 5H-benzocycloheptene system a (Cs-C ⁇ J-cycloalkyl ring.
  • An object of the invention relates to stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 4) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) Perfluoralkyl distr, a cyano group, a nitro group or
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (Cr
  • R 3 is a C 1 -C 10 -alkyl group which may optionally be substituted by a group selected from among 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, an optionally substituted (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) alkyl groups (which may be optionally substituted by 1-3 hydroxy or 1 -3 COOR 10 groups, where R 10 represents any hydroxy-protecting group, a benzyl group or a C 1 -C 10 -alkyl group,
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 - group, D a - CR 4 R ⁇ -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group,
  • R 4 is a hydroxy group, a group OR 10 or an O (CO) R 10 group
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (-C 8) alkylene (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C 8) alkenylene cycloalkyl (C3-C 7), a heterocyclyl group, a (d-C ⁇ JAlkylenheterocyclyl distr, (C 2 - C 8) Alkenylenheterocyclyl distr , an aryl group, a (CrC 8) alkylenearyl, (C 2 -C 8 C) group Alkinylenaryl- (C 2 -C 8) Alkenylenaryl distr, an optionally substituted by 1-2
  • Benzocycloheptensystem can be linked and may optionally be hydrogenated at one or more points,
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the 5H-
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • Ring carbon atoms are linked, or NR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, Ci-C 5 -alkyl or (CO) -C 5 -C -Al may be alkyl,
  • R 3 is a CRCI O alkyl group which may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (Cr
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (Ci-C 5) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (Ci-C 5) alkyl group, an aryl group, a (Ci-C8) alkylenearyl, (C 2 -C 8) Alkenylenaryl distr, a ( C 3 - C 7 ) cycloalkyl group, a (Ci-C 8 ) alkylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group
  • R 6 and R 7 independently of one another denote a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the benzocycloheptene system, denote a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
  • (CO) -C -C 5 alkyl may be,
  • R 3 is a Ci-Ci O -alkyl group which may be optionally substituted by a group selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (Cr C 5 ) alkoxy groups, an optionally substituted phenyl group, optionally by 1-2 Keto groups, 1-2 (CrC 5 ) alkyl groups, 1-2- (Cr
  • Benzocycloheptensystems and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, an aryl group, a
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the 5H-
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • R 3 is a C 1 -C 10 -alkyl group which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, halogen atoms, an optionally C 1 -C 5 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy-substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl , Dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7, or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindol
  • R 6 and R 7 independently of one another denote a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the benzocycloheptene system, a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
  • Another object of the invention are stereoisomers of the general formula I, wherein
  • Alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene groups, and optionally hydrogenated at one or more sites A may be a -CR 6 R 7 OH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group,
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (d-CsJ-alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or methyl
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -Ce) cycloalkyl ring mean.
  • Stereoisomers are particularly preferred of the general formula (I) wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (Ci-C 5) alkyl group, a (C 1 -C 5) - perfluoroalkyl , a cyano group, a (C 1 -C 5 ) -alkoxy group, or, together, a (C 1 -C 2 ) -alkylenedioxy group, in which case R 1 and R 2 must be directly adjacent, R 3 is optionally substituted by C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • An object of the invention are compounds of general formula I, wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy
  • Ring carbon atoms are linked, or NR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, dC 5 -alkyl or (CO) -C -C 5 alkyl may be,
  • R 11 and R 12 represent a hydrogen atom
  • R 3 is a CRCI O alkyl group which may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (Cr
  • Benzocycloheptensystems and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
  • A is a -CR 6 R 7 OH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 - group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (Ci-C 5 ) -Alkyi Kunststoffe or an optionally partially or completely fluorinated (CiC 5 ) alkyl group, an aryl group, a (Ci-C 8 ) Alkylenarylrios, (C 2 -C 8 ) alkenylene, a (C 3 -
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (Ci-C- ⁇ o) alkyl group, a (Ci-Ci 0 ) -
  • Alkoxy group, a (Ci-Cio) -Alkythiooeuvre, a (CrC 5 ) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups -O- (CH 2 ) n -O-, - O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH CH-, -
  • Ring carbon atoms are linked, or NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl or
  • R 11 and R 12 is a hydrogen atom
  • R 3 is a CRCI O alkyl group which may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, or 1-3 (Cr
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group, R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (C- ⁇ -C 5) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (-C 5) alkyl group, an aryl group, a (Ci-C8) alkylenearyl, (C 2 -C 8) Alkenylenaryl distr, a ( C 3 - C 7 ) cycloalkyl group, a (Ci-C 8 ) alkylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group
  • R 6 and R 7 independently of one another denote a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the 5H-benzocycloheptene system, a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
  • a particular subject of the invention are stereoisomers of general formula I, wherein
  • Alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene groups, and optionally hydrogenated at one or more sites A may be a -CR 6 R 7 OH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group,
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (Ci-C 5) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C-
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • R 3 is phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, optionally substituted by C 1 -C 6 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Quinolinyl isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazolyl or indolyl group, these groups being attached via any position with the amine of the
  • Benzocycloheptensystems can be linked and may optionally be mono- or polysubstituted with 1-2 keto groups, 1-2- (C 1 -Cs) - Alkyl groups, 1-2 exomethylene groups and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 OH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 - group, R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (d-CsJ-alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (CrC 5 ) -alkyl group
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or
  • stereoisomers of the general formula (I) 1 wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (Ci-C 5) alkyl group, a (-C 5) - perfluoroalkyl group, a cyano group , a (C 1 -C 5 ) -alkoxy group, or together a (C 1 -C 2 ) -alkylenedioxy group, in which case R 1 and R 2 must be directly adjacent, R 11 and R 12 are a hydrogen atom, R 3 phenyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl,
  • R 5 is a (Ci-C 5) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (-C 5) alkyl
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring.
  • Stereoisomers are particularly preferred of the general formula (I) wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (Ci-C 5) alkyl group, a (C 1 -C 5) - perfluoroalkyl a cyano group, a (Ci-C 5 ) alkoxy group, or together a (CrC 2 ) alkylenedioxy group, in which case R 1 and R 2 must be directly adjacent, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom,
  • R 3 is a phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, optionally substituted by C 1 -C 8 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy,
  • Indolyl group which groups can be linked via any position with the amine of Benzocycloheptensystems and may optionally be mono- or polysubstituted with 1-2 keto groups, 1-2- (C- I -C 3 ) -
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a (CrC 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (d-CsJ-alkyl group
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together with the carbon atom of the
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (C 1 -C 3 ) -alkyl group, a (C 1 -C 3 ) -perfluoroalkyl group, a cyano group , a (CrC 3 ) alkoxy group, R 11 and R 12 is a hydrogen atom,
  • R 3 is a phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy , Isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1 J or 1, 8 Naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazolyl or
  • Indolyl group which groups via any position with the amine of the
  • Benzocycloheptensystems can be linked and may optionally be mono- or polysubstituted with 1-2 keto groups, 1-2- (CrC 3 ) -
  • A is a -CR 6 R 7 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 6 R 7 group
  • D is a -CR 4 R 5 -CH 2 - or a -CH 2 -CR 4 R 5 group, R 4 is a hydroxy group
  • R 5 fully fluorinated (Ci-C 3 ) alkyl group
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a methyl or
  • Benzocycloheptensystems a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring mean.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a (C 1 -C 3 ) -alkyl group, a CF 3 group, a Cyano group, a methoxy group, R 11 and R 12 is a hydrogen atom,
  • R 3 isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, quinolinyl, optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy or methylpyrrolidin-2-one-5-yl, Isoquinolinyl, quinazolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, dihydroindolonyl or dihydroisoindolonyl group, these groups being able to be linked via any position with the amine of the benzocycloheptene system and, if appropriate, being monosubstituted or polysubstituted with 1-2 keto groups, 1- 2- (C 1 -C 3 ) -alkyl groups, 1-2-exomethylene groups and optionally hydrogenated at one or more sites, A is a
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group and R 11 and R 12 represent a hydrogen atom.
  • a very particularly preferred subject of the present invention are:
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group
  • R 11 and R 12 represent a hydrogen atom
  • R 3 is an indazolyl, dihydroindolonyl, or quinolonyl group, which may optionally be substituted by a halogen atom or by methylpyrrolidin-2-one-5-yl,
  • A is -CH 2 -CR 6 R 7 or CR 6 R 7 -CH 2 -
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a C 1 -C 3 perfluoroalkyl group
  • R 6 , R 7 is a methyl or ethyl group.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are a hydrogen atom, a bromine or chlorine atom or a cyano group, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom
  • R 3 is an indazolyl, dihydroindolonyl or quinolonyl group, which may optionally be substituted by a bromine atom or by methylpyrrolidin-2-one-5-yl, A is -CH 2 -C (CH 2 ) 2 , C (CH 2 ) 2 -CH 2 -
  • D is -CH 2 -C (CF 3 ) (OH)
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a CF 3 group
  • R 6 , R 7 is a methyl group. Particularly preferred are the compounds
  • a further the subject of the invention are compounds of the general formula I according to claims 1-3, wherein R 3 a Ci-do-alkyl group, which can be optionally substituted by 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, 1-3 (CrC 5 ) -alkoxy groups, an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, (C 1 -C 5 -alkoxy groups, halogen atoms, exomethylene groups, optionally 1-3 Nitrogen atoms and / or 1 -2-oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and / or 1-2 keto groups containing mono- or bicyclic
  • Heteroaryl group which groups may be linked via any position with the amine of the 5H-Benzocycloheptensystems and may optionally be hydrogenated at one or more points means.
  • R 3 is a C 1 -C 10 -alkyl group which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, halogen atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 2- (-C 5) - alkyl groups, 1-2- (Ci-C5) -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene substituted 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2- oxygen atoms and / or 1 -2 Mono- or bicyclic heteroaryl group containing sulfur atoms, which groups may be linked via any position with the nitrogen atom and may optionally be hydrogenated at one or more sites, means.
  • a further subject is compounds of general formula I in which R 3 is an optionally substituted phenyl or naphthyl group, phthalidyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl , Quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazolyl or indolyl group.
  • a preferred subject of the invention are compounds of general formula I, wherein R 3 is a Ci-Cio-alkyl group which may optionally be substituted by 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, an optionally substituted phenyl, phthalidyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1 J or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazolyl or indolyl group.
