DE102005017326A1 - Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate der Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik ( DE 100 38 639 und WO 02/10143) sind offenkettige nicht-steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
    •
  • In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.ß
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a-Gruppe sind,
    oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, und -NH-N=CH- bilden,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, oder eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,
    R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, oder eine (C1-C10)-Alkoxygruppe ist,
    R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder
    eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    (C1-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen,
    (C1-C5)-Alkoxygruppen,
    Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und Exomethylengruppen,
    substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist,
    R5 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist,
    wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe ist,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (C1-C10)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder
    R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(C1-C5)- Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder
    R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden;
    R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-C5)-Alkyl oder -(CO)-(C1-C5)-Alkyl bedeuten,
    R10 eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
    R13 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C5)-Alkylgruppe bedeutet, und
    X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)m- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)p- (wobei p = 1, 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist,
    mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)-Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)p- darstellen kann;
    in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00050001
    worin die Substituenten R1 bis R12 die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, C1-C5-Alkoxygruppen, Halogen, -NR9R9a, eine teilweise oder vollständig fluorierte C1-C3-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.
  • Die Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Die Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5- sowie C1-C3-, C1-C8-, und C1-C10-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. C1-C5-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatomen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy- und Cyanogruppen.
  • Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2H5)2, -NH(C3H7), -N(C3H7)2, -NH(C4H9), -N(C4H9)2, -NH(C5H11), -N(C5H11)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H5, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a -Gruppen, -COOR13 -Gruppen, -CHO, und Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
  • Unter einer (C1-C8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
  • Unter einer (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert) zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Beispiele für solche Gruppen sind -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
  • Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (C1-C5)- und (C1-C3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.
  • Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.
  • Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte C1-C5-Alkylgruppe, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.
  • Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
  • Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder -COOR13 -Gruppen substituiertes C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.
  • Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto oder Exoalkyliden, wie oben definiert, tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
  • Eine (C1-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.
  • Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und 4H-Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
  • Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl-Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.
  • Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 z.B. Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
  • Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen substituierten C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.
  • Eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C1-C8)Alkylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylheterozyklylgruppe ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen C1-C10-Säuren, C1-C5-Ether, Benzylether oder Benzylester, in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppen (z.B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl-Tetrahydropyranyl-Gruppen).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (C1-C10)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)- Alkylgruppen, 1 bis 2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a-Gruppe sind.
  • Eine weitere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl(C3-C7)Cycloalkylgruppe oder eine (C2-C8)Alkenyl(C3-C7)Cycloalkylgruppe darstellt. Mehr bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine Trifluormethyl- oder eine Pentafluorethylgruppe darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Benzofuranyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolonyl, Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chromanyl, Isochromanyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl, Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Gruppen Naphthyl, Benzofuranyl, Chinoxalinyl, und Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl.
  • Eine Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Fluor, eine Cyano- oder eine Methoxygruppe darstellen.
  • In einer bevorzugten Untergruppe stellen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R11, und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, oder eine (C1-C10)-Alkoxygruppe bedeuten, R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe bedeutet, R5 eine (C1-C10)Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe bedeutet, R7 und R8 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, gemeinsam eine (C1-C10)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten, R10 eine (C1-C10)-Alkylgruppe bedeutet, und X die Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -S(O)m- (wobei m gleich 1 oder 2 ist), oder -(CH2)p- (wobei p gleich 1, 2 oder 3 ist) bedeutet.
  • Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe darstellen, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 eine Naphthyl-, Benzofuranyl-, Chinoxalinyl- oder Pyrazolo[1,5-a]pyridinylgruppe darstellt, R4 eine Hydroxygruppe darstellt, R5 eine Trifluormethylgruppe darstellt, R6 ein Wasserstoffatom darstellt, R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, und X eine der Gruppen -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- und -CH2- darstellt.
  • Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.
  • Ein erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass
    • a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00160001
      gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00170001
      zyklisiert wird,
    • b) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
      Figure 00170002
      überführt wird; und
    • c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
  • Die Substituenten R1 bis R12 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Der Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe im oben angegebenen Schritt b) kann beispielsweise dadurch realisiert werden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch im Stand der Technik bekannte Verfahren (nucleophile Substitution) in das entsprechende Azid umgewandelt wird, welches unter geeigneten Bedingungen zum primären Amin der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden kann.
  • Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der Aminogruppe besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Burgess-Reagenz (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887–3890) und anschließender Spaltung des entstehenden Heterocyclus, welches nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zugänglich ist.
  • Der in Schritt c) beschriebene optionale Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel ist im Stand der Technik bekannt und kann beispielsweise durch Reaktion mit Lawesson-Reagenz oder Phosphorpentasulfid erreicht werden.
  • Als nucleofuge Gruppen Nu in der in Schritt c) verwendeten Verbindung R3-X-Nu sind beispielsweise Halogenatome oder Abgangsgruppen wie beispielsweise die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe geeignet. Die Verbindungen R3-X-Nu gehören somit beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, oder Sulfinsäurehalogenide oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der Chlorameisensäure, der Toluolsulfonsäure, der Methylsulfonsäure und der Trifluormethylsulfonsäure.
  • Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin reduziert wird.
  • Schließlich besteht ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat.
  • Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren (Verfahren D) zur Herstelllung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
      Figure 00190001
      wobei R8 eine (C1-C10)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α-Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird,
      Figure 00190002
      worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben,
    • b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird,
      Figure 00190003
      worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben, und
    • c) der Aldehyd (IIa) analog dem oben angegebenen Verfahren A zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben.
  • Die Substituenten R1 bis R13 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Verfahren zur selektiven Reduktion einer Carbonsäure bzw. eines Carbonsäureesters zum Aldehyd, wie in Schritt b) von Verfahren D verwendet, sind im Stand der Technik bekannt.
  • Gegebenenfalls können in Verfahren D weitere Reaktionsschritte zur Modifikation von R7 und R8 eingeschlossen werden. So kann beispielsweise die (C1-C10)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) hydriert werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich werden, in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)-Alkylgruppe darstellt.
  • Die (C1-C10)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) kann auch als Substrat für eine Hydrohalogenierung eingesetzt werden. Dabei entstehen als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen einer der Reste R7 und R8 die Bedeutung eines Halogenatoms hat, wogegen der andere Rest eine (C1-C10)-Alkylgruppe darstellt.
  • Schließlich können an der (C1-C10)-Alkylidengruppe im Zwischenprodukt (IIa) auch Cycloadditionsreaktionen durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind hier Cyclopropanierungsreaktionen, die als Endprodukte der Synthese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liefern, in denen die Reste R7 und R8 gemeinsam mit dem Ring-Kohlenstoffatom die Bedeutung eines (gegebenenfalls substituierten) Cyclopropanrings haben.
  • Es ist dem Fachmann unmittelbar einsichtig, dass diese Modifikationen an den Resten R7 und R8 im Verfahren D nicht zwingend auf der Zwischenstufe (IIa) durchgeführt werden müssen, sondern gegebenenfalls auch zu einem späteren Zeitpunkt in der Gesamtsynthese vorgenommen werden können. Diese Variationen in der Reihenfolge der Reaktionsschritte werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.
  • Biologische Aktivität
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3L ein IC50(GR) = 36 nM und IC50(PR) > 1 μM gemessen.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371–378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3E zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 1 μmol bei einer 11 %igen Effizienz bezüglich [3H]-Dexamethason als Standard.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Medizinische Indikationen
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren, besonders bevorzugt Menschen, Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Adult respiratory distress syndrome (ARDS) – Bronchiectasis – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z.B. Bestrahlungs-Pneumonitis – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Vitiligo – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom – Sarkoidosen und Granulomatosen – Rheumatische Weichteilerkrankungen
    • (iii) Allergien oder pseudoallergische Erkrankungen, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen – Vasculitis allergica
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum – Polyarteritis nodosa – Wegner Granulomatose – Giant cell arteriitis
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern) – Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen – Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimune Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea-Formenkreis – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Manifestation von Gefäßerkrankungen – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane Lymphome – Parapsoriasis
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe – Akute Rückenmarksverletzung – Schlaganfall
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow – Endokrine Ophthalmopathy – Granulomatous thyroiditis – Struma lymphomatosa – Grave Krankheit
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
    • (xxi) Endometriose
    • (xxii) Verschiedene Erkrankungen.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Die zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z.B. Größe, Gewicht, Geschlecht etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert);
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen, verabreicht wird, der eine solche Behandlung benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemische und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehören zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischer Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden.
