DE10261874A1 - Nichtsteroidale Entzündungshemmer - Google Patents

Nichtsteroidale Entzündungshemmer Download PDF

Info

Publication number
DE10261874A1
DE10261874A1 DE10261874A DE10261874A DE10261874A1 DE 10261874 A1 DE10261874 A1 DE 10261874A1 DE 10261874 A DE10261874 A DE 10261874A DE 10261874 A DE10261874 A DE 10261874A DE 10261874 A1 DE10261874 A1 DE 10261874A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diseases
methyl
compounds
atom
dioxol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10261874A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Schmees
Manfred Lehmann
Hartmut Rehwinkel
Peter Strehlke
Stefan Jaroch
Heike Schäcke
Arndt J.G. Belvedere Schottelius
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE10261874A priority Critical patent/DE10261874A1/de
Priority to AU2003293843A priority patent/AU2003293843A1/en
Priority to JP2004562728A priority patent/JP2006512382A/ja
Priority to EP03789227A priority patent/EP1572671A1/de
Priority to PCT/EP2003/014081 priority patent/WO2004058733A1/de
Priority to US10/739,407 priority patent/US7112584B2/en
Publication of DE10261874A1 publication Critical patent/DE10261874A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Verbindungen und die Verwendung der nichtsteroidalen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen.
  • Neben einer großen Zahl von Steroidverbindungen, die gut am Glucocorticoidrezeptor binden und entzündungshemmend wirken (Glucocorticoide), sind nichtsteroidale Verbindungen bekannt, die zwar am Glucocorticoidrezeptor binden, für die bisher aber keine Entzündungshemmung gezeigt wurde [vgl. Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Des weiteren wurden nichtsteroidale Verbindungen beschrieben, die sich von steroidalen Verbindungen ableiten, Affinität zum Glucocorticoidrezeptor aufweisen und wahrscheinlich rezeptorvermittelt antiinflammatorisch wirksam sind [J. Med. Chem. 36, (1993), 3278– 3285]. Diese Verbindungen zeigten in den Tierexperimenten allerdings keine Vorteile gegenüber steroidalen Glucocorticoiden, d.h. es war nicht möglich die antiinflammatorische Wirkung von metabolischen Effekten, z.B. Suppression der Nebennierenfunktion, zu trennen.
  • Aus WO 00/32584 sind Phenolderivate, die eine Wirkdissoziation zwischen antiinflammatorischer Wirkung und den unerwünschten metabolischen Nebenwirkungen aufweisen, als nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt.
  • Die im Stand der Technik offenbarten Verbindungen sind noch im Hinblick auf ihrer antiinflammatorischen Wirkstärke und ihrer Wirkdissoziation zwischen antiinflammatorischer Wirkung und den unerwünschten Nebenwirkungen verbesserungsbedürftig.
  • Es bestand daher die Aufgabe neue nicht steroidale Entzündungshemmer zur Verfügung zu stellen, die eine bessere Wirkdissoziation als die Verbindungen des Standes der Technik zeigen bei mindestens vergleichbarer, wenn nicht verbesserter Wirkstärke.
  • Die gefundenen Verbindungen sind eine Auswahl aus WO 00/32584.
  • Es wurden nun nichtsteroidale Verbindungen gefunden, die gut an den Glucocorticoidrezeptor binden und, vermittelt über diese Bindung, eine Entzündungshemmung bewirken. Diese Verbindungen zeigen im Experiment deutlich bessere oder zumindest gleich gute Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen, sind die nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 Gleich oder verschieden sind und für eine C1-C2-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3– 4 Gliedern,
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2-Alkylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2 Alkylgruppe
    R5 bis R8 gleich oder verschieden von einander und ausgewählt sind aus Wasserstoff- oder Halogenatomen,
    sowie R4 und R5 gemeinsam einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der zusätzlich zum Sauerstoffatom gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, bedeuten,
    sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind die (+) Enantiomere.
  • Aus WO 98/54159 ist eine Verbindung bekannt, die den hier genannten Verbindungen sehr ähnlich ist, jedoch sehr ausgeprägte Wirksamkeit als Gestagen zeigt. Von dieser Verbindung konnte die absolute Konfiguration durch Röntgenstrukturanalyse mit (R) bestimmt werden. Aufgrund der hohen Bindungsähnlichkeit dieser Substanzen aus WO 98/54159 und den hier vorliegenden Verbindungen wird für die hier vorliegenden (+)-Enantiomere ebenfalls die (R)-Konfiguration angenommen.
  • Die als Gruppen definierten Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben.
  • Bei den C1-C2-Alkylgruppen kann es sich durchweg um eine Methyl- oder Ethylgruppe handeln.
  • Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen.
  • Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3-4 gliedrigen Ring bilden, so ist dies ein Cyclopropyl- oder -butylring.
  • Wenn R4 und R5 einen gemeinsamen Ring bilden, dann sind besonders bevorzugt die 1,3-Dioxol-, Furanyl-, Dihydrofuranyl- und 1,3-Oxazolringsysteme.
  • Die Substituenten R4 bis R8 können unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden wie oben beschrieben. Der aromatische Charakter des Phenylringes bleibt erhalten.
  • Die in der Erfindung genannten racemische Gemische können nach dem für den Fachmann geläufigen Methoden der Racemat – Trennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomenen Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
  • Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen:
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Methyl- oder Ethylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylning stehen, und/oder
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, und/oder
    R4 R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder
    R5 bis R8 R5 bis R8 ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, und/oder
    R4 und R5 gemeinsam unter Einbeziehung der Phenyl-Ringatome 2 und 3 für einen Furan-, einen Dihydrofuran-, einen 1,3-Dioxol- oder einen 1,3-Oxazolring und R6, R7 und R8 für ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom
    stehen,
    sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I mit den in der folgenden
    Figure 00040001
    Tabelle 1 aufgeführten Bedeutungen der Reste, die Isomerien seien für diese Ausführungsform unberücksichtigt; sie umfaßt alle isomeren Formen sowie deren Racemate: Tabelle 1
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Figure 00070001
  • Die Tabelle ist wie folgt zu lesen:
    In der Spalte R4 – R8 (≠H) werden in einer Zeile nur die Reste aufgeführt, die nicht Wasserstoff bedeuten. Alle nicht extra aufgeführten Reste R4 – R8 bedeuten Wasserstoff.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt genau die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I unter Berücksichtigung ihrer angegebenen Stereochemie.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) wird mit Hilfe eines rekombinant hergestellten Rezeptors überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
  • Des weiteren zeigen diese Verbindungen im Mineralcorticoid-Rezeptor (MR)-Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparaten aus Sf9 Zellen, die mit Baculoviren codierend für den MR infiziert waren, und von [3H]-Aldosteron als Bezugssubstanz Affinitäten zum MR.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
  • Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, den Transrepresionsmechanismus über den GR stärker (niedrigere Potenz) anzusprechen als den Transaktivierungsmechanismus. Gemessen wurde dies über die Bestimmung von Transaktivierung und Transrepression mit Hilfe von Reportergentests in humanen HeLa Zellen. Der MMTV-Promotor (Transaktivierung) und der IL-6-Promotor (Transrepression) wurden jeweils dem Gen, das für die Luciferase kodiert vorgeschaltet. Mittels der photometrischen Bestimmung der Enzymaktivität der Luciferase war es möglich die Aktivierung der Transkription (MMN-Promotor-Konstrukt) bzw. die Inhibierung der Transkription (IL-6-Promotor-Konstrukt) durch den GR zu messen.
  • Die anti – inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT – Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Zusammenfassend zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den bisherig verwendeten steroidalen Glucocorticoiden folgende Eigenschaften:
    • – nichtsteroidale Struktur (d.h. die Substanzen sind noch wirksam bei Patienten, die aufgrund einer allergischen Reaktion gegen die Steroidgrundstrukturen herkömmlicher Glucocorticoide für die Therapie mit diesen nicht mehr zugänglich sind (vgl. Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997).
    • – ähnlich gute anti-inflammatorische Wirkung bei geringer metabolischer Wirkung
    • – bessere Dissoziation bei mindestens gleich guter Wirkung mit Hinblick auf den Stand der Technik
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felt -Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Psoriasis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T – Zell – Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease
    • (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutischen Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin
    • (i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % – 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischer Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Verfahren zur Herstellung der Erfindungsgemäßen Verbindungen: Die aus WO98/54159 , WO00/32584 und WO02/10143 bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Patentanmeldung verwendet werden. Für die Synthese der für die in WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 beschriebenen Herstellverfahren erforderlichen Nitrile (VII) können durch folgende Verfahren erhalten werden.
  • Schema 1:
    Figure 00170001
  • Carbonsäuren der allgemeinen Formel II (die Reste R4 bis R8 haben die in Formel I definierten Bedeutungen) werden nach für den Fachmann bekannte Methoden unter basischen oder sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkylhalogenid bzw. mit einem entsprechenden Alkohol in den entsprechenden Ester mit R9 überführt. R9 steht dabei für eine C1-C5 Alkylkette. Die resultierenden Carbonsäurester (III) werden mit komplexen Hydridreagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt um zu Verbindungen der Formel IV zu gelangen. Die Alkohole der allgemeinen Formel IV werden mit einem anorganischen gemischten Säureanhydrid wie z. B. SOCl2, PCl3 oder PBr3 umgesetzt um zu Verbindungen der Formel V zu gelangen. Die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel V werden mit einem anorganische Cyanid Salz umgesetzt um zu Verbindungen der Formel VI zu gelangen. Durch Umsetzung der Benzylcyanide der allgemeinen Formel VI mit einer starken Base wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat oder Lithiumdiisopropylamin und einem entsprechenden Alkylhalogenid erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII. Die Reste R1, R2, R4 – R8 der Verbindungen II – VII in Schema 1 haben die in Formel I angegebene Bedeutung. Weiterhin können die Nitrile der Formel VI nach folgendem Verfahren erhalten werden.
