WO2005116015A1 - Chromanol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Chromanol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Download PDF

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WO2005116015A1
WO2005116015A1 PCT/EP2005/004820 EP2005004820W WO2005116015A1 WO 2005116015 A1 WO2005116015 A1 WO 2005116015A1 EP 2005004820 W EP2005004820 W EP 2005004820W WO 2005116015 A1 WO2005116015 A1 WO 2005116015A1
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Duy Nguyen
Heike Schäcke
Konrad Krolikiewicz
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Chromanol derivatives a process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
  • the invention relates to compounds of the formula I, to a process for their preparation and to their use as anti-inflammatory agents.
  • WO 98/45252 and WO 96/15099 the general formulas of which include chromanol derivatives.
  • an overlap of the claims with those of the present invention does not exist.
  • no chromanol derivatives are specifically disclosed in either document.
  • the former relates to an invention in the field of pesticides, the second to an invention containing compounds suitable for the treatment of central nervous system diseases.
  • the chromanol derivatives of the present invention bind to the glucocorticoid receptor and are suitable as anti-inflammatory agents.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula
  • R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (CrC ⁇ o) alkyl group, a (CrC ⁇ o) alkoxy, (C ' ⁇ -C ⁇ o) alkylthio group, a C ⁇ -C 5 perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a group NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 independently of one another atom of hydrogen, a (CC 5 ) -alkyl group, a CO [O (-CC 5 )] - alkyl group or a (CO) -d-Cs-alkyl radical may be
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (-CC 10 ) alkyl group, a (-C-C ⁇ o ) -Alkoxy distr, (-CIC) alkylthio group, a -CC 5 perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a group NR 8 R 9 , mean, wherein R 8 and R 9 are independently a hydrogen atom, a (-C -C 5 ) -alkyl group, a CO [O (-CC 5 )] - alkyl group or a (CO) -CC 5 - may be alkyl radical, R 4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (-C-C ⁇ o) alkyl group, a (-
  • R 7 is a hydroxy group or a group OR 13 where R 3 is a C 1 -C 10 -alkyl group, and also their racemates or stereoisomers present separately, and optionally their physiologically tolerable salts.
  • Another object of the invention are compounds of general formula I, wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, (C 1 -C 10) -alkylthio group, a C 1 -C 5 perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a group NR 8 R 9 , where R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, a CO [O ( C 1 -C 5 )] - alkyl group or a (CO) -C Cs-alkyl radical, R 4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (CrC ⁇ o) alkyl group, a (-C-C
  • Another object of the invention are compounds of general formula I, wherein
  • a particular subject of the invention are compounds of the general formula I in which R 6 is a (-CC 3 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (dC 3 ) -alkyl group. Preference is given to the fully fluorinated (C 1 -C 3 ) -alkyl group. Particularly preferred
  • Another aspect of the invention are the racemates or separately present stereoisomers, and optionally physiologically acceptable salts of all articles of the present invention.
  • the invention furthermore relates to compounds of the general formula I in which R 5 is an optionally substituted phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, linked via an arbitrary position Isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl and their physiologically acceptable salts.
  • R 5 is an optionally substituted phthalidyl, iso
  • the invention further provides compounds of the general formula I in which R 5 is a phthalidyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, linked via an arbitrary position. , Quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl group.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl , 1, 7 or 1, 8-Naphthyridinyl- mean.
  • Another object of the invention are compounds of general formula I wherein R 5 represents an isoquinolonyl, quinolonyl, quinazolinyl or phthalazinyl group.
  • R 5 is a phenyl ring which may optionally be mono- or polysubstituted by a radical selected from the group dC 5 alkyl, Ci-C ⁇ alkoxy, Ci-Cs Alkylthio, Ci-Cs-perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro,
  • a partially aromatic ring system is meant bicyclic systems containing an aromatic and a non-aromatic ring, e.g.
  • the C 1 -C 10 -alkyl groups may be straight-chain or branched and represent a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2 , 2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, nonyl or decyl.
