EP1868986A1 - Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics - Google Patents

Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics

Info

Publication number
EP1868986A1
EP1868986A1 EP06742671A EP06742671A EP1868986A1 EP 1868986 A1 EP1868986 A1 EP 1868986A1 EP 06742671 A EP06742671 A EP 06742671A EP 06742671 A EP06742671 A EP 06742671A EP 1868986 A1 EP1868986 A1 EP 1868986A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
general formula
groups
compound
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742671A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Christoph Huwe
Werner Skuballa
Duy Nguyen
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1868986A1 publication Critical patent/EP1868986A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
  • Alkyl group a (CrCio) alkoxy, (Ci-Cio) -alkylthio group, a (Ci-C5) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together a group selected from the groups
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (C- ⁇ -Cio) -alkylthio group, or a
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, or a (C- ⁇ -Cio) alkoxy
  • R 3 is an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
  • Halogen atoms and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
  • C 1 -C 10 -alkyl group an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally one or more groups independently selected from one another (C 1 -C 5 ) -alkyl groups which themselves may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 -COOR 13 groups,
  • Halogen atoms hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, and
  • Exomethylene groups substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group, this group linked via any position with the group X. and is optionally hydrogenated at one or more sites, R 4 is a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group,
  • R 5 is a (CrCio) alkyl group which is optionally partially or completely fluorinated, a (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C- ⁇ -C 8) alkyl (C 3 - C 7) cycloalkyl group, a (C 2 -C- 8) alkenyl (C 3 -C 7 cycloalkyl group), a heterocyclyl group, a (C- ⁇ -C 8) Alkylheterocyclyl distr, a (C 2 -C 8) - Alkenylheterocyclyl distr, an aryl group, a (CrC 8) Alkylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) Al
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci O ) alkyl group, a cyano group, together a (d-Cio) -alkylidenoli or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene an optionally substituted (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring; or
  • R 6 and R 7 together form a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C r C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (Ci-C 5 ) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form; or
  • R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (-C 5) -alkyl groups, 1 to 2 (-C 5) - alkyl, and / or 1 to 4 halogen atoms is substituted;
  • R 9 and R 9a independently of one another denote a hydrogen atom, (C 1 -C 5) -alkyl or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl,
  • R 10 represents a (C 1 -C 10) -alkyl group or an arbitrary hydroxy-protecting group
  • R 13 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 5 ) alkyl group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical excipients and / or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the general formula (IV)
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives.
  • Preferred are Alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms. A methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , CrC 5 alkoxy groups, halogen, -NR 9 R 9a , a partially or completely fluorinated Ci-C ß alkyl group.
  • the alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups.
  • a particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
  • substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
  • a partially or fully fluorinated alkyl group includes the following partially or fully fluorinated groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group.
  • the reagents which may be used during the synthesis are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied analogously.
  • the alkynyl groups have at least one C ⁇ C triple bond and may be straight-chain or branched. Preferred are alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • CrC 5 - and C 1 -Ca, C 1 -Ce-, and CrClio alkoxy groups are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • CrCs-alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general.
  • Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen atoms (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano groups.
  • the substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
  • the cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C r C 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, -COOR 13 groups, - CHO, and cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is to be understood as meaning a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl unit (as defined above) linked to the ring system.
  • Examples of such groups are - (CH 2 ) -cycloalkyl, - (C 2 H 4 ) -cycloalkyl, - (C 3 H 6 ) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, - (C 5 H 10 ) -Cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as described above.
  • R 5 By a (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is meant a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit with the Ring system is linked.
  • alkylidene or Exoalkylidenoli is to be understood a group having 1 to 10 carbon atoms, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain). Preference is given to (CrC 5 ) - and (C- ⁇ -C 3 ) alkylidene, with particular preference to exomethylene.
  • the heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
  • Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups for example substituents from the following group: optionally substituted d- C ⁇ -alkyl, hydroxy, C r C 5 alkoxy, -NR 9 R 9, halogen, cyano, -COOR 13, - CHO.
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as Phenyl or phenylene or more condensed rings such as naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • the aryl groups may be substituted at any suitable point which leads to a stable compound by one or more radicals selected from the group consisting of hydroxy, halogen, optionally substituted by 1 to 3 hydroxyl groups or -COOR 13 groups substituted CrC 5 alkyl, CrC 5 - Alkoxy, cyano, -CF 3 , and nitro.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also keto or Exoalkyliden, as defined above, carry.
  • partially hydrogenated phenyl e.g. To understand cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
  • a (Ci-C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C- ⁇ -C 8 ) -Alkyliata (as defined above) with the ring system.
  • a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzo [b] thienyl, benzo [c] thienyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazin
  • heteroaryl groups are partially or completely hydrogenated, compounds of the general formula (I) in which R 3 is, for example, tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H- Pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H-pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, Decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1,
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups or 1 to 3 -COOR 13 groups Ci-Cs-alkyl groups, Ci-C 5 alkoxy groups, halogen atoms, and / or Exomethylene be substituted.
  • the substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
  • a (C 1 -C 8 ) alkyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
  • a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
  • Suitable hydroxy protective groups are all customary hydroxy protecting groups known to the person skilled in the art, in particular silyl ethers or esters of organic C 1 -C 10 -acids, C 1 -C 4 ethers, benzyl ethers or benzyl esters.
  • the usual Hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • the protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting groups (eg, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TIPS Triisopropylsilyl groups
  • other common hydroxy protecting groups eg, methoxymethyl, methoxyethoxy
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible diastereomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (e.g., keto-enol tautomers) in which the stereoisomers of the present invention may be present which are also included in the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 7 and R 8 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a cyano group, together a (C 1 -C 10 ) ) Alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system is an optionally substituted (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
  • Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 6 and R 7 together have a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( Ci-C 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • a further subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( CrC 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
  • R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 10) radical ) Alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 4 is a hydroxy group or an -OR 10 group. Particularly preferred are those compounds in which R 4 is a hydroxy group.
  • R 5 is a (C 1 to C 5) alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 to C 6) alkyl group, an aryl group, a (C 1 to C 2 alkyl) aryl group (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (CrC 8 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group or a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 More preferred are those compounds in which R 5 represents a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, Particular preference is given to those compounds in which R 5 is a Trifluoromethyl or pentafluoroethyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 represents a halogen atom or an optionally substituted methyl or ethyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group, or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system form a cyclopropyl group. Particularly preferred are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group.
  • aryl or heteroaryl group is selected from the group consisting of naphthyl, benzofuranyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoin
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, in particular fluorine, a cyano or a methoxy group.
  • the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
  • a particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 , R 2 , R 11 , and R 12 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted ( Cio) alkyl group, or a (CrC- ⁇ o) alkoxy group, R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 4 represents a hydroxy group, an -OR 10 group or a -0 (CO) R 10 group , R 5 represents a (-C 10) alkyl group which is optionally partially fully fluorinated, or R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (Ci-do) alkyl group, R 7 and R 8 independently represent an optionally substituted ( C 1 -C 10 ) - alkyl group, together a (Ci-Cio) alkylidene group or together with the carbon atom of the te
  • the replacement of the hydroxy against the amino group in the above-mentioned step b) can be realized, for example, by converting the compound of the general formula (III) into the corresponding azide by methods known in the art (nucleophilic substitution) which can be converted under appropriate conditions Conditions to the primary amine of the general formula (IV) can be reduced.
  • a further possibility for introducing the amino group consists in the reaction of the compound of the general formula (III) with Burgess reagent (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890) and subsequent cleavage of the resulting heterocycle, which method known in the art is accessible.
  • step c) The optional replacement of a carbonyl oxygen atom with sulfur described in step c) is known in the art and can be achieved, for example, by reaction with Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide.
  • nucleofugic groups Nu in the compound R 3 -X-Nu used in step c for example, halogen atoms or leaving groups such as, for example, the acetate, tosylate, mesylate or triflate group are suitable.
  • the compounds R 3 -X-Nu thus belong, for example, to the classes of the carboxylic acid, sulfonic acid, or sulfinic acid halides or the mixed anhydrides of these acids, as well as to the esters of chloroformic acid, toluenesulfonic acid, methylsulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid.
  • process B for the preparation of compounds of the general formula (I) comprises reacting a compound of the general formula (IV) as described above with a compound of the general formula R 3 -CHO and the resulting imine is reduced.
  • process D for the preparation of a compound of general formula (I) is characterized in that
  • R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10) -alkylidene group
  • step b) of method D Methods for the selective reduction of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester to the aldehyde, as used in step b) of method D, are known in the art.
  • reaction steps for the modification of R 7 and R 8 may be included.
  • the (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can be hydrogenated, whereby compounds of general formula (I) are available in which one of R 7 and R 8 has the meaning of a hydrogen atom, whereas the other radical is a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • the (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can also be used as a substrate for a hydrohalogenation.
  • Compounds of the general formula (I) are obtained as end products of the synthesis in which one of the radicals R 7 and R 8 has the meaning of a halogen atom, whereas the other radical represents a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • cycloaddition reactions can also be carried out on the (C 1 -C 10) -alkylidene group in the intermediate (IIa).
  • Particularly preferred here are cyclopropanation reactions which, as end products of the synthesis, are compounds of the general formula (I) in which the radicals R 7 and R 8 together with the ring carbon atom have the meaning of an (optionally substituted) cyclopropane ring.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid receptor and other steroid hormone receptors (mineral corticoid receptor (MR), progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR)) is checked using recombinant receptors.
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity for GR.
