EP1868986A1 - Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

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EP1868986A1
EP1868986A1 EP06742671A EP06742671A EP1868986A1 EP 1868986 A1 EP1868986 A1 EP 1868986A1 EP 06742671 A EP06742671 A EP 06742671A EP 06742671 A EP06742671 A EP 06742671A EP 1868986 A1 EP1868986 A1 EP 1868986A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
general formula
groups
compound
optionally substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06742671A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Christoph Huwe
Werner Skuballa
Duy Nguyen
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
  • Alkyl group a (CrCio) alkoxy, (Ci-Cio) -alkylthio group, a (Ci-C5) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together a group selected from the groups
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (C- ⁇ -Cio) -alkylthio group, or a
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, or a (C- ⁇ -Cio) alkoxy
  • R 3 is an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
  • Halogen atoms and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
  • C 1 -C 10 -alkyl group an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally one or more groups independently selected from one another (C 1 -C 5 ) -alkyl groups which themselves may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 -COOR 13 groups,
  • Halogen atoms hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, and
  • Exomethylene groups substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group, this group linked via any position with the group X. and is optionally hydrogenated at one or more sites, R 4 is a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group,
  • R 5 is a (CrCio) alkyl group which is optionally partially or completely fluorinated, a (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C- ⁇ -C 8) alkyl (C 3 - C 7) cycloalkyl group, a (C 2 -C- 8) alkenyl (C 3 -C 7 cycloalkyl group), a heterocyclyl group, a (C- ⁇ -C 8) Alkylheterocyclyl distr, a (C 2 -C 8) - Alkenylheterocyclyl distr, an aryl group, a (CrC 8) Alkylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) Al
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci O ) alkyl group, a cyano group, together a (d-Cio) -alkylidenoli or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene an optionally substituted (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring; or
  • R 6 and R 7 together form a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C r C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (Ci-C 5 ) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form; or
  • R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (-C 5) -alkyl groups, 1 to 2 (-C 5) - alkyl, and / or 1 to 4 halogen atoms is substituted;
  • R 9 and R 9a independently of one another denote a hydrogen atom, (C 1 -C 5) -alkyl or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl,
  • R 10 represents a (C 1 -C 10) -alkyl group or an arbitrary hydroxy-protecting group
  • R 13 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 5 ) alkyl group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical excipients and / or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the general formula (IV)
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives.
  • Preferred are Alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms. A methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , CrC 5 alkoxy groups, halogen, -NR 9 R 9a , a partially or completely fluorinated Ci-C ß alkyl group.
  • the alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups.
  • a particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
  • substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
  • a partially or fully fluorinated alkyl group includes the following partially or fully fluorinated groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group.
  • the reagents which may be used during the synthesis are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied analogously.
  • the alkynyl groups have at least one C ⁇ C triple bond and may be straight-chain or branched. Preferred are alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • CrC 5 - and C 1 -Ca, C 1 -Ce-, and CrClio alkoxy groups are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • CrCs-alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general.
  • Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen atoms (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano groups.
  • the substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
  • the cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C r C 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, -COOR 13 groups, - CHO, and cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is to be understood as meaning a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl unit (as defined above) linked to the ring system.
  • Examples of such groups are - (CH 2 ) -cycloalkyl, - (C 2 H 4 ) -cycloalkyl, - (C 3 H 6 ) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, - (C 5 H 10 ) -Cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as described above.
  • R 5 By a (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is meant a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit with the Ring system is linked.
  • alkylidene or Exoalkylidenoli is to be understood a group having 1 to 10 carbon atoms, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain). Preference is given to (CrC 5 ) - and (C- ⁇ -C 3 ) alkylidene, with particular preference to exomethylene.
  • the heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
  • Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups for example substituents from the following group: optionally substituted d- C ⁇ -alkyl, hydroxy, C r C 5 alkoxy, -NR 9 R 9, halogen, cyano, -COOR 13, - CHO.
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as Phenyl or phenylene or more condensed rings such as naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • the aryl groups may be substituted at any suitable point which leads to a stable compound by one or more radicals selected from the group consisting of hydroxy, halogen, optionally substituted by 1 to 3 hydroxyl groups or -COOR 13 groups substituted CrC 5 alkyl, CrC 5 - Alkoxy, cyano, -CF 3 , and nitro.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also keto or Exoalkyliden, as defined above, carry.