  • C 5 alkyl groups are preferred.
  • a methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the C 1 -C 10 -alkoxy groups can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-
  • Methylbutoxy or 3-methylbutoxy group a pentyloxy, an isopentyloxy, a hexyloxy group.
  • d-Cs alkoxy groups are preferred.
  • the methoxy and ethoxy group is particularly preferred.
  • the C 1 -C 10 -alkylthio groups can be straight-chain or branched and can be, for example, a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio , 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group, C 1 -C 6 -alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • the partially or fully fluorinated groups are: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl , Tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl.
  • the partially or completely fluorinated C 1 -C 8 -alkyl groups are particularly preferred.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • Heterocyclyl groups are cycloalkyl groups which additionally have one or more heteroatoms from the group consisting of sulfur, nitrogen or oxygen, such as, but not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, dioxanyl.
  • the heterocyclyl groups may be substituted as described for the aryl radical below.
  • aryl means phenyl, naphthyl. Phenyl is preferred.
  • Suitable substituents for aryl systems all customary substituents contemplated 0 recordable, halogen, (C ⁇ -C5) alkyl, hydroxy, come (C 1 -C 5) -Alkyoxy, (C ⁇ -C5) - alkylthio, carbonyl, cyano, nitro , NR 8 R 9 , COOR 10 .
  • the term heteroaryl means an aromatic, 5-8 membered monocyclic ring or an aromatic, 8-11 membered bicyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from sulfur, nitrogen and oxygen.
  • This term refers to, but is not limited to, thienyl, furanyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyranyl, quinoxalinyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Benzothiazolyl, benzothienyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, 0 indazolyl, indazolinyl.
  • the aromatic heteroaryl systems may be substituted by one or more substituents selected from the group (C 1 -C 5 ) -alkyl group, (C 1 -C 5 -alkoxy group, halogen atom or hydroxyl group, examples being dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzoxazinonyl, phthalidyl, thiophthalidyl called
  • the (C 1 -C 8 ) alkylheteroaryl group or (C 2 -C 8 ) alkenylheteroaryl group R 6 may be substituted by the same substituents as those listed for the directly preceding claim 1 mono- or bicyclic heteroaryl group.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible diastereomers, both as racemates and in enantiomerically pure form.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I was tested in animal experiments by testing in the croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic migration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte migration.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma - Bronchitis of various origins - All forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis, - All forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema - Sarcoidoses and granulomatosis, in particular Boeck's disease
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - All forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica - reactive arthritis - inflammatory soft tissue diseases of other origin - arthritic symptoms degenerative joint diseases (arthrosis) - Traumatic arthritis - collagenosis of any genesis, eg Systemic Lupus Erythematosus, Scleroderma, Polymyositis, Dermatomyositis-Sjögren Syndrome, Still's Syndrome, Felty's Syndrome (iii) Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: All forms of allergic reactions, e.g.
  • renal diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - nephrotic syndrome - all nephrites
  • liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - acute hepatic cell disintegration - acute hepatitis of various etiologies, e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - regional enteritis (Crohn's disease) - ulcerative colitis - gastritis - reflux esophagitis - gastroenteritis of other genesis, e.g. native sprue
  • proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - anal eczema - fissures - hemorrhoids - idiopathic proctitis (x) ocular diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - allergic keratitis, uveitis, ulceris, - conjunctivitis - blepharitis - neuritis nervi optici - chorioditis - ophtalmia sympathica (xi) Diseases of the ear, nose and throat associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - brain edema, especially tumor-related cerebral edema - multiple sclerosis - acute encephalomyelitis - meningitis - various forms of seizures, eg BNS cramping (xiii ) Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Acquired hemolytic anemia - Idopathic thrombocytopenia (xiv) Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Acute lymphoblastic leukemia - Malignant lymphoma - Lymphogranulomatosis - Lymphosarcoma - Extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers (xv) Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - endocrine orbitopathy - thyrotoxic crisis
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart , 1998). All the aforementioned indications (i) to (xx) are described in detail in Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • a method of treating a DISEASE which method comprises administering a compounding amount according to the invention, wherein the amount suppresses the disease, and wherein the compounding amount is given to a patient in need of such a drug;
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • a In acute shocks eg anaphylactic shock
  • single doses may be given that are well above the doses mentioned above.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinpoundem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. processed and converted into the desired application form.