  • Schema 2:
    Figure 00180001
  • Phenole der allgemeinen Formel VIII werden mit Acetanhydrid zu den entsprechenden Acetaten IX umgesetzt und mit einer Lewissäure wir z. B. Aluminiumtrichlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden mit einer Base wie z.B. Kaliumcarbonat und einem Alkylhalogenid zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden dann nach einem Verfahren nach Willgerodt und Kindler (Brown E. V., Synthesis 1975, S. 358– 375) zu Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel XII umgesetzt. Durch Reaktion mit einem anorganischen gemischten Säureanhydrid wie z. B. SOCl2, PCl3 oder PBr3 und der anschließenden Reaktion mit Ammoniak erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel XII die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können dann durch Umsetzung mit stark dehydratisierenden Reagenzien wie z. B. POCl3 oder P2O5 in die Nitrile der allgemeinen Formel VI überführt werden. Die Reste R4 – R8 der Verbindungen VI – XIII in Schema 2 haben die in Formel I angegebene Bedeutung.
  • Die Synthese der für die in WO98/54159, WO00/32584 und/oder WO02/10143 beschriebenen Herstellverfahren erforderlichen tertiären Alkohole (VIII) können nach folgenden Verfahren erhalten werden.
  • Schema 3:
    Figure 00190001
  • Kommerziell erhältliche oder nach Schema 2 erhaltene Acetophenon Derivate der allgemeinen Formel XI werden durch Umsetzung mit einer Metallalkylverbindung wie z. B. Methylmagnesiumchlorid oder Methylmagnesiumbromid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umgesetzt.
  • Alternativ kann ausgehend von kommerziell erhältlichen oder nach dem Fachmann bekannten Synthesemethoden erhältlichen Benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel XV unter basischen oder sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkylhalogenid bzw. mit einem entsprechenden Alkohol in den entsprechenden Ester mit R9 überführt. R9 steht dabei für eine C1-C5 Alkylkette. Die resultierenden Carbonsäurester XVI werden mit komplexen Hydridreagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt um zu Verbindungen der Formel XIV zu gelangen.
  • Der Aufbau der Kette und die Anbindung des Methylbenzoxazinon-Teils wird in WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 beschrieben.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen und Zwischenstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 WO00/32584 oder WO 02/10143 entnommen werden.
  • Nomenklatur:
    Figure 00200001
  • (+/–)-6-(4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Experimenteller Teil:
  • Beispiel 1: (+/–)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00210001
  • Vorstufen:
  • 1-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol
  • 25,5 g 4-Acetylbenzo[1,3]dioxol werden mit 57,2 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung (3M in THF) in 375 ml THF bei RT unter Argon versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt und auf Eis / 2H Salzsäure gegeben. Es wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen und es wird getrocknet (Na2SO4). Man erhält 27,89 g 1-[Benz(1,3)dioxol-4-yl]-1-methylethanol als braunes Öl.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H)
  • 4-(Benz[1,3]dioxol-4-y1)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
  • 9,5 g 1-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol und 14,2 g 2-Trimethylsilyloxyacrylsäure-ethylester werden in 200 ml Dichlormethan bei –70 °C mit 47 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung auf Kaliumcarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Diethylether wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
  • 14.4 g des so erhaltenen 4-(Benz[1,3]dioxol-4-y1)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylesters werden mit 150 ml 1 M Natriumhydroxid und 300 ml Methanol 10 Stunden bei RT gerührt. Das Methanol wird dann im Vakuum entfernt und verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 11,1 g 4-(Benz[1,3]dioxol-4-y1)-4-methyl-2-oxo-pentansäure als gelbliches Öl.
    MS (ei) m/e: M+ = 251
  • 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • 10 g 4-(Benz[1,3]dioxol-4-y1)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 125 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Argon bei –0°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei –3 bis +3°C werden 7,6 g 6-Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on (WO00/32584) zugegeben. Man rührt 96 Stunden bei RT, versetzt dann mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet (Na2SO4) und erhält nach Eindampfen des Lösemittels und Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan / Ethylacetat (100 : 0 → 60 : 40) 6,56 g 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als beiger Feststoff.
