DE10346940B3 - Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate Download PDF

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Stefan Jaroch
Stefan BÄURLE
Markus Berger
. Krolikiewicz
Duy Nguyen
Hartmut Rehwinkel
Norbert Schmees
Werner Skuballa
Heike Schäcke
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Aus dem Stand der Technik DE 100 38 639 und WO02/10143 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    bekannt, wobei der Ar-Rest Phthalide, Thiophthalide, Benzoxazinone oder Phthalazinone umfaßt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
  • Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroidrezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig.
  • Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbessert ist.
  • Diese Aufgabe wird von den Verbindungen gemäß der Patentansprüche gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010002
    worin
    A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR4R5,
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring,
    R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C8-Alkyl)Aryl, oder (C1-C8-Alkyl)Heteroaryl
    B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und
    Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5,
    wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können
    sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Eine Arylgruppe umfaßt Phenyl und Naphthyl. Phenyl ist bevorzugt.
  • Die substituierten Aryl, Benzyl- oder Phenethylgruppen tragen am Ring 1 – 3 Substituenten, bevorzugt 2 Substituenten.
  • Folgende Substitutionsmuster am Ring A sind ein besonderer Gegenstand der Erfindung: 2,5-disubstituierte Phenylderivate und 2,4-disubstituierte Phenylderivate.
  • Die C1-C5-Alkylgruppen in A, R4, und R5 können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
  • Die C4-C8-Alkylgruppe R3 kann geradkettig oder verzweigt sein und z.B. Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl bedeuten.
  • Die C2-C6-Alkenylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweise Vinyl, Propenyl, isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl in Frage.
  • Die C2-C6-Alkinylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweiseEthinyl, Propinyl, Butinyl, in Frage.
  • Für eine Cycloalkylgruppe kommen beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cylohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, in Betracht.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein.
  • Die C1-C8-Alkyl(C3-C8)Cycloalkylgruppe kann beispielsweise Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl sein. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe.
  • Für eine Arylgruppe kommen Phenyl und Naphthyl, und für (C1-C8)Alkylaryl Benzyl und Homobenzyl in Betracht.
  • Heteroaryl umfaßt Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazoyl, Triazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl;
    (C1-C8-Alkyl)Heteroaryl umfaßt alle Kombinationen aus der oben gegebenen Definition von Alkyl mit monozyklischen aromatischen Heterozyklen. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe, die ihrerseits an beliebiger chemisch möglicher Position des Heterozyklus verknüpft ist.
  • Die Substituenten der Gruppen in R3 können sein C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR4R5.
  • Die Alkylreste R1 und R2 können zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 3 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Die C1-C5-Alkoxygruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die C1-C5-Alkylthiogruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die NR4R5-Gruppe kann beispielsweise NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, N(CO2CH3)2, bedeuten.
  • Als Alkylreste R4 und R5 sind C1-C3-Alkyl bevorzugt.
  • Als Acylreste R4 und R5 sind (CO)-C1-C3-Alkyl bevorzugt.
  • Für den Rest B sind die unsubstituierte Methylengruppe und die Carbonylgruppe bevorzugt.
  • Der Rest Q kann über jedes Ring-Kohlenstoffatom mit der (NH)-Gruppe der Kette verknüpft sein. Bevorzugt sind für den Chinolinring die 4-, 5-, und 8-Position und für den Isochinolinring die 1-Position.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (–)-Enantiomere.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen, in denen A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können,
  • Ein weiterer Gegenstand der Errfindungen betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A für -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- steht, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C8-Alkyl)Aryl, oder (C1-C8-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, (C1-C3-Alkyl)C3-C6-Cycloalkyl, (C1-C3-Alkyl)phenyl, oder (C1-C3-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
  • Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. und Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus WO98/54159(51488), WO00/32584(51642) und WO02/10143(51877) können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Chinolin- oder Isochinolingruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:
    • A1) für B = CO
      Figure 00070001
      Eine α-Ketosäure der allgemeinen Formel (II), worin A, R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Aminochinolin, einem Aminoisochinolin oder einem (partial-)hydrierten Chinolin- bzw. Isochinolin-Derivat (Q-NH2) ins α-Ketoamid (III), wobei A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt, in der dem Fachmann bekannten Weise übergeführt. Beispielsweise wird unter Verwendung von dehydratisierenden Kupplungsreagenzien, wie sie aus der Peptidchemie bekannt sind, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch vorgeschaltete Umwandlung der Säure in ein Säurechlorid, z.B. mit Thionylchlorid oder POCl3 und nachfolgende Umsetzung mit Q-NH2 das α-Ketoamid (III) erhalten.
