CN1863775A

CN1863775A - 1－(喹啉－氨基)－和1－(异喹啉－氨基)－取代的戊醇、其制备方法以及作为抗炎药物的应用

Info

Publication number: CN1863775A
Application number: CNA2004800292061A
Authority: CN
Inventors: 斯特凡·雅罗赫; 斯特凡·伯尔勒; 马库斯·贝格尔; 康拉德·克鲁利凯维奇; 迪伊·阮; 哈特穆特·雷温克尔; 诺贝特·施米斯; 维尔纳·斯库巴拉; 海克·舍克
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-10-06
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-11-15
Also published as: WO2005035502A1; BRPI0415084A; NO20062022L; ZA200603601B; IL174433A0; JP2007507450A; KR20060121894A; MXPA06003895A; AU2004279544A1; CA2539572A1; DE10346940B3; EP1673344A1

Abstract

本发明涉及喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为抗炎药物的应用。

Description

1-(喹啉-氨基)-和1-(异喹啉-氨基)-取代的戊醇、其制备方法以及作为抗炎药物的应用

技术领域

背景技术

现有技术DE 100 38 639和WO02/10143已公开了以下通式的抗炎药物：

其中，Ar基团包括2-苯并[c]呋喃酮、硫代2-苯并[c]呋喃酮、苯并噁唑酮或2，3-二氮杂萘酮(phthalazinones)。在实验中，这些化合物表现出抗炎作用和非所希望的代谢作用之间的不相关性，而且优于以前描述的非甾体糖皮质激素或者具有至少相同良好的作用。

然而，这些现有技术中的化合物相对于其他甾体受体的选择性仍需要提高。

因此，本发明的目的是提供相对于其他甾体受体其选择性得到提高的化合物。

发明内容

该目的是通过根据权利要求书中所述的化合物实现的。

因此，本发明涉及以下通式的化合物、以及外消旋体或经分离的立体异构体和任选生理相容的盐：

其中：

A代表芳基、苄基或苯乙基，其中该芳基、苄基或苯乙基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₅-烷硫基、C₁-C₅-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH₂)_n-O-、-O-(CH₂)_n-CH₂-、-O-CH＝CH-或-(CH₂)_n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子连接在直接相邻的环碳原子上，或者NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵可相互独立地是氢、C₁-C₅-烷基或(CO)-C₁-C₅-烷基，

R¹和R²相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与链中的碳原子一起代表C₃-C₆-环烷基环，

R³代表选自于以下组中的任选取代的基团：C₄-C₈-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₃-C₇-杂环基、芳基、杂芳基、(C₁-C₈-烷基)C₃-C₈-环烷基、(C₁-C₈-烷基)芳基或(C₁-C₈-烷基)杂芳基，

B代表任选地被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及

Q代表通过任意位置连接的喹啉基或异喹啉基，并且它们可任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₅-烷硫基、C₁-C₅-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵相互独立地为氢、C₁-C₅-烷基或(CO)-C₁-C₅-烷基。

芳基包括苯基和萘基。优选为苯基。

取代芳基、苄基或苯乙基在环中带有1-3个、优选2个取代基。

环A上的以下取代模式是本发明特别优选的：2，5-二取代的苯基衍生物和2，4-二取代的苯基衍生物。

A、R⁴和R⁵中的C₁-C₅-烷基可以是直链或支链的，并代表甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基或n-戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。甲基或乙基是优选的。

R³中的C₄-C₈-烷基可以是直链或支链的，并且可以代表例如丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基。

C₂-C₆-烯基是直链或支链的，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基或异丁烯基是合适的。

C₂-C₆-炔基是直链或支链的，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基是合适的。

对于环烷基，例如可以是环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

杂环基是非芳香性的，并且例如可以是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基或哌啶基。

C₁-C₈-烷基(C₃-C₈)环烷基可以例如是环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲基。与该链的连接是通过烷基来实现的。

对于芳基，可以是苯基和萘基，而对于(C₁-C₈)烷基芳基，则可以是苄基和高苄基(homobenzyl)。

杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基。

(C₁-C₈-烷基)杂芳基包括上述定义的烷基与单环芳香杂环化合物的所有组合。与该链的连接是通过烷基来进行的，而该烷基又可连接在所述杂环化合物的任意可能的化学位置上。

R³中的基团的取代基可以是C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₁-C₆-烷氧基、卤素、羟基和NR⁴R⁵。

烷基R¹和R²与链中的碳原子一起可形成3-6元环。

A和Q中的C₁-C₅-烷氧基可以是直链或支链的，并代表甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或n-戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选为甲氧基或乙氧基。

A和Q中的C₁-C₅-烷硫基可以是直链或支链的，并代表甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、异丁硫基、叔丁基硫基或n-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选为甲硫基或乙硫基。