  • a further preferred subject of the invention are stereoisomers of the general formula I according to one of the claims, in which R 3 is an indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl , Dihydroquinolonyl, dihydroisoquinolonyl, indazolyl, indolonyl, isoindolonyl, dihydroindolonyl, or dihydroisoindolonyl group.
  • R 3 denotes an indazolyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, quinolonyl or isoquinolonyl group.
  • R 3 is indazolyl, Dihydroindolonyl-, and quinolonyl, which may optionally be substituted by a halogen atom or methylpyrrolidone.
  • the group A according to any one of the claims can be -CH 2 -CR 6 R 7 or - CR 6 R 7 -CH 2 -, -CH 2 -C (CH 3) 2 or -C (CH 3) 2 -CH 2 preferably -, more preferably -CR 6 R 7 OH 2 -, most preferably -C (CH 2 ) 2 -CH 2 -.
  • the group D may denote a -CR 4 R 5 OH 2 or a -CH 2 -CR 4 R 5 group, preferably a -CH 2 -CR 4 (R 5 ) group, in particular -CH 2 -C ( CF 3 ) (OH).
  • the group -AD- may preferably be -CH 2 -CR 6 R 7 -CH 2 -CR 4 (R 5 ) -, -CR 6 R 7 -CH 2 -CH 2 -CR 4 (R 5 ) -, and particularly preferred -CH 2 -C (CH 2 ) 2 -CH 2 -C (CF 3 ) (OH) - or -C (CH 2 ) 2 -CH 2 -CH 2 -C (CF 3 ) (OH) -.
  • the hydroxy group in R 4 may be protected, and preferably by one of the usual hydroxy protecting groups or as C- ⁇ -C 5 ether or ester (CO) R 10 are present.
  • the hydroxy group is preferred.
  • R 5 is a (Ci-C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (C- ⁇ -C 5 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group , a (Ci-C 8) alkylene (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 -C 8) alkenylene (C 3 - C 7) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, a (Cr C8) Alkylenheterocyclyl distr, (C 2 - C 8) Alkenylenheterocyclyl distr, an aryl group, a (Ci-C8) alkylenearyl group means a (C 2 -C 8) Alkenylenaryl distr.
  • R 5 is a (C r C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-C 5 ) alkyl group, an aryl group, a (C -C 8 ) Alkylenaryl distr, (C-2-C 8 ) Alkenylenaryl distr, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (Cr C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-C 5 ) alkyl group, an aryl group, a (C -C 8 ) Alkylenaryl distr, (C-2-C 8 ) Alkenylenaryl distr, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (Cr
  • C 8 alkylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, (C 2 -C 8 ) alkenylene (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group means.
  • R 5 is a (CrC 3 ) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated
  • (CrC 3 ) alkyl group more preferably a fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group, most preferably a CF 3 group.
  • R 6 and R 7 independently of one another can denote a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the 5H-benzocycloheptene system, a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring. Preference is given to a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, more preferably a methyl or ethyl group, very particularly preferably a methyl group.
  • the C 1 -C 10 or C 1 -C 5 -alkyl groups may be straight-chain or branched and may be a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl - or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • They may optionally be substituted by 1-3 hydroxy and / or 1-3 COOR 10 groups. Preference is given to hydroxy groups.
  • C 1 -C 8 -alkyl group For a partially or fully fluorinated C 1 -C 8 -alkyl group, the following are suitable: partially or completely fluorinated fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, Tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • a fully fluorinated alkyl group is, as known to those skilled in the perfluoroalkyl group.
  • the C 1 -C 1 0 - or C 5 alkoxy groups may be straight or branched and stand for a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy - or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • a methoxy or ethoxy group is preferred.
  • the C 1 -C 5 -alkylthio groups may be straight-chain or branched and may be a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2 , 2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • a (C 3 -C 7) -cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 5) - alkyl groups, (C r C 5) -alkoxy, NR 8 R 9 groups, COOR 10 - Groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic groups having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cylopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl to understand.
  • a (C r C 8) alkylene (C 3 -C 7) cycloalkyl group is, for example - (CH 2) cycloalkyl, - (C 2 H 4) -cycloalkyl, - (C 3 H 6) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, (CsHioJ-cycloalkyl, methylenecyclopropyl, methylenecyclobutyl, methylenecyclopentyl, methylenecyclohexyl, methylenecycloheptyl,.
  • the heterocyclyl group is a 5 to 7-membered non-aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur as ring members, and at the same time, not more than one oxygen or sulfur atom is allowed as a ring member. It may, for example, be pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Alkylene heterocyclyl groups are to be understood as meaning heterocyclyl groups which are bonded to the skeleton via a C 1 -C 8 -alkylene group, where the alkylene group may be straight-chain or branched.
  • Alkenylene heterocyclyl groups are heterocyclyl groups which are bonded to the skeleton via an unsaturated C 2 -C 6 -alkylene group, where the alkenylene groups may be straight-chain or branched.
  • Aryl groups in the meaning of the invention are the aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Napthyl or anthranyl.
  • a ring such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Napthyl or anthranyl.
  • Exemplary are phenyl, naphthyl, tetralinyl,
  • the aryl groups may be attached to any stable site
  • Compounds leads be substituted by one or more radicals from the group hydroxy, halogen, Ci-C 5 alkyl, Ci-C 5 alkoxy, cyano, CF 3 , nitro.
  • substituents for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, hydroxy, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl or
  • the optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • An alkylenearyl group is an aryl group which is linked via a C-i-C ⁇ -alkylene group to the ring system, wherein the alkenylene group may be straight-chain or branched, and may optionally also carry a plurality of double bonds.
  • An alkenylenearily is an aryl group which is linked to a skeleton via a C 2 -C 8 -alkenylene group, wherein the alkenylene group may be straight-chain or branched.
  • the alkynylene-aryl group is an aryl group which is linked to the skeleton via a C- ⁇ -C ⁇ -alkynylene group, where the alkynylene group may be straight-chain or branched.
  • a mono- or bicyclic heteroaryl group which may be hydrogenated at one or more sites is understood as meaning all monocyclic or bicyclic aromatic ring systems which contain at least one heteroatom and at most seven heteroatoms. Preference is given to ring systems having 1-5 heteroatoms. As heteroatoms 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and 1-2 sulfur atoms in question, which in all
  • Subcombinations may occur in the ring system, as long as they do not exceed the number specified for the respective heteroatom and in the sum of the maximum number of seven heteroatoms, particularly preferred are ring systems containing 1-3 nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom.
  • R 3 or R 5 is furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, azaindolizinyl, phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyi, dihydroindolonyl, isoindolonyl, , Dihydroisoindolonyl, benzofurany
  • R 3 or R 5 is tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H-pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H -Pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, chromenyl, isochromenyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-
  • the compounds according to the invention may also be present in the form of salts with physiologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • physiologically acceptable anions for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention are prepared by generating the open-chain precursors of the general formula II according to methods known in the art,
  • halogen compounds must first be prepared, in which case the halogen atom is replaced by a hydroxy group by substitution reaction on the aromatic compound according to methods known to those skilled in the art if appropriate, it can be converted into an alkoxy group by a method known to those skilled in the art.
  • Enol ether is cleaved under acidic conditions, for example, glacial acetic acid / HOAc / H 2 SO 4, and the resulting ⁇ -keto acid esterified under normal acidic conditions with an alcohol R y -OH, where R y is (CrC 5 ) alkyl, esterified to an ⁇ -ketoester of general formula VIII.
  • acidic conditions for example, glacial acetic acid / HOAc / H 2 SO 4
  • R y -OH where R y is (CrC 5 ) alkyl
  • CF 3 Si (CH 3 ) 3 introduces the CF 3 group.
  • DIBAH DIBAL
  • LAH LiAlH 4
  • the imine thus obtained is then IIa with the addition of Lewis acids at temperatures in the range of -7O 0 C to +80 0 C (preferably in the range from -30 0 C to +80 0 C) within cycled up to 14 days to give the compounds of general formula Ia.
  • a nitrile of the general formula XI is reacted with sodium hydride and the corresponding alkyl halides R 6 -Hal and / or R 7 -Hal or HaK (C 2 -C 5 ) -alkylene] -Hal, if appropriate, successively to give a compound of the general formula XII.
  • the resulting compound of general formula XII is reduced to the aldehyde under conventional conditions with braked hydrides such as diisobutylaluminum hydride (DIBAH, DIBAL)
  • the compound of the general formula XIII is converted into the acetylene and converted with CF 3 - (CO) COOR y into the ester XIV.
  • the ester is hydrogenated by the method known to those skilled in the art to the ester of the general formula XIII
  • the Lewis acids used are, for example, BBr 3, TiCl 4 , Ti (OR 3 ) 4 , TiCl 2 (OR 3 ) 2, TiBr 2 (OR 3 ) 2 , PdCl 4 , Pd (OR 3 ) 4l PdCl 2 (OR 3 ) 2) PdBr 2 (OR 3 ) 2 , ZnCl 2 , ZnBr 2 , AICI 3 , AlBr 3 , AIEtCl 2 , Al Me 2 Cl, Cu salts z.
  • Cu (OTf) 2 CuCl 2 , CuBr 2 , Yb (OTf) 3 , in question.
  • Lewis acids When using chiral Lewis acids, for example, the following Lewis acids are suitable: (R) - or (S) -SEGPHOS-PdCl 2 (Mikami et al., Tetrah. Asymm., 2004, 15, 3885-89), (R) - or (S. ) -BINOL-Ti (OiPr) 2 (Ding et al., Tetrah.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity for GR.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I was tested in animal experiments by testing in the croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours, ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT).
  • the activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of general formula I do not or only to a limited extent induce tyrosine aminotransferase in doses in which they are anti-inflammatory in this test.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially
  • - collagenoses of any genesis e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, still syndrome, Felty syndrome
  • Insect bites allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, allergic and irritative contact dermatitis, allergic vascular disease
  • Erythematous diseases triggered by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • nephritides e.g. glomerulonephritis
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced
  • proctitis ocular diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes such as - acute lymphoblastic leukemia
  • Severe states of shock such as anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii) Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome
  • Acquired primary adrenal insufficiency e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitotitarism
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart , 1998).