  • galenics carriers fillers, Zerfallbeeinpoundem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc.
  • the new compounds For pulmonary administration of the new compounds, these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • the aqueous phase is separated off and the organic phase is dried over sodium sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure and chromatographic purification (silica gel, dichloromethane / methanol (0-10% methanol) of the residue, the desired product is obtained in quantitative yield.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Chromanol- Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik sind WO 98/45252 und WO 96/15099 bekannt, deren allgemeine Formeln Chromanol-Derivate mit umfassen. Eine Überlappung der Patentansprüche mit denen der vorliegenden Erfindung besteht jedoch nicht. In beiden Dokumenten werden zudem keine Chromanol-Derivate spezifisch offenbart. Das erstgenannte Dokument bezieht sich auf eine Erfindung auf dem Gebiet der Pestizide, das zweitgenannte auf eine Erfindung, die Verbindungen enthält, die zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems geeignet sind.
Überraschend wurde nun gefunden, dass die Chromanol-Derivate der vorliegenden Erfindung an den Glukocortikoidrezeptor binden und als Entzündungshemmer geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel
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(I) worin
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCιo)-Alkylgruppe, eine (CrCιo)-Alkoxygruppe, (C'ι-Cιo)-Alkylthio- gruppe, eine Cι-C5-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine (C C5)-Alkylgruppe, eine CO[O(Cι-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO) -d- Cs-Alkylrest sein können
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-C10)-Alkylgruppe, eine (Cι~Cι0)-Alkoxygruppe, oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(C C3-alkylMCH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R5 eine Ci-C-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatomen, oder 1-3 (CrC5)-Alkoxygruppen , eine gegebenenfalls substituierte (C3-C )-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Cι-C5)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (C1-C5)Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (Cι-C5)Alkoxygruppe, (CrCsJ-Alkylthiogruppe, (Cι-C5)- Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, eine CO[O(Cι-C5)]-Alkylgruppe oder (CO) -C-i-Cs-Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine d-Cs-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR11R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C5- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (CrC5-Alkylen)-O-(CO)-(Cι-C5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine (Cι-Cs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Cι-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (Cι-C8)Alkylhetero- cyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Cι-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Cι-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C-i-CδJ-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, und/oder 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, (Cι-C8)Alkylheteroarylgruppe oder (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R13 eine Ci-C-io-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-C10)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe, (CrCιo)-Alkylthio- gruppe, eine Cι-C5-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (Cι-C5)-Alkylgruppe, eine CO[O(Cι-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO)-C C5- Alkylrest sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-Cιo)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-0-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1 > N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R5 ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Cι-C5)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (C C5)Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (Cι-C5)Alkoxygruppe, (CrC5)-Alkylthiogruppe, (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl, eine CO[O(CrC5)]-Alkylgruppe oder (CO) -C C5-Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR11R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C5- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (Cι-C5-Alkylen)-O-(CO)-(CrC5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine (Cι-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-Cs-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Cι-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (CrCβJAlkylhetero- cyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrCsJAlkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Cι-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Cι-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, und/oder 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, (Cι-C8)Alkylheteroarylgruppe oder (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe
R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R 3 eine d-Cio-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe, (CrCιo)-Alkylthio- gruppe, eine C-ι-C5-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine (CrC5)-Alkylgruppe, eine CO[O(C1-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO) -C Cs-Alkylrest sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCιo)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -0-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R5 ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Ci-CsJ-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (d-C5)Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (d-C5)Alkoxygruppe, (C C5)-Alkylthiogruppe, (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder eine (CO)-Ct-C5~Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine Cι-C5-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR11R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C-1-C5- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (Cι-C5-Alkylen)-O-(CO)-(C1-C5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-C5)-Alkylgruppe, R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R13 eine Cι-Cιo-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl, C C5-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, d-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro bedeuten. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1/R2 oder R2/R3 oder R3/R4 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, ■ (CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+ι, -NH-N=CH- bedeuten, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine (Cι-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-C3)-Alkylgruppe bedeutet. Bevorzugt ist die vollständig fluorierte (Cι-C3)-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt sind
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 für einen Trifluormethyl- oder Pentafluorethylrest steht.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind die Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Salze aller Gegenstände der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine über eine beliebige Position verknüpfte gegebenenfalls substituierte Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine über eine beliebige Position verknüpfte Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
Das Stickstoffatom im Indazol, Chinolon, Isochinolon und Phthalazin des allgemeinen Anspruches 1 kann auch alkyliert sein mit einer Cι-C3-Alkylgruppe. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R5 Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Thiophthalidyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R5 Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl- bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R5 eine Isochinolonyl-, Chinolonyl-, Chinazolinyl- oder Phthalazinylgruppe bedeutet.
