Die
Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile
auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen,
die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.
Es
sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine mindestens vergleichbare
Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen
aufweisen.
Kurze Beschreibung
der Erfindung
Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
(1),
worin
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
10)-Alkylgruppe, eine
(C
1-C
10)-Alkoxygruppe,
eine (C
1-C
10)-Alkylthiogruppe,
eine (C
1-C
5)-Perfluoralkylgruppe,
eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine NR
9R
9a-Gruppe sind,
oder R
1 und
R
2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
den Gruppen -O-(CH
2)
n-O-,
-O-(CH
2)
n-CH
2-, -O-CH=CH-, -(CH
2)
n+2-,-NH-(CH
2)
n+1-, -N(C
1-C
3-alkyl)-(CH
2)
n+1-, und -NH-N=CH- bilden,
wobei n
= 1 oder 2 ist und die endständigen
Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome
mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen
verknüpft
sind,
R
11 ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
10)-Alkylgruppe,
eine (C
1-C
10)-Alkoxygruppe,
eine (C
1-C
10)-Alkylthiogruppe,
oder eine (C
1-C
5)-Perfluoralkylgruppe
ist,
R
12 ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
10)-Alkylgruppe,
oder eine (C
1-C
10)-Alkoxygruppe
ist,
R
3 eine gegebenenfalls durch 1
bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (C
1-C
5)-Alkoxygruppen
substituierte C
1-C
10-Alkylgruppe,
eine
gegebenenfalls substituierte (C
3-C
7)-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls
substituierte Heterocyclylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen,
die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus
(C
1-C
5)-Alkylgruppen,
die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy-
oder 1 bis 3 COOR
13-Gruppen,
(C
1-C
5)-Alkoxygruppen,
Halogenatomen,
Hydroxygruppen, NR
9R
9a-Gruppen,
Exomethylengruppen,
substituierte,
gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome
und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2 Ketogruppen enthaltende
mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine
beliebige Position mit der Gruppe X verknüpft sein kann und gegebenenfalls
an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R
4 eine Hydroxygruppe, eine -OR
10-Gruppe
oder eine -O(CO)R
10-Gruppe ist,
R
5 eine (C
1-C
10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise
oder vollständig
fluoriert ist, eine (C
3-C
7)Cycloalkylgruppe,
eine (C
1-C
8)Alkyl-(C
3-C
7)cycloalkylgruppe, (C
2-C
8)Alkenyl-(C
3-C
7)cycloalkylgruppe , eine Heterocyclylgruppe,
eine (C
1-C
8)Alkylheterocyclylgruppe,
eine (C
2-C
8)-Alkenylheterocyclylgruppe,
eine Arylgruppe, eine (C
1-C
8)Alkylarylgruppe,
eine (C
2-C
8)Alkenylarylgruppe,
eine (C
2-C
8)Alkinylarylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Ketogruppen, 1 bis 2 (C
1-C
5)-Alkylgruppen, 1 bis
2 (C
1-C
5)-Alkoxygruppen,
1 bis 3 Halogenatome, 1 bis 2 Exomethylengruppen substituierte,
1 bis 3 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1
bis 2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
eine (C
1-C
8)Alkylheteroarylgruppe,
oder eine (C
2-C
8)Alkenylheteroarylgruppe,
eine (C
2-C
8)Alkinylheteroarylgruppe
ist,
wobei diese Gruppen über
eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein
können und
gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R
6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder
eine gegebenenfalls substituierte (C
1-C
10)-Alkylgruppe ist,
R
9 und
R
9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
(C
1-C
5)-Alkyl oder
-(CO)-(C
1-C
5)-Alkyl
sein können,
R
10 eine (C
1-C
10)-Alkylgruppe oder eine beliebige Hydroxyschutzgruppe
bedeutet,
R
13 Wasserstoff oder (C
1-C
5)-Alkyl bedeutet,
und
X eine Bindung oder eine Gruppe -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NH-,
-C(=S)-NH-, -S(O)
m- (wobei m = 1 oder 2 ist), -C(=O)-O-, -C(=S)-O-,
oder eine Gruppe -(CH
2)
p-
(wobei p = 1, 2 oder 3) bedeutet, wobei, wenn X eine Carbonyl- oder
Thiocarbonylfunktion enthält,
diese Funktion an die Gruppe -NH- in der allgemeinen Formel (I)
gebunden ist,
Y Sauerstoff, S(O)m mit m = 0, 1 oder 2 oder
NR
13 bedeutet;
in der Form eines beliebigen
Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als
pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben.
Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen
umfassen.
Die
vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
mit entzündungshemmender
Wirkung.
Die
vorliegende Erfindung betrifft zudem Verbindungen der allgemeinen
Formel (II),
worin die Substituenten R
1, R
2, R
4,
R
5, R
6, R
9, R
9a, R
10-R
13 und Y die
oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Verwendung zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Die
Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-,
Bromoder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die
in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen
können
geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder
n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-,
2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-,
Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen.
Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5
Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders
bevorzugt.
Die
oben genannten Alkylgruppen können
gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis
3, Gruppen, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13,
C1-C5-Alkoxygruppen,
Halogen, NR9R9a,
eine teilweise oder vollständig
fluorierte C1-C3-Alkylgruppe.
Die Alkylgruppen können
bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder
1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe
von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder
Cyanogruppen dar.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis
3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen.
Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.
Für eine teilweise
oder vollständig
fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder
vollständig
fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl,
1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen
bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe.
Die vollständig
fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien,
die während
der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich,
oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum
Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können analog angewendet werden.
Die
Alkenylgruppen weisen mindestens eine C=C-Doppelbindung auf und
können
geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit
2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die
Alkinylgruppen weisen mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf und
können
geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit
2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die
in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen
können
geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-,
Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy-
oder n-Pentoxy-,
2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe
stehen. C1-C5- sowie
C1-C3-, C1-C8-, und C1-C10-Alkoxygruppen
sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Die
in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen
können
geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-,
Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio,
tert.-Butylthio- oder
n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder
3-Methylbutylthiogruppe
stehen. C1-C5-Alkylthiogruppen
sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders
bevorzugt.
Die
oben beschriebenen Alyoxy- und Alkylthiogruppen können an
ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben
bereits für
die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten
für Alkoxy-
und Alkylthiogruppen sind unabhängig
voneinander ausgewählt
aus Halogen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy und Cyano.
Der
Substituent -NR9R9a bedeutet
beispielsweise -NH2, -NH(CH3),
-N(CH3)2, -NH(C2H5), -N(C2H5)2, -NH(C3H7), -N(C3H7)2,
-NH(C4H9), -N(C4N9)2,
-NH(C5H11), -N(C5H11)2,
-NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.
Die
Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Gruppen, ausgewählt aus
Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen,
(C1-C5)-Alkoxygruppen,
NR9R9a-Gruppen, COOR13-Gruppen, -CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische
Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl,
Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl,
Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Unter
einer (C1-C8)Alkyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe
R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert)
zu verstehen, die über
eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit
dem Ringsystem verknüpft
ist. Beispiele für
solche Gruppen sind -(CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl,
-(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl,
-(C5H10)-Cycloalkyl,
wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
Unter
einer (C2-C8)Alkenyl-(C3-C7)cycloalkylgruppe
R5 ist ein Cycloalkyl-Gruppe (wie oben definiert)
zu verstehen, die über
eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Beispiele für
solche Gruppen sind -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl,
-[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl,
-(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl,
-(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
Als
Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10
Kohenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an
das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (C1-C5)- und (C1-C3)-Alkyliden, besonders
bevorzugt ist Exomethylen.
Die
Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende,
cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin,
Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin
und Perhydroisochinolin gehören
zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.
Als
Substituenten für
Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten
aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte
C1-C5-Alkylgruppe,
Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano,
-COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls
auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden
sein; dann sind auch N-Oxide in die Definition mit eingeschlossen.
Arylgruppen
in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische
Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B.
Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl
oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl,
Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.