    Fp = 165-166°C, MS (ei) m/e: M+ = 409
  • (+/–)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
  • 2,67 g 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on werden unter Argon in 35 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 4,66 ml Trifluormethyl-trimethylsilan und 2,6 g Caesiumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wird eine Spatelspitze Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und eine Stunde bei RT gerührt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan / Ethylacetat (80 : 20) wird 1,33 g der Titelverbindung rein erhalten.
    Fp.: 215-218°C
  • Beispiel 2:
  • (+)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Trennung von (+/–)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:
    Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das (+)-Enantiomer mit Fp. 218-220°C, [α]D +98.9° (c = 0.55, CHCl3),
  • Beispiel 3: (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00230001
  • Vorstufen:
  • (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-carbonitril
  • 24,8 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd in 500 ml Methanol und 50 ml Dioxan werden bei 0°C portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei RT. wird im Vakuum aufkonzentriert und auf 1 N Salzsäure / Eiswasser gegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält 23,6 g (Benzo[1,3]dioxol-4-y1)-methanol, die in 25 ml Dichlormethan bei 0°C mit 26,3 ml Thionylchlorid versetzt werden. Es wird 2 Stunden gerührt und auf Eiswasser gegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft.
  • Man erhält 24,3 g 2,3-Methylendioxybenzylchlorid als rotes Öl. Davon werden 20 g in 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser mit 14,3 g Natriumcyanid versetzt und bei 90°C für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, mit 2 N Salzsäure und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 18.68 g (Benzo[2,3]dioxol-4-yl)-acetonitril als braunes Öl. Davon werden 9.7 g und 5,3 ml 1,2-Dibrommethan in 100 ml Dimethylformamid bei 0°C mit 4,9 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 12 h bei RT. gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Ether extrahiert und die organische Phase 5 Mal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 8,24 g der Titelverbindung.
    1N-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.50-1.58 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.756.92 (m, 3H)
  • 3-(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 8,2 g (Benzo[1,3]dioxol-4-y1)-cyclopropyl-carbonitril in 66 mL Toluol wird bei –70 °C mit 45 ml einer 1.2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol-Lösung versetzt. Nach 4 Stunden bei –70 °C wird mit 33 ml Essigester versetzt und über Nacht bei RT. gerührt. Der Ansatz wird auf Essigester / Wasser gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 6,1 g (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-carbaldehyd. Dieser wird zu einer bei –78 °C bereitet und auf 0°C temperierten Lösung von 8,92 g Phosphonoessigsäure-triethylester und 17,3 ml Lithiumdiisopropylamin (2M in Heptan / Ethylbenzol / THF) in 45 ml THF zugegeben und es wird 12 Stunden bei RT. gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NH4Cl versetzt und mit Essigester und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 9,3 g 3-(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester als beigen Feststoff.
    1N-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.26 (t, 3H), 1.19-1.39 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 5.4 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.6 (d, 1 H), 6.7-6.85 (m, 3H)
  • 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxypropionsäure-ethylester
  • 9,2 g -(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester werden in 150 ml Ethanol in Gegenwart von 0.9 g 10 proz. Palladium/Aktivkohle-Katalysator 15 h in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Der Ansatz wird über Celite filtriert und eingeengt. Man erhält 7,1 g -(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropylpropionsäureethylester. Davon werden 5,9 g in 78 mL THF gelöst und bei –78 °C mit 62,9 ml Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung (0,5 M) behandelt. Nach 30 min wird 8,2 g 3-Phenyl-2-phenylsulfonyloxaziridin (F.A. Davis, S. Chattopadhyay, J.C. Towson, S. Lal, T. Reddy J. Org. Chem. 1988, 53, 2087) in 78 ml THF dazugetropft und 1 Stunde bei –78 °C gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NH4Cl versetzt und innerhalb von 1 h auf RT. erwärmt. THF wird i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ether aufgenommen, der Feststoff abfiltriert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (100 : 0 → 80 : 20) ergeben 4,85 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxypropionsäure-ethylester.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 0.79-0.91 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.82 (dd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 3.97-4.18 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H).
  • 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure
  • Zu einer Lösung von 4,55 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxypropionsäure-ethylester in 205 ml Dichlormethan werden 13,9 g 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on (Dess-Martin-Periodinan, vgl. D.B. Dess, J.C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277) gegeben. Nach 6 Stunden bei RT. wird der Ansatz auf eine ges. Lösung von Natriumthiosulfat gegeben und mit Ether extrahiert. Es wird mit Wasser, ges. Bicarbonat-Lösung und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (100 : 0 → 80 : 20) gereinigt. Man erhält 2,52 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäureethylester. Dieser wird in 84 ml einer Lösung von 1 N Natronlauge in Ethanol / Wasser 2:1 bei RT. 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum konzentriert und die verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 2,2 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure als gelbliches Öl.