Der Rest R5 der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C5)-Alkylgruppe, (Cr C5)-Alkoxygruppe, Halogenatom, einem Ketosauerstoffatom oder Hydroxygruppe substituiert sein.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe d-C5-Alkyl, Ci-Cδ-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylthio, Ci-Cs-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro,
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(d-C3- alkyl)-(CH2)n+ι, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C5- Alkylgruppe oder eine (CO)-d-C5-Alkylgruppe sein kann.
Mit einem teilaromatischen Ringsystem sind bizyklische Systeme gemeint, die einen aromatischen und einen nicht aromatischen Ring enthalten wie z.B.
Benzodihydrofuran, Benzodihydrothiophen, Benzoxazinon oder Dihydroindolon. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Die Cι-Cιo-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, eine Pentyl-, Isopentyl-, eine Hexyl-, eine Heptyl-, eine Nonyl- oder eine Decylgruppe stehen. d-C5-Alkylgruppen sind bevorzugt. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Hydroxy- und/oder 1-3- COOR 0 Gruppen, Halogenatome oder 1-3 (Cι-C5)-Alkoxygruppen.
Die Cι-Cιo-Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-
Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe, eine Pentyloxy-, eine Isopentyloxy, eine Hexyloxygruppe stehen. d-Cs-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Die Methoxy- und Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die d-Cio-Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n- Butylthio-, iso-Butylthio-, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2- Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen, d- Cö-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt. Für eine teilweise oder vollständig fluorierte d-Cio-Alkylgruppe kommen die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2- Difluorethyl, 1,1,1 -Trif luorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Bevorzugt sind die teilweise oder vollständig fluorierten Ci-Cs-Alkylgruppen. Von diesen für den rest R6 besonders bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierten Alkylgruppen werden auch als Perfluoralkylgruppen bezeichnet. Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
5. Die NR8R9-Gruppe kann beispielsweise NH2) N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3) N(H)(CO)CH2CH3) N(CH3)(CO)CH3) N[(CO)CH3]2> N(H)CO2CH3, N(H)CO2CH2CH3) N(CH3)C02CH3, N(CH3)CO2CH2CH3, N(C02CH3)2) bedeuten. Die Bezeichnung (C3-C7)-Cycloalkyl oder nicht aromatisches Ringsystem bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl, Cyclohexyl sowie Cycloheptyl.0 Die Cycloalkylgruppen können substituiert sein wie für den Arylrest unten beschrieben Heterocyclylgruppen sind Cycloalkylgruppen, die zusätzlich ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff enthalten, wie beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich beschränkt auf, Pyrrolidinyl-,5 Piperidinyl-, Piperazinyl-, Aziridinyl-, Tetrahydrofuranyl sowie Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Morpholinyl, Dioxanyl. Die Heterocyclylgruppen können substituiert sein wie für den Arylrest unten beschrieben. Die Bezeichnung Aryl bedeutet Phenyl, Naphthyl. Phenyl ist bevorzugt. Als Substituenten kommen alle für Arylsysteme üblichen Substituenten in Betracht,0 bespielsweise Halogen, (Cι-C5)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C5)-Alkyoxy, (Cι-C5)- Alkylthio, Carbonyl, Cyano, Nitro, NR8R9, COOR10. Die Bezeichnung Heteroaryl bedeutet einen aromatischen, 5-8 gliedrigen monozyklischen Ring oder einen aromatischen, 8-11 gliedrigen bizyklischen Ring, der 1-4 Heteroatome aus der Gruppe Schwefel, Stickstoff sowie5 Sauerstoff enthält. Diese Bezeichnung betrifft, ist jedoch nicht ausschließlich beschränkt auf, Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl-,0 Indazolyl-, lndazolinyl. Die aromatischen Heteroarylsysteme können substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C5)-Alkylgruppe, (d- C5>-Alkoxygruppe, Halogenatom oder Hydroxygruppe. Beispielhaft seien hier Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzoxazinonyl, Phthalidyl-, Thiophthalidyl- genannt