  • an IC 50 (GR) 36 nM
  • IC 50 (PR)> 1 ⁇ M was measured for the compound from Example 3L.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is brought about by an interaction of the GR with other transcription factors, eg AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula (I) do not or only to a limited extent induce the tyrosine aminotransferase in doses in which they have an antiinflammatory effect in this test.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, especially mammals, more preferably humans.
  • DISEASE refers to the following indications: (i) lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • rheumatic diseases especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
  • - collagenoses of any genesis e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, still syndrome, Felty syndrome
  • allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes - All forms of allergic reactions, eg Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
  • Erythematous diseases triggered by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Acute liver cell decay - Acute hepatitis of various causes, eg viral, toxic, drug-induced
  • Severe shock states eg, anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism
  • the appropriate dose is different and depends for example on the potency of the compound of general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the type and the severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention also relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides
  • a method for the treatment or prevention of inflammatory processes in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which method comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula (I) wherein the amount is the disease or symptoms facilitated or suppressed, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, more preferably a human, in need of such treatment;
  • composition for anti-inflammatory, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), wherein the composition comprises one of the compounds of general formula (I) according to the invention or mixtures thereof and optionally at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the compounds according to the invention is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (eg in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions or solutions are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
  • the invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions wherein a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more Medicaments for the treatment of one of the above-mentioned conditions.
  • a compound of general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g. for example, aminophylline or theophylline
  • the c / s / frans nomenclature used in the examples below refers to the position of the substituents in the 1- and 2-positions of the saturated ring of the tetrahydronaphthalene system.
  • ice means that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2 is in the equatorial position; or that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 in the equatorial position and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2.
  • trans means that the two highest-ranking substituents on carbon atom 1 and carbon atom 2 are either both in axial position or both in equatorial position.
  • Example 1 Synthesis of Compounds of the General Formula (III) ⁇ -Fluoro- ⁇ -methoxy- ⁇ -dimethyl-trifluoromethyl-1-phthalo-naphthalene-1-diol (cis and frans isomers)
  • Example 2A c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
  • the solution is concentrated in vacuo, the residue at 0 0 C with 4 N sodium hydroxide solution adjusted to pH 14 and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure: 41% of the desired product.
  • Example 2B Acid-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
  • Example 3A Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 yl) -amide
  • Example 3B Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) amide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The invention relates to poly-substituted tetrahydronaphtalene derivatives of formula (I) and to a method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics.

Description

Tetrahydronaphthalinderivate, tetrahydronaphthalene,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als EntzündungshemmerProcess for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
Einführungintroduction
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.The invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639 und WO 02/10143) sind offenkettige nicht-steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.Open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.In the present invention, other nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
Kurze Beschreibung der ErfindungBrief description of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), The present invention relates to compounds of the general formula (I),
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Group, a halogen atom, an optionally substituted (C1-C1 0) -
Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den GruppenAlkyl group, a (CrCio) alkoxy, (Ci-Cio) -alkylthio group, a (Ci-C5) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together a group selected from the groups
-O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-,-O- (CH 2 ) n O-, -O- (CHz) n -CH 2 -, -O-CH = CH-, - (CH 2 ) n + 2 -, - NH- (CH 2 ) n + i -
-N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oderForm -N (CrC 3 -alkyl) - (CH 2 ) n + i-, and -NH-N = CH-, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbartenCarbon atoms and / or nitrogen atoms with directly adjacent
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eineRing carbon atoms are linked, R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, oder eineCyano group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (C-ι-Cio) -alkylthio group, or a
(C-I-C5)- Perfluoralkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine(C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group, R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe ist, R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3Cyano group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, or a (C-ι-Cio) alkoxy, R 3 is an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierteHalogen atoms, and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,C 1 -C 10 -alkyl group, an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally one or more groups independently selected from one another (C 1 -C 5 ) -alkyl groups which themselves may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 -COOR 13 groups,
(CrC5)-Alkoxygruppen,(CrC 5 ) -alkoxy groups,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, undHalogen atoms, hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, and
Exomethylengruppen, substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,Exomethylene groups, substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group, this group linked via any position with the group X. and is optionally hydrogenated at one or more sites, R 4 is a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group,
R5 eine (CrCio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkyl-(C3- C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C-8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (C-ι-C8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)- Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrC8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Cr C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrCβJAlkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2- CβJAlkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,R 5 is a (CrCio) alkyl group which is optionally partially or completely fluorinated, a (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C-ι-C 8) alkyl (C 3 - C 7) cycloalkyl group, a (C 2 -C- 8) alkenyl (C 3 -C 7 cycloalkyl group), a heterocyclyl group, a (C-ι-C 8) Alkylheterocyclylgruppe, a (C 2 -C 8) - Alkenylheterocyclylgruppe, an aryl group, a (CrC 8) Alkylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) Alkoxy groups, 1 to 3 halogen atoms, and / or 1 to 2 exomethylene groups, mono- or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms, a (C 1 -C 6 alkylheteroaryl group, a (C 2 -C 8 ) Alkenylheteroarylgruppe, or a (C 2 - CβJAlkinylheteroarylgruppe is, said group over any position with the tetrahydronaphthalene system v is hydrogenated and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe ist, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-CiO)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (d-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oderR 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci O ) alkyl group, a cyano group, together a (d-Cio) -alkylidengruppe or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene an optionally substituted (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring; or
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(Ci-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oderR 6 and R 7 together form a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C r C 5 ) -alkyl groups, 1 to 2 (Ci-C 5 ) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form; or
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (-C 5) -alkyl groups, 1 to 2 (-C 5) - alkyl, and / or 1 to 4 halogen atoms is substituted;
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (CrCs)-Alkyl oder -(CO)-(Ci-C5)-Alkyl bedeuten,R 9 and R 9a independently of one another denote a hydrogen atom, (C 1 -C 5) -alkyl or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl,
R10 eine (CrCio)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,R 10 represents a (C 1 -C 10) -alkyl group or an arbitrary hydroxy-protecting group,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)-Alkylgruppe bedeutet, undR 13 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 5 ) alkyl group, and
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)n,- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)- Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)P- darstellen kann; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches vonX is a group -C (= O) -, -C (= S) -, -C (= O) -NH-, -C (= S) -NH-, -S (O) n , - (where m = 1 or 2), -C (= O) -O-, -C (= S) -O- or a group - (CH 2 ) P - (where p = 1, 2 or 3), where if X contains a carbonyl or thiocarbonyl function, this function is bonded to the -NH- group in the general formula (I), with the proviso that when R 3 is an optionally substitiuerte (C1-C1 0) - alkyl group, X can not represent a group - (CH 2 ) P -; in the form of any stereoisomer or mixture of
Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.stereoisomers; or as a pharmacologically acceptable salt or derivative.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) umfassen.The present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical excipients and / or excipients.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.The present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),The present invention furthermore relates to compounds of the general formula (IV)
worin die Substituenten R1 bis R12 die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).wherein the substituents R 1 to R 12 have the abovementioned meanings, and the use of these compounds for the preparation of compounds of the general formula (I).
Ausführliche Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Definitionendefinitions
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.The term halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.The alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives. Preferred are Alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms. A methyl or ethyl group is particularly preferred.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, CrC5-Alkoxygruppen, Halogen, -NR9R9a, eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-Cß-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.The above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , CrC 5 alkoxy groups, halogen, -NR 9 R 9a , a partially or completely fluorinated Ci-C ß alkyl group. The alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. A particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.Another preferred group of substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2- Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.For example, a partially or fully fluorinated alkyl group includes the following partially or fully fluorinated groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, 1,1,1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group. The fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group. The reagents which may be used during the synthesis are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied analogously.
Die Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.The alkenyl groups have at least one C = C double bond and may be straight-chain or branched. Alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms are preferred.
Die Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. CrC5- sowie C1-Ca-, C1-Ce-, und CrCio-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.The alkynyl groups have at least one C≡C triple bond and may be straight-chain or branched. Preferred are alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms. The alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy. CrC 5 - and C 1 -Ca, C 1 -Ce-, and CrClio alkoxy groups are preferred. A methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3- Methylbutylthiogruppe stehen. CrCs-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.The alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group. CrCs-alkylthio groups are preferred. A methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatomen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy- und Cyanogruppen.The alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general. Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen atoms (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano groups.
Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2Hs)2, -NH(C3H7), -N(C3H7J2, -NH(C4H9), -N(C4Hg)2, -NH(C5H11), -N(C5Hn)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.The substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 ) 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a -Gruppen, -COOR13 -Gruppen, -CHO, und Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl. Unter einer (CrC8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-Ce)- Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -<CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.The cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C r C 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, -COOR 13 groups, - CHO, and cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl. A (C 1 -C 8 ) alkyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is to be understood as meaning a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl unit (as defined above) linked to the ring system. Examples of such groups are - (CH 2 ) -cycloalkyl, - (C 2 H 4 ) -cycloalkyl, - (C 3 H 6 ) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, - (C 5 H 10 ) -Cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as described above.
Unter einer (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-Ce)- Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH- CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2- CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CHs)=CH-CH2)- Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.By a (C 2 -C 8 ) alkenyl- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group R 5 is meant a cycloalkyl group (as defined above) which has a straight-chain or branched (C 2 -C 6) -alkenyl unit with the Ring system is linked. Examples of such groups are - (CH = CH) -cycloalkyl, - [C (CH 3 ) = CH] -cycloalkyl, - [CH =C (CH 3 )] -cycloalkyl, - (CH = CH-CH 2 ) - Cycloalkyl, - (CH 2 -CH = CH) -cycloalkyl, - (CH = CH-CH 2 -CH 2 ) -cycloalkyl, - (CH 2 -CH = CH-CH 2 ) -cycloalkyl, - (CH 2 -CH 2 -CH = CH) -cycloalkyl, - (C (CHs) = CH-CH 2 ) -cycloalkyl, - (CH = C (CH 3 ) -CH 2 ) -cycloalkyl.
Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (CrC5)- und (C-ι-C3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.As the alkylidene or Exoalkylidengruppe is to be understood a group having 1 to 10 carbon atoms, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain). Preference is given to (CrC 5 ) - and (C-ι-C 3 ) alkylidene, with particular preference to exomethylene.
Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.The heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte d- Cδ-Alkylgruppe, Hydroxy, CrC5-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups, for example substituents from the following group: optionally substituted d- C δ -alkyl, hydroxy, C r C 5 alkoxy, -NR 9 R 9, halogen, cyano, -COOR 13, - CHO. The substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as Phenyl or phenylene or more condensed rings such as naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder -COOR13 -Gruppen substituiertes CrC5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.The aryl groups may be substituted at any suitable point which leads to a stable compound by one or more radicals selected from the group consisting of hydroxy, halogen, optionally substituted by 1 to 3 hydroxyl groups or -COOR 13 groups substituted CrC 5 alkyl, CrC 5 - Alkoxy, cyano, -CF 3 , and nitro.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto oder Exoalkyliden, wie oben definiert, tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.The aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also keto or Exoalkyliden, as defined above, carry. Among partially hydrogenated phenyl, e.g. To understand cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl. A partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
Eine (Ci-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C-ι-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (Ci-C 8 ) alkylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C-ι-C 8 ) -Alkyleinheit (as defined above) with the ring system.
Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group is an aryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein. Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.The mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain 1 to 9 groups selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups, of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible. The heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites. Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofurano- pyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzo- furanylgruppe sein.For example, cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzo [b] thienyl, benzo [c] thienyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl , 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, coumarinyl, isocumarinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, azaindolyl, azaisoindolyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, furanopyridyl, furanopyrimidinyl, furanopyrazinyl, Furanopyidazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranopyridyl, dihydrofuranopyrimidinyl, dihydrofuranopyrazinyl, dihydrofuranopyridazinyl, dihydrobenzofuranyl.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 z.B. Tetrahydropyranyl, 2H- Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2- Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H- Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H- chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-If the heteroaryl groups are partially or completely hydrogenated, compounds of the general formula (I) in which R 3 is, for example, tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H- Pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H-pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, Decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1,4] oxazinyl, 1,2-dihydro [1,3] benzoxazin-4-onyl, 3,4-dihydrobenz [1,4] oxazine- 4-onyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] thiazinyl, 4H-benzo [1, 4] thiazinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl, 1H-cinnolin-4-onyl, 3H Quinazolin-4-onyl, 1H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-1H-quinoxaline-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-tetrahydro [1,5] naphthyridinyl , Dihydro-1H-
[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4- onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolop^-blpyridyl, 2,2-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.[1, 5] naphthyridyl, 1 H- [1, 5] naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-one, 1,2-dihydropyrido [3,2- d] [1, 3] oxazine-4-onyl, octahydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, octahydro-2H-isoindolyl, 1, 3-dihydro-2H-isoindolyl, 1, 2 -Dihydroindazolyl, 1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl, 2,3-dihydro-1 H -pyrrolop-1-pyridyl, 2,2-dihydro-1 H -pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-onyl to the present invention.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen substituierten Ci-Cs-Alkylgruppen, Ci-C5-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.The mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups or 1 to 3 -COOR 13 groups Ci-Cs-alkyl groups, Ci-C 5 alkoxy groups, halogen atoms, and / or Exomethylene be substituted. The substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
Eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 1 -C 8 ) alkyl heteroaryl group is a heteroaryl group as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkynyl unit (as defined above).
Eine (Ci-C8)Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (CrC8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 1 -C 8 ) alkyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group as already described above which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl unit (as defined above).
Eine (C2-C8)Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)- Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C 2 -C 8 ) -alkenyl unit (as defined above).
Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen C1-Ci0- Säuren, CrCs-Ether, Benzylether oder Benzylester, in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppen (z.B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).Suitable hydroxy protective groups are all customary hydroxy protecting groups known to the person skilled in the art, in particular silyl ethers or esters of organic C 1 -C 10 -acids, C 1 -C 4 ethers, benzyl ethers or benzyl esters. The usual Hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991). The protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting groups (eg, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.The compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. The present invention relates to all possible diastereomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form. The term stereoisomers also includes all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (e.g., keto-enol tautomers) in which the stereoisomers of the present invention may be present which are also included in the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.The compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.Also pharmacologically acceptable derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention. Examples of derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
Bevorzugte Ausführunqsformen Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.Preferred embodiments A subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 7 and R 8 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a cyano group, together a (C 1 -C 10 ) ) Alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system is an optionally substituted (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)- Alkylgruppen, 1 bis 2-(CrC5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 6 and R 7 together have a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( Ci-C 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.A further subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 and R 8 together form an annelated five- to eight-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 ( CrC 5 ) - alkyl groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind.Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 10) radical ) Alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group.
Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-, -N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.Another subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n-CH 2 -, -O-CH = CH-, - (CH 2 ) n + 2 -, - NH- (CH 2 ) n + i-, -N (Ci-C 3 -alkyl) - (CH 2 ) n + i-, and -NH-N = CH- form, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms and / or nitrogen atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.A preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which X is a group -C (= O) -, -C (= O) -NH-, -SO 2 - or -CH 2 -.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe ist.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 4 is a hydroxy group or an -OR 10 group. Particularly preferred are those compounds in which R 4 is a hydroxy group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (d-CsJ-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (Ci-CsJAlkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (CrC8)Alkyl(C3-C7)Cycloalkylgruppe oder eine (C2-C8)AI kenyl(C3- C7)Cycloalkylgruppe darstellt. Mehr bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine Trifluormethyl- oder eine Pentafluorethylgruppe darstellt.Another preferred group of compounds of general formula (I) are those compounds in which R 5 is a (C 1 to C 5) alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 to C 6) alkyl group, an aryl group, a (C 1 to C 2 alkyl) aryl group (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (CrC 8 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group or a (C 2 -C 8 ) alkenyl (C 3 -C 7 More preferred are those compounds in which R 5 represents a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or a partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, Particular preference is given to those compounds in which R 5 is a Trifluoromethyl or pentafluoroethyl group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 represents a halogen atom or an optionally substituted methyl or ethyl group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Benzofuranyl, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolonyl, Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl, Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Gruppen Naphthyl, Benzofuranyl, Chinoxalinyl, und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group, or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system form a cyclopropyl group. Particularly preferred are those compounds in which R 7 and R 8 each represent a methyl group. Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group. Particular preference is given here to those compounds in which the aryl or heteroaryl group is selected from the group consisting of naphthyl, benzofuranyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl. Particular preference is given to the groups naphthyl, benzofuranyl, quinoxalinyl, and pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl.
Eine Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Fluor, eine Cyano- oder eine Methoxygruppe darstellen.A subgroup of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, in particular fluorine, a cyano or a methoxy group.
In einer bevorzugten Untergruppe stellen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom dar.In a preferred subgroup, the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R11, und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe bedeuten, R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10 -Gruppe oder eine -0(CO)R10 -Gruppe bedeutet, R5 eine (CrC10)Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-do)-Alkylgruppe bedeutet, R7 und R8 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, gemeinsam eine (Ci-Cio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, R10 eine (C-i-C-io)-Alkylgruppe bedeutet, und X die Gruppe -C(=0)-, -C(=O)-NH-, -S(0)m- (wobei m gleich 1 oder 2 ist), oder -(CH2)P- (wobei p gleich 1 , 2 oder 3 ist) bedeutet.A particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 , R 2 , R 11 , and R 12 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted ( Cio) alkyl group, or a (CrC-ιo) alkoxy group, R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group, R 4 represents a hydroxy group, an -OR 10 group or a -0 (CO) R 10 group , R 5 represents a (-C 10) alkyl group which is optionally partially fully fluorinated, or R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (Ci-do) alkyl group, R 7 and R 8 independently represent an optionally substituted ( C 1 -C 10 ) - alkyl group, together a (Ci-Cio) alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene an optionally substituted (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring, R 1 0 is a (CiC-io) alkyl group and X is the group -C (= O) -, -C (= O) -NH-, -S (O) m - (where m is 1 or 2), or - (CH 2 ) P - ( where p is 1, 2 or 3).
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe darstellen, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 eine Naphthyl-, Benzofuranyl-, Chinoxalinyl- oder Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinylgruppe darstellt, R4 eine Hydroxygruppe darstellt, R5 eine Trifluormethylgruppe darstellt, R6 ein Wasserstoffatom darstellt, R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, und X eine der Gruppen -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- und -CH2- darstellt.A very particularly preferred group of compounds of the general formula (I) as defined above are those compounds in which R 1 and R 2, independently of one another, each represent a hydrogen atom, a hydroxy group or a methoxy group, R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom, R 3 represents a naphthyl, benzofuranyl, quinoxalinyl or pyrazolo [1,5-a] pyridinyl group, R 4 represents a hydroxy group, R 5 represents a trifluoromethyl group, R 6 represents a hydrogen atom, R 7 and R 8 each represent a methyl group and X represents one of the groups -C (= O) -, -C (= O) -NH-, -SO 2 - and -CH 2 -.
Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.Any further possible combination of the abovementioned subgroups and the substituents given as preferred having their general and / or special meanings is likewise to be regarded as covered by the present invention.
Herstellungsverfahrenproduction method
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.The compounds of the general formula (I) according to the invention can be obtained in various ways. The manufacturing methods described below also form part of the present invention.
Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.Unless otherwise indicated, the substituents used in the process descriptions below have the same meaning as described in the "Brief Description of the Invention" section above, including the definitions given in the "Detailed Description of the Invention" section.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dassAn inventive method (method A) for the preparation of compounds of general formula (I) is characterized in that
a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) a) an open-chain carbonyl compound of the general formula (II)
gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)optionally with the addition of an inorganic or organic acid or Lewis acid to give a compound of the general formula (III)
zyklisiert wird, is cyclized
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)b) the compound of the general formula (III) by processes known in the art for the replacement of the hydroxyl group by the amino group into a compound of the general formula (IV)
überführt wird; und is transferred; and
c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3- N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird. Die Substituenten R1 bis R12 haben die oben angegebenen Bedeutungen.c) the compound of general formula (IV) by reaction with a compound selected from compounds of general formulas R 3 -X-Nu (wherein Nu represents a nucleofuge group), R 3 - N = C = O or R 3 -N = C = S, and optionally subsequent replacement of a carbonyl oxygen atom with sulfur by methods known in the art, to give a compound of general formula (I). The substituents R 1 to R 12 have the meanings given above.
Der Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe im oben angegebenen Schritt b) kann beispielsweise dadurch realisiert werden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren (nucleophile Substitution) in das entsprechende Azid umgewandelt wird, welches unter geeigneten Bedingungen zum primären Amin der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden kann.The replacement of the hydroxy against the amino group in the above-mentioned step b) can be realized, for example, by converting the compound of the general formula (III) into the corresponding azide by methods known in the art (nucleophilic substitution) which can be converted under appropriate conditions Conditions to the primary amine of the general formula (IV) can be reduced.
Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der Aminogruppe besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Burgess-Reagenz (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890) und anschließender Spaltung des entstehenden Heterocyclus, welches nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zugänglich ist.A further possibility for introducing the amino group consists in the reaction of the compound of the general formula (III) with Burgess reagent (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890) and subsequent cleavage of the resulting heterocycle, which method known in the art is accessible.
Der in Schritt c) beschriebene optionale Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel ist im Stand der Technik bekannt und kann beispielsweise durch Reaktion mit Lawesson-Reagenz oder Phosphorpentasulfid erreicht werden.The optional replacement of a carbonyl oxygen atom with sulfur described in step c) is known in the art and can be achieved, for example, by reaction with Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide.
Als nucleofuge Gruppen Nu in der in Schritt c) verwendeten Verbindung R3-X-Nu sind beispielsweise Halogenatome oder Abgangsgruppen wie beispielsweise die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe geeignet. Die Verbindungen R3-X-Nu gehören somit beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, oder Sulfinsäurehalogenide oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der Chlorameisensäure, der Toluolsulfonsäure, der Methylsulfonsäure und der Trifluormethylsulfonsäure.As nucleofugic groups Nu in the compound R 3 -X-Nu used in step c), for example, halogen atoms or leaving groups such as, for example, the acetate, tosylate, mesylate or triflate group are suitable. The compounds R 3 -X-Nu thus belong, for example, to the classes of the carboxylic acid, sulfonic acid, or sulfinic acid halides or the mixed anhydrides of these acids, as well as to the esters of chloroformic acid, toluenesulfonic acid, methylsulfonic acid and trifluoromethylsulfonic acid.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin reduziert wird.A further process according to the invention (process B) for the preparation of compounds of the general formula (I) comprises reacting a compound of the general formula (IV) as described above with a compound of the general formula R 3 -CHO and the resulting imine is reduced.
Schließlich besteht ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat.Finally, another process according to the invention (process C) for the preparation of compounds of general formula (I) is that a compound of general formula (IV), as described above, with phosgene or Thiophosgen is reacted, and the resulting isocyanate or isothiocyanate is then reacted with compounds of general formula R 3 -OH or R 3 -NH 2 to give a compound of general formula (I), wherein X is as defined in claim 1 meaning -C ( = O) -NH-, -C (= S) -NH- or -C (= O) -O-.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren D) zur Herstelllung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dassA further process according to the invention (process D) for the preparation of a compound of general formula (I) is characterized in that
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)a) a compound of the general formula (VI)
wobei R8 eine (CrCiO)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α- Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird, wherein R 8 is a (CrCi O ) alkyl group, with an α-ketocarboxylic acid or an α-ketocarboxylic acid ester of the general formula R 5 -C (= O) -COOR 13 in an ene reaction in the presence of an optionally chiral Lewis acid to form a compound the general formula (VII) is reacted,
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, in which R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10) -alkylidene group,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, undb) reducing the compound of general formula (VII) to an aldehyde of general formula (IIa), wherein R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10 ) - alkylidene group, and
c) der Aldehyd (IIa) analog dem oben angegebenen Verfahren A zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben.c) the aldehyde (IIa) is reacted analogously to the abovementioned process A to give a compound of the general formula (I) in which R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10 ) -alkylidene group.
Die Substituenten R1 bis R13 haben die oben angegebenen Bedeutungen.The substituents R 1 to R 13 have the meanings given above.
Verfahren zur selektiven Reduktion einer Carbonsäure bzw. eines Carbonsäureesters zum Aldehyd, wie in Schritt b) von Verfahren D verwendet, sind im Stand der Technik bekannt.Methods for the selective reduction of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester to the aldehyde, as used in step b) of method D, are known in the art.
Gegebenenfalls können in Verfahren D weitere Reaktionsschritte zur Modifikation von R7 und R8 eingeschlossen werden. So kann beispielsweise die (C1-C-10)- Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) hydriert werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich werden, in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)- Alkylgruppe darstellt.Optionally, in process D, further reaction steps for the modification of R 7 and R 8 may be included. Thus, for example, the (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can be hydrogenated, whereby compounds of general formula (I) are available in which one of R 7 and R 8 has the meaning of a hydrogen atom, whereas the other radical is a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
Die (Ci-C10)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) kann auch als Substrat für eine Hydrohalogenierung eingesetzt werden. Dabei entstehen als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Halogenatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)- Alkylgruppe darstellt.The (C 1 -C 10 ) -alkylidene group in the intermediate (IIa) can also be used as a substrate for a hydrohalogenation. Compounds of the general formula (I) are obtained as end products of the synthesis in which one of the radicals R 7 and R 8 has the meaning of a halogen atom, whereas the other radical represents a (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
Schließlich können an der (Ci-Cio)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) auch Cycloadditionsreaktionen durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind hier Cyclopropanierungsreaktionen, die als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liefern, in denen die Reste R7 und R8 gemeinsam mit dem Ring-Kohlenstoffatom die Bedeutung eines (gegebenenfalls substituierten) Cyclopropanrings haben.Finally, cycloaddition reactions can also be carried out on the (C 1 -C 10) -alkylidene group in the intermediate (IIa). Particularly preferred here are cyclopropanation reactions which, as end products of the synthesis, are compounds of the general formula (I) in which the radicals R 7 and R 8 together with the ring carbon atom have the meaning of an (optionally substituted) cyclopropane ring.
Es ist dem Fachmann unmittelbar einsichtig, dass diese Modifikationen an den Resten R7 und R8 im Verfahren D nicht zwingend auf der Zwischenstufe (IIa) durchgeführt werden müssen, sondern gegebenenfalls auch zu einem späteren Zeitpunkt in der Gesamtsynthese vorgenommen werden können. Diese Variationen in der Reihenfolge der Reaktionsschritte werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.It is immediately obvious to the person skilled in the art that these modifications to the radicals R 7 and R 8 in the process D need not necessarily be carried out on the intermediate (IIa), but may optionally also be carried out at a later time in the overall synthesis. These variations in the order of the reaction steps are also encompassed by the present invention.
Biologische AktivitätBiological activity
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.The anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). For this purpose, the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears. The test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours, ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration. The compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]- Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3L ein IC50(GR) = 36 nM und IC50(PR) > 1 μM gemessen. Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).The binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) and other steroid hormone receptors (mineral corticoid receptor (MR), progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR)) is checked using recombinant receptors. Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays. In comparison with the reference substance [ 3 H] -dexamethasone, the substances show a high affinity for GR. Thus, an IC 50 (GR) = 36 nM and IC 50 (PR)> 1 μM was measured for the compound from Example 3L. As a major molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids, the GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is brought about by an interaction of the GR with other transcription factors, eg AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3E zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 1 μmol bei einer 11 %igen Effizienz bezüglich [3H]- Dexamethason als Standard.The compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1. The concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits. The compound of Example 3E showed inhibition of IC 50 (IL8) = 1 μmol at 11% efficiency with respect to [ 3 H] -dexamethasone as a standard.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. The reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids). A key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids. To measure the TAT induction, the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver removed and the TAT activity in the Homogenate measured. The compounds of the general formula (I) do not or only to a limited extent induce the tyrosine aminotransferase in doses in which they have an antiinflammatory effect in this test.
Medizinische Indikationen Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren, besonders bevorzugt Menschen, Verwendung finden.Medical indications Because of their anti-inflammatory and additional anti-allergic, immunosuppressive and anti-proliferative action, the compounds of general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, especially mammals, more preferably humans.
Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen: (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:The term "DISEASE" refers to the following indications: (i) lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale- Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma
- Bronchitis unterschiedlicher Genese- Bronchitis of different origin
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,- All forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem- All forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck- Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(ii) Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumaticaAll forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
- Reaktive Arthritis- Reactive arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese- Inflammatory soft tissue diseases of other causes
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)- Arthritic symptoms in degenerative joint disease (arthrosis)
- Traumatische Arthritiden- Traumatic arthritis
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom- collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, still syndrome, Felty syndrome
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis(iii) allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: - All forms of allergic reactions, eg Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)(iv) Vasculitis
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum- Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(v) Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)- Atopic dermatitis (especially in children)
- Psoriasis- psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.Erythematous diseases triggered by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc.