    1N-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 0.9-0.95 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.63-6.79 (m, 3H).
  • 6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Aus 2,2 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure und 1,78 g 6-Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 855 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    Fp.: 185-186°C, MS (ei) m/e: M+ = 406
  • (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Aus 840 mg 6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 170 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    MS (ei) m/e: M+ = 477
  • Beispiel 4:
  • (+)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
  • Trennung von (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:
    Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (+)-Enantiomer mit Fp. 218-219°C, [α]D +82° (c = 0.70, CHCl3), Beispiel 5: (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00260001
  • Vorstufen:
  • (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbonitril
  • In Analogie zum beschriebenen Verfahren für (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropylcarbonitril erhält man ausgehend von 10 g (Benzo[2,3]dioxol-4-yl)-acetonitril und 8,2 ml 1,3-Dibrompropan 4,8 g (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbonitril als blaß gelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 2.0-2.21 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 2.76 (d, 2H), 2.78 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H).
  • 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-y1)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure
  • 4,8 g (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbonitril, gelöst in 45 ml Toluol, werden bei –70°C langsam mit 20,2 ml 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt. Nach 4 Stunden bei –78 °C werden 15 ml Ethylacetat zugetropft. Es wird auf RT erwärmt, auf Wasser / Essigester gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Wasserphase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (80 : 20) erhält man 3,05 g (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutylcarbaldehyd. Dieser wird zu einer bei –78 °C bereitet und auf 0°C temperierten Lösung von 3,9 g 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester und 7,9 ml Lithiumdiisopropylamin (2M in Heptan / Ethylbenzol / THF) in 25 ml THF zugegeben und es wird 12 Stunden bei RT. gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 137 ml einer Lösung von 1 N Natronlauge in Ethanol / Wasser 2:1 bei RT. 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum konzentriert und die verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Man erhält 2,95 g Säure, die mit 55 ml 2 N Schwefelsäure und 10 ml Eisessig unter starkem Rühren unter Rückfluss mehrere Stunden erhitzt wird. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser werden 1,66 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure als gelbliches Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.82-1.99 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 5.9 (s, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.79 (t, 1H).
  • 6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Aus 1,6 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure und 1,2 g 6-Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    Fp.: 180-183°C, 1N-NMR (CDCl3), δ (ppm) = 1.88-2.01 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.5-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.636.69 (m, 1H), 6.7-6.76 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (d, 1H, 8.92 (s, 1H).
  • (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Aus 550 mg 6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 402 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    Fp.: 170-171 °C, MS (ei) m/e: M+ = 492
  • Beispiel 6:
  • (+)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Trennung von (+/–)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:
    Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (93 : 7, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (+)-Enantiomer mit Fp. 115-117°C, [α]D +74.3° (c = 0.7, CHCl3), Beispiel 7: (+)-6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00280001
  • Vorstufen:
  • (+/–)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • (+/–)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird nach der analogen Vorschrift aus Beispiel 1 hergestellt. Fp. 175-176°C
  • (+)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Trennung von (+/–)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:
    Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan l Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (+)-Enantiomer mit Fp. 198-199°C, [α]D +119.0° (c = 0.17, THF),
  • Beispiel 7:
  • (+)-6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • 43,2 mg (+)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 2,5 ml Dichlormethan und 0,4 ml 1 M Bortribromid in Dichlormethan werden 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1.5+1) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 34 mg (+)-6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten. MS,
    Fp. 237-239, [α]D +99.6°, (c = 0.5, Chloroform) Beispiel 8: (+)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00300001
  • Vorstufen:
  • (+/–)-4-Ethyl-6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroyl-amino]-2,3-benzoxazin-1-on
  • (±)-4-Ethyl-6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on wird nach der analogen Vorschrift aus Beispiel 1 hergestellt. Fp. 198°C
  • (+/–)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on
  • 930 mg (±)-4-Ethyl-6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on und 680 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in 90 ml Dioxan werden 20 Stunden am Rückfluss gekocht, mit Wasser versetzt und abgesaugt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1,5+1) werden 810 mg (±)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on erhalten. Fp. 212°C
  • Beispiel 8:
  • (+)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on
  • Trennung von (+/–)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on:
    Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (+)-Enantiomer mit Fp. 219°C, [α]D +25.1 ° (c = 0.5, CHCl3), Beispiel 9: (+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvaleroylamino]-methyl-42,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00310001
  • Vorstufen:
  • (–)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • 1,6 g (+/–)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 90 ml Essigsäure und 40 ml Trifluoressigsäure werden bei –10°C mit 3,5 ml Salpetersäure versetzt, 0.5 Stunden bei –10°C und 5 Stunden bei 0°C gerührt, auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule (Hexan/Ethylacetat 1,5+1) gereinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 570 mg (+/–)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on. Fp. 198-199°C Trennung der Enantiomere:
  • (–)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (85 : 15, vvv) getrennt. Man erhält so das
    (–)-Enantiomer mit [α]D –37.8° (c = 0.5, THF).