Die (Cι-C8)Alkylheteroarylgruppe oder (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe R6 kann durch die gleichen Substituenten substituiert sein, die für die direkt davor in Anspruch 1 aufgeführte mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere, sowohl als Racemate als auch in enantiomerenreiner Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Die Verbindungen können durch im folgendenden beschriebenes Verfahren hergestellt werden.
Lewissäuren
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(II) (I)
Die Verbindungen der Formel I entstehen bei der Reaktion der entsprechenden Imine mit Lewissäuren, bevorzugt bei der Reaktion mit Bortribromid. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von -70°C bis +30°C (bevorzugt - 30°C bis +30°C). Als Lewissäuren sind die dem Fachmann bekannten Verbindungen geeignet. Die Imine wiederum werden gebildet, indem die entsprechenden beschriebenen Aldehyde mit den gewünschten Aminen umgesetzt werden. Dieses kann wie dem Fachmann bekannt, zum Beispiel durch Umsetzung mit Titanaten oder durch Reaktion im sauren Milieu, beispielsweise durch Rühren bei Raumtemperatur oder durch Kochen am Wasserabscheider geschehen.
Das saure Milieu kann durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren erreicht werden beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica - Reaktive Arthritis - Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese - Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris - Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen - Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese) - Seborrhoisches Ekzem - Rosacea - Pemphigus vulgaris - Erythema exsudativum multiforme - Balanitis - Vulvitis - Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zeil - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Nephrotisches Syndrom - Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa - Gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem - Fissuren - Hämorrhoiden - idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, - Konjunktivitis - Blepharitis - Neuritis nervi optici - Chorioditis - Ophtalmia sympathica (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem - Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis - Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Erworbene hämolytische Anämie - Idopathische Thrombocytopenia (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome - Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis - Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: - angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom - erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc. (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden. Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Experimenteller Teil
Beispiel 1 : 5-(3-Hvdroxy-3-trifluormethyl-chroman-2-ylamino)-1H-quinolin-2-on
a) 3, 3, 3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propionaldehyd:
5.4 g (24.75 mmol) 1,1,1-Trifluor-3-(2-methoxyphenyl)-propan-2-on (zur
Darstellung vgl. J. Boivin, L. R. Kaim, S. Z. Zard, Tetrahedron Letters 1992, 33, 1285-1288) werden in Tetrahydrofuran (60 mL) und Wasser (20 mL) gelöst und mit einer Lösung aus Kaliumcyanid (1.86 g, 28.5 mmol) in Wasser (20 mL) bei 0°C versetzt. Nach 10 Minuten fügt man bei der gleichen Temperatur 10 mL Schwefelsäure (25%ig) hinzu. Es wird 20 Minuten bei 0°C, anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Beendigung der Reaktion erfolgt durch Zugabe gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man 5.94 g (98% der Theorie) des 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2- methoxybenzyl)-propionitrils, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Eine Lösung aus 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propionitril (1.23 g, 5.02 mmol) in Diethylether (30 mL) wird bei -80°C mit 8.8 mL einer 1.2 M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol versetzt. Es wird eine Stunde bei - 80°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt bei 0°C 50 mL einer 10%igen wässrigen Weinsäurelösung hinzu und lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-10% Ethylacetat)) des Rückstands erhält man 0.453 g (36% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.95 (d, 1 H), 2.36 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 9.57 (s, 1 H).