      Figure 00070002
      Verbindung (III) wird entweder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignardreagenz oder einem Lithiumalkyl, oder durch Reaktion mit Verbindung (IV),
      Figure 00070003
      wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R6 eine C1-C5-Alkylgruppe bezeichnet, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Fluorid-Salzen oder Basen, wie etwa Alkalicarbonaten (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), zur Titelverbindung (I) umgesetzt.
    • A2) für B = CO
      Figure 00080001
      Alternativ können auch α-Ketosäuren (II) zu Verbindungen (V),
      Figure 00080002
      worin A, R1 und R2 wie oben beschrieben definiert sind und R7 C1-C4-Alkyl ist, nach den üblichen Methoden, z.B. mit Thionylchlorid in Methanol oder Ethanol oder mit Methyliodid und Alkalicarbonat, verestert werden und in Analogie zur Reaktionsfolge A1) von (III) in (I) in Verbindung (VI) umgewandelt werden.
      Figure 00080003
      Der Ester wird unter Standardbedingungen, etwa wäßriger Alkalihydroxidlösung, zur Säure (VI; R7 = H) verseift. Diese wird zur Kupplung mit einem Aminochinolin oder Aminoisochinolin oder einem (partial-)hydrierten Chinolin- bzw. Isochinolin-Derivat (Q-NH2) unter Verwendung eines gängigen Aktivierungsreagenzes, z.B. Thionylchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, zur Titelverbindung (I) umgesetzt.
    • B)
      Figure 00090001
      Die Titelverbindung (I) auch durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XII) mir Q-NH2 synthetisieren, wobei z.B Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid als Reduktionsmittel in Betracht kommen.
      Figure 00090002
      R8 bedeutet Methyl oder Ethyl gemäß der für die Methylengruppe in B definierten Substituenten.
  • Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
  • Im übrigen sind die im experimentellen Teil angewandten Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls Teil der Offenbarung zur Herstellbarkeit der beanspruchten Verbindungen.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
  • Darüberhinaus zeigen die hier beschriebenen Chinoline und Isochinoline der Formel (I) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor.
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro-inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371–378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
  • Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99–108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16–24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT – Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti – inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
    • (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Psoriasis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane T-Zell-Lymphome
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii)Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharamzeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 und WO 02/10143 entnommen werden.
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • Figure 00190001
    1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclopentyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
  • 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester
  • 10.0 g 2-Phenyl-2-propanol und 30.4 g 2-(Trimethylsilyloxy)acrylsäure-ethylester (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 3209) werden in 386 mL CH2Cl2 vorgelgt und bei –70 °C mit 11.5 mL Zinntetrachlorid behandelt. Nach 15 min bei –70 °C wird der Ansatz in halbkonzentrierte Kaliumcarbonat-Lösung eingetragen, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 4.64 g des Produkts als farbloses Öl.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 1.23 (t, 3H), 1.45 (s, 6H), 3.16 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.14–7.40 (m, 5H).
  • 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester in 20 mL THF werden bei –70 °C 2.13 mL einer 2 M etherischen Cyclopentylmagnesiumchlorid-Lösung getropft. Nach 3 h bei –70 °C wird der Ansatz auf kalte ges. NH4Cl-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 320 mg des Produkts.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 0.90–1.80 (m, 8H), 1.15 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.50 (dt, 1H), 3.87 (dt, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20–7.48 (m, 4H).
  • 2-Cyclopentyl-4-methyl-4-phenyl-1,2-pentandiol
  • 320 mg 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester werden mit 92 mg Lithiumaluminiumhydrid in 185 mg Produkt überführt.
    'H-NMR (CDCl3); 6 = 1.10–1.70 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.00 (AB-System, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.18 (AB-System, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.45 (d, 2H).
  • 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanal
  • 185 mg 2-Cyclopentyl-4-methyl-4-phenyl-1,2-pentandiol werden mit 438 mg Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 2.5 mL DMSO und 0.5 mL Triethylamin in 160 mg Aldehyd überführt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 0.70–1.70 (m, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.85 (s, 1H).
  • 1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclogentyl-4-methyl-4-phenylgentan-2-ol
  • 160 mg 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanal, 106 mg 5-Aminochinolin und 405 mg Natriumtriacetoxyborhydrid in 6.3 mL Essigsäure werden ins Imin übergeführt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 0.80–1.70 (m, 15H), 2.75 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.15–7.50 (m, 8H), 8.20 (d, 1H), 8.88 (dd, 1H). MS (ESI), 387.
  • Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 70 mg des Imins, das mit 21 mg Natriumborhydrid in THF (2 mL) und Methanol (0.5 mL) reduziert wird. Säulenchromatographie liefert 30 mg Produkt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 0.80–2.00 (m, 17H), 3.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.25–7.40 (m, 8H), 8.10 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H).
    MS (ESI), 389.
  • Beispiel 2
  • Figure 00200001
    1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclohexylmethyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
  • 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester
  • Analog zu Beispiel 1 wird 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester mit aus 1 mL Cyclohexylmethylbromid und 174 mg Magnesium hergestelltem Grignard-Reagenz in 290 mg Produkt überführt.
    'N-NMR (CDCl3); δ = 0.70–1.75 (m, 13H), 1.25 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 3.50 (dt, 1H), 3.90 (dt, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22–7.36 (m, 4H).
  • 2-Cyclohexylmethyl-4-methyl-4-phenyl-1,2-pentandiol
  • Analog zu Beispiel 1 werden 290 mg 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester mit 76 mg Lithiumaluminiumhydrid in 160 mg Produkt überführt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 0.90 (m, 3H), 1.10–1.80 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 3.12 (AB-System, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.43 (d, 2H).
  • 1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclohexylmethyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 1 werden 160 mg 2-Cyclohexlmethyl-4-methyl-4-phenyl-1,2-pentandiol mit 342 mg Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 1.95 mL DMSO und 0.39 mL Triethylamin zu 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanal ('H-NMR (CDCl3); δ = 0.90–1.60 (m, 10H), 1.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.76 (s, 1H)) umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 137 mg 5-Aminochinolin und 524 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zum Imin (180 mg; 'H-NMR (CDCl3); δ = 0.90–1.90 (m, 18H), 2.25 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 3.76 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.10–7.55 (m, 8H), 8.25 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H); MS (ESI), 415) umgesetzt. Reduktive Aminierung mit 49 mg Natriumborhydrid ergibt 130 mg Endprodukt nach Säulenchromatographie.
    'N-NMR (CDCl3); δ = 1.10–1.90 (m, 20H), 2.12 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 7.20–7.45 (m, 8H), 8.07 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H).
    MS (ESI), 417.
  • Beispiel 3
  • Figure 00220001
    1-(Chinolin-5-ylamino)-2,4-diphenyl-4-methylpentan-2-ol
  • 2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-ethylester
  • Analog zu Beispiel 1 wird 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester mit 2.14 mL einer 2 M Phenylmagnesiumchlorid-THF-Lösung in 980 mg Produkt überführt.
  • 2,4-Diphenyl-4-methyl-1,2-pentandiol
  • Analog zu Beispiel 1 werden 980 mg Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentansäureethylester mit 289 mg Lithiumaluminiumhydrid in 450 mg Produkt überführt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 1.10 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 3.41 (AB-System, 2H), 7.15–7.37 (m, 10H).
  • 2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanal
  • Analog zu Beispiel 1 werden 445 mg 2,4-Diphenyl-4-methyl-1,2-pentandiol mit 1.02 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 5.85 mL DMSO und 1.16 mL Triethylamin in 390 mg Aldehyd überführt.
    'H-NMR (CDCl3); δ = 1.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.49 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 7.20–7.42 (m, 10H), 8.98 (s, 1H).
  • 1-(Chinolin-5-ylamino)-2,4-diphenyl-4-methylpentan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 1 werden aus 190 mg 2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanal und 122 mg 5-Aminochinolin über das Imin ('H-NMR (CDCl3); δ = 1.37 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.70 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.22 (br., 1H), 7.12–7.40 (m, 13H), 8.34 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H)) 40 mg Produkt erhalten.
    'H-NMR ([D6]-DMSO); δ = 1.24 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50 & 1.78 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.59 & 3.80 (m, 1H), 4.18 & 4.30 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.13–6.30 (m, 2H), 7.09–7.33 (m, 10H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).

Claims (8)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00240001
    worin A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring, R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C8-Alkyl)Aryl, oder (C1-C8-Alkyl)HeteroarylB eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkylthio, C1-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin A für eine Arylgruppe steht.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, bedeutet.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C8-Alkyl)Aryl, oder (C1-C8-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, (C1-C3-Alkyl)C3-C6-Cycloalkyl, (C1-C3-Alkyl)phenyl, oder (C1-C3-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
  6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
  8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
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