    •
  • Die in den untenstehenden Beispielen verwendete cis/trans-Nomenklatur bezieht sich auf die Stellung der Substituenten in 1- und 2-Position des gesättigten Ringes des Tetrahydronaphthalinsystems. Dabei bedeutet cis, dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in axialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in äquatorialer Position befindet; oder dass sich der höchstrangige Substitutent (nach der Cahn-Ingold-Prelog-Definition) am Kohlenstoffatom 1 in äquatorialer Position und der höchstrangige Substitutent am Kohlenstoffatom 2 in axialer Position befindet. Entsprechend bedeutet trans, dass sich die beiden jeweils höchstrangigen Substituenten am Kohlenstoffatom 1 und Kohlenstoffatom 2 entweder beide in axialer Position oder beide in äquatorialer Position befinden.
  • Beispiel 1: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
  • 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol (cis- und trans-Isomere)
  • 1.75 g (5.67 mmol) 4-(3-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-pentanal wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und 2.6 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben. Die Reaktion wird 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung dreimal mit Toluol im Vakuum eingeengt und anschließend chromatographisch gereinigt: 1.28 g cis-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2- trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol und 300 mg trans-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol (90%). cis-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.45 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1.81 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.94 (d, 3H), 5.03 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H).
    trans-6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.83 (dd, 1H), 1.87–1.90 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 4.68 (dd, 1H), 6.99–7.06 (m, 2H).
  • Analog der obigen Vorschrift werden folgende Verbindungen erhalten:
    6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol (cis- und trans-Isomerengemisch)
    7-Methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-diol (cis- und trans-Isomerengemisch)
  • Beispiel 2: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
  • Beispiel 2A: cis-1-Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • a) 7-Fluoro-6-methoxy-5,5-dimethyl-2,2-dioxo-3a-trifluoromethyl-3a,4,5,9b-tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1-carbonsäurebenzylester
  • 2.00 g (6.48 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1,2-diol und 5.12 g (16.2 mmol) Burgess-Reagenz werden in 50 ml THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 7 h bei 65–70 °C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt: 1.66 g (51 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.54 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 5.36 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.35–7.42 (m, 5H).
  • b) cis-1-Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • 1.2 g (2.38 mmol) 7-Fluoro-6-methoxy-5,5-dimethyl-2,2-dioxo-3a-trifluoromethyl-3a,4,5,9b-tetrahydro-3-oxy-2lambda*6*-thia-1-aza-cyclopenta[a]naphthalin-1-carbonsäurebenzylester werden in 12 ml Dioxan gelöst, mit 8 ml 4 N HCl-Lösung versetzt und zweimal 20 min bei 250 Watt und 140 °C in der Mikrowelle behandelt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand bei 0 °C mit 4 N Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt: 41 % des gewünschten Produkts.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.95 (d, 1H), 3.83 (d, 3H), 4.03 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H).
  • Beispiel 2B: trans-1-Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • a) 1-Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • Zur Lösung von 130 mg (0.422 mmol) 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1,2-cis-diol in 4.5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 420 mg (1.27 mmol) Tetrabromkohlenstoff und 454 mg (1.14 mmol) 1,2-Bis-(diphenylphoshino)ethan (DiPhos) zugegeben. Analog kann bei dieser Reaktion anstelle vom 1,2-cis-Diol auch vom entsprechenden 1,2-cis/trans-Diol-Gemisch ausgegangen werden. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml Ether zugegeben, 5 min gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt: 200 mg Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
  • 190 mg (0.512 mmol) Rohprodukt werden mit 2 ml einer Natriumazid-haltigen DMSO-Lösung (150 mg Natriumazid in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 24 h bei Raumtemperatur gerührt) versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 40–45 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung werden 5 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt: 80 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.84 (dd, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.25 (d, 1H), 3.98 (d, 3H), 4.48 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H).