b) 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propylidenamino]-1H- chinolin-2-on:
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propionaldehyd (103 mg, 0.42 mmol) sowie 5-Amino-1H-chinolin-2-on (100 mg, 1.5 eq.) werden in 6 mL Xylol vorgelegt und mit 0.18 mL (2.0 eq.) Titan(IV)ethylat versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 150°C rühren und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Zugabe gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Ethylacetat wird für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Der entstandene Niederschlag wird über Celite abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Man trennt die wässrige Phase ab und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (0-10% Methanol) des Rückstands erhält man das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 3.00 (d, 1H), 3.50 (d, 1 H), 3.61 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.48-6.50 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (td, 1H), 7.31 (dd, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H).
c) 5-(3-Hydroxy-3-triflυormethylchroman-2-ylamino)-1H-quinolin-2-on:
Eine Lösung aus 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propyliden- amino]-1H-chinolin-2-on (82 mg, 0.21 mmol) in 2.0 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 2.2 mL (10eq.) einer 1M-Lösung Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Die Beendigung der Reaktion erfolgt durch Zugabe gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei -30°C und Ethylacetat. Nach Abtrennung der Phasen wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Reinigung des Rückstands mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 9:1) erhält man 67 mg (85% der Theorie) des Produkts.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 3.06 (d, 1H), 3.34 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.56 (d, 1H), 6.76-6.82 (m, 4H), 6.92 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.20 (d, 1 H), 7.33 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.64 (s, 1H).
Beispiel 2:
2-(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylaminoV3-trifluormethyl-chroman-3-ol
a) 1, 1, 1-Trifluor-3-(7-fluor-2-methylchinazolin-5-ylimino)-2-(2-methoxybenzyl)- propan-2-ol:
In Analogie zu Beispiel 1b) wird 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)- propionaldehyd (248 mg, 1.0 mmol) mit 7-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylamin (265 mg, 1.5 mmol) in 15 mL Xylol in Gegenwart von Titan(IV)ethylat (0.42 mL, 2.0 mmol) 7 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (30-50% Ethylacetat)) erhält man 169 mg (41% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 2.75 (s, 3H), 3.06 (d, 1H), 3.52 (d, 1 H), 3.57 (s, 3H), 6.65 (s, 1 H), 6.85-6.94 (m, 3H), 7.24 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
b) 2-(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-3-trifluormethylchroman-3-ol:
In Analogie zu Beispiel 1 wird eine Lösung aus 1 ,1 ,1-Trifluor-3-(7-fluor-2-methyl- chinazolin-5-ylimino)-2-(2-methoxybenzyl)-propan-2-ol (101 mg, 0.248 mmol) in 2.0 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 2.5 mL (10eq.) einer 1M- Lösung Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 2 Stunden wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand mittels der präparativen Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 1 :2) gereinigt. Man erhält 76 mg (78% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Diastereomere,£2.68 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (d, 1 H), 3.13 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 6.85-7.26 (m), 7.48 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.61 (s, 1H). Beispiel 3:
5-(3-Hvdroxy-3-trifluormethyl-chroman-2-ylamino)-2H-isochinolin-1-on
a) 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-propylidenamino]-2H-iso- chinolin-1-on:
In Analogie zu Beispiel 1 wird 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy~2-(2-methoxybenzyl)- propionaldehyd (248 mg, 1.0 mmol) mit 5-Amino-2r7-isochinolin-1-on (240 mg, 1.5 mmol) in 15 mL Xylol in Gegenwart von Titan(IV)ethylat (0.42 mL, 2.0 mmol) 15 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol (0-10% Methanol)) erhält man 159 mg (41% der Theorie) des Produkts.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 3.03 (d, 1H), 3.50 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.47 (s, 1 H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.27 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 11.35 (s, 1 H).