Die
Arylgruppen können
an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein
durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen,
gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder COOR13-Gruppen
substituiertes C1-C5-Alkyl,
C1-C5-Alkoxy, Cyano,
-CF3, und Nitro.
Die
Arylgruppen können
teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den
oben aufgeführten
Substituenten auch Keto, Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem
Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen.
Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise
1-Tetralon oder 2-Tetralon.
Eine
(C1-C8)Alkylarylgruppe
ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine
geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit (wie oben definiert) mit
dem Ringsystem verknüpft
ist.
Eine
(C2-C8)Alkenylarylgruppe
ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige
oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit (wie
oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine
(C2-C8)Alkinylarylgruppe
ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige
oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit (wie
oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Die
mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis
9 Gruppen, ausgewählt
aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen
enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome,
maximal 2 Schwefelatome und maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede
Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe
kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.
Monozyklische
Heteroarylgruppen können
beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin,
Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und
4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und
4H-Imidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol
sein.
Bizyklische
Heteroarylgruppen können
beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-,
Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-,
Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl-,
Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-,
Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-,
Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-,
Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7-oder 1,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-,
Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-,
Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-,
Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-,
Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.
Sind
die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) worin R3 Tetrahydropyranyl,
2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl,
Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl,
4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl,
Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl,
1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl,
4H-Benzo[1,4]thiazinyl,
1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl,
1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl,
Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl,
1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl,
Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1Hindolyl, Octahydro-2H-isoindolyl,
1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl,
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl,
2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden
Erfindung.
Die
mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch
eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch
1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 COOR13-Gruppen
substituierten C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Alkoxygruppen,
Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die
Substituenten können,
falls mglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt
gebunden sein. Auch N-Oxide gehören
mit zur vorliegenden Erfindung.
Eine
(C1-C8)Alkylheteroarylgruppe
ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist,
die über
eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit
(wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine
(C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe
ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine
geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit
(wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine
(C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe
ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine
geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit
(wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine
(C1-C8)Alkylheterozyklylgruppe
ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine
geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit
(wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Eine
(C2-C8)Alkenylheterozyklylgruppe
ist eine Heterozyklylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist,
die über
eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit
(wie oben definiert) mit dem Ringsystem verknüpft ist.
Als
Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten
Hydroxyschutzgruppen, wie zum Beispiel Silylether oder Ester von
organischen C1-C10-Säuren oder
C1-C5-Ether oder
Benzylether in Frage. Die üblichen
Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich
in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups
in Organic Synthesis",
2nd Edition, John Wiley & Sons,
1991) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise
um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen,
z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl-
(TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl-
(TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxyschutzgruppe
(Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl-
Tetrahydropyranyl-Gruppen).
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) können
durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere
vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen
Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner
Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen
Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere),
in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere
vorliegen können,
die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen
vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates,
Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates,
Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Auch
pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst.
Unter
Prodrugs werden Verbindungen verstanden, die nur geringfügig gegenüber den
beanspruchten Verbindungen verändert
sind, innerhalb oder außerhalb
des Äquivalenzbereiches
der Patentansprüche
liegen, und durch Metabolismus im Organismus in die Verbindungen
gespalten werden, die beansprucht sind.
Bevorzugte
Ausführungsformen
Die
folgenden explizit genannten bevorzugten Definitionen umfassen jegliche
Unterkombinationen mit Resten wie sie in den Anprüchen 1-7
definiert sind.
Eine
bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
diejenigen Verbindungen, bei denen Y ein Sauerstoffatom darstellt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, worin Y = S(O)m
mit M=0-2 bedeutet.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine Bindung oder
Gruppe -C(=O)-, -C(=O)-NH-, -SO2- oder -CH2- ist .