  • the invention further relates to combination therapies or combined compositions wherein a glucocorticoid receptor (GR) agonist of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more drugs for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a GR agonist of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such Status.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol,
  • Formoterol salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example, an M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide tiotropium bromide
  • oxitropium bromide ipratropium bromide
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g. for example, aminophylline or theophylline
  • the appropriate dose will vary and depends, for example, on the potency of the compound of general formula I, the host, the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the prophylactic use or therapeutic.
  • the invention further provides (i) the use of a compound of the invention of formula I or its mixture for the manufacture of a medicament for the treatment of a DISEASE; (H) a method for treating a DISEASE, which method comprises administering a compounding amount according to the invention, wherein the amount suppresses the disease, and wherein the
  • Connection amount is given to a patient who needs such a drug
  • a pharmaceutical composition for the treatment of a DISEASE which comprises treatment of one of the compounds of the invention or their mixture and at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. processed and converted into the desired application form.
  • galenics carriers fillers, Zerfallbeeinpoundem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc.
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula I should be in these preparations 0.01% - 20% in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of general formula I according to the invention as therapeutic active ingredient.
  • the invention further relates to the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable auxiliaries and excipients.
  • the invention also includes a pharmaceutical composition which one of the pharmaceutically active compounds of the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • Enol ether cleavage used.
  • the crude product is mixed with 108 ml of a 1 M sulfuric acid and stirred at 90 0 C for 17 hours.
  • the reaction mixture is added under ice cooling with solid potassium carbonate to pH 9 (strong foaming) and extracted with diethyl ether.
  • the ether phase is discarded after DC control.
  • the aqueous phase is washed with conc. HCl acidified to pH 4.
  • reaction mixture is added to a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ice. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture is stirred vigorously for 20 minutes. The organic phase is separated off and the aqueous phase is shaken once more with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water and brine and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent and the evaporation of the solvent, the remaining residue is chromatographed several times on silica gel (amine phase). 21, 5 mg (26.5%) of 4 - ⁇ [1-bromo-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroxy-8,8-dimethyl-6-] are isolated
  • Reaction mixture was added to 500 ml_ saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by rotary evaporation and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase ethyl acetate /
  • Ethyl 5- (3-chlorophenyl) -4A-dimethyl-2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) pentanoate 5.26 g (18.59 mmol) of ethyl 5- (3-chlorophenyl) -4,4-dimethyl- Dissolve 2-oxopentanoate in 26.8 mL THF and add 3.17 g (22.3 mmol) (trifluoromethyl) trimethylsilane. After addition of 43 mg of tetrabutylammonium fluoride, the batch is stirred overnight at room temperature. 5.36 g of tetrabutylammonium fluoride are then added and the reaction mixture is stirred for a further two hours at room temperature.
  • reaction mixture is diluted with methyl tert-butyl ether and the phases are separated. After further shaking with methyl tert-butyl ether, the combined organic extracts are washed with water and brine and dried. After the solvent has been removed by evaporation, the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane). 4.34 g (66.2%) of the desired product are isolated.
  • ⁇ -dimethyl- ⁇ -rifluoromethyO- ⁇ H-benzocyclohepten-ol are added together with 8.09 mg (0.17 mmol) of sodium cyanide and 18.04 mg (0.083 mmol) of nickel bromide in 1 mL of 1-methyl-2-pyrrolidinone and in the Microwave (20 bar, 200 0 C, 20 minutes) reacted.
  • the reaction mixture is mixed with five ml of ethyl acetate. After addition of two ml of water, the mixture is stirred vigorously for 15 minutes at room temperature. It is shaken once more with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water and brine.
  • Tetrabromomethane added. After stirring at room temperature for 16 hours, 10 g (54.75 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) -2-methylpropanal, dissolved in 140 ml of dichloromethane, are added dropwise. After two hours of stirring, the reaction mixture is mixed with 350 mL of hexane, stirred vigorously and sucked through a frit filled with silica gel. After washing the residue with 600 mL of hexane / dichloromethane (1: 1), the filtrate is concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (eluent ethyl acetate / hexane). 6.31 g were isolated, but turned out to be the starting material and were therefore used again in the reaction to form the double bond.

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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte 5H-Benzocycloheptenderivate der Formel (I), worin R3 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder andere Substituenten, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7-Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5-Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe. eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenarylgruppe, oder andere Substituenten bedeuten; Die anderen Substituenten sind in den Ansprüchen spezifiziert, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

6 , 7 , 8 , 9-TETRAHYDRO-S -AMINO-SH-BENZOCYCLOHEPTEN-O -OL DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS ΞNTZÜNDUNGSHEMMER
Die Erfindung betrifft 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer. Aus dem Stand der Technik WO 00/32584 DE 100 38 639 und WO02/10143 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Da die Verbindungen des Standes der Technik jedoch noch immer unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen oder nicht selektiv genug sind, besteht weiterhin die Aufgabe, nicht steroidale Entzündungshemmer zur Verfügung zu stellen, deren Profil gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik verbessert ist.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargelegt in den Patentansprüchen, gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel
(l)' EPO -DG
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-1-C10)-
Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine
(CrC-5)-Perfluor-alkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W, -NH-(CH2)n+r, -N(CrC3-alkyl)- (CH2U-, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C5-Alkyl oder(CO)-CrC5-Alkyl sein können,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (Cr Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Hyroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Cr
C10)-Alkoxygruppe,
R3 eine Ci-CiO-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr C5)-Alkoxygruppen , eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CrC-io-Alkylgruppe bedeutet,, (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe R5 eine (C-ι-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (Ci-Cδ)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2- C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine
(Ci-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenaryl- gruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C<ι-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(Cr
C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem 5H- Benzocycloheptensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H- Benzocycloheptensystems einen (Cs-CβJ-Cycloalkylring bedeuten.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCi0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (d-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CHa)n+2-, -NH-(CH2Jn+I-, -N(CrC3-alkyl)- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder(CO)-CrC5-Alkyl sein können, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-i-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (Cr C-i0)-Alkoxygruppe, eine (CrC-ιo)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hyroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Cr
Ci0)-Alkoxygruppe,
R3 eine Ci-Cio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr C5)-Alkoxygruppen , eine gegebenenfalls substituierte (C3-C-7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1 -3 COOR10-Gruppen, wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CrCio-Alkylgruppe bedeutet,),
(CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4Rδ-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (d-CβJAlkylenheterocyclylgruppe, (C2- C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenaryl- gruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C-ι-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(d-
C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte,
1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrCaJAlkylheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem 5H-
Benzocycloheptensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-
Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-i-Cio)-Alkylgruppe, eine (C1-CiO)- Alkoxygruppe, eine (CrC-io)-Alkythiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C5-Alkyl oder (CO)-Ci -C5-Al kyl sein können,
R3 eine CrCiO-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr
C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(Cr
C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte
1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C10)-Alkylgruppe, eine (CrCi0)- Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkythiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder
(CO)-Ci -C5-Alkyl sein können,
R3 eine Ci-CiO-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(Cr
C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine
(CrC8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-
C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe,
(C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H-
Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Eine besondere Untergruppe stellen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R3 eine CrC10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit Ci-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, CrCs-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des δH-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(Ci-C3)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C-6)-Cycloalkylring bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I dar, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 eine C-i-C-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit C-i-Cs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, CrC5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC3)-
Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können A eine -CR6R7OH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (d-CsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des
Benzocycloheptensystems einen (C3-Ce)-Cycloalkylring bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, oder , zusammen eine (Ci-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R3 eine gegebenenfalls mit C-ι-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-i-Cδ-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC3)- Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des
Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC,o)-Alkylgruppe, eine (Ci-Ci0)-
Alkoxygruppe, eine (Ci-Ci0)-Alkythiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)-Ci -C5-Alkyl sein können,
R11 und R12 ein Wasserstoffatom
R3 eine CrCiO-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr
C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(Cr
C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte
1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7OH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkyigruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-i-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-
C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe,
(C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (Ci-Ci0)-
Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkythiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder
(CO)-Ci-C5-Alkyl sein können,
R11 und R12 ein Wasserstoffatom, R3 eine CrCiO-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1-3 (Cr
C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(Cr C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte
1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (C-ι-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H- Benzocycloheptensystems einen (C3-C-6)-Cycloalkylring bedeuten.
Eine besonderer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (CrCsJ-Alkoxygruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CHz)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R11 und R12 ein Wasserstoffatom, R3 eine C-rC-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit d-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C5-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 J- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C-3)-Alkylgruppen, 1-2-(CrCa)-
Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können A eine -CR6R7OH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-|-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des
Benzocycloheptensystems einen (C-3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC5)-Alkylgruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (d-CsJ-Alkoxygruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CHz)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine gegebenenfalls mit C-pCs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-i-Cs-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-,
Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-Cs)- Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5OH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (d-CsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I)1 worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (C-ι-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C-ι-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R11 und R12 ein Wasserstoffatom, R3 Phenyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chiηazolinyl-,
Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinylgruppe, Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin- 4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4- Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H- Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydroi H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4- Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid- 4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2- d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-I H-indolyl, Octahydro- 2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3- b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-onylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC3)-Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (CrC2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine gegebenenfalls mit C-i-Cs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-i-Cs-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-
, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 J- oder 1 ,8-
Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder
Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C-I-C3)-
Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des
Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC3)-Alkylgruppe, eine (Ci-C3)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (CrC3)-Alkoxygruppe, R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine gegebenenfalls mit CrC3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 J- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder
Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC3)-
Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des
Benzocycloheptensystems einen (C3-C-6)-Cycloalkylring bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-ι-C3)-Alkylgruppe, eine CF3-Gruppe, eine Cyanogruppe, eine Methoxygruppe, R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine gegebenenfalls mit C-ι-C3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy oder Methylpyrrolidin-2-on-5-yl substituierte Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl- , Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Dihydroindolonyl- oder Dihydroisoindolonylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC3)- Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7OH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die am aromatischen Ring des 5H-Benzocycloheptensystems einen oder zwei Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe CrC5-Alkyl, Ci-C5-Alkoxy, Cr C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, -O-(CH2)n-O-( -0-(CH2)H-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2W-, -NH-(CH2)n+i, N(C1-C3-alkylHCH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome der zweibindigen Substituenten mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Patentansprüche, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe und R11 und R12 ein Wasserstoffatom bedeuten.
Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe,
R11 und R12 ein Wasserstoffatom
R3 ein Indazolyl, Dihydroindolonyl-, oder Chinolonylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch Methylpyrrolidin-2-on-5-yl substituiert sein können, A -CH2-CR6R7 oder CR6R7-CH2-
D -CH2-CR4(R5)
R4 eine Hydroxygruppe,
R5 eine CrC3-Perfluoralkylgruppe,
R6, R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Brom- oder Chloratom oder eine Cyanogruppe, R11 und R12 ein Wasserstoffatom
R3 eine Indazolyl, Dihydroindolonyl- oder Chinolonylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Bromatom oder durch Methylpyrrolidin-2-on-5-yl substituiert sein können, A -CH2-C(CHs)2, C(CHs)2-CH2-
D -CH2-C(CF3)(OH),
R4 eine Hydroxygruppe,
R5 eine CF3-Gruppe,
R6, R7 eine Methylgruppe bedeuten. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen
1 -Brom-6,7,8.9-tetrahvdro-5-r(1 H-indazol-4-yl)amino1-8,8-dimethyl-6-
(trifluormethyl)-5H-benzocvclohepten-6-ol.
4-(ri-Brom-6.7,8.9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-vπamino)-1.3-dihvdro-2H-indol-2-on und 4-(H-Brom- 6.7,8,9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8,8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-vnaminoV7-brom-1 ,3-dihvdro-2H-indol-2-on.
2-Chlor-6,7.8,9-tetrahvdro-5-(1H-indazol-4-ylamino)-8,8-dimethyl-6-
(trifluormethyl)-5H-benzocvclohepten-6-ol.
4-(r2-Chlor-6.7,8.9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-yl]amino)-1 ,3-dihvdro-2H-indol-2-on,
6,7,8,9-Tetrahvdro-6-hvdroxy-8,8-dimethyl-5-{[7-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)-
IH-indazol^-vnaminoVδ-^trifluormethvD-δH-benzocvclohepten^-carbonitril,
(5f?*-c/s)-5-(r6,7,8.9-Tetrahvdro-6-hvdroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethvn-5H- benzocvclohepten-δ-vnaminolchinolin^d /-/)-on. Insbesondere (5R*-cis)-5- (r6,7,8,9-Tetrahvdro-6-hvdroxy-9.9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-yllamino>chinolin-2(1 H)-on
Eine Untergruppe dieser Verbindungen sind die Verbindungen, bei denen R1 und R2 gemeinsam die Reste -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-. -NH-(CH2)n+1l N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-,bedeuten. Eine weitere Untergruppe stellen die Verbindungen dar, in denen die Alkylreste R1 und R2 die Bedeutung -(CH2)n+2- haben und somit zusammen mit dem Kohlenstoffatpm der Kette einen 5 bis 6-gliedrigen Ring bilden. Ein weiter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1-3, worin R3 eine C-i-do-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)-Alkylgruppen, (C-i-CsJ-Alkoxygruppen, Halogenatome, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische
Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Ci-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)- Alkylgruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1 -2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Phthalidyi-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine Ci-Cio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl- , Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 J- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisojndolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I gemäß einem der Patentansprüche, worin R3 eine Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Dihydrochinolonyl-, Dihydroisochinolonyl-, Indazolyl-, Indolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroindolonyl-, oder Dihydroisoindolonylgruppe, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R3 eine Indazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Chinolonyl-, oder eine Isochinolonylgruppe bedeutet. Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Patentansprüche, worin R3 Indazolyl-, Dihydroindolonyl-, und Chinolonyl bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder Methylpyrrolidon substituiert sein können.
Die Gruppe A gemäß einem der Patentansprüche kann -CH2-CR6R7 oder - CR6R7-CH2- bedeuten, bevorzugt -CH2-C(CH3)2 oder -C(CH3)2-CH2-, besonders bevorzugt -CR6R7OH2-, ganz besonders bevorzugt -C(CHs)2-CH2-.
Die Gruppe D kann eine -CR4R5OH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe bedeuten, bevorzugt ist eine -CH2-CR4(R5)-Gruppe, insbesondere -CH2- C(CF3)(OH).
Die Gruppe -A-D- kann bevorzugt -CH2-CR6R7-CH2-CR4(R5)-, -CR6R7-CH2-CH2-CR4(R5)-, und besonders bevorzugt -CH2-C(CHs)2-CH2-C(CF3)(OH)- oder -C(CHs)2-CH2-CH2-C(CF3)(OH)-, bedeuten.
Die Hydroxygruppe in R4 kann geschützt vorliegen, und zwar bevorzugt durch eine der üblichen Hydroxyschutzgruppen oder als C-ι-C5-Ether oder Ester (CO)R10 vorliegen.
Als Rest R4 ist die Hydroxygruppe bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3- C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (Cr C8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylenarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylenarylgruppe bedeutet.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkylenarylgruppe, (C-2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Cr
C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, in denen R5 eine (CrC3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte
(CrC3)-Alkylgruppe darstellt, besonders bevorzugt eine vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe, ganz besonders bevorzugt eine CF3-Gruppe.
R6 und R7 können unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H- Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten. Bevorzugt sind ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, besonders bevorzugt ist eine Methyl- oder Ethylgruppe, ganz besonders bevorzugt ist eine Methylgruppe.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind alle Kombinationen der in den Beispielen offenbarten Reste. Definitionen
Die C1-C10- oder Ci-C5-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3- COOR10 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte C-i-Cs-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2- Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Eine vollständig fluorierte Alkylgruppe heisst, wie dem Fachmann bekannt, auch Perfluoralkylgruppe. Die C1-C10- oder Ci-C5-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3- Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
Die C-i-C-5-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Unter einer (C3-C7)-Cycloalkylgruppe sind gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)- Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, NR8R9-Gruppen, COOR10-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppen mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl zu verstehen. Eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe ist beispielsweise -(CH2)Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, (CsHioJ-Cycloalkyl. Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, Methylencyclopentyl, Methylencyclohexyl, Methylencycloheptyl, . (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)- Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)- Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2- CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -( CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl. Die Heterozyklylgruppe ist ein 5 bis 7-gliedriger, nicht aromatischer Ring, der 1- 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, als Ringglieder enthält, wobei gleichzeitig nicht mehr als ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied zugelassen sind. Sie kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Unter Alkylenheterozyklylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine CrC8-Alkylengruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Wird ein Grundgerüst erwähnt, so ist damit das bizyklische Bizyklohepten- Ringsystem der allgemeinen Formel I gemeint.
Alkenylenheterozyklylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-Ce-Alkylengruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind die aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl,
Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen
Verbindungen führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Ci-C5-Alkyl, Ci-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro.
Als Substituenten seien beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-,iso- Propoxy, Hydroxy, Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl oder
Trifluormethylgruppen genannt.
Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Eine Alkylenarylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C-i-Cβ-Alkylengruppe mit dem Ringsystem verknüpft ist, wobei die Alkenylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, und gegebenenfalls auch mehrere Doppelbindungen tragen kann.
Eine Alkenylenaryigruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8- Alkenylengruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Alkinylenarylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C-a-Cβ-Alkinylengruppe an das Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylengruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Unter mono-oder bizyklische Heteroarylgruppe, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen
Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten, besonders bevorzugt sind Ringsysteme, die 1-3 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthalten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R3 oder R5 Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyi, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar. Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören
Verbindungen der Formel I worin R3 oder R5 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H- Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H- Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-
Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2- Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H- [1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H- naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H- indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Qctahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H- isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeuten, zur vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates. Ähnliche Verbindungen, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I im Organismus metabolisieren, gehören mit zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel Il generiert werden,
gegebenenfalls Säure
oder Lewissäure
(N) (D
die dann durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -300C bis +800C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisiert werden .
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin R1 eine (CrC5)Alkoxygruppe bedeutet, so müssen zunächst die Halogenverbindungen hergestellt werden, wobei dann nach dem Fachmann bekannten Methoden durch Substitutionsreaktion am Aromaten das Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe ausgetauscht wird, die gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannter Methode in eine Alkoxygruppe überführt werden werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden in Abhängigkeit von der Bedeutung von A nach verschiedenen Methoden hergestellt:
I. Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin A -CHy-(CR6R7V bedeutet: (= Verbindungen der allgemeinen Formel Ia): Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin LG eine beliebige dem Fachmann bekannte Abgangsgruppe (Leaving Group) wie Z.B.Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Sulfonat wir z.B. Tosylat, Mesylat bedeutet, wird unter basischen Bedingungen z.B. wässrige NaOH oder KOH in organischen Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Toluol mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der allgemeinen Formel V und Phasentransferkatalyse mit üblichen Phasentransferkatalysatoren wie beispielsweise quarternäre Ammoniumsalze z.B. Tetrabutylammoniumiodid, Benzyl- trimethylammoniumchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
umgesetzt. Der Aldehyd V wird anschließend unter Horner-Wittig Bedingungen mit dem Reagenz VI umgesetzt, wobei Rx eine (C-ι-C3)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet und die Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten wird. Nach dem Verseifen des Esters nach dem Fachmann bekannter Methode wird der
Vl
VN VIII
Enolether wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise Eisessig/HOAc/H2SO4 gespalten und die erhaltene α-Ketosäure unter üblichen sauren Bedingungen mit einem Alkohol Ry-OH, wobei Ry (CrC5)-Alkyl bedeutet, verestert zu einem α-Ketoester der allgemeinen Formel VIII. Mit Rupperts Reagenz
VIII X
CF3Si(CH3)3 wird die CF3-Gruppe eingeführt. Mit Reduktionsmitteln wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH = DIBAL) oder Lithiumalminiumhydrid (LAH = LiAIH4) wird der Ester zum Aldehyd X reduziert. Der Aldehyd wird anschließend wie bereits im Stand der Technik beschrieben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R3-NH2 umgesetzt, wobei R3 die in den Patentansprüchen angegebene Bedeutung hat.
Das so erhaltene Imin IIa wird dann unter Zusatz von Lewissäuren bei Temperaturen im Bereich von -7O0C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +800C) innerhalb von bis zu 14 Tagen zyklisiert zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.
II. Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A -(CR6R7VCH?- bedeutet (= Verbindungen der allgemeinen Formel Ib):
Ein Nitril der allgemeinen Formel Xl wird mit Natriumhydrid und den entsprechenden Alkylhalogeniden R6-Hal und/oder R7-Hal oder HaK(C2-C5)- alkylen]-Hal gegebenenfalls nacheinander umgesetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII.