b) 5-(3-Hydroxy-3-trifluormethylchroman-2-ylamino)-2H-isochinolin- 1 -on:
In Analogie zu Beispiel 1 wird eine Lösung aus 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2- methoxybenzyl)-propylidenamino]-2H-isochinolin-1-on (103 mg, 0.264 mmol) in 3.0 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 2.8 mL (10eq.) einer 1M- Lösung Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 2 Stunden wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand mittels der präparativen Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3:7) gereinigt. Man erhält 60 mg (60% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 3.04 (d, 1 H), 3.35 (d, 1H), 5.86 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 11.29 (d, 1H).
Beispiel 4:
2-(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-3-trifluormethylchroman-3-ol
a) 1, 1, 1-Trifluor-3-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylimino)-2-(2-methoxybenzyl)- propan-2-ol: In Analogie zu Beispiel 1 wird 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)- propionaldehyd (372 mg, 1.49 mmol) mit 8-Fluor-2-methylchinazolin-5-ylamin (398 mg, 2.25 mmol) in 15 mL Xylol in Gegenwart von Titan(IV)ethylat (0.63 mL, 3.0 mmol) 6 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-30% Ethylacetat)) erhält man 247 mg (40% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): £2.80 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
b) 2-(8-Flυor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-3-trifluormethylchroman-3-ol: In Analogie zu Beispiel 1 wird eine Lösung aus 1,1,1-Trifluor-3-(8-fluor-2-methyl- chinazolin-5-ylimino)-2-(2-methoxybenzyl)-propan-2-ol (90 mg, 0.22 mmol) in 2.0 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 2.2 mL (10eq.) einer 1M- Lösung Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 4 Stunden wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand mittels der präparativen Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Man erhält 55 mg (63% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): £2.78 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H), 9.68 (s, 1H).
Beispiel 5:
5-(3-Hvdroxy-3-trifluormehylchroman-2-ylamino)-3H-isobenzofuran-1-on
a) 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy~(2methoxybenzyl)-propylidenamino]-3H- isobenzofuran-1 -on
In Analogie zu Beispiel 1 wird 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)- propionaldehyd (103 mg, 0.41 mmol) mit 5-Amino-3H-isobenzofuran-1-on (93 mg, 0.62 mmol) in 6 mL Xylol in Gegenwart von Titan(IV)ethylat (0.18 mL, 0.83 mmol) 6 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (0-60%
Ethylacetat)) erhält man 76 mg (48% der Theorie) des Produkts. NMR (300 MHz, DMSO-d6): £ 3.15 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.85-7.00 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
b) 5-(3-Hydroxy-3-trifluormehylchroman-2-ylamino)-3H-isobenzofuran-1-on: In Analogie zu Beispiel 1 wird eine Lösung aus 5-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-(2- methoxybenzyl)-propylidenamino]-3H-isobenzofuran-1-on (70 mg, 0.18 mmol) in 2.0 mL Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1.86 mL (10eq.) einer 1M- Lösung Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach 4 Stunden wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand mittels Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Man erhält 37 mg (55% der Theorie) des Produkts.