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine
Hydroxygruppe oder eine Gruppe -OR10 ist.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxygruppe ist.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R5 eine
(C1-C5)-Alkylgruppe
oder eine teilweise oder vollständig
fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe,
eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe,
Aryl(C2-C8)alkenylgruppe,
eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine
(C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe
oder eine (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenyl-gruppe
darstellt. Mehr bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei
denen R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine teilweise oder vollständig fluorierte
(C1-C5)-Alkylgruppe
darstellt. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei
denen R5 eine Trifluormethyl- oder eine
Pentafluorethylgruppe darstellt.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 ein
Wasserstoffatom bedeutet.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R6 eine
ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe
bedeutet.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine
gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, bei denen
die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Naphthyl, Benzofuranyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phenyl, Phthalidyl, Isoindolyl,
Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydroisochinolinyl, Thiophthalidyl,
Benzoxazinonyl, Phthalazinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinolonyl,
Isochinolonyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Cinolinyl, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl,
Dihydroisoindolonyl, Benzimidazol oder Indolyl. Besonders bevorzugt
sind dabei die Gruppen Naphthyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl und Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl.
Eine
weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 jeweils
ein Wasserstoffatom darstellen.
Ein
besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet.
Biologische
Aktivität
Die
anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten
Entzündung
in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
Hierzu wird den Tieren Crotonöl
in ethanolischer Lösung
topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig
oder zwei Stunden vor dem Crotonöl
ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden
werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die
Peroxidaseaktivität
als Maß für die Einwanderungen
von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen
Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer
Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Die
Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere
Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und
Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter
Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen
von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR
kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt.
Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason
zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR.
Als
wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische
Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung
der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro-inflammatorischen
Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des
GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NFkappa-B,
bewirkt (zur Übersicht
siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS)
ausgelöste
Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline
THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell
erhältlicher
ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 2B zeigte eine
Inhibition IC50(IL6) = 15 nM (22% eff).
Eine
der häufigsten
unerwünschten
Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ,
Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache
hierfür
ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion
der hierfür
verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von
Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein
Schlüsselenzym
des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase
(TAT). Die Aktivität
dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden
und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten
metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der
TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen
getötet,
die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test
in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht
oder nur in geringem Maße
die Tyrosinaminotransferase.
Indikationen
Aufgrund
ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen,
immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe
folgender Krankheitszustände
bei Säugetieren
und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden
Indikationen:
- (i) Lungenerkrankungen, die mit
entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Chronisch
obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma
bronchiale
– Bronchitis
unterschiedlicher Genese
– Adult
respiratory distress syndrome (ARDS)
– Bronchiectasis
– Alle Formen
der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
– Alle Formen
des Lungenödems,
vor allem toxisches Lungenödem,
z.B. Bestrahlungs-Pneumonitis
– Sarkoidosen und Granulomatosen,
insbesondere Morbus Boeck
- (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/-Gelenkerkrankungen,
die mit entzündlichen, allergischen
und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Alle Formen
rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis,
akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet
– Reaktive
Arthritis
– Entzündliche
Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
– Arthritische Symtome bei
degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
– Traumatische
Arthritiden
– Vitiligo
– Kollagenosen
jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie,
Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
– Sarkoidosen
und Granulomatosen
– – Rheumatische
Weichteilerkrankungen
- (iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen,
und/-oder proliferativen
Prozessen einhergehen:
– Alle
Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich,
allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel
etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative
Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen
– Vasculitis
allergica
- (iv) Gefäßentzündungen
(Vaskulitiden)
– Panarteriitis
nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
– Polyarteritis
nodosa
– Wegner
Granulomatose
– Giant
cell arteriitis
- (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– Atopische
Dermatitis (vor allem bei Kindern)
– Sämtliche Ekzemformen wie z.B.
atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern)
– Exantheme jedweder Genese
oder Dermatosen
– Psoriasis
und Parapsoriasis-Formenkreis
– Pityriasis rubra pilaris
– Erythematöse Erkrankungen,
ausgelöst
durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen
etc.