- Bullöse Dermatosen- Bull's-eye dermatoses
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,- diseases of the lichenoid type,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)- pruritus (eg allergic genesis)
- Seborrhoisches Ekzem- Seborrheic dermatitis
- Rosacea- Rosacea
- Pemphigus vulgaris- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme- Erythema exudative multiforme
- Balanitis- balanitis
- Vulvitis- vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata- Hair loss like alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome- Cutaneous T - cell lymphomas
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Nephrotisches Syndrom- Nephrotic syndrome
- Alle Nephritiden- All nephritis
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert- Acute liver cell decay - Acute hepatitis of various causes, eg viral, toxic, drug-induced
- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis- Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(viii) Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)- regional enteritis (Crohn's disease)
- Colitis Ulcerosa- Ulcerative colitis
- Gastritis- Gastritis
- Refluxoesophagitis- Reflux esophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue- Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(ix) proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Analekzem- Anal eczema
- Fissuren- fissures
- Hämorrhoiden- Hemorrhoids
- idiopathische Proktitis- idiopathic proctitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(x) eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,- allergic keratitis, uveitis, iritis,
- Konjunktivitis- conjunctivitis
- Blepharitis- Blepharitis
- Neuritis nervi optici- Neuritis nervi optici
- Chorioditis- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xi) diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen- allergic rhinitis, hay fever
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.- otitis externa, e.g. due to contact problems, infection etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:- Otitis media (xii) neurological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem- Cerebral edema, especially tumor-related cerebral edema
- Multiple Sklerose- Multiple sclerosis
- akute Encephalomyelitis- Acute encephalomyelitis
- Meningitis- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfevarious forms of seizures, e.g. BNS-seizures
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xiii) Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Erworbene hämolytische Anämie- Acquired hemolytic anemia
- Idopathische Thrombocytopenia- Idopathic thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xiv) tumors associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Akute lymphatische Leukämie- Acute lymphocytic leukemia
- Maligne Lymphome- Malignant lymphomas
- Lymphogranulomatosen- Lymphogranulomatoses
- Lymphosarkome- Lymphosarcomas
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom- Extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xv) Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Endokrine Orbitopathie- endocrine orbitopathy
- Thyreotoxische Krise- Thyrotoxic crisis
- Thyreoiditis de Quervain- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis- Hashimoto's thyroiditis
- Morbus Basedow- Graves' disease
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvi) Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xvii) Severe shock states, eg, anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii) emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.- e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago(xix) Pain in inflammatory genesis, e.g. lumbago
(xx) Substitutionstherapie bei:(xx) replacement therapy in:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom- congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.Acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitaris- mus- congenital secondary adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..Acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors etc ..
Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel I bei den folgenden Erkrankungen:Particularly effective are drugs containing stereoisomers of general formula I in the following diseases:
1. Lungenerkrankungen1. lung diseases
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen2. rheumatic diseases / autoimmune diseases
3. dermatologische Erkrankungen3. dermatological diseases
4. degenerative Gelenkserkrankungen4. degenerative joint diseases
5. Gefäßentzündungen5. Vascular inflammation
6. graft versus host disease6. graft versus host disease
7. schwere SchockzuständeSevere shock states
8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen8. Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes
9. entzündungsbedingter Schmerz.9. inflammatory pain.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).In addition, the compounds of general formula (I) according to the invention for the treatment and prophylaxis of other disease states not mentioned above can be used for the synthetic glucocorticoids today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Die zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.The aforementioned indications are described in detail in Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z.B. Größe, Gewicht, Geschlecht etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.For the therapeutic effect in the above disease states, the appropriate dose is different and depends for example on the potency of the compound of general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the type and the severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.The invention also relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
Die Erfindung liefert weiterhinThe invention further provides
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert);(i) the use of one of the compounds of the general formula (I) according to the invention or mixtures thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory processes, and in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above);
(ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen, verabreicht wird, der eine solche Behandlung benötigt;(ii) a method for the treatment or prevention of inflammatory processes, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which method comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula (I) wherein the amount is the disease or symptoms facilitated or suppressed, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, more preferably a human, in need of such treatment;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.(iii) a pharmaceutical composition for anti-inflammatory, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), wherein the composition comprises one of the compounds of general formula (I) according to the invention or mixtures thereof and optionally at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.In general, satisfactory results are expected in animals when the daily doses range from 1 μg to 100,000 μg of the compound of the invention per kg of body weight. For larger mammals, such as humans, a recommended daily dose is in the range of 1 μg to 100,000 μg per kg of body weight. Preferred is a dose of 10 to 30,000 μg per kg body weight, more preferably a dose of 10 to 10,000 μg per kg body weight. For example, this dose is conveniently administered several times a day. For the treatment of an acute shock (e.g., anaphylactic shock), single doses well above the above doses may be given.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln,The formulation of the pharmaceutical preparations based on the compounds according to the invention is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.Diluents, Geschmackskorrigentien, coloring agents, etc., processed and converted into the desired application form. Reference may be made to Remington 's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions in question.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.For parenteral administration, injection and infusion preparations are possible.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.For intramuscular injection, aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used. For rectal administration, the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (eg in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.For pulmonary administration of the new compounds, these can be used in the form of aerosols and inhalants.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.For local application to the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses, the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For topical application, formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions or solutions are possible. The dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehören zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischer Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.The invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden.If appropriate, the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszu- stände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:The invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions wherein a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more Medicaments for the treatment of one of the above-mentioned conditions. For example, for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), asthma or allergic rhinitis, a compound of general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition. Where such a combination is administered by inhalation, the drug to be combined may be selected from the following list:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;A PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;• a selective ß.sub2. Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropium- bromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;A muscarinic receptor antagonist (for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist) such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder• a modulator of chemokine receptor function (such as a CCR1 receptor antagonist); or
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.• an inhibitor of p38 kinase function.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können. BeispieleFor another object of the present invention, such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally. Examples
Die in den untenstehenden Beispielen verwendete c/s/frans-Nomenklatur bezieht sich auf die Stellung der Substituenten in 1- und 2-Position des gesättigten Ringes des Tetrahydronaphthalinsystems. Dabei bedeutet eis, dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in axialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in äquatorialer Position befindet; oder dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in äquatorialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in axialer Position befindet. Entsprechend bedeutet trans, dass sich die beiden jeweils höchstrangigen Substituenten am Kohlenstoffatom 1 und Kohlenstoffatom 2 entweder beide in axialer Position oder beide in äquatorialer Position befinden.The c / s / frans nomenclature used in the examples below refers to the position of the substituents in the 1- and 2-positions of the saturated ring of the tetrahydronaphthalene system. In this case, ice means that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2 is in the equatorial position; or that the highest-ranking substitute (according to the Cahn-Ingold-Prelog definition) is in the axial position at the carbon atom 1 in the equatorial position and the highest-ranking substituent at the carbon atom 2. Accordingly, trans means that the two highest-ranking substituents on carbon atom 1 and carbon atom 2 are either both in axial position or both in equatorial position.
Beispiel 1 : Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ö-Fluoro-δ-methoxy^^-dimethyl^-trifluoromethyl-I ^.S.Φtetrahydro-naphthalin-i ^- diol (eis- und frans-lsomere)Example 1: Synthesis of Compounds of the General Formula (III) δ-Fluoro-δ-methoxy-β-dimethyl-trifluoromethyl-1-phthalo-naphthalene-1-diol (cis and frans isomers)
1.75 g (5.67 mmol) 4-(3-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-pentanal wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und 2.6 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben. Die Reaktion wird 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung dreimal mit Toluol im Vakuum eingeengt und anschließend chromatographisch gereinigt: 1.28 g c/s-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2-diol und 300 mg frans-6-Fluoro-5- methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-i ,2-diol (90%). c/s-β-Fluoro-δ-methoxy^^-dimethyl^-trifluoromethyl-I ^.S^-tetrahydro-naphthalin- 1 ,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.45 (s, 3H), 1 ,59 (s, 3H), 1.81(d, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 2.56 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.94 (d, 3H), 5.03 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H)1 7.31 (ddd, 1 H). frans-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 ,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.83 (dd, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 (d, 1 H), 3.95 (d, 3H), 4.68 (dd, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 2H). Analog der obigen Vorschrift werden folgende Verbindungen erhalten:1.75 g (5.67 mmol) of 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-pentanal are dissolved in 20 ml of dichloromethane and 2.6 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction is stirred for 24 h under nitrogen atmosphere at room temperature. For workup, the reaction solution is concentrated three times with toluene in vacuo and then purified by chromatography: 1.28 gc / s-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthalene -1,2-diol and 300 mg of frans-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-diol (90%) , c / s-β-fluoro-δ-methoxy ^^ -dimethyl-trifluoromethyl-1- ^ S-tetrahydronaphthalene-1,2-diol: 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.45 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.81 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.94 (d, 3H), 5.03 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H) 1 7.31 (ddd, 1H). Frans-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-diol: 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.52 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 4.68 (dd, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H). Analogously to the above rule, the following compounds are obtained:
6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2- diol (eis- und frans-lsomerengemisch)6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-diol (mixture of cis and vanes isomers)
7-Methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-i ,2-diol (cis- und frans-lsomerengemisch)7-Methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-diol (cis and frans isomer mixture)
Beispiel 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):Example 2 Synthesis of Compounds of General Formula (IV):
Beispiel 2A: c/s-1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-olExample 2A: c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
a) Z-Fluoro-e-methoxy-δ.δ-dimethyl^^-dioxo-Sa-trifluoromethyl-Sa^.δ.θb- tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1- carbonsäurebenzylestera) Z-fluoro-e-methoxy-δ, δ-dimethyl, ω-dioxo-Sa-trifluoromethyl-Sa ^, δ, θ-tetrahydro-3-oxy-2lambda * 6 * -thia-1-aza-cyclopenta [ a] naphthalene-1-carboxylic acid benzyl ester
2.00 g (6.48 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 ,2-diol und 5.12 g (16.2 mmol) Burgess-Reagenz werden in 50 ml THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 7 h bei 65 - 70 0C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt: 1.66 g (51%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.54 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.01 (d, 1 H), 2.29 (d, 1 H), 3.95 (d, 3H), 5.36 (d, 1 H), 5.44 (d, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 5H).2.00 g (6.48 mmol) of 6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-diol and 5.12 g (16.2 mmol) of Burgess's reagent dissolved in 50 ml of THF and stirred under nitrogen atmosphere for 7 h at 65-70 0 C and then for 12 h at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography: 1.66 g (51%). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.54 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 5.36 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.35-7.42 (m, 5H ).