NMR (300 MHz, MeOD): £3.20 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.70 (d, 1H).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
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0) worin
R , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (d-do)-Alkylgruppe, eine (Cι-do)-Alkoxygruppe, (d-do)-Alkylthio- gruppe, eine Cι-C5-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (d-C5)-Alkylgruppe, eine CO[0(d-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO) -d- Cs-Alkylrest sein können, R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-Cι0)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(C C3-alkyl)-(CH2)n+1 ) -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R5 eine Cι-Cιo-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatomen, oder 1-3 (CrC5)-Alkoxygruppen , eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Cι-C5)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (C C5)Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (Cι-C5)Alkoxygruppe, (d-C5)-Alkylthiogruppe, (C1-C5)-
Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cδ-Alkyl, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder (CO) -Cι-C5-Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine Cι-C5-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR1 R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine d-C5- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (Cι-C5-Alkylen)-O-(CO)-(C1-C5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des
Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, eine (d-C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (Cι-C8)Alkylhetero- cyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Cι-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1 -2 (d-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (d~C5)-Alkoxygruppen, 1 -3
Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, und/oder 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, (Cι-C8)Alkylheteroarylgruppe oder (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe
R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R13 eine Cι-Cι0-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-Cιo)-Alkylgruppe, eine (d-Cιo)-Alkoxygruppe, (d-C10)-Alkylthio- gruppe, eine d-C5-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine (Cι-C5)-Alkylgruppe, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO) -d- C5-Alkylrest sein können,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (d-do)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(d-C3-alkyl)-(CH2)n+ι, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R5 ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Cι-C5)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (d-d -Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (d-C5)Alkoxygruppe, (C C5)-Alkylthiogruppe, (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-i-Cs-Alkyl, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder eine (CO) -CrC5-Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR11R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C5- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (C1-C5-Alkylen)-O-(CO)-(C1-C5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine (Cι-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Cι-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (Cι-C8)Alkyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)cyclo- alkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (d-Cs)Alkylhetero- cyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Cι-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Cι~C5)-AlkyIgruppen, 1-2 (C C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, und/oder 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, (Cι-C8)Alkylheteroarylgruppe oder (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R13 eine CrCio-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
R1 , R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (d-Cιo)-Alkylgruppe, eine (d-Cιo)-Alkoxygruppe, (Cι-Cιo)-Alkylthio- gruppe, eine Ci-Cs-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine Gruppe NR8R9, bedeuten, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (d-C5)-Alkylgruppe, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder ein (CO) -C Cδ-Alkylrest sein können,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Cι-Cιo)-Alkylgruppe, eine (Cι-Cιo)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 oder R2 und R3 oder R3 und R4 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- , -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+ι, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+ι, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R5 ein mono- oder bizyklisches aromatisches, teilaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und /oder 1-2 Ketogruppen enthält und gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Carbonyl, Halogenatom, Hydroxygruppe, (Cι-C5)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 (C C5)Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR10- Gruppen, (d-C5)Alkoxygruppe, (d-d -Alkylthiogruppe, (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, oder den Rest NR8R9 wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl, eine CO[O(d-C5)]-Alkylgruppe oder (CO)-d-C5-Alkylgruppe, oder die Gruppe COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder eine Ci-Cs-Alkylgruppe bedeuten, oder die Gruppe (CO)NR11R12, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-Cs- Alkylgruppe bedeuten, oder eine (Cι-C5-Alkylen)-O-(CO)-(Cι-C5)alkylgruppe, wobei dieses Ringsystem über eine beliebige Position mit dem Amin des Chromanolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Cι-C5)-Alkylgruppe,
R7 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe OR13 wobei R13 eine Ci-Cio-Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegende Stereoisomere, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Stereoisomere gemäß Anspruch 1 , worin R5 eine über eine beliebige Position verknüpfte gegebenenfalls substituierte Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Stereoisomere gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R5 durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C5)-Alkylgruppe, (Ci-
C5)-Alkoxygruppe, Halogenatom, einem Ketosauerstoffatom oder Hydroxygruppe substituiert ist.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R5 einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C -C5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, C1-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro,
-0-(CH2)n-0-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(d-C3- alkyl)-(CH2)n+1) -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cs-Alkylgruppe oder (CO)-Cι-C5-Alkylgruppe sein kann.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II
Lewissäuren
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0001
(") (0 durch Reaktion mit Lewissäuren bei -70°C bis +30°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
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