  • partially hydrogenated phenyl e.g. To understand cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
  • a (Ci-C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C- ⁇ -C 8 ) -Alkyliata (as defined above) with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzo [b] thienyl, benzo [c] thienyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazin
  • heteroaryl groups are partially or completely hydrogenated, compounds of the general formula (I) in which R 3 is, for example, tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H- Pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H-pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, Decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1,
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups or 1 to 3 -COOR 13 groups Ci-Cs-alkyl groups, Ci-C 5 alkoxy groups, halogen atoms, and / or Exomethylene be substituted.
  • the substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • Suitable hydroxy protective groups are all customary hydroxy protecting groups known to the person skilled in the art, in particular silyl ethers or esters of organic C 1 -C 10 -acids, C 1 -C 4 ethers, benzyl ethers or benzyl esters.
  • the usual Hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • the protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting groups (eg, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TIPS Triisopropylsilyl groups
  • other common hydroxy protecting groups eg, methoxymethyl, methoxyethoxy
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible diastereomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (e.g., keto-enol tautomers) in which the stereoisomers of the present invention may be present which are also included in the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 7 and R 8 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a cyano group, together a (C 1 -C 10 ) ) Alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system is an optionally substituted (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
  • Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 6 and R 7 together have a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( Ci-C 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • a further subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( CrC 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 10) radical ) Alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 4 is a hydroxy group or an -OR 10 group. Particularly preferred are those compounds in which R 4 is a hydroxy group.
  • R 5 is a (C 1 to C 5) alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 to C 6) alkyl group, an aryl group, a (C 1 to C 2 alkyl) aryl group (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (CrC 8 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group or a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 More preferred are those compounds in which R 5 represents a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, Particular preference is given to those compounds in which R 5 is a Trifluoromethyl or pentafluoroethyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 represents a halogen atom or an optionally substituted methyl or ethyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group, or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system form a cyclopropyl group. Particularly preferred are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group.
  • aryl or heteroaryl group is selected from the group consisting of naphthyl, benzofuranyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoin
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, in particular fluorine, a cyano or a methoxy group.
  • the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
  • a particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 , R 2 , R 11 , and R 12 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted ( Cio) alkyl group, or a (CrC- ⁇ o) alkoxy group, R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 4 represents a hydroxy group, an -OR 10 group or a -0 (CO) R 10 group , R 5 represents a (-C 10) alkyl group which is optionally partially fully fluorinated, or R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (Ci-do) alkyl group, R 7 and R 8 independently represent an optionally substituted ( C 1 -C 10 ) - alkyl group, together a (Ci-Cio) alkylidene group or together with the carbon atom of the te
  • the replacement of the hydroxy against the amino group in the above-mentioned step b) can be realized, for example, by converting the compound of the general formula (III) into the corresponding azide by methods known in the art (nucleophilic substitution) which can be converted under appropriate conditions Conditions to the primary amine of the general formula (IV) can be reduced.
  • a further possibility for introducing the amino group consists in the reaction of the compound of the general formula (III) with Burgess reagent (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890) and subsequent cleavage of the resulting heterocycle, which method known in the art is accessible.
  • step c) The optional replacement of a carbonyl oxygen atom with sulfur described in step c) is known in the art and can be achieved, for example, by reaction with Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide.
  • nucleofugic groups Nu in the compound R 3 -X-Nu used in step c for example, halogen atoms or leaving groups such as, for example, the acetate, tosylate, mesylate or triflate group are suitable.
  • the compounds R 3 -X-Nu thus belong, for example, to the classes of the carboxylic acid, sulfonic acid, or sulfinic acid halides or the mixed anhydrides of these acids, as well as to the esters of chloroformic acid, toluenesulfonic acid, methylsulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid.
  • process B for the preparation of compounds of the general formula (I) comprises reacting a compound of the general formula (IV) as described above with a compound of the general formula R 3 -CHO and the resulting imine is reduced.
  • process D for the preparation of a compound of general formula (I) is characterized in that
  • R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10) -alkylidene group
  • step b) of method D Methods for the selective reduction of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester to the aldehyde, as used in step b) of method D, are known in the art.