– Bullöse Dermatosen
wie z.B. autoimune Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid
– Erkrankungen
des lichenoiden Formenkreises,
– Pruritus (z. B. allergischer
Genese)
– Seborrhoisches
Ekzem
– Rosacea-Formenkreis
– Pemphigus
vulgaris
– Erythema
exsudativum multiforme
– Balanitis
– Vulvitis
– Manifestation
von Gefäßerkrankungen
– Haarausfall
wie Alopecia areata
– Cutane
Lymphome
– Parapsoriasis
- (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– Nephrotisches Syndrom
– Alle Nephritiden,
z.B. Glomerulonephritis
- (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– akuter Leberzellzerfall
– akute
Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
– chronisch
aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
- (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/-oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– regionale Enteritis (Morbus
Crohn)
– Colitis
Ulcerosa
– Gastritis
– Refluxoesophagitis
– Gastroenteritiden
anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
- (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/-oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– Analekzem
– Fissuren
– Hämorrhoiden
– idiopathische
Proktitis
- (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– allergische Keratitis, Uveitis,
Iritis,
– Konjunktivitis
– Blepharitis
– Neuritis
nervi optici
– Chorioditis
– Ophtalmia
sympathica
- (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– allergische
Rhinitis, Heuschnupfen
– Otitis
externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
– Otitis
media
- (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen,
allergischen und/-oder
proliferativen Prozessen einhergehen:
– Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes
Hirnödem
– Multiple
Sklerose
– akute
Encephalomyelitis
– Meningitis
– verschieden
Formen von Krampfanfällen,
z.B. BNS-Krämpfe
– Akute
Rückenmarksverletzung
– Schlaganfall
- (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
– Erworbene
hämolytische
Anämie
– Idopathische
Thrombocytopenia
- (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
– Akute
lymphatische Leukämie
– Maligne
Lymphome
– Lymphogranulomatosen
– Lymphosarkome
– Ausgedehnte
Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
- (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
– Endokrine
Orbitopathie
– Thyreotoxische
Krise
– Thyreoiditis
de Quervain
– Hashimoto
Thyreoiditis
– Morbus
Basedow
– Endokrine
Ophthalmopathy
– Granulomatous
thyroiditis
– Struma
lymphomatosa
– Grave
Krankheit
- (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii)
Schwere Schockzustände,
z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome
(SIRS)
- (xviii)Substitutionstherapie bei:
– angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz,
z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
– erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz,
z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren,
Metastasen etc.
– angeboren
sekundäre
Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
– erworbene
sekundäre
Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
- (xix) Emesis, die mit entzündlichen,
allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen:
– z.B. in
Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten
Erbrechen.
- (xx) Schmerzen bei entzündlicher
Genese, z.B. Lumbago
- (xxi) Endometriose
- (xxii) Verschiedene Erkrankungen.
Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer
oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute
synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz,
HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1998).
Alle
zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben
in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie
und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische
Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich
und hängt
beispielsweise von der Wirkstärke
der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Wirt, der Art der
Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie
der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die
Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die
Erfindung liefert weiterhin
- (i) die Verwendung
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) oder deren Gemisch zur Herstellung eine
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung
von entzündlichen
Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie
oben definiert);
- (ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen
Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben
definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer eine pharmazeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei
die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und
wobei die Verbindung einem Patienten gegeben wird, der ein solches
Medikament benötigt;
- (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung,
insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert),
wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren
Gemisch und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs-
und/oder Trägerstoff
umfaßt.
Im
allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten,
wenn die täglichen
Dosen einen Bereich von 1 μg
bis 100.000 μg
der erfindungsgemäßen Verbindung
pro kg Körpergewicht
umfassen. Bei größeren Säugetieren,
beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis
im Bereich von 1 μg
bis 100.000 μg
pro kg Körpergewicht.
Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt
eine Dosis von 10 bis 10.000 μg
pro kg Körpergewicht.
Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht.
Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock)
können
Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen
liegen.
Die
Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen
Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff
mit den in der Galenik gebräuchlichen
Trägersubstanzen,
Füllstoffen,
Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln,
Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln,
Geschmackskorrigentien, Färbemitteln
usw., verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt. Dabei
ist auf Remington's
Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania
(1980) hinzuweisen.
Für die orale
Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen,
Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in
Frage.