b) c/s-1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-olb) c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
1.2 g (2.38 mmol) 7-Fluoro-6-methoxy-5,5-dimethyl-2,2-dioxo-3a-trifluoromethyl- 3a,4,5,9b-tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1- carbonsäurebenzylester werden in 12 ml Dioxan gelöst, mit 8 ml 4 N HCI-Lösung versetzt und zweimal 20 min bei 250 Watt und 140 0C in der Mikrowelle behandelt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand bei 0 0C mit 4 N Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt: 41% des gewünschten Produkts.1.2 g (2.38 mmol) of 7-fluoro-6-methoxy-5,5-dimethyl-2,2-dioxo-3a-trifluoromethyl-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3-oxy-2lambda * 6 * thia Benzyl 1-aza-cyclopenta [a] naphthalene-1-carboxylate are dissolved in 12 ml of dioxane, treated with 8 ml of 4N HCl solution and microwaved twice for 20 minutes at 250 watts and 140 ° C. For workup, the solution is concentrated in vacuo, the residue at 0 0 C with 4 N sodium hydroxide solution adjusted to pH 14 and extracted three times with ethyl acetate. The The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure: 41% of the desired product.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.78 (s, 1 H), 1.95 (d, 1 H), 3.83 (d, 3H), 4.03 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.95 (d, 1H), 3.83 (d, 3H), 4.03 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H).
Beispiel 2B: tränst -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-olExample 2B: Acid-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
a) 1 -Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-2-ola) 1-azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
Zur Lösung von 130 mg (0.422 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 ,2-c/s-diol in 4.5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 420 mg (1.27 mmol) Tetrabromkohlenstoff und 454 mg (1.14 mmol) 1 ,2-Bis-(diphenylphoshino)ethan (DiPhos) zugegeben. Analog kann bei dieser Reaktion anstelle vom 1 ,2-c/s-Diol auch vom entsprechenden 1 ,2-c/s/fraA7s-Diol-Gemisch ausgegangen werden. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml Ether zugegeben, 5 min gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt: 200 mg Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.To dissolve 130 mg (0.422 mmol) of 6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1,2-c / s-diol in 4.5 At room temperature under nitrogen atmosphere, 420 mg (1.27 mmol) of carbon tetrabromide and 454 mg (1.14 mmol) of 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (DiPhos) are added at room temperature to dichloromethane. Analogously, in this reaction, instead of the 1, 2-c / s-diol also be assumed by the corresponding 1, 2-c / s / fraA7s-diol mixture. After stirring for 3 h at room temperature, 20 ml of ether are added, stirred for 5 min, the resulting precipitate was filtered off, washed with ether, the solvent was concentrated in vacuo: 200 mg of crude product, which is used without further purification in the subsequent reaction.
190 mg (0.512 mmol) Rohprodukt werden mit 2 ml einer Natriumazid-haltigen DMSO-Lösung (150 mg Natriumazid in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt) versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 40-45 0C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung werden 5 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt: 80 mg der Titelverbindung.190 mg (0.512 mmol) of crude product are mixed with 2 ml of a sodium azide-containing DMSO solution (150 mg of sodium azide in 5 ml of dimethyl sulfoxide are stirred for 24 h at room temperature). The reaction solution is stirred for 3 h at room temperature and for 3 h at 40-45 0 C under nitrogen atmosphere. For workup, 5 ml of water are added to the reaction mixture and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried on sodium sulfate, filtered off, concentrated in vacuo and purified by column chromatography: 80 mg of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.84 (dd, 1 H), 1.97 (s, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 3.98 (d, 3H), 4.48 (d, 1 H)1 6.93 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H). b) frans- 1 -Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2- ol 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.84 (dd, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.25 (d, 1H), 3.98 (d, 3H), 4.48 (d, 1H) 1 6.93 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H). b) Frans-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol
Zur Lösung von 1.22 g (3.66 mmol) 1-Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol und 450 mg (8.42 mmol) Ammoniumchlorid in 9.7 ml Ethanol und 3.3 ml Wasser werden 311 mg (4.76 mmol) Zink-Pulver zugegeben und anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 min bei 900C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 25 ml Essigester und 1.22 ml Ammoniaklösung zugegeben, 5 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt: 950 mg der Titelverbindung.To dissolve 1.22 g (3.66 mmol) of 1-azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ol and 450 mg ( 8.42 mmol) of ammonium chloride in 9.7 ml of ethanol and 3.3 ml of water are added 311 mg (4.76 mmol) of zinc powder and then stirred under nitrogen atmosphere at 90 0 C for 30 min. After cooling to room temperature, 25 ml of ethyl acetate and 1.22 ml of ammonia solution are added, stirred for 5 min and filtered. The filtrate is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography: 950 mg of the title compound.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.61 (dd, 1 H), 1.77 (bs, 2H), 2.20 (d, 1 H), 3.84 (d, 3H), 3.88 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ / ppm = 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.61 (dd, 1H), 1.77 (bs, 2H), 2.20 (d, 1 H), 3.84 (d, 3H), 3.88 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H).
Beispiel 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)Example 3 Synthesis of Compounds of General Formula (I)
Beispiel 3A: Naphthalin-2-carbonsäure-(c/s -6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amidExample 3A: Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 yl) -amide
Zu einer Lösung von c/s-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (100 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.8 mL) werden nacheinander eine Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (73 mg, 0.60 mmol) in DMF (0.4 mL) und eine Lösung von 2-Naphthalincarbonsäurechlorid (84 mg, 0.44 mmol) in DMF (0.8 mL) gegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden Natriumhydrogencarbonat- Lösung (3 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) und Ethylacetat (6 mL) zugegeben, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Ein Drittel des resultierenden Rohprodukts wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 28 mg der Titelverbindung. HPLC: 3.4 min (Methode A).To a solution of c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol (100 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.8 mL) are successively added a solution of 4-dimethylaminopyridine (73 mg, 0.60 mmol) in DMF (0.4 mL) and a solution of 2-naphthalenecarboxylic acid chloride (84 mg, 0.44 mmol) in DMF (0.8 mL) and the resulting mixture stirred overnight at room temperature. For workup, add sodium bicarbonate solution (3 mL, half-saturated solution in water) and ethyl acetate (6 mL), extract, isolate the organic phase, and concentrate. One third of the resulting crude product is purified by HPLC-MS to give 28 mg of the title compound. HPLC: 3.4 min (Method A).
MS (ESI): m/z 461.MS (ESI): m / z 461.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (broad s), 3.97 (s br, 3H), 5.67 (d, 1 H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (m, 4H), 8.36 (s, 1 H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ / ppm = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (broad s), 3.97 (s br, 3H) , 5.67 (d, 1H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (m, 4H), 8.36 (s, 1H).
Beispiel 3B: Naphthalin-2-carbonsäure-(c/s-6-fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2- trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 -yl)-amidExample 3B: Naphthalene-2-carboxylic acid (c / s-6-fluoro-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) amide
Die restlichen zwei Drittel des Rohprodukts aus der oben beschriebenen Synthese von Beispiel 3A werden in Dichlormethan gelöst (0.5 ml_), auf -400C abgekühlt, bei dieser Temperatur Bortribromid-Lösung (1 ml_, 1.0 M in Dichlormethan, 1.0 mmol) zugegeben und über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird im Eisbad mit Kaliumcarbonat-Lösung (1.5 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) versetzt, die resultierende Mischung im Eisbad für 15 min. gerührt, mit Ethylacetat (3 mL) verdünnt, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Der Rückstand wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 88 mg der Titelverbindung. The remaining two thirds of the crude product from the above-described synthesis of Example 3A is dissolved in dichloromethane (0.5 mL), cooled to -40 0 C, at this temperature, boron tribromide solution (1 ml_, 1.0 M in dichloromethane, 1.0 mmol) was added and heated to room temperature overnight with stirring. For workup, in an ice bath with potassium carbonate solution (1.5 mL, half-saturated solution in water), the resulting mixture in an ice bath for 15 min. stirred, diluted with ethyl acetate (3 mL), extracted, the organic phase isolated, and concentrated. The residue is purified by HPLC-MS to give 88 mg of the title compound.
HPLC: 3.1 min (Methode A). HPLC: 3.1 min (Method A).
MS (ESI): m/z 447.MS (ESI): m / z 447.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ/ppm = 1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 5.43 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 6.88-7.03 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.37 (s, 1 H). 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ / ppm = 1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.66 (d, 1 H), 6.88-7.03 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.37 (s, 1 H).
In Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen 3A und 3B wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten:In analogy to Examples 3A and 3B described above, the following compounds of general formula (I) were obtained:
E 1 -c/s-6-Fluor-2-hydroxy-5- 476 3.4 min. methoxy-4,4-dimethyl-2- (Methode A) trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-3-naphthalen-2- yl-hamstoff E 1 -c / s-6-fluoro-2-hydroxy-5- 476 3.4 min. methoxy-4,4-dimethyl-2- (method A) trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -3-naphthalene-2-yl-urea
F 1 -(c/s-6-Fluor-2-hydroxy-5- 476 3.3 min. methoxy-4,4-dimethyl-2- (Methode A) trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-3-naphthalen-1 - yl-harnstoffF 1 - (c / s-6-fluoro-2-hydroxy-5-476 3.3 min methoxy-4,4-dimethyl-2- (Method A) trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 1 -yl) -3-naphthalene-1-yl urea
G Benzofuran-5-carbonsäure-(c/s- 451 3.2 min. 6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amidG Benzofuran-5-carboxylic acid (c / s-451 3.2 min, 6-fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Method A) dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl) -amide
H Benzofuran-2-carbonsäure-(c/s- 451 3.3 min. 6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amidH Benzofuran-2-carboxylic acid (c / s-451 3.3 min, 6-fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Method A) dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl) -amide
I Naphthalen-2-sulfonsäure-(c/s-6- 498 3.5 min. fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Methode A) dimethyl-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl)-amidI naphthalene-2-sulfonic acid (c / s-6- 498 3.5 min fluoro-2-hydroxy-5-methoxy-4,4- (Method A) dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl) -amide
Beispiel 4: Synthese von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Example 4 Synthesis of Further Compounds of General Formula (I)
Beispiel 4: 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyi-i -[(pyrazoio[1 ,5-ajpyridin-3yimethyl)- amino]-2-trifluoιrnethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol, (c/s-lsomer)Example 4: 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-i - [(pyrazolo [1,5-alipyridin-3-ylmethyl) amino] -2-trifluoro-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 -ol, (c / s isomer)
c/s-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydronapthalin-2-ol (62 mg, 0.20 mmol) und Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- carbaldehyd (30 mg (0.20 mmol) werden in XyIoI (5.0 mL) gelöst, mit Titantetraethylat (0.085 mL, 0.40 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 150 0C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol (1.0 mL) und Tetrahydrofuran (1.0 mL) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (22 mg, 0.58 mmol) versetzt. Die Reaktion wird nach 3 Stunden bei Raumtemperatur durch Zugabe von Wasser zum Abbruch gebracht. Methanol und Tetrahydrofuran werden im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und anschließender chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan-Ethylacetat 3:7) werden 26 mg der Titelverbindung erhalten. c / s-1-amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronapthalin-2-ol (62 mg, 0.20 mmol) and pyrazolo [1 , 5-a] pyridine-3-carbaldehyde (30 mg (0:20 mmol) are dissolved in xylene (5.0 mL), with titanium tetraethylate (0.085 mL, 0:40 mmol) and stirred for 3 hours at 150 0 C. After removing the solvent the residue was taken up in methanol (1.0 mL) and tetrahydrofuran (1.0 mL) and sodium borohydride (22 mg, 0.58 mmol) was quenched after 3 hours at room temperature by the addition of water and methanol and tetrahydrofuran were removed in vacuo The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phase is dried over sodium sulfate After removal of the solvent and subsequent chromatographic purification (silica gel, hexane-ethyl acetate 3: 7), 26 mg of the title compound are obtained.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ/ppm = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.85 (d, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 3.83 (d, 3H), 3.94 (s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 4.06 (d, 1 H), 5.92 (br, 1 H), 6.85 (td, 1 H), 7.07-7.23 (m, 3H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H). 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ / ppm = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.85 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 3.83 ( d, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.92 (br, 1H), 6.85 (td, 1H), 7.07-7.23 (m , 3H), 7.63 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
Beschreibunq der HPLC-MethodenDescriptions of the HPLC methods
Methode A:Method A:
Waters Alliance 2795, Waters Photo Diode Array 2996 (200-320 nm), Micromass ZQ; Säule Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min.Waters Alliance 2795, Waters Photo Diode Array 2996 (200-320nm), Micromass ZQ; Column Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% acetonitrile (0.01% formic acid) in water (0.01% formic acid) (4.5 min), 90% acetonitrile (0.01% formic acid) in water (0.01% formic acid) (2 min); Flow rate 0.8 mL / min.
Methode B:Method B:
Waters Pump 515, Waters Dual Absorbance Detector 2487 (254 nm), Micromass ZQ; Säule X-Terra (150x4.6 mm, 5 μm); Gradient 54-95% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01% Ameisensäure) (10 min.); Flußrate 1 mL/min.Waters Pump 515, Waters Dual Absorbance Detector 2487 (254 nm), Micromass ZQ; Column X-Terra (150x4.6 mm, 5 μm); Gradient 54-95% acetonitrile (0.01% formic acid) in water (0.01% formic acid) (10 min); Flow rate 1 mL / min.
Methode C:Method C:
Waters Pump 616, Hitachi L-4000 (254 nm); Säule Chromasil C8 (150x4,6 mm, 5 μm); Gradient 30-95% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (15 min.), 95% Acetonitril (0.01% Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (15 min.); Flußrate 1 mL/min.Waters Pump 616, Hitachi L-4000 (254 nm); Column Chromasil C8 (150x4.6 mm, 5 μm); Gradient 30-95% acetonitrile (0.01% formic acid) in water (0.01% formic acid) (15 min.), 95% acetonitrile (0.01% formic acid) in water (0.01% formic acid) (15 min.); Flow rate 1 mL / min.
Methode D:Method D:
Hewlett-Packard 1100 Pump, HP1100 Detector (200-320 nm), Micromass PLCZ; Säule Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01% Trifluoressigsäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01 % Trifluoressigsäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min. Hewlett-Packard 1100 Pump, HP1100 Detector (200-320nm), Micromass PLCZ; Column Micra NPS ODS 2 (33x4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0-90% acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid) in water (0.01% trifluoroacetic acid) (4.5 min), 90% acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid) in water (0.01% trifluoroacetic acid) (2 min); Flow rate 0.8 mL / min.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),1. Compounds of the general formula (I)
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C|-Cιo)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den GruppenR 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 4) -alkoxy group, a (C 1 -C 4) -alkylthio group, or a (C 1 -C 5 ) Perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups
-0-(CHz)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i-,-O- (CHz) n -O-, -O- (CHz) n -CH 2 -, -O-CH = CH-, - (CH 2 ) n + 2 -, - NH- (CH 2 ) n + i- .
-N(C1-C3-alkylHCH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oderForm -N (C 1 -C 3 -alkylHCH 2 ) n + i-, and -NH-N = CH-, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbartenCarbon atoms and / or nitrogen atoms with directly adjacent
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,Ring carbon atoms are linked,
»11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine»11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, oder eineCyano group, an optionally substituted (Ci-C-ιo) alkyl group, a (CrCio) alkoxy, a (CrCio) alkylthio group, or a
(C1-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,(C 1 -C 5 ) - perfluoroalkyl group,
R 12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eineR 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3Cyano group, an optionally substituted (C-ι-Cio) alkyl group, or a (C r Cio) alkoxy, is an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierteHalogen atoms, and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
Ci-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind ausC 1 -C 10 -alkyl group, an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally selected from one or more groups independently selected
(CrC5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,(C 1 -C 5 ) -alkyl groups which may themselves be optionally substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13 groups,
(Ci-CsJ-Alkoxygruppen,(C CsI alkoxy
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, undHalogen atoms, hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, and
Exomethylengruppen, substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,Exomethylene groups, substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group, this group linked via any position with the group X. and is optionally hydrogenated at one or more sites, R 4 is a hydroxy group, an -OR 10 group or an -O (CO) R 10 group,
R5 eine (CrCio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (d-C8)Alkyl-(C3- C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine (CrC8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)- Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (CrCa)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1 bis 2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (CrC8)Alkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2- C8)Alkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydro- naphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,R 5 is a (CrCio) alkyl group which is optionally partially or completely fluorinated, a (C 3 -C 7) cycloalkyl group, a (dC 8) alkyl (C 3 - C 7) cycloalkyl group, a (C 2 -C 8) Alkenyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a heterocyclyl group, a (C 1 -C 8 ) alkylheterocyclyl group, a (C 2 -C 8 ) alkenyl heterocyclyl group, an aryl group, a (C 1 -C 6) alkylaryl group, a (C 2 -C 8 ) alkenylaryl group a (C 2 -C 8) alkynylaryl group, an optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (-C 5) - alkyl groups, 1 to 2 (Ci-C5) -alkoxy groups, 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 2 exomethylene groups substituted 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atom containing mono- or bicyclic heteroaryl group, a (-C 8) alkylheteroaryl group, a (C 2 -C 8) Alkenylheteroarylgruppe or ( C 2 -C 8 ) alkynyl heteroaryl group, wherein this group is linked via any position with the tetrahydronaphthalene system and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe ist,R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group,
R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (CrCio)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oderR 7 and R 8 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a cyano group, together a (C 1 -C 4) -alkylidene group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system an optionally substituted (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl ring; or
R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(C1-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oderR 6 and R 7 together form a fused five to eight membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (C r C 5 ) alkyl groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) - alkoxy groups, and / or 1 to 4 halogen atoms substituted form; or
R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (d-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;R 1 and R 8 together form a fused five to eight membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (dC 5 ) alkyl groups, 1 to 2 (C 1 -C 5 ) alkoxy groups and / or 1 to 4 halogen atoms is substituted;
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (CrC5)-Alkyl oder -(CO)-(CrC5)-Alkyl bedeuten,R 9 and R 9a are independently a hydrogen atom, (-C 5) alkyl or - (CO) - (C r C 5) -alkyl,
R10 eine (C-ι-C10)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,R 10 denotes a (C 1 -C 10 ) -alkyl group or an arbitrary hydroxy-protecting group,
R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, undR 13 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, and
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)n,- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)P- (wobei p = 1 , 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)- Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)P- darstellen kann; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches vonX is a group -C (= O) -, -C (= S) -, -C (= O) -NH-, -C (= S) -NH-, -S (O) n , - (where m = 1 or 2), -C (= O) -O-, -C (= S) -O- or a group - (CH 2 ) P - (where p = 1, 2 or 3), where when X contains a carbonyl or thiocarbonyl function, this function is linked to the group -NH- in the general formula (I), with the proviso that when R 3 is an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, X can not represent a group - (CH 2 ) P -; in the form of any stereoisomer or mixture of
Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat. stereoisomers; or as a pharmacologically acceptable salt or derivative.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei2. Compounds according to claim 1, wherein
X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.X is a group -C (= O) -, -C (= O) -NH-, -SO 2 - or -CH 2 -.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein
R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist.R 4 is a hydroxy group or a group -OR 10 .