Die erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII wird unter üblichen Bedingungen mit gebremsten Hydriden wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH, DIBAL) zum Aldehyd reduziert
L Dibah
2. CBr/Triphenylphosphin
und anschließend mit CBr4/Triphenylphosphin gegebenenfalls unter Zink-Zusatz zu eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgesetzt.
Mit Butyllithium wird die Verbindung der aligemeinen Formel XIII in das Acetylen überführt und mit CF3-(CO)COORy in den Ester XIV überführt. Der Ester wird nach dem Fachmann bekannter Methode hydriert zum Ester der allgemeinen
XIV VIIIb
Formel VlIIb, der dann analog zum Verfahren I zum Aldehyd reduziert, mit dem Amin R3-NH2 zum Imin umgesetzt wird und anschließend zyklisiert wird zur
VIIIb Verbindung der allgemeinen Formel Ib.
Als Lewissäure kommen beispielsweise BBr3, TiCI4, Ti(OR3)4, TiCl2(OR3)2, TiBr2(OR3)2, PdCI4, Pd(OR3)4l PdCI2(OR3)2) PdBr2(OR3)2, ZnCI2, ZnBr2, AICI3, AlBr3, AIEtCI2, Al Me2CI, Cu-Salze z. B. Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, in Frage. Bei Verwendung von chiralen Lewissäuren kommen beispielsweise folgende Lewissäuren in Frage: (R)- oder (S)-SEGPHOS-PdCI2 (Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885-89),(R)- oder (S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding et al. Tetrah. Leu. 2004, 45, 2009-12), (R)- oder (S)-Cu fBuBOX, ), (R)- oder (S)-Cu 'PrBOX, (R)- oder (S)-Cu PhBOX, (R)- oder (S)- Cu AdaBOX (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 7936-43), (R)- oder (S)-Ph-pybox Sc(OTf)3 (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 8006-7), (R)- oder (S)-'Pr-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-fBu-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57).
Die neuen Zwischenprodukte der aufgeführten Synthesen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter. Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem
Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Adult respiratory distress Syndrome (ARDS)
- Bronchiectasis - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische
Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z.B. Bestrahlungs-Pneumonitis - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /
Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide
Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese - Arthrotische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden
- Vitiligo
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
- Sarkoidosen und Granulomatosen
- - Rheumatische Weichteilerkrankungen
(iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen,
Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen
- Vasculitis allergica (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
- Polyarteritis nodosa
- Wegner Granulomatose
- Giant cell arteriitis (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern) - Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen
- Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimune Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese) - Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea-Formenkreis
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme
- Balanitis - Vulvitis
- Manifestation von Gefäßerkrankungen
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane Lymphome
- Parapsoriasis (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis - Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe - Akute Rückenmarksverletzung
- Schlaganfall
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: - Erworbene hämolytische Anämie
- ldopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: - Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
- Endokrine Ophthalmopathy
- Granulomatous thyroiditis - Struma lymphomatosa
- Grave Krankheit
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii)
Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc. (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen. (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago (xxii) Verschiedene Erkrankungen.
Bevorzugt ist die lokale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die unter den Punkten (i), (ii), (iii), (v), (viii). (ix), (x), (xi), (xv), (xx), (xxi) aufgeführt sind, insbesondere (i), (ii), (iii), (v), (x), (xi), (xv).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in
Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD(chronische obstuktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimittel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol,
Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Receptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 or M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid,
Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder,
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion. Für einen andereren Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR agonist der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (H) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die
Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufrieden stellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
1-Brom-6.7.8.9-tetrahvdro-5-r(1H-indazol-4-vπamino1-8.8-dimethyl-6-(trifluormethvn-5AV- benzocvclohepten-6-ol
3-(2-Bromphenyl)-2,2-dimethylpropanal 1 ,63 g (40,81 mmol) gemörsertes Natriumhydroxid und 150,7 mg (0,41 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden in sechs Milliliter Benzol vorgelegt. Zu dieser Mischung werden bei 6O0C ein Gemisch aus 12,7 g (51 mmol) 2-Brombenzylbromid und 2,94 g (40,81 mmol) Isobutyraldehyd zugetropft und der Ansatz anschließend acht Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 40 ml Wasser versetzt und mit 400 ml Diethylether geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 6,6 g (67,1 %) der gewünschten Verbindung. MS (El) m/e (relative Intensität): 242 (M+, 3), 169/71 (100)
(E/Z)-Ethyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-ethoxypent-2-enoat Zu einer Lösung von 7,34 g (23,371 mmol) 2-Diethylphosphono-2- ethoxyessigsäureethylester in 21 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung langsam 14,75 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Toluol zugetropft und 30 Minuten bei 00C gerührt. Zu dieser gelben Lösung werden 6,6 g (27,37 mmol) 3-(2-Brom-phenyl)-2,2- dimethyl-propanal, gelöst in 31 ,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei 00C zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 60 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 300 ml Diethylether geschüttelt. Die vereinigten organischen extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden
6,63 g (68,2%) der gewünschten Verbindung, und zwar als E/Z Gemisch. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,10-1 ,40 (12H), 2,95-3,08 (2H), 3,68-3,80 (2H), 4,13-4,32 (2H), 4,89 und 6,17 (gemeinsam 1 H), 7,00-7,10 (1 H), 7,14-7,34 (2H), 7,55 (1H).
5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2~oxopentansäure
6,63 g (18,66 mmol) (E/Z)-Ethyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-ethoxypent-2- enoat werden mit 186 ml 1 M Natronlauge in einem 2:1 Gemisch aus Ethanol/Wasser versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Ethanols wird der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 3 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Extrakte neutralgewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel abrotiert. Das erhaltene Produkt (5,83 g=95,6%) wird direkt in die
Enoletherspaltung eingesetzt. Hierzu wird das Rohprodukt mit 108 ml einer 1 M Schwefelsäure versetzt und 17 Stunden bei 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eisbadkühlung mit festem Kaliumcarbonat bis pH 9 versetzt (starkes Schäumen) und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 4 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Diethylether, Waschen und Trocknen der organischen Phase, wird das Lösungsmittel abrotiert und der erhaltene Rückstand (4,23 g = 79.8%) roh in die nächste Stufe eingesetzt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,10 (6H), 2,94 (2H), 3,00 (2H), 7,05-7,14 (1 H), 7,18-7,29 (2H), 7,58 (1 H).
Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat 2 g (6,685 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentansäure werden in 11 ,6 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 ,108 g (8,022 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 1 ,23 g (8,691 mmol) lodmethan wird der Ansatz zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kaliumcarbonat wird über eine G4 Fritte abgesaugt, mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 1 ,1 g (52,6%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,10 (6H), 2,88 (2H), 2,93 (2H), 3,88 (3H), 7,03-7,11 (1 H), 7,18-7,25 (2H), 7,58 (1H).
5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol 1 ,1 g (3,512 mmol) Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat werden in 5,7 ml THF gelöst und bei O0C mit 599,2 mg (4,214 mmol) (Trifluormethyl)- trimethylsilan versetzt. Nach Zugabe von 8,6 mg Tetrabutylammoniumfluorid wird der Ansatz anderthalb Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 1 ,17 g (73,1 %) Methyl-5-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trimethylsilanyloxy)-2- (trifluormethyl)-pentanoat. Der Ester wird in 10,7 ml Toluol gelöst und bei -100C mit 5,35 ml einer 1 ,2 M DIBAH Lösung versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei -10 bis 00C werden bei -100C vorsichtig zunächst 1 ,77 ml Isopropanol und anschließend 2,67 ml Wasser zugetropft. Nach zweistündigem kräftigem Rühren wird der Niederschlag über eine Fritte abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abrotiert. Es werden 1 ,07 g des Pentandiols als Silylether erhalten, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Dazu wird das Rohprodukt (1 ,07 g = 2,503 mmol) in 14 ml THF gelöst und mit 789,7 mg (2,503 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei
Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 582,5 mg (65,5%) des gewünschten Diols. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,93-1 ,10 (6H), 1 ,63 (1 H), 1 ,79 (1 H), 2,82-2,98 (2H), 3,52-3,72 (2H), 5,13 (1 H), 5,59 (1 H), 7,10-7,19 (1 H), 7,25-7,40 (2H), 7,59 (1H).
5-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentanal
Zu 580 mg (1,633 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1 ,2- diol, gelöst in 17 ml Dichlormethan, werden 5,6 ml Dimethylsulfoxid und 826,2 mg (8,165 mmol) Triethylamin gegeben. Nach portionsweiser Zugabe von 779,7 mg (4,899 mmol) SCVPyridinkomplex wird der Ansatz 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zutropfen von 6,5 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wird der Ansatz 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 480,5 mg (83,3%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,95 (3H), 1 ,02 (3H), 2,13-2,30 (2H), 2,80-2,93 (2H), 3,93 (1H), 7,02-7,13 (1 H), 7,20-7,29 (2H), 7,58 (1H), 9,80 (1 H).
5-(2-Bromphenyl)-1 , 1 , 1-tήfluor-2-[(1 H-indazol-4-ylimino)-methyl]-4,4-dimethylpentan-2- o/
100 mg (0,283 mmol) des zuvor beschriebenen Aldehyds und mit 37,7 mg (0,283 mmol) 4-Aminoindazol werden mit 0,4 ml Eisessig versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand anschließend chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel Ethylacetat/Hexan). Isoliert werden 101 ,8 mg (76,8%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,02 (3H), 1 ,18 (3H), 2,09 (1 H), 2,39 (1 H), 2,98 (2H), 5,10 (1 H), 6,82 (1 H), 7,00-7,10 (1 H), 7,15-7,32 (2H), 7,35- 7,49 (2H), 7,56 (1 H), 8,15 (1 H), 8,23 (1 H).
1 -Brom-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5-[(1 H-indazol-4-yl)amino]-8, 8-dimethyl-6- (trifluormethyl)-5H-henzocyclohepten-6-ol
60 mg (0,128 mmol) 5-(2-Bromphenyl)-1,1,1-trifluor-2-[(1H-indazol-4-ylimino)-methyl]- 4,4-dimethylpentan-2-ol werden mit 2,5 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) versetzt und anschließend sieben Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei -3O0C tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und nach Zugabe von Ethylacetat 10 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und mit Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 43,3 mg (70,5%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,30 (3H), 1 ,40 (1 H), 1 ,96 (1 H), 3,09 (1 H), 3,40 (1 H), 5,30 (1 H), 5,76 (1 H), 6,79 (1 H), 7,00-7,10 (2H), 7,41 (1 H), 7,56 (1 H), 8,13 (1 H).