  • b) trans-1-Amino-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol
  • Zur Lösung von 1.22 g (3.66 mmol) 1-Azido-6-fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol und 450 mg (8.42 mmol) Ammoniumchlorid in 9.7 ml Ethanol und 3.3 ml Wasser werden 311 mg (4.76 mmol) Zink-Pulver zugegeben und anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 min bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 25 ml Essigester und 1.22 ml Ammoniaklösung zugegeben, 5 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt: 950 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.61 (dd, 1H), 1.77 (bs, 2H), 2.20 (d, 1H), 3.84 (d, 3H), 3.88 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H).
  • Beispiel 3: Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Beispiel 3A: Naphthalin-2-carbonsäure-(cis-6-fluor-2-hydroxy-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
  • Zu einer Lösung von cis-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ol (100 mg, 0.40 mmol) in DMF (0.8 mL) werden nacheinander eine Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (73 mg, 0.60 mmol) in DMF (0.4 mL) und eine Lösung von 2-Naphthalincarbonsäurechlorid (84 mg, 0.44 mmol) in DMF (0.8 mL) gegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) und Ethylacetat (6 mL) zugegeben, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Ein Drittel des resultierenden Rohprodukts wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 28 mg der Titelverbindung.
    HPLC: 3.4 min (Methode A).
    MS (ESI): m/z 461.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ/ppm = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (broad s), 3.97 (sbr, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.93–7.07 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.91 (m, 4H), 8.36 (s, 1H).
  • Beispiel 3B: Naphthalin-2-carbonsäure-(cis-6-fluor-2,5-dihydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-amid
  • Die restlichen zwei Drittel des Rohprodukts aus der oben beschriebenen Synthese von Beispiel 3A werden in Dichlormethan gelöst (0.5 mL), auf –40°C abgekühlt, bei dieser Temperatur Bortribromid-Lösung (1 mL, 1.0 M in Dichlormethan, 1.0 mmol) zugegeben und über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird im Eisbad mit Kaliumcarbonat-Lösung (1.5 mL, halbgesättigte Lösung in Wasser) versetzt, die resultierende Mischung im Eisbad für 15 min. gerührt, mit Ethylacetat (3 mL) verdünnt, extrahiert, die organische Phase isoliert, und eingeengt. Der Rückstand wird mittels HPLC-MS gereinigt und ergibt 88 mg der Titelverbindung.
    HPLC: 3.1 min (Methode A).
    MS (ESI): m/z 447.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ/ppm = 1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.88–7.03 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.37 (s, 1H).
  • In Analogie zu den oben beschriebenen Beispielen 3A und 3B wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten:
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
  • Beispiel 4: Synthese von weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Beispiel 4: 6-Fluoro-5-methoxy-4,4-dimethyl-1-[(pyrazolo[1,5-a]pyridin-3ylmethyl)amino]-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol, (cis-Isomer)
  • cis-1-Amino-6-fluor-5-methoxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronapthalin-2-ol (62 mg, 0.20 mmol) und Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (30 mg (0.20 mmol) werden in Xylol (5.0 mL) gelöst, mit Titantetraethylat (0.085 mL, 0.40 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 150 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol (1.0 mL) und Tetrahydrofuran (1.0 mL) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (22 mg, 0.58 mmol) versetzt. Die Reaktion wird nach 3 Stunden bei Raumtemperatur durch Zugabe von Wasser zum Abbruch gebracht. Methanol und Tetrahydrofuran werden im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und anschließender chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan-Ethylacetat 3:7) werden 26 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ/ppm = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.85 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 3.83 (d, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.92 (br, 1H), 6.85 (td, 1H), 7.07–7.23 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
  • Beschreibung der HPLC-Methoden
  • Methode A:
  • Waters Alliance 2795, Waters Photo Diode Array 2996 (200–320 nm), Micromass ZQ; Säule Micra NPS ODS 2 (33 × 4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0–90% Acetonitril (0.01 Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min.