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei4. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R5 eine (d-Cio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, darstellt.R 5 represents a (C 1 -C 10) alkyl group which is optionally partially or completely fluorinated.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei5. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden.R 7 and R 8 each represent a methyl group, or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene system form a cyclopropyl group.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei6. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei die gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Benzofuranyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-,7. Compounds according to claim 6, wherein the optionally substituted aryl or heteroaryl group is selected from the group consisting of naphthyl, benzofuranyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl , Dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, Thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-,Quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl,
Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-,Quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl,
Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.Dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, chromanyl, isochromanyl, benzimidazole or indolyl group.
8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.8. Compounds according to one of the preceding claims for the preparation of a medicament.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory processes.
10. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse bei einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht wird.A method for treating or preventing inflammatory processes in a patient, characterized in that a pharmaceutically effective amount of a compound of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 7 is administered to a patient in need of such treatment or prevention.
11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.11. Pharmaceutical preparations containing at least one compound according to any one of claims 1 to 7 and one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass12. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that
a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (H) a) an open-chain carbonyl compound of the general formula (H)
gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formeloptionally with addition of an inorganic or organic acid or Lewis acid to a compound of the general formula
(III)(III)
zyklisiert wird, is cyclized
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) durch Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)b) the compound of the general formula (III) by replacing the hydroxyl group with the amino group to give a compound of the general formula (IV)
überführt wird; und is transferred; and
c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei die Substituenten R1 bis R12 und X die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.c) the compound of the general formula (IV) by reaction with a compound selected from compounds of the general formulas R 3 -X-Nu (wherein Nu represents a nucleofuge group), R 3 -N = C = O or R 3 -N = C = S, and optionally subsequent replacement of a carbonyl oxygen atom with sulfur, to give a compound of general formula (I), where the substituents R 1 to R 12 and X have the meanings given in claims 1 to 7.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-(CH2)v-CHO (wobei v = 0, 1 oder 2 ist) umgesetzt und das entstehende Imin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -(CH2)P- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.13. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that a compound of general formula (IV) as described in claim 12, with a compound of general formula R 3 - (CH 2 ) v-CHO (wherein v = 0, 1 or 2) is reacted and the resulting imine is hydrogenated to a compound of general formula (I), wherein X has the meaning given in claim 1 - (CH 2 ) P - and the substituents R 1 to R 12 have the meanings given in claims 1 to 7.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.14. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that a compound of general formula (IV) as described in claim 12, is reacted with phosgene or thiophosgene, and the resulting isocyanate or isothiocyanate subsequently with Compounds of general formula R 3 -OH or R 3 -NH 2 is converted to a compound of general formula (I), wherein X is as defined in claim 1 meaning -C (= O) -NH-, -C (= S) -NH- or -C (= O) -O- and the substituents R 1 to R 12 have the meanings given in claims 1 to 7.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass15. A process for the preparation of a compound according to any one of claims 1 to 7, characterized in that
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)a) a compound of the general formula (VI)
(VI) wobei R8 eine (CrCio)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α- Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird,(VI) wherein R 8 is a (C r Cio) alkyl group, with an α-ketocarboxylic acid or an α-ketocarboxylic acid ester of the general formula R 5 -C (= O) -COOR 13 in an ene reaction in the presence of an optionally chiral Lewis acid to a Compound of the general formula (VII) is reacted,
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, wherein R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10) -alkylidene group,
b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird,b) reducing the compound of general formula (VII) to an aldehyde of general formula (IIa),
worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)- Alkylidengruppe haben, und wherein R 7 and R 8 together have the meaning of a (C 1 -C 10) -alkylidene group, and
c) der Aldehyd (IIa) analog dem in Anspruch 12 angegebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (CrCiO)-Alkylidengruppe haben,is reacted c) the aldehyde (IIa) analogously to the method indicated in claim 12 to a compound of general formula (I) wherein R 7 and R 8 together have the meaning of a (CRCI O) alkylidene,
wobei die Substituenten R1 bis R13 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben. where the substituents R 1 to R 13 have the meanings given in claims 1 to 7.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),16. Use of compounds of the general formula (IV),
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.where the substituents R 1 to R 12 have the meanings given in claims 1 to 7 for the preparation of compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 7.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),17. Compounds of the general formula (IV),
wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben. where the substituents R 1 to R 12 have the meanings given in claims 1 to 7.
EP06742671A 2005-04-14 2006-04-13 Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics Withdrawn EP1868986A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005017326A DE102005017326A1 (en) 2005-04-14 2005-04-14 Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
PCT/EP2006/003781 WO2006108712A1 (en) 2005-04-14 2006-04-13 Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1868986A1 true EP1868986A1 (en) 2007-12-26

Family

ID=36608763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06742671A Withdrawn EP1868986A1 (en) 2005-04-14 2006-04-13 Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1868986A1 (en)
JP (1) JP2008535890A (en)
CN (1) CN101146765A (en)
CA (1) CA2598208A1 (en)
DE (1) DE102005017326A1 (en)
WO (1) WO2006108712A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1958934A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20120220590A1 (en) 2009-07-31 2012-08-30 Thombare Pravin S Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665443B1 (en) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires DERIVATIVES OF AMINO-4-METHYL-1-TETRALINES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION.
DE19723722A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nonsteroidal progestogens
DE10038639A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag New and known N-aryl 2-hydroxy-omega-arylalkanamide derivatives, useful e.g. for treating inflammatory diseases such as rheumatism

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006108712A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101146765A (en) 2008-03-19
JP2008535890A (en) 2008-09-04
DE102005017326A1 (en) 2007-03-29
CA2598208A1 (en) 2006-10-19
WO2006108712A1 (en) 2006-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1492771B1 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents
WO2006066950A2 (en) Tricyclic aminoalcohols, methods for producing the same and their use as anti-inflammatory agents
DE10038639A1 (en) New and known N-aryl 2-hydroxy-omega-arylalkanamide derivatives, useful e.g. for treating inflammatory diseases such as rheumatism
WO2005003098A1 (en) Heterocyclically substituted pentanol derivatives, method for the production thereof, and use thereof as anti-inflammatory agents
EP1572671A1 (en) Non-steroidal anti-inflammatory agents
US20070129359A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
EP1670778B1 (en) Rearranged pentanols, a method for the production thereof, and their use as antiphlogistics
EP1786823B1 (en) Alkylidene tetrahydronaphthalene derivatives, method for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1834948A1 (en) Tetrahydronaphtalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiinflammatory drugs
EP1861379A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, method for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005017286B3 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
US20070015761A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1868986A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics
DE102005018025A1 (en) New heterocyclic compounds which are cytokine interleukin-8 inhibitors useful for treating e.g., chronic obstructive lung disease, bronchitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, gastrointestinal disease and Crohn&#39;s disease
DE10346939A1 (en) New arylalkanol derivatives used for treating e.g. respiratory diseases, joint diseases, vascular inflammations, skin disorders, kidney and liver diseases and neurological diseases
DE102005014090A1 (en) 5H-Benzocycloheptender derivatives, process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
WO2006108713A2 (en) 1-amino-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthaline-2-ol derivates as anti-inflammatory agents
DE102004017662B3 (en) New 1-amino-tetrahydronaphthalene derivatives, useful for treatment of e.g. inflammation, bind with high selectivity to glucocorticoid receptors
DE102005018026B4 (en) Substituted styrenes, process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
EP1869013A1 (en) Substituted chroman derivatives, method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics
DE10330358A1 (en) New arylalkanol derivatives used for treating e.g. respiratory diseases, joint diseases, vascular inflammations, skin disorders, kidney and liver diseases and neurological diseases
DE102005020331A1 (en) New 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives are glucocorticoid receptor binders useful for treating inflammatory diseases e.g. alveolitis, Sjogren&#39;s syndrome, atopic dermatitis, acute lymphatic leukemia, rhinitis and emesis
DE102004025791A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
DE102005018024A1 (en) New benzazepine stereoisomeric compounds useful as glucocorticoid receptor inhibitors to treat e.g. inflammatory diseases, atopic dermatitis, tumors and eye diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070905

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20090916

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20091103