  • reaction steps for the modification of R 7 and R 8 may be included.
  • the (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can be hydrogenated, whereby compounds of general formula (I) are available in which one of R 7 and R 8 has the meaning of a hydrogen atom, whereas the other radical is a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • the (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can also be used as a substrate for a hydrohalogenation.
  • Compounds of the general formula (I) are obtained as end products of the synthesis in which one of the radicals R 7 and R 8 has the meaning of a halogen atom, whereas the other radical represents a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • cycloaddition reactions can also be carried out on the (C 1 -C 10) -alkylidene group in the intermediate (IIa).
  • Particularly preferred here are cyclopropanation reactions which, as end products of the synthesis, are compounds of the general formula (I) in which the radicals R 7 and R 8 together with the ring carbon atom have the meaning of an (optionally substituted) cyclopropane ring.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid receptor and other steroid hormone receptors (mineral corticoid receptor (MR), progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR)) is checked using recombinant receptors.
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity for GR.
  • an IC 50 (GR) 36 nM
  • IC 50 (PR)> 1 ⁇ M was measured for the compound from Example 3L.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is brought about by an interaction of the GR with other transcription factors, eg AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula (I) do not or only to a limited extent induce the tyrosine aminotransferase in doses in which they have an antiinflammatory effect in this test.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, especially mammals, more preferably humans.
  • DISEASE refers to the following indications: (i) lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • rheumatic diseases especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
  • - collagenoses of any genesis e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, still syndrome, Felty syndrome
  • allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes - All forms of allergic reactions, eg Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
  • Erythematous diseases triggered by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Acute liver cell decay - Acute hepatitis of various causes, eg viral, toxic, drug-induced
  • Severe shock states eg, anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism
  • the appropriate dose is different and depends for example on the potency of the compound of general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the type and the severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention also relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides
  • a method for the treatment or prevention of inflammatory processes in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which method comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula (I) wherein the amount is the disease or symptoms facilitated or suppressed, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, more preferably a human, in need of such treatment;
  • composition for anti-inflammatory, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), wherein the composition comprises one of the compounds of general formula (I) according to the invention or mixtures thereof and optionally at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the compounds according to the invention is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (eg in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions or solutions are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
  • the invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions wherein a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more Medicaments for the treatment of one of the above-mentioned conditions.
  • a compound of general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g. for example, aminophylline or theophylline
  • the c / s / frans nomenclature used in the examples below refers to the position of the substituents in the 1- and 2-positions of the saturated ring of the tetrahydronaphthalene system.
  • ice means that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2 is in the equatorial position; or that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 in the equatorial position and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2.
  • trans means that the two highest-ranking substituents on carbon atom 1 and carbon atom 2 are either both in axial position or both in equatorial position.
  • Example 1 Synthesis of Compounds of the General Formula (III) ⁇ -Fluoro- ⁇ -methoxy- ⁇ -dimethyl-trifluoromethyl-1-phthalo-naphthalene-1-diol (cis and frans isomers)
  • Example 2A c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
  • the solution is concentrated in vacuo, the residue at 0 0 C with 4 N sodium hydroxide solution adjusted to pH 14 and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure: 41% of the desired product.
  • Example 2B Acid-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
  • Example 3A Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 yl) -amide
  • Example 3B Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) amide

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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I) Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Tetrahydronaphthalinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Einführung
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639 und WO 02/10143) sind offenkettige nicht-steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-
Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-,
-N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, oder eine
(C-I-C5)- Perfluoralkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe ist, R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte
CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,
(CrC5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und
Exomethylengruppen, substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,
R5 eine (CrCio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkyl-(C3- C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C-8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)- Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Cr C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrCβJAlkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2- CβJAlkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe ist, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-CiO)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (d-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(Ci-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (CrCs)-Alkyl oder -(CO)-(Ci-C5)-Alkyl bedeuten,
R10 eine (CrCio)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)-Alkylgruppe bedeutet, und
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)n,- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)- Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)P- darstellen kann; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von
Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
worin die Substituenten R1 bis R12 die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, CrC5-Alkoxygruppen, Halogen, -NR9R9a, eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-Cß-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2- Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.
Die Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. CrC5- sowie C1-Ca-, C1-Ce-, und CrCio-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3- Methylbutylthiogruppe stehen. CrCs-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.
Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatomen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy- und Cyanogruppen.
Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2Hs)2, -NH(C3H7), -N(C3H7J2, -NH(C4H9), -N(C4Hg)2, -NH(C5H11), -N(C5Hn)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a -Gruppen, -COOR13 -Gruppen, -CHO, und Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl. Unter einer (CrC8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-Ce)- Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -<CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
Unter einer (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)- Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH- CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2- CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CHs)=CH-CH2)- Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (CrC5)- und (C-ι-C3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.
Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.
Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte d- Cδ-Alkylgruppe, Hydroxy, CrC5-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder -COOR13 -Gruppen substituiertes CrC5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto oder Exoalkyliden, wie oben definiert, tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
Eine (Ci-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C-ι-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein. Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofurano- pyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzo- furanylgruppe sein.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 z.B. Tetrahydropyranyl, 2H- Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2- Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H- Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H- chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-
[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4- onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolop^-blpyridyl, 2,2-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen substituierten Ci-Cs-Alkylgruppen, Ci-C5-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.
Eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (Ci-C8)Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine (C2-C8)Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen C1-Ci0- Säuren, CrCs-Ether, Benzylether oder Benzylester, in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppen (z.B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
Bevorzugte Ausführunqsformen Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)- Alkylgruppen, 1 bis 2-(CrC5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-, -N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (d-CsJ-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-CsJAlkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkyl(C3-C7)Cycloalkylgruppe oder eine (C2-C8)AI kenyl(C3- C7)Cycloalkylgruppe darstellt. Mehr bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine Trifluormethyl- oder eine Pentafluorethylgruppe darstellt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Benzofuranyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolonyl, Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl, Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Gruppen Naphthyl, Benzofuranyl, Chinoxalinyl, und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl.
Eine Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Fluor, eine Cyano- oder eine Methoxygruppe darstellen.
In einer bevorzugten Untergruppe stellen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R11, und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe bedeuten, R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10 -Gruppe oder eine -0(CO)R10 -Gruppe bedeutet, R5 eine (CrC10)Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-do)-Alkylgruppe bedeutet, R7 und R8 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, gemeinsam eine (Ci-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, R10 eine (C-i-C-io)-Alkylgruppe bedeutet, und X die Gruppe -C(=0)-, -C(=O)-NH-, -S(0)m- (wobei m gleich 1 oder 2 ist), oder -(CH2)P- (wobei p gleich 1 , 2 oder 3 ist) bedeutet.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe darstellen, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 eine Naphthyl-, Benzofuranyl-, Chinoxalinyl- oder Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinylgruppe darstellt, R4 eine Hydroxygruppe darstellt, R5 eine Trifluormethylgruppe darstellt, R6 ein Wasserstoffatom darstellt, R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, und X eine der Gruppen -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- und -CH2- darstellt.
Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II)
gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
zyklisiert wird,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
überführt wird; und
c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3- N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird. Die Substituenten R1 bis R12 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Der Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe im oben angegebenen Schritt b) kann beispielsweise dadurch realisiert werden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren (nucleophile Substitution) in das entsprechende Azid umgewandelt wird, welches unter geeigneten Bedingungen zum primären Amin der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden kann.
Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der Aminogruppe besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Burgess-Reagenz (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890) und anschließender Spaltung des entstehenden Heterocyclus, welches nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zugänglich ist.
Der in Schritt c) beschriebene optionale Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel ist im Stand der Technik bekannt und kann beispielsweise durch Reaktion mit Lawesson-Reagenz oder Phosphorpentasulfid erreicht werden.
Als nucleofuge Gruppen Nu in der in Schritt c) verwendeten Verbindung R3-X-Nu sind beispielsweise Halogenatome oder Abgangsgruppen wie beispielsweise die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe geeignet. Die Verbindungen R3-X-Nu gehören somit beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, oder Sulfinsäurehalogenide oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der Chlorameisensäure, der Toluolsulfonsäure, der Methylsulfonsäure und der Trifluormethylsulfonsäure.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin reduziert wird.
Schließlich besteht ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren D) zur Herstelllung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
wobei R8 eine (CrCiO)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α- Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird,
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, und
c) der Aldehyd (IIa) analog dem oben angegebenen Verfahren A zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben.