  • Methode B:
  • Waters Pump 515, Waters Dual Absorbance Detector 2487 (254 nm), Micromass ZQ; Säule X-Terra (150 × 4.6 mm, 5 μm); Gradient 54–95% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (10 min.); Flußrate 1 mL/min.
  • Methode C:
  • Waters Pump 616, Hitachi L-4000 (254 nm); Säule Chromasil C8 (150 × 4,6 mm, 5 μm); Gradient 30–95% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 Ameisensäure) (15 min.), 95% Acetonitril (0.01 % Ameisensäure) in Wasser (0.01 % Ameisensäure) (15 min.); Flußrate 1 mL/min.
  • Methode D:
  • Hewlett-Packard 1100 Pump, HP1100 Detector (200–320 nm), Micromass PLCZ; Säule Micra NPS ODS 2 (33 × 4.6 mm, 1.5 μm); Gradient 0–90% Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01 % Trifluoressigsäure) (4.5 min.), 90% Acetonitril (0.01 % Trifluoressigsäure) in Wasser (0.01 % Trifluoressigsäure) (2 min.); Flußrate 0.8 mL/min.

Claims (17)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00390001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a-Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1-, -N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1-, und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, oder eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, oder eine (C1-C10)-Alkoxygruppe ist, R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 -Gruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, und Exomethylengruppen, substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R4 eine Hydroxygruppe, eine -OR10-Gruppe oder eine -O(CO)R10-Gruppe ist, R5 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C1-C8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe, eine (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, eine Arylgruppe, eine (C1-C8)Alkylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe, eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte, 1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe ist, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, gemeinsam eine (C1-C10)-Alkylidengruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems einen gegebenenfalls substituierten (C3-C6)-Cycloalkylring bedeuten; oder R6 und R7 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1 bis 2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, und/oder 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist, bilden; R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-C5)-Alkyl oder -(CO)-(C1-C5)-Alkyl bedeuten, R10 eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe bedeutet, R13 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C5)-Alkylgruppe bedeutet, und X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH-, -S(O)m- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O- oder eine Gruppe -(CH2)p- (wobei p = 1, 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylfunktion enthält, diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist, mit der Bedingung, dass, wenn R3 eine gegebenenfalls substitiuerte (C1-C10)-Alkylgruppe ist, X nicht eine Gruppe -(CH2)p- darstellen kann; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei X eine Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R4 eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist.
  4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluoriert ist, darstellt.
  5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 und R8 jeweils eine Methylgruppe darstellen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinsystems eine Cyclopropylgruppe bilden.
  6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei die gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Benzofuranyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl-, Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.
  8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.
  10. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse bei einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht wird.
  11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine offenkettige Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00440001
    gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure oder Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00440002
    zyklisiert wird, b) die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00440003
    überführt wird; und c) die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu (wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei die Substituenten R1 bis R12 und X die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-(CH2)v-CHO (wobei v = 0, 1 oder 2 ist) umgesetzt und das entstehende Imin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -(CH2)p- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 12 beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird, und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH oder R3-NH2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -C(=O)-NH-, -C(=S)-NH- oder -C(=O)-O- hat und die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00450001
    wobei R8 eine (C1-C10)-Alkylgruppe darstellt, mit einer α-Ketocarbonsäure oder einem α-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel R5-C(=O)-COOR13 in einer En-Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls chiralen Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird,
    Figure 00460001
    worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben, b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) reduziert wird,
    Figure 00460002
    worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben, und c) der Aldehyd (IIa) analog dem in Anspruch 12 angegebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, worin R7 und R8 gemeinsam die Bedeutung einer (C1-C10)-Alkylidengruppe haben, wobei die Substituenten R1 bis R13 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
  16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00470001
    wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
  17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00470002
    wobei die Substituenten R1 bis R12 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.
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