  • (+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on.
  • 103 mg (–)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Essigsäure werden 2.5 Stunden mit 300 mg Eisen gerührt, mit 0.5 ml ortho-Ameisensäuretriethylester und Ethylacetat versetzt, abgesaugt und nach 4 Stunden stehen bei RT eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 0,05 ml ortho-Ameisensäure versetzt. Nach 20 Stunden bei RT werden 72 mg (+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluorrnethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on abgesaugt. MS, Fp. 276-277°C
    (+)-Enantiomer mit [α]D +53.0° (c = 0.25, THF). Beispiel 10: (+)-6-[3-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
    Figure 00320001
  • Vorstufen:
  • (2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-carbonitril
  • 5 g (34,7 mmol) 2,6-Difluoranisol und 2,62 g (40 mmol) Cyclopropylnitril werden in 100 ml Toluol gegeben. Bei RT werden 77 ml einer 0.5 M Lösung von KHMDS in Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung erwärmt sich leicht. Nach dem Rühren über Nacht bei RT werden Wasser und Ethylacetat hinzugegeben. Es wird mit 10%iger Schwefelsäure geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Nach nochmaligem Schütteln der wässrigen Phase mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, wird abfiltriert und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat / Hexan) werden 2,53 g (38,2%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    CI) m/e (relative Intensität): 209 (M++18, 100)
  • (+)-6-[4-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
  • (+)-6-[4-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethylpropanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird ausgehend von (2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-carbonitril nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten.
    MS (FAB) m/e (relative Intensität): 481 (M++1, 45)
  • Nach oben beschriebenen Verfahren wurden folgende Substanzen der Tabelle 2 hergestellt:
    Figure 00330001
    Tabelle 2:
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    Figure 00350001
  • Beispiel 11
  • Im Glucocorticoidrezeptor- (GR) Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die den humanen GR exprimiert haben, und von 10 nM [3H]-Dexamethason als Bezugssubstanz (vgl. Lefebvre et al., 33, 557 – 563, 1989) zeigen die Verbindungen der Formel I eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR (IC50 < 4 nM) (siehe Tabelle 3), wobei die Bindungsaffinität der racemischen Verbindungen niedriger als die der reinen Enantiomeren ist. Tabelle 3 : GR-Bindungsdaten
    Figure 00360001
  • Beispiel 12
  • Die Potenz der Entzündungshemmung wird durch die Inhibierung der Sekretion des Cytokins IL-8 in einem zellulären Test bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion von IL-8 in der menschlichen Monozytenzellinie THP-1. Die Konzentration des Cytokins wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel I eine hohe bis sehr hohe Potenz und Wirksamkeit (> 50%) in der Inhibition (siehe Tabelle 4). Die Potenz der Racemate ist deutlich niedriger als die der reinen Enantiomeren. Tabelle 4: Hemmung der IL-8-Sekretion
    Figure 00370001
  • Beispiel 13
  • Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage bevorzugt die Transrepression durch den GR zu induzieren, und zu einem schwächeren Ausmaß die Transaktivierung. Diese Dissoziation der Wirkmechanismen wurde mit Hilfe von Reportergentests in stabil transfizierten humanen HeLa Zellen ermittelt. Zur Bestimmung der durch den GR induzierten Transaktivierung wurde der MMTV-Promotor, der vor ein Luciferasegen gesetzt ist, genutzt. Über die photometrische Bestimmung der Luciferaseaktivität war es möglich, die Transaktivierungsaktivitäten des GR nach Bindung der Testverbindungen, zu ermitteln. Die Inhibierung der durch Tetradecanoyl-Phorbolazetat (TPA) induzierten Transkription des Luciferasegens unter der Kontrolle des IL-6-Promotors oder des Collagenase-Promotors (Transrepression) durch den GR nach Bindung der Testsubstanzen wurde ebenfalls über die Messung der Luciferaseaktivität in HeLa Zellen bestimmt. Die Verbindungen der Formel I zeigen eine mehr als 5fach bessere Potenz in der Transrepression (IL-6-Promotor) als in der Transaktivierung (MMTV-Promotor) und eine mindestens 60%ige Inhibition der IL-6- oder der Collagenase-Promotor-Aktivität. In der Transrepression zeigen die reinen Enatiomeren verglichen mit den racemischen Verbindungen eine bessere Aktivität (Potenz).