Die Substituenten R1 bis R13 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Verfahren zur selektiven Reduktion einer Carbonsäure bzw. eines Carbonsäureesters zum Aldehyd, wie in Schritt b) von Verfahren D verwendet, sind im Stand der Technik bekannt.
Gegebenenfalls können in Verfahren D weitere Reaktionsschritte zur Modifikation von R7 und R8 eingeschlossen werden. So kann beispielsweise die (C1-C-10)- Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) hydriert werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich werden, in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)- Alkylgruppe darstellt.
Die (Ci-C10)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) kann auch als Substrat für eine Hydrohalogenierung eingesetzt werden. Dabei entstehen als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Halogenatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)- Alkylgruppe darstellt.
Schließlich können an der (Ci-Cio)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) auch Cycloadditionsreaktionen durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind hier Cyclopropanierungsreaktionen, die als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liefern, in denen die Reste R7 und R8 gemeinsam mit dem Ring-Kohlenstoffatom die Bedeutung eines (gegebenenfalls substituierten) Cyclopropanrings haben.
Es ist dem Fachmann unmittelbar einsichtig, dass diese Modifikationen an den Resten R7 und R8 im Verfahren D nicht zwingend auf der Zwischenstufe (IIa) durchgeführt werden müssen, sondern gegebenenfalls auch zu einem späteren Zeitpunkt in der Gesamtsynthese vorgenommen werden können. Diese Variationen in der Reihenfolge der Reaktionsschritte werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.
Biologische Aktivität
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]- Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3L ein IC50(GR) = 36 nM und IC50(PR) > 1 μM gemessen. Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3E zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 1 μmol bei einer 11 %igen Effizienz bezüglich [3H]- Dexamethason als Standard.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Medizinische Indikationen Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren, besonders bevorzugt Menschen, Verwendung finden.
Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen: (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa
- Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis
- Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease
(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
(xx) Substitutionstherapie bei:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitaris- mus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..
Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel I bei den folgenden Erkrankungen:
1. Lungenerkrankungen
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen
3. dermatologische Erkrankungen
4. degenerative Gelenkserkrankungen
5. Gefäßentzündungen
6. graft versus host disease
7. schwere Schockzustände
8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen
9. entzündungsbedingter Schmerz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Die zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z.B. Größe, Gewicht, Geschlecht etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert);
(ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen, verabreicht wird, der eine solche Behandlung benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln,
Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehören zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischer Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszu- stände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropium- bromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können. Beispiele
Die in den untenstehenden Beispielen verwendete c/s/frans-Nomenklatur bezieht sich auf die Stellung der Substituenten in 1- und 2-Position des gesättigten Ringes des Tetrahydronaphthalinsystems. Dabei bedeutet eis, dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in axialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in äquatorialer Position befindet; oder dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in äquatorialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in axialer Position befindet. Entsprechend bedeutet trans, dass sich die beiden jeweils höchstrangigen Substituenten am Kohlenstoffatom 1 und Kohlenstoffatom 2 entweder beide in axialer Position oder beide in äquatorialer Position befinden.
Beispiel 1 : Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ö-Fluoro-δ-methoxy^^-dimethyl^-trifluoromethyl-I ^.S.Φtetrahydro-naphthalin-i ^- diol (eis- und frans-lsomere)
1.75 g (5.67 mmol) 4-(3-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-pentanal wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und 2.6 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben. Die Reaktion wird 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung dreimal mit Toluol im Vakuum eingeengt und anschließend chromatographisch gereinigt: 1.28 g c/s-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2-diol und 300 mg frans-6-Fluoro-5- methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-i ,2-diol (90%). c/s-β-Fluoro-δ-methoxy^^-dimethyl^-trifluoromethyl-I ^.S^-tetrahydro-naphthalin- 1 ,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.45 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 1.81(d, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 2.56 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.94 (d, 3H), 5.03 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H)1 7.31 (ddd, 1 H). frans-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 ,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 (d, 1 H), 3.95 (d, 3H), 4.68 (dd, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 2H). Analog der obigen Vorschrift werden folgende Verbindungen erhalten:
6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2- diol (eis- und frans-lsomerengemisch)
7-Methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-i ,2-diol (cis- und frans-lsomerengemisch)
Beispiel 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
Beispiel 2A: c/s-1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-ol
a) Z-Fluoro-e-methoxy-δ.δ-dimethyl^^-dioxo-Sa-trifluoromethyl-Sa^.δ.θb- tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1- carbonsäurebenzylester
2.00 g (6.48 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol und 5.12 g (16.2 mmol) Burgess-Reagenz werden in 50 ml THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 7 h bei 65 - 70 0C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt: 1.66 g (51%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.54 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.01 (d, 1 H), 2.29 (d, 1 H), 3.95 (d, 3H), 5.36 (d, 1 H), 5.44 (d, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 5H).