Beispiel 2
4-(ri-Brom-6.7,8.9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-6-(trifluormethvπ-5H- benzocvclohepten-5-vπaminoV-1.3-dihvdro-2H-indol-2-on und 4-iπ-Brom- 6J,8,9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-yl]amino)-7-brom-1 ,3-dihvdro-2H-indol-2-on
7-{[5-(2-Bromphenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- 1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
73 mg (0,21 mmol) des in Beispiel 1 beschriebenen 5-(2-Bromphenyl)-2- hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentanals werden mit 30,62 mg (0,29 mmol) 4-Amino-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on und 0,29 mL Eisessig fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Hexan/ Ethylacetat) chromatographiert. Isoliert werden 82,9 mg des gewünschten Imins. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,10 (3H), 2.02 (1 H), 2,33 (1 H)1 2,95 (2H), 3,55 (2H), 4,90 (1 H), 6,69 (1 H), 6,83 (1 H), 7,08 (1 H), 7,18-7,32 (3H), 7,55 (1H), 8,09 (1H), 8,32 (1H).
4-{[1 -Brom-6, 7, 8, 9-tetrahydro-6-hydroxy-8, 8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (I) und 4-{[1-Brom- 6, 7, 8, 9-tetrahydro-6-hydroxy-8, 8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}- 7-brom-1, 3-dihydro-2H-indol-2-on (II) 81 mg (0,17 mmol) des oben beschriebenen Imins werden bei Raumtemperatur mit 3,4 ml_ einer 1 M Bortribromidlösung in Dichlormethan versetzt und 13 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Zum Aufarbeiten wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegeben. Nach dem Verdünnen mit 50 ml_ Ethylacetat wird die Mischung 20 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige ein weiteres Mal mit 50 ml_ Ethylacetat geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand mehrfach an Kieselgel (Aminphase) chromatographiert. Isoliert werden 21 ,5 mg (26,5%) 4-{[1 -Brom-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroxy-8,8-dimethyl-6-
(trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-5-yl]amino}-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (I) und
7,9 mg (8,4%) 4-{[1-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroxy-8,8-dimethyl-6-
(trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-5-yl]amino}-7-brom-1 ,3-dihydro-2H-indol- 2-on (II).
(I): 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,92 (3H), 1 ,20 (3H), 1 ,30 (1 H), 1 ,88 (1 H), 2,98 (1H), 3,30 (2H, Signal liegt unter dem Methanolsignal), 3,48 (1H), 5,15 (1 H), 5,87 (1 H), 6,23 (1H), 6,89 (1 H), 7,05 (1H), 7,31 (1 H), 7,50 (1H). (II): 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,90 (3H), 1 ,20 (3H), 1 ,30 (1 H), 1 ,87 (1 H), 2,98 (1 H), 3,30 (2H, Signal liegt unter dem Methanolsignal), 3,59 (1 H), 5,10 (1 H), 5,82 (1 H), 6,99 (1 H), 7,09 (1 H), 7,30 (1 H), 7,50 (1 H). Beispiel 3
2-Chlor-6,7,8.9-tetrahvdro-5-(1H-indazol-4-ylamino)-8.8-dimethyl-6- (trifluormethvO-5/-/-benzocvclohepten-6-ol
3-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanal
7,95 g (198,7 mmol) gemörsertes Natriumhydroxid und 734 mg (1 ,98 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden in 38,2 ml_ Benzol vorgelegt. Zu dieser Mischung werden bei 600C ein Gemisch aus 40 g (248,4 mmol) 3- Chlorbenzylbromid und 14,33 g (198,7 mmol) Isobutyraldehyd zugetropft
(Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 720C). Anschließend wird der Ansatz 60 Stunden bei 600C gerührt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 200 ml_ Eiswasser versetzt und dreimal mit je 200 ml_ Methyl-tert.butylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 31 ,74 g (81 ,2%) der gewünschten Verbindung (Reinheit ca. 50%). MS (Cl) m/e (relative Intensität): 214 (100%)
(E/Z)-Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4,4~dimethyl-2-ethoxypent-2-enoat Zu einer Lösung von 21 ,36 g (79,62 mmol) 2-Diethylphosphono-2- ethoxyessigsäureethylester in 100 mL Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung langsam 85,2 mL einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in
Tetrahydrofuran/ Heptan/ Toluol zugetropft und 30 Minuten bei 00C gerührt. Zu dieser gelben Lösung werden 28,46 g (bezogen auf die Reinheit 15,66 g = 79,62 mmol) 3-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-propanal, gelöst in 100 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei O0C zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 400 mL Wasser gegeben und dreimal mit je 200 ml_ Methyl-tert.butylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 25,76 g (> 100%) der gewünschten Verbindung als E/Z Gemisch. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 330 (35%), 328 (100%), 185 (53%).
5-(3-Chloφhenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentansäure
28,47 g (91 ,58 mmol) (E/Z)-Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-ethoxypent-2- enoat werden mit 751 ml 1 M Natronlauge in einem 2:1 Gemisch aus Ethanol/ Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Ethanols am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 200 mL Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 mL Methyi-tert.butylether extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 3 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Methyl-tert.butylether (dreimal) werden die vereinigten organischen Extrakte neutralgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das erhaltene Produkt (15,82 g = 61 ,1 %) wird direkt in die Enoletherspaltung eingesetzt. Hierzu wird das Rohprodukt mit 330 mL einer 1 M Schwefelsäure und 87 mL Eisessig versetzt und zunächst zwei Tage bei 900C gerührt. Da nach zwei Tagen die Umsetzung noch nicht vollständig war, wurden weitere 44 mL Eisessig zugegeben. Nach insgesamt sechstägigem Rühren wird das Reaktionsgemisch unter Eisbadkühlung mit festem Kaliumcarbonat basisch gestellt (pH 9, starkes Schäumen) und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die Etherphase wird nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit conc. HCl bis pH 4 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Methyl-tert.butylether, Waschen und Trocknen der organischen Phase, wird das Lösungsmittel abrotiert und der erhaltene Rückstand (11 ,9 g = 83,8%) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,09 (6H), 2,69 (2H), 2,84 (2H), 7,00 (1 H), 7,13 (1 H), 7,22 (2H). Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat
10,61 g (41 ,65 mmol) 5-(3-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentansäure werden in
259 ml_ Ethanol gegeben, mit 4,7 ml_ conc. Schwefelsäure versetzt und sechseinhalb Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die
Reaktionsmischung auf 500 ml_ gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit je 200 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/
Hexan) chromatgraphiert. Isoliert werden 5,26 g (44,6%) des gewünschten
Esters.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,05 (6H), 1 ,38 (3H), 2,68 (2H), 2,73 (2H), 4,30
(2H)1 7,00 (1 H), 7,12 (1 H), 7,20 (2H).
Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4A-dimethyl-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pentanoat 5,26 g (18,59 mmol) Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxopentanoat werden in 26,8 mL THF gelöst und mit 3,17 g (22,3 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan versetzt. Nach Zugabe von 43 mg Tetrabutylammoniumfluorid wird der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nun 5,36 g Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methyl-tert.butylether verdünnt und die Phasen getrennt. Nach weiterem Schütteln mit Methyl-tert.butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,34 g (66,2%) des gewünschten Produkts. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,89 (3H), 1 ,00 (3H), 1 ,35 (3H), 1 ,90-2,06 (2H), 2,50 (1 H), 2,80 (1 H), 3,92 (1 H), 4,27-4,45 (2H), 7,09 (1 H), 7,20 (3H).
5-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)pentanal 2 g (5,67 mmol) Ethyl-5-(3-chlorphenyl)-4,4-dimethyl~2-hydoxy-2-(trifluormethyl)- pentanoat werden in 74,1 ml_ Diethylether gelöst. Bei 00C werden portionsweise 161 ,4 mg (4,25 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei 00C werden 12 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft und der Ansatz weitere zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von etwas Kieselgel werden weitere 10 Minuten gerührt und die Reaktionsmischung anschließend über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Die Etherphase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wird am Flashmaster chromatographiert. Erhalten werden 1 ,43 g (81 ,6%) eines 9:7 Gemisches aus dem gewünschten Aldehyd und dem Ausgangsmaterial. Dieses Gemisch wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
5-(3-Chlorphenyl)-1,1, 1-trifluor-2-[(1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-4,4- dimethylpentan-2-ol
300 mg (0,97 mmol) des zuvor beschriebenen Gemisches aus Aldehyd und Ester und 129,39 mg (0,97 mmol) 4-Aminoindazol werden mit 1 ,4 mL Eisessig versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand anschließend an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan). Isoliert werden 117,4 mg (28,5%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,95 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,90 (1 H), 2,24 (1 H), 2,59 (1 H), 2,85 (1 H), 6,82 (1 H), 7,09 (1 H), 7,15-7,32 (3H), 7,38- 7,52 (2H), 8,13 (1 H), 8,20 (1 H).
2-Chlor-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5-(1H-indazol-4-ylamino)-8, 8-dimethyl-6- (trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-6-ol
116 mg (0,27 mmol) 5-(3-Chlorphenyl)-1 ,1 ,1-trifluor-2-[(1H-indazol-4-ylimino)- methyl]-4,4-dimethylpentan-2-ol werden mit 5,47 mL Bortribromid (1 M in Dichlormethan) versetzt und anschließend sieben Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegeben und nach Zugabe von Ethylacetat 20 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt und die wässrige Phase ein weiteres Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen und getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel (Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 67,9 mg (58,5%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz1 CD3OD): δ = 0,88 (3H), 1 ,19 (3H), 1,42 (1H), 1 ,90 (1 H), 2,60 (1 H), 3,11 (1 H), 5,23 (1 H)1 5,73 (1 H), 6,73 (1 H), 7,00 (1 H), 7,10 (1 H), 7,18 (1 H), 7,30 (1 H), 8,09 (1 H).