  • Tabelle 5: Transrepressionsdaten in Reportergentest
    Figure 00380001
  • Tabelle 6: Transrepressionsdaten
    Figure 00390001
  • Tabelle 7: Transaktivierungsdatendaten in Reportergentest
    Figure 00400001
  • Beispiel 14
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Maus und in der Ratte getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden zwei Stunden vor dem Crotonöl systemisch appliziert. Nach 16- 24 h wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem gemessen. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel I eine dem Standard (Prednisolon) vergleichbare und zum Teil stärkere Hemmung der von Crotonöl induzierten Entzündung (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Hemmung der Ödembildung in der Maus
    Figure 00410001
  • Beispiel 15
  • Als Parameter für die Nebenwirkungen des von Steroiden induzierten katabolen Stoffwechsels wurde die Aktivität des Enzyms Tyrosinaminotransferase (TAT) photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt. Die Aktivität stellt ein gutes Maß für die unerwünschten katabolen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere (Mäuse und Ratten) 8 Stunden nach der Gabe der Testsubstanz getötet, die Leber entnommen und die TAT-Aktivität in den Homogenaten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringerem Maße die TAT im Vergleich zu Steroiden. (siehe Tabelle 9). Tabelle 9: Induktion der Tyrosinaminotransferase (TAT) in der Maus
    Figure 00420001

Claims (7)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00430001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine C1-C2-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3-4 Gliedern, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2 Alkylgruppe, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2 Alkylgruppe R5 bis R8 gleich oder verschieden von einander sind und für ein Wasserstoff- oder Halogenatom stehen oder R4 und R5 gemeinsam für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der zusätzlich zum Sauerstoffatom gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, stehen, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylring stehen, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 bis R8 für ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen, oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbeziehung der Phenyl-Ringatome 2 und 3 für einen Furan-, einen Dihydrofuran-, einen 1,3-Dioxol- oder einen 1,3-Oxazolring stehen und R6, R7 und R8 ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
  4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 3 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  5. Verwendung der Verbindungen der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels.
  6. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Behandlung und Prophylaxe von Lungenerkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Gelenkerkrankungen, Allergien, Gefäßentzündungen (Vaskulitiden), Dermatologische Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Lebererkrankungen, Gastrointestinalen Erkrankungen, proktologischen Erkrankungen, Augenerkrankungen, Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, Neurologische Erkrankungen, Bluterkrankungen, Tumorerkrankungen, Endokrine Erkrankungen, Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease, schweren Schockzuständen, Substitutionstherapie bei angeborener oder erworbener primärer Nebenniereninsuffizienz, angeborener oder erworbener sekundärer Nebeniereninsuffizienz, Emesis oder Schmerzen bei entzündlicher Genese.
DE10261874A 2002-12-20 2002-12-20 Nichtsteroidale Entzündungshemmer Withdrawn DE10261874A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10261874A DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2002-12-20 Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2003293843A AU2003293843A1 (en) 2002-12-20 2003-12-11 Non-steroidal anti-inflammatory agents
JP2004562728A JP2006512382A (ja) 2002-12-20 2003-12-11 非ステロイド性抗炎症剤
EP03789227A EP1572671A1 (de) 2002-12-20 2003-12-11 Nichtsteroidale entzündungshemmer
PCT/EP2003/014081 WO2004058733A1 (de) 2002-12-20 2003-12-11 Nichtsteroidale entzündungshemmer
US10/739,407 US7112584B2 (en) 2002-12-20 2003-12-19 Nonsteroidal antiinflammatory agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10261874A DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2002-12-20 Nichtsteroidale Entzündungshemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10261874A1 true DE10261874A1 (de) 2004-07-08

Family

ID=32478137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10261874A Withdrawn DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2002-12-20 Nichtsteroidale Entzündungshemmer

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1572671A1 (de)
JP (1) JP2006512382A (de)
AU (1) AU2003293843A1 (de)
DE (1) DE10261874A1 (de)
WO (1) WO2004058733A1 (de)

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006000401A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006015870A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
WO2006056471A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Novartis Ag 5-hydroxy-benzothiazole derivatives having beta-2-adrenorecptor agonist activity
WO2007071400A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blocker
WO2007121920A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2206499A1 (de) 2004-11-02 2010-07-14 Novartis AG Quinuclidinderivate und ihre verwendung als muscarinic m3 rezeptor antagonisten
EP2253612A1 (de) 2005-04-14 2010-11-24 Novartis AG Organische Verbindungen
EP2279777A2 (de) 2007-01-10 2011-02-02 Irm Llc Kanalaktivierende Proteasehemmer und deren Zusammensetzungen
EP2281819A1 (de) 2004-01-21 2011-02-09 Novartis AG Benzimidazol- oder Benzoxazol-derivate
EP2286813A2 (de) 2006-01-31 2011-02-23 Novartis AG Verwendung von Naphthyridin-Derivaten als Heilmittel