b) c/s-1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-ol
1.2 g (2.38 mmol) 7-Fluoro-6-methoxy-5,5-dimethyl-2,2-dioxo-3a-trifluoromethyl- 3a,4,5,9b-tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1- carbonsäurebenzylester werden in 12 ml Dioxan gelöst, mit 8 ml 4 N HCI-Lösung versetzt und zweimal 20 min bei 250 Watt und 140 0C in der Mikrowelle behandelt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand bei 0 0C mit 4 N Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt: 41% des gewünschten Produkts.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.78 (s, 1 H), 1.95 (d, 1 H), 3.83 (d, 3H), 4.03 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H).
Beispiel 2B: tränst -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-ol
a) 1 -Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-ol
Zur Lösung von 130 mg (0.422 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2-c/s-diol in 4.5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 420 mg (1.27 mmol) Tetrabromkohlenstoff und 454 mg (1.14 mmol) 1 ,2-Bis-(diphenylphoshino)ethan (DiPhos) zugegeben. Analog kann bei dieser Reaktion anstelle vom 1 ,2-c/s-Diol auch vom entsprechenden 1 ,2-c/s/fraA7s-Diol-Gemisch ausgegangen werden. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml Ether zugegeben, 5 min gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt: 200 mg Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
190 mg (0.512 mmol) Rohprodukt werden mit 2 ml einer Natriumazid-haltigen DMSO-Lösung (150 mg Natriumazid in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt) versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 40-45 0C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung werden 5 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt: 80 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 1.97 (s, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 3.98 (d, 3H), 4.48 (d, 1 H)1 6.93 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H). b) frans- 1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2- ol
Zur Lösung von 1.22 g (3.66 mmol) 1-Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol und 450 mg (8.42 mmol) Ammoniumchlorid in 9.7 ml Ethanol und 3.3 ml Wasser werden 311 mg (4.76 mmol) Zink-Pulver zugegeben und anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 min bei 900C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 25 ml Essigester und 1.22 ml Ammoniaklösung zugegeben, 5 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt: 950 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.61 (dd, 1 H), 1.77 (bs, 2H), 2.20 (d, 1 H), 3.84 (d, 3H), 3.88 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H).
Beispiel 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Beispiel 3A: Naphthalin-2-carbonsäure-(c/s -6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
Zu einer Lösung von c/s-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (100 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.8 mL) werden nacheinander eine Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (73 mg, 0.60 mmol) in DMF (0.4 mL) und eine Lösung von 2-Naphthalincarbonsäurechlorid (84 mg, 0.44 mmol) in DMF (0.8 mL) gegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden Natriumhydrogencarbonat- Lösung (3 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) und Ethylacetat (6 mL) zugegeben, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Ein Drittel des resultierenden Rohprodukts wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 28 mg der Titelverbindung. HPLC: 3.4 min (Methode A).
MS (ESI): m/z 461.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (broad s), 3.97 (s br, 3H), 5.67 (d, 1 H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (m, 4H), 8.36 (s, 1 H).
Beispiel 3B: Naphthalin-2-carbonsäure-(c/s-6-fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2- trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 -yl)-amid
Die restlichen zwei Drittel des Rohprodukts aus der oben beschriebenen Synthese von Beispiel 3A werden in Dichlormethan gelöst (0.5 ml_), auf -400C abgekühlt, bei dieser Temperatur Bortribromid-Lösung (1 ml_, 1.0 M in Dichlormethan, 1.0 mmol) zugegeben und über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird im Eisbad mit Kaliumcarbonat-Lösung (1.5 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) versetzt, die resultierende Mischung im Eisbad für 15 min. gerührt, mit Ethylacetat (3 mL) verdünnt, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Der Rückstand wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 88 mg der Titelverbindung.