Beispiel 4
4-(r2-Chlor-6.7,8.9-tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocvclohepten-5-yl]aminol-1 ,3-dihvdro-2H-indol-2-on
7-{[5-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4A-dimethyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- 1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on
450 mg (1 ,46 mmol) des in Beispiel 3 beschriebenen Gemisches aus 5-(3- Chlorphenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-pentanal und dem entsprechenden Ester werden mit 216 mg (1 ,46 mmol) 4-Amino-1 ,3-dihydro-2H- indol-2-on und 2,1 mL Eisessig vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Hexan/ Ethylacetat) chromatographiert. Isoliert werden 307,1 mg (48%) des gewünschten Imins. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,90 (3H), 1 ,02 (3H), 1 ,85 (1 H), 2,20 (1 H), 2,52 (1 H), 2,81 (1 H), 3,54 (2H), 4,90 (1 H), 6,69 (1 H), 6,86 (1 H), 7,08 (1 H), 7,15-7,32 (4H), 8,04 (1 H), 8,50 (1 H). 4~{[2-Chlor-6, 7, 8, 9-tetrahydro-6-hydroxy-8, 8-dimethyl-6~(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}- 1, 3-dihydro-2H-indol-2-on 305 mg (0,69 mmol) des oben beschriebenen Imins werden bei Raumtemperatur mit 13,9 mi_ einer 1M Bortribromidlösung in Dichlormethan versetzt und fünf Tage bei dieser Temperatur gerührt. Zum Aufarbeiten wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegeben. Nach dem Verdünnen mit 50 mL Ethylacetat wird die Mischung 20 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige ein weiteres Mal mit 50 mL Ethylacetat geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der verbliebene Rückstand mehrfach an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol) chromatographiert. Isoliert werden 175,5 mg (57,5%) der gewünschten Verbindung 4-{[2-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-6-hydroxy-8,8-dimethyl-6-
(trifluormethyl)-5H-benzocyclohepten-5-yl]amino}-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,84 (3H), 1 ,15 (3H), 1 ,40 (1 H), 1 ,85 (1 H), 2,58 (1 H), 3,06 (1 H), 3,25 (1 H, Signal liegt unter dem Methanolsignal), 3,45 (1 H), 5,10 (1 H), 5,90 (1 H), 6,23 (1 H), 6,89 (1 H), 7,15 (2H), 7,28 (1 H).
Beispiel 5
6,7,8,9-Tetrahvdro-6-hvdroxy-8.8-dimethyl-5-([7-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)- 1/-/-indazol-4-yllamino}-6-(trifluormethyl)-5H-benzocvclohepten-2-carbonitril 35 mg (0,083 mmol) des in Beispiel 3 beschriebenen 2-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro- δ^i H-indazol^-ylamino^δ.δ-dimethyl-δ-^rifluormethyO-δH-benzocyclohepten-ö- ol werden gemeinsam mit 8,09 mg (0,17 mmol) Natriumcyanid und 18,04 mg (0,083 mmol) Nickelbromid in 1mL 1 -Methyl-2-pyrrolidinon versetzt und in der Mikrowelle (20 bar, 2000C, 20 Minuten) zur Reaktion gebracht. Zum Aufarbeiten wird die Reaktionsmischung mit fünf mL Ethylacetat versetzt. Nach Zugabe von zwei mL Wasser wird die Mischung 15 Minuten kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Es wird ein weiteres Mal mit Ethylacetat geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand am Flashmaster (Aminphase, Laufmittel Methanol/ Dichlormethan) chromatographiert. Erhalten werden 16,4 mg (38,8%) 6,7,8,9-Tetrahydro-6- hydroxy-8,8-dimethyl-5-{[7-(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)-1H-indazol-4- yl]amino}-6-(trifluormethyl)-5/-/-benzocyclohepten-2-carbonitril (80%ig).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,85 (3H), 1 ,20 (3H), 1,45 (1H), 1,90-2,08 (2H), 2,35-2,60 (6H), 2,69 (1H), 3,22 (1H), 5,34 (1H), 5,75 (1H), 6,83 (1H), 7,45-7,59 (3H),8,20 (1 H).
Beispiel 6
(5R*-c/sV5-{f6,7,8.9-Tetrahvdro-6-hvdroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethylV5H- benzocvclohepten-δ-vnaminolchinolin^d H)-on
2-(2-Chlorphenyl)-2-methylpropannitril
25 g (164,92 mmol) 2-Chlorbenzylcyanid werden in 250 mL Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 68 g (346,33 mmol) lodmethan versetzt. Bei O0C werden nun portionsweise 13,9 g (346,33 mmol) einer Natriumhydridsuspension (w = 55-60%) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Methyl- tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Methyl-tert.butylether/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden
27,25 g (91 ,8%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1 ,99 (6H), 7,24-7,33 (2H), 7,40-7,50 (2H).
2-(2-Chlorphenyl)-2-methylpropanal
27,25 g (151 ,69 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 510 mL Toluol gelöst. Bei -700C werden 186,9 mL einer 1 ,2 molaren Lösung von DIBAH in Toluol zugetropft. Nach zweieinhalbstündigem Rühren bei dieser Temperatur werden 26,1 mL Isopropanol und anschließend 1 ,72 L einer 10%igen L-(+)- Weinsäurelösung zugetropft. Dabei steigt die Temperatur an. Insgesamt wird der Ansatz eine Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert.butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der erhaltene Rückstand (27,5 g = 100%) wird roh weiter eingesetzt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,50 (6H), 7,21-7,46 (4H), 9,72 (1 H).
1-Chlor-2-(3,3-dibrom-1,1-dimethylprop-2-enyl)benzen
29,5 g (112,31 mmol) Triphenylphosphin werden in 350 mL Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 7,34 g (112,31 mmol) Zinkstaub wird der Ansatz auf O0C gekühlt und anschließend portionsweise 37,2 g (112,31 mmol)
Tetrabrommethan zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 10 g (54,75 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 140 mL Dichlormethan, zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 350 mL Hexan versetzt, kräftig gerührt und über eine mit Kieselgel gefüllte Fritte gesaugt. Nach dem Waschen des Rückstandes mit 600 mL Hexan/ Dichlormethan (1 :1) wird das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 6,31 g, die sich aber als Ausgangsmaterial herausstellten, und daher nochmals in die Reaktion zur Bildung der Doppelbindung eingesetzt wurden.
Dazu werden in einer modifizierten Variante 34,3 g (103,46 mmol) Tetrabrommethan in 414 mL Dichlormethan gelöst und bei O0C portionsweise mit 54,4 g (207,41 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 00C werden die wiedergewonnenen 6,31 g (34,55 mmol) 2-(2- Chlorphenyl)-2-methylpropanal, gelöst in 80 mL Dichlormethan, zugetropft. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 1,3 Liter Hexan gegeben. Nach einstündigem kräftigem Rühren wird über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,67 g (41 ,4%) des gewünschten Produkts (enthält noch etwas Ausgangsmaterial). 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1 ,60 (6H), 6,93 (1 H), 7,16-7,25 (2H), 7,38 (1 H), 7,43 (1 H).
1-Chlor-2-(1, 1-dimethylprop-2-inyl)benzen
4,46 g (13,66 mmol) des oben beschriebenen Dibromalkens werden in 180 mL
Tetrahydrofuran gelöst und bei -700C tropfenweise mit 16,1 mL (26,8 mmol) einer Butyllithiumlösung (15%ig in Hexan) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei dieser Temperatur werden vorsichtig 2,7 mL Wasser zugetropft und die Mischung anschließend zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen des Reaktionsgemisches mit Methyl-tert.butylether wird die organische Phase mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (2,83 g > 100%) roh in die nächste Stufe eingesetzt. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 1 ,71 (6H), 2,30 (1 H), 7,16-7,20 (2H), 7,30 (1H), 7,63 (1H).
Ethyl 5-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormethyl)hex-3-inoat
2,83 g (15,84 mmol) 1-Chlor-2-(1 ,1-dimethylprop-2-inyl)benzen werden in 150 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Mischung auf -600C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden nun 9,8 mL (15,84 mmol) n-Butyllithiumlösung (15%ig in Hexan) zugetropft und der Ansatz anschließend zwei Stunden bei 00C gerührt. Nach nochmaligem Kühlen auf -600C werden nun 1 ,9 mL (15,84 mmol)
Ethyltrifluorpyruvat zugetropft. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert. butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 2,4 g (43,6%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,49 (3H), 1 ,79 (6H), 4,12 (1 H), 4,41 (2H), 7,17- 7,25 (2H), 7,39 (1H), 7,58 (1H).
Ethyl 2-hydroxy-5-methyl-5-phenyl-2-(trifluormethyl)hexanoat
2,3 g (6,59 mmol) werden mit 231 mg Pd/ C (10%ig) und 16 mL Ethanol versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird über einen Glasfalterfilter abgesaugt und das Filtrat einrotiert. Isoliert werden 2,14 g eines Gemisches, das aus dem gewünschten gesättigten Produkt und der entsprechenden Alkenverbindung besteht. Diese Mischung wird ein weiteres Mal einer Hydrierung unterworfen (15 mL Ethanol, 214 mg Pd/ C, Wasserstoffatmosphäre, 24 h Rühren bei Raumtemperatur). Nach dem Absaugen des Katalysators über einen Glasfaserfilter wird das Filtrat einrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 995,2 mg (46,2%) eines Produktes, das überwiegend die Deschlorverbindung enthält. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 336 (100%)
2-Hydroxy-5-methyl-5-phenyl-2-(trifluormethyl)hexanal 995,2 mg (2,82 mmol) Ethyl 2~hydroxy-5-methyl-5-phenyl-2- (trifluormethyl)hexanoat werden in 11 ,5 mL Diethylether gelöst und bei 00C portionsweise mit 82,79 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur werden vorsichtig 10 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft und der Ansatz anschließend eine Stunde kräftig gerührt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert.butylether werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird am Flashmaster chromatographiert. Es werden 211 ,3 mg des gewünschten Aldehyds erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,25-1 ,38 (1 H), 1 ,32 (6H), 1 ,60-1 ,85 (3H)1 3,71 (1 H), 7,15-7,40 (5H), 9,49 (1 H).