Für die parenterale
Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion
können
entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion
können
wässrige
und ölige
Injektionslösungen
oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale
Applikation können
die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B.
in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch
zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur
pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen
und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale
Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr,
Nasenhöhle
und Nasennebenhöhlen
können
die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen
in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische
Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes,
Pasten, Puder, Emulsionen, Lösungen
und Suspensionen möglich.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte
in diesen Zubereitungen 0.01 %–20%
betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die
Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff zusammen
mit pharmazeutisch verträglichen
und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) können
gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert
und/oder verabreicht werden.
Herstellungsverfahren
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich.
Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls
einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Sofern
nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten
Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze
Beschreibung der Erfindung".
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
werden hergestellt, indem zunächst
Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) generiert werden,
die durch verschiedene weitere
Reaktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt
werden können.
Ein
erfindungsgemäßes Verfahren
(Verfahren A) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung allgemeinen
Formel (II) durch Reaktion mit einer Verbindung, ausgewählt aus
Verbindungen der allgemeinen Formeln R3-X-Nu
(wobei Nu eine nucleofuge Gruppe darstellt), R3-N=C=O
oder R3-N=C=S, und gegebenenfalls anschließendem Austausch
eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel durch im Stand der
Technik bekannte Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) umgesetzt wird.
Der
in dem oben beschriebenen Verfahren genannte optionale Austausch
eines Carbonylsauerstoffatoms gegen Schwefel ist im Stand der Technik
bekannt und kann beispielsweise durch Reaktion mit Lawesson-Reagenz
oder Phosphorpentasulfid erreicht werden.
Als
nucleofuge Gruppen Nu in der im oben beschriebenen Verfahren verwendeten
Verbindung R3-X-Nu sind beispielsweise Halogenatome
oder Abgangsgruppen wie die Acetat-, Tosylat-, Mesylat- oder Triflatgruppe
geeignet. Die Verbindungen R3-X-Nu gehören somit
beispielsweise zu den Klassen der Carbonsäure-, Sulfonsäure-, oder
Sulfinsäurehalogenide
oder der gemischten Anhydride dieser Säuren, sowie zu den Estern der
Chlorameisensäure,
der Toluolsulfonsäure,
der Methylsulfonsäure
und der Trifluormethylsulfonsäure.
Wenn
im oben beschriebenen Verfahren A der Gruppe X die Bedeutung einer
Bindung hat, ist die nucleofuge Gruppe ein Halogenatom (bevorzugt
ein Bromoder Iodatom). In diesem Fall wird die Reaktion unter Kupfer-Katalyse
geführt.
Ein
weiteres erfindungsgemäßes Verfahren
(Verfahren B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3-CHO umgesetzt und das entstehende Imin
reduziert wird.
Ein
weiteres erfindungsgemäßes Verfahren
(Verfahren C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
wie oben beschrieben, mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt wird,
und das entstehende Isocyanat bzw. Isothiocyanat anschließend mit
Verbindungen der allgemeinen Formel R3-OH
oder R3-NH2 zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
Verbindungen
der allgemeinen Formel (II), wie oben beschrieben, können gemäß der vorliegenden
Erfindung durch die Reaktion von substituierten 2-Hydroxybenzaldehyden
(III) mit substituierten Oxiranen (IV) zu den Diolen (V) und anschließendem Austausch
der Hydroxy- gegen eine Aminogruppe erhalten werden. Die Reaktionssequenz
ist im untenstehenden Schema 1 verdeutlicht. Man erhält hierbei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei denen R4 die
Bedeutung einer Hydroxygruppe hat.
SCHEMA
1: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Der
Austausch der Hydroxy- gegen die Aminogruppe, wie er im obigen Schema
angegeben ist, kann beispielsweise dadurch realisiert werden, dass
die Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch im Stand der Technik
bekannte Verfahren (nucleophile Substitution) in das entsprechende
Azid umgewandelt wird, welches unter geeigneten Bedingungen zum
primären
Amin der allgemeinen Formel (II) reduziert werden kann.
Eine
weitere Möglichkeit
zur Einführung
der Aminogruppe besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (V) mit Burgess-Reagenz und anschließender Spaltung des entstehenden
Heterocyclus, welches nach im Stand der Technik bekannten Verfahren
zugänglich
ist (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3887-3890).