HPLC: 3.1 min (Methode A).
MS (ESI): m/z 447.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ/ppm = 1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 5.43 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 6.88-7.03 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.37 (s, 1 H).
In Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen 3A und 3B wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten:
E 1 -c/s-6-Fluor-2-hydroxy-5- 476 3.4 min. methoxy-4,4-dimethyl-2- (Methode A) trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-3-naphthalen-2- yl-hamstoff
F 1 -(c/s-6-Fluor-2-hydroxy-5- 476 3.3 min. methoxy-4,4-dimethyl-2- (Methode A) trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-3-naphthalen-1 - yl-harnstoff
G Benzofuran-5-carbonsäure-(c/s- 451 3.2 min. 6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amid
H Benzofuran-2-carbonsäure-(c/s- 451 3.3 min. 6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amid
I Naphthalen-2-sulfonsäure-(c/s-6- 498 3.5 min. fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amid
Beispiel 4: Synthese von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Beispiel 4: 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyi-i -[(pyrazoio[1 ,5-ajpyridin-3yimethyl)- amino]-2-trifluoιrnethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol, (c/s-lsomer)
c/s-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronapthalin-2-ol (62 mg, 0.20 mmol) und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- carbaldehyd (30 mg (0.20 mmol) werden in XyIoI (5.0 mL) gelöst, mit Titantetraethylat (0.085 mL, 0.40 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 150 0C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol (1.0 mL) und Tetrahydrofuran (1.0 mL) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (22 mg, 0.58 mmol) versetzt. Die Reaktion wird nach 3 Stunden bei Raumtemperatur durch Zugabe von Wasser zum Abbruch gebracht. Methanol und Tetrahydrofuran werden im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und anschließender chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan-Ethylacetat 3:7) werden 26 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ/ppm = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.85 (d, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 3.83 (d, 3H), 3.94 (s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 4.06 (d, 1 H), 5.92 (br, 1 H), 6.85 (td, 1 H), 7.07-7.23 (m, 3H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H).
Beschreibunq der HPLC-Methoden
Methode A:
Waters Alliance 2795, Waters Photo Diode Array 2996 (200-320 nm), Micromass ZQ; Säule Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min.
Methode B:
Waters Pump 515, Waters Dual Absorbance Detector 2487 (254 nm), Micromass ZQ; Säule X-Terra (150x4.6 mm, 5 μm); Gradient 54-95% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01% Ameisensäure) (10 min.); Flußrate 1 mL/min.
Methode C:
Waters Pump 616, Hitachi L-4000 (254 nm); Säule Chromasil C8 (150x4,6 mm, 5 μm); Gradient 30-95% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (15 min.), 95% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (15 min.); Flußrate 1 mL/min.
Methode D:
Hewlett-Packard 1100 Pump, HP1100 Detector (200-320 nm), Micromass PLCZ; Säule Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01% Trifluoressigsäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01 % Trifluoressigsäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C|-Cιo)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-0-(CHz)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-,
-N(C1-C3-alkylHCH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
»11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, oder eine
(C1-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,
R 12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte
Ci-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(CrC5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,
(Ci-CsJ-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und
Exomethylengruppen, substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,
R5 eine (CrCio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (d-C8)Alkyl-(C3- C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (CrC8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)- Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrCa)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2- C8)Alkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe ist,
R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(C1-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (d-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (CrC5)-Alkyl oder -(CO)-(CrC5)-Alkyl bedeuten,
R10 eine (C-ι-C10)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, und
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)n,- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)- Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)P- darstellen kann; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von
Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R5 eine (d-Cio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, darstellt.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei die gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Benzofuranyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-,
Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-,
Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-,
Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.
8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.
10. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse bei einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht wird.
11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (H)
gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
zyklisiert wird,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) durch Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
überführt wird; und
c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei die Substituenten R1 bis R12 und X die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-(CH2)v-CHO (wobei v = 0, 1 oder 2 ist) umgesetzt und das entstehende Imin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -(CH2)P- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI) wobei R8 eine (CrCio)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α- Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird,
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird,
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, und
c) der Aldehyd (IIa) analog dem in Anspruch 12 angegebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (CrCiO)-Alkylidengruppe haben,
wobei die Substituenten R1 bis R13 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
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