5~{[4-(-2Ηydroxy-5-methyl-5φhenyl-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin- 2(1H)-on
211 mg (0,684 mmol) des oben beschriebenen Aldehyds und 109,8 mg (0,684 mmol) 5-Amino-chinolin-2(1 H)-on werden in 2,6 ml_ Eisessig drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 177,9 mg (57,7%) des gewünschten Imins.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,40 (6H)1 1,41-2,00 (4H), 4,70 (1H), 6,68- 6,80 (2H), 7,13-7,25 (1H), 7,25-7,35 (4H), 7,40 (1 H), 7,52 (1 H), 7,82 (1 H), 8,11 (1 H).
(5R*-cis)-5-{[6J^9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6'(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on
83,85 mg (0,19 mmol) des gerade beschriebenen Imins werden in einem Milliliter Dichlormethan gelöst. Nach Kühlen auf O0C werden 1 ,9 ml_ einer einmolaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan zugetropft. Der Ansatz wird anschließend vierzehn Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 10,8 mg (13%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO [d6]): δ = 1,28-1,50 (7H), 1 ,73-1 ,87 (1H), 1,89-2,01 (1H), 2,10-2,23 (1H), 5,14 (1H), 5,72 (1H), 6,20-6,55 (3H), 7,00-7,12 (2H), 7,20 (1 H), 7,30 (1H), 7,40 (1H), 8,19 (1H), 11 ,5 (1H).
Unter Verwendung der entsprechenden Imine könnten analog synthetisiert werden: δ^tθJ.δ.θ-Tetrahydro-e-hyclroxy-θ.θ-climθthyl-θ^trifluormethyO-δH- benzocyclohepten-5-yl]amino}isochinolin-1(2H)-on;
5-{[6,7,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on; 5-{[6,7,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}2,3-dihydro-isoindol-1-on;
5-{[6,7,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}isochromen-1-on;
9,9-Dimethyl-5-[(7,8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-67,δ,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol;
9,9-Dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol;
9,9-Dimethyl-5-[(2-methylchinolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzocyclohepten-6-ol; δ-ili-Chlor-ΘJ.δ.g-Tetrahydro-θ-hydroxy-g.θ-dimethyl-e-CtrifluormethyO-δH- benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
1-Chlor-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol; δ^p-Chlor-ΘJ.S.Θ-Tetrahydro-θ-hydroxy-θ.θ-dimethyl-θ-CtrifluormethyO-δH- benzocyclohepten-δ-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
2-Chlor-9,9-dimethyl-δ-[(2-methylchinazolin-δ-yl)amino]- θ-CtrifluormethyO-ej.δ.θ-tetrahydro-δH-benzocyclohepten-e-ol; δ-lti-Chlor^-fluor-ej^.θ-Tetrahydro-δ-hydroxy-θ.θ-dimethyl-e-Ctrifluormethyl)- δH-benzocyclohepten-δ-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on; 1-Chlor-2-fluor-9,9-dimθthyl-δ-[(2-methylchinazolin-δ-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,δ,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol; δ-{[2-Chlor-1-fluor-6,7,δ,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)- δH-benzocyclohepten-δ-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
2-Chlor-1-fluor-9,9-dimethyl-δ-[(2-nnethylchinazolin-δ-yl)amino]- θ-CtrifluormethyO-ΘJ.δ.θ-tetrahydro-δH-benzocyclohepten-δ-ol; δ-{[1-Brom-6,7,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-δH- benzocyclohepten-δ-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on; 1-Brom-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol;
5-{[2-Brom-6,7,8,9-Tθtrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluormethyl)-5H- benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on; 2-Brom-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol;
5-{[1-Brom-2-chlor-6,7,8,9-Tetrahydro-6-hydroxy-9,9-dimethyl-6-(trifluorinethyl)-
5H-benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
1-Brom-2-chlor-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]- 6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5/-/-benzocyclohepten-6-ol;
S-^-Brom-i-chlor-βJ^.Θ-Tetrahydro-θ-hydroxy-θ.θ-dimethyl-β-Ctrifluormethyl)-
5H-benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
2-Brom-1-chlor-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yI)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol; δ-^i ^-Dichlor-ej.δ.θ-Tetrahydro-θ-hydroxy-θ.g-dimethyl-e-CtrifluormethylVδH- benzocyclohepten-5-yl]amino}chinolin-2(1 H)-on;
1 ,2-Dichlor-9,9-dimethyl-5-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-
6-(trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ol.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C-10)-
Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-C-ιo)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, -NH-(CH2W,
-N(Ci-C3-alkylMCH2W-. -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder(CO)-CrC5-Alkyl sein können,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (C-rCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-
Perfluoralkylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkoxygruppe,
R3 eine CrC10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder
1-3 (CrC5)-Alkoxygruppen , eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C-i-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls selbst substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe, eine Benzylgruppe oder eine CrC-io-Alkylgruppe bedeutet,),
(CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H- Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR10 oder eine O(CO)R10-Gruppe R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe,
(C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (CrC8)Alkylenheterocyclylgruppe, (C2-C8)Alkenylenheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, (C2-C8)Alkinylenarylgruppe eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-
2-(Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-Cs)Alkylenheteroarylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenylenheteroarylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem 5H- Benzocycloheptensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H- Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Ci0)-
Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkythiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CH2VCH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder (CO)-Ci-C5-Alkyl sein können, R11 und R12 ein Wasserstoffatom
R3 eine CrCio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1- 3 (CrCδJ-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-
2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1- 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (d-CsJAlkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCi0)-
Alkoxygruppe, eine (C<ι-Ci0)-Alkythiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O- (CH2VCH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder (CO)-CrC5-AI kyl sein können, R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine Ci-C-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, oder 1- 3 (C-ι-C5)-Alkoxygruppen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkylgruppen, 1- 2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1- 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)AIkylenarylgruppe, (C2-C8)Alkenylenarylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (Ci-C8)Alkylen(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenylen(C3-C7)cycloalkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des 5H- Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)- Alkoxygruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O- (CHz)n-O-, -0-(CHa)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CHz)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R11 und R12 ein Wasserstoffatom,
R3 eine CrCio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1- 3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls mit CrC5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-i-Cs-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-,
Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des 5H-Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C3)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC3)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen, und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine (C-|-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
5. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-Os)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine (C-ι-C2)-Alkylendioxy-Gruppe, wobei dann R1 und R2 direkt benachbart sein müssen, R3 eine gegebenenfalls mit Ci-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-i-Cs-Alkoxy substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-,
Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl- , Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-Ca)- Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7OH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe, D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe, R4 eine Hydroxygruppe R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Benzocycloheptensystems einen (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
6. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C3)-Alkylgruppe, eine CF3-Gruppe, eine Cyanogruppe, eine Methoxygruppe,
R11 und R12 ein Wasserstoffatom, R3 eine gegebenenfalls mit C<ι-C3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C3-AIkOXy oder Methylpyrrolidin-2-on-5-yl substituierte Isoindolyl-, Dihydroindolyl-,
Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-
, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Dihydroindolonyl- oder
Dihydroisoindolonylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Benzocycloheptensystems verknüpft sein können und gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein können mit 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC3)-
Alkylgruppen, 1-2 Exomethylengruppen und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, A eine -CR6R7-CH2- oder eine -CH2-CR6R7- Gruppe,
D eine -CR4R5-CH2- oder eine -CH2-CR4R5- Gruppe,
R4 eine Hydroxygruppe
R5 eine vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
7. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von
- Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen,
- Rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen,
- Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen,
- Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen,
- Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen,
- Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen, oder Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-5 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
11. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel Il
worin die Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Anspruch 11 , worin A-D -CH2-(CR6R7)-(CH2)-C(OH)(CF3)- bedeutet (Verbindung der allgemeinen Formel IIa), dadurch gekennzeichnet dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IM, worin LG Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Sulfonat bedeutet, unter basischen Bedingungen in organischen Lösungsmitteln mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV zu
Verbindungen der allgemeinen Formel V unter Phasentransferkatalyse mit üblichen Phasentransferkatalysatoren zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
umgesetzt wird, der Aldehyd V anschließend unter Horner-Wittig Bedingungen mit dem Reagenz VI umgesetzt wird, wobei Rx eine (Ci-C-3)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet und die Verbindung der allgemeinen Formel VII erhalten wird. Nach dem Verseifen des Esters nach dem Fachmann bekannter Methode wird der Enolether wird unter sauren Bedingungen
Vl
VN VIII gespalten und die erhaltene α-Ketosäure unter üblichen sauren Bedingungen mit einem Alkohol Ry-OH, wobei Ry (C-ι-C5)-Alkyl bedeutet, verestert wird zu einem α-Ketoester der allgemeinen Formel VIII, der mit Rupperts Reagenz
VIII X
CF3Si(CH3)3 umgesetzt und unter dem Fachmann bekannten Bedingungen zum Aldehyd X reduziert wird, der anschließend wie bereits im Stand der Technik beschrieben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R3-NH2 zum Imin der allgemeinen Formel IIa umgesetzt wird, wobei R3 die in den vorhergehenden Patentansprüchen angegebene Bedeutung hat und A-D -CH2-(CR6R7)-(CH2)- C(OH)(CFa)- bedeutet, die gemäß Anspruch 11 weiter umgesetzt werden kann.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Anspruch 11 , A-D -(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)- bedeutet (Verbindung der allgemeinen Formel IIb), dadurch gekennzeichnet dass ein Nitril der allgemeinen Formel Xl wird mit Natriumhydrid und den entsprechenden Alkylhalogeniden R6-Hal und/oder R7-Hal oder Hal-[(C2-C5)-alkylen]-Hal gegebenenfalls nacheinander umgesetzt wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
die unter üblichen Bedingungen zum Aldehyd reduziert wird
CBr/Triphenylphosphin
und anschließend mit CBr4/Triphenylphosphin gegebenenfalls unter Zink-Zusatz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgesetzt. wird,
die mit Butyllithium in das Acetylen überführt wird und mit CF3-(CO)COORy in den Ester XIV überführt wird, der nach dem Fachmann bekannter Methode zum Ester der allgemeinen Formel VIIIb hydriert und analog zum Verfahren gemäß Anspruch 12,
XIV VIIIb zum Aldehyd reduziert und mit dem Amin R -NH2 zum Imin
VIIIb IIb der allgemeinen Formel IIb wobei R3 die in den vorhergehenden Patentansprüchen angegebene Bedeutung hat und worin A-D -(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)- bedeutet, umgesetzt wird, das gemäß
Anspruch 11 weiter umgesetzt werden kann.
14. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-5 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
15. Stereoisomere gemäß Anspruch 14, in Form ihres Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
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