EP2292619A1 (de) 2004-10-22 2011-03-09 Novartis AG Purinderivate und ihre Verwendung als Adenosin A-2A Rezeptor Agonisten
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2332933A1 (de) 2007-05-07 2011-06-15 Novartis AG Epithelial Natrium-Kanal Inhibitoren
WO2011113894A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012034091A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035158A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2444120A1 (de) 2007-12-10 2012-04-25 Novartis AG Spirocyclische Amiloride Analoga als ENac Blocker
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
EP2532679A1 (de) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Menschliche Antikörper gegen IL13 und therapeutische Verwendungen
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013140319A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Novartis Ag Crystalline form of a succinate salt
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3603634A1 (de) 2004-05-18 2020-02-05 Novartis AG Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend glykopyrrolat und einen beta2-adrenoceptor antagonisten
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007040166A1 (ja) * 2005-09-30 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規な縮合ピロール誘導体
IT201800010643A1 (it) 2018-11-28 2020-05-28 Ima Spa Macchina per la formazione di sacchetti filtro per prodotti da infusione.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2281819A1 (de) 2004-01-21 2011-02-09 Novartis AG Benzimidazol- oder Benzoxazol-derivate
EP3603634A1 (de) 2004-05-18 2020-02-05 Novartis AG Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend glykopyrrolat und einen beta2-adrenoceptor antagonisten
WO2006000398A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006015870A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
US7902224B2 (en) 2004-08-12 2011-03-08 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
EP2292619A1 (de) 2004-10-22 2011-03-09 Novartis AG Purinderivate und ihre Verwendung als Adenosin A-2A Rezeptor Agonisten
EP2206499A1 (de) 2004-11-02 2010-07-14 Novartis AG Quinuclidinderivate und ihre verwendung als muscarinic m3 rezeptor antagonisten
WO2006056471A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Novartis Ag 5-hydroxy-benzothiazole derivatives having beta-2-adrenorecptor agonist activity
EP2305659A1 (de) 2004-11-29 2011-04-06 Novartis AG 5-Hydroxy-Benzothiazol-Derivate mit der Aktivität von Beta-2-Adrenorezeptoragonisten
EP2253612A1 (de) 2005-04-14 2010-11-24 Novartis AG Organische Verbindungen
EP2532677A1 (de) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Menschliche Antikörper gegen IL13 und therapeutische Verwendungen
EP2532679A1 (de) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Menschliche Antikörper gegen IL13 und therapeutische Verwendungen
WO2007071400A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blocker
EP2286813A2 (de) 2006-01-31 2011-02-23 Novartis AG Verwendung von Naphthyridin-Derivaten als Heilmittel
WO2007121920A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
EP2322525A1 (de) 2006-04-21 2011-05-18 Novartis AG Purinderivate als Adenosin A2A Rezeptoragonisten
EP2279777A2 (de) 2007-01-10 2011-02-02 Irm Llc Kanalaktivierende Proteasehemmer und deren Zusammensetzungen
EP2332933A1 (de) 2007-05-07 2011-06-15 Novartis AG Epithelial Natrium-Kanal Inhibitoren
EP2444120A1 (de) 2007-12-10 2012-04-25 Novartis AG Spirocyclische Amiloride Analoga als ENac Blocker
EP2520574A1 (de) 2007-12-10 2012-11-07 Novartis AG Am cyklischen Guanidin substituierte Amiloride Analoga als ENaC Blocker zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2813227A1 (de) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zusammensetzungen für die Behandlung von Mukoviszidose und anderen chronischen Erkrankungen
WO2011113894A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf
EP2845593A1 (de) 2010-03-19 2015-03-11 Novartis AG Pyridin- und Pyrazinderivat zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
WO2012034091A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035158A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013140319A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Novartis Ag Crystalline form of a succinate salt
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP1572671A1 (de) 2005-09-14
WO2004058733A1 (de) 2004-07-15
AU2003293843A1 (en) 2004-07-22
JP2006512382A (ja) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10261874A1 (de) Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1133486B1 (de) Nichtsteroidale entzündungshemmer
DE10215316C1 (de) Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1844039B1 (de) 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1638945A1 (de) Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
WO2006066950A2 (de) Tricyclische aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
EP1786823B1 (de) Alkyliden-tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE102005017286B3 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20040209875A1 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
DE10346940B3 (de) Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A1 (de) 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005014090A1 (de) 5H-Benzocycloheptenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018025A1 (de) Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1868986A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE10330358A1 (de) Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018024A1 (de) Benzazepine als neue Glucocorticoidmimetika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2005116015A1 (de) Chromanol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
EP1869013A1 (de) Substituierte chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2006108713A2 (de) 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8130 Withdrawal