卤原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选为氟、氯或溴原子。

基团NR⁴R⁵可例如代表NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、N(H)(CO)CH₃、N(CH₃)(CO)CH₃、N[(CO)CH₃]₂、N(H)CO₂CH₃、N(CH₃)CO₂CH₃或N(CO₂CH₃)₂。

作为烷基，R⁴和R⁵优选为C₁-C₃-烷基。

作为酰基，R⁴和R⁵优选为(CO)-C₁-C₃-烷基。

对于基团B，优选为未取代的亚甲基和羰基。

基团Q可通过任意的环碳原子连接至链的(NH)-基团上。对于喹啉环优选为4-、5-和8-位，而对于异喹啉环优选为1-位。

根据本发明的通式I化合物由于存在不对称中心，可以各种立体异构体的形式存在。另外，外消旋体以及分离的立体异构体也属于本发明主题的一部分。

本发明的特别主题还在于独立存在的立体异构体，即、(+)-对映体和(-)-对映体。

本发明的另一个主题涉及如下的化合物，其中A代表芳基、苄基或苯乙基，其中该芳基、苄基或苯乙基任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₅-烷硫基、C₁-C₅-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵相互独立地为氢、C₁-C₅-烷基或(CO)-C₁-C₅-烷基。

本发明的另一个主题涉及通式I的化合物，其中A代表-O-(CH₂)_n-O、-O-(CH₂)_n-CH₂-、-O-CH＝CH-或-(CH₂)_n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子连接在直接相邻的环碳原子上。

本发明的另一个主题是根据权利要求1的化合物，其中R³代表任选取代的选自于以下组中的基团：C₄-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₃-C₇-杂环基、芳基、杂芳基、(C₁-C₈-烷基)C₃-C₈-环烷基、(C₁-C₈-烷基)芳基或(C₁-C₈-烷基)杂芳基。

本发明的另一个主题是根据权利要求1的化合物，其中R³代表任选取代的选自于以下组中的基团：C₃-C₆-环烷基、C₃-C₇-杂环基、苯基、杂芳基、(C₁-C₃-烷基)C₃-C₆-环烷基、(C₁-C₃-烷基)苯基或(C₁-C₃-烷基)杂芳基。

本发明的另一个主题是通式I的化合物，其中A代表未取代的苯基，R¹和R²代表甲基，R³代表环戊基、甲基环己基或苯基，B代表亚甲基，而Q代表喹啉或异喹啉基。

本发明的另一个主题是通式I的化合物，其中A代表未取代的苯基，R¹和R²代表甲基，R³代表环戊基、甲基环己基或苯基，B代表亚甲基，而Q代表喹啉基。

另外，本发明的主题是根据权利要求1的化合物在制备药物中的应用，根据权利要求1的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用，以及包含至少一种根据权利要求1的化合物或其混合物以及药物学相容性载体的药物制剂。

其中R³代表C₃-C₈-环烷基、(C₁-C₈烷基)C₃-C₈-环烷基、苄基或苯基的通式I化合物是本发明的优选主题。

其中R³代表C₃-C₈-环烷基、(C₁-C₈烷基)C₃-C₈-环烷基或苯基的通式I化合物是本发明特别优选的主题，而如实施例中所述的其中R³代表环戊基、甲基环己基或苯基的通式I化合物是尤其优选的。

WO98/54159(51488)、WO00/32584(51642)和WO02/10143(51877)中制备化合物的方法也可用于制备根据本发明的化合物。对于作为本发明特征的喹啉或异喹啉基团的连接，可进行以下方法步骤：

A1)

对于B＝CO

其中A、R¹和R²具有如式(I)中所述定义的通式(II)α-酮基酸用氨基喹啉、氨基异喹啉或(部分)氢化的喹啉或氨基异喹啉衍生物(Q-NH₂)按照本领域技术人员已知的方法转化为其中A、R¹和R²具有如上所述定义的α-酮基酰胺(III)。例如，用本领域技术人员由肽化学中已知的脱水偶联试剂，如二环己基碳二亚胺，或者例如用亚硫酰氯或POCl₃将所述酸先转化为酰氯并随后与Q-NH₂反应，由此得到α-酮基酰胺(III)。

在催化剂如氟化物盐或碱如碱金属碳酸盐存在下(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)，化合物(III)与烷基金属化合物例如Grignard试剂或烷基锂反应，或者通过与化合物(IV)的反应，

(R⁶)₃Si-R³ (IV)

其中R³具有如上所述的定义，而R⁶代表C₁-C₅-烷基，形成标题化合物(I)。

A2)

对于B＝CO

作为替代方法，根据通常使用的方法，例如在甲醇或乙醇中用亚硫酰氯，或者用碘甲烷和碱金属碳酸盐，α-酮基酸(II)也可被酯化为化合物(V)，

其中A、R¹和R²如上所定义，而R⁷为C₁-C₄-烷基，并可类似于反应顺序A1)在化合物(VI)中由(III)转化为(I)。

该酯可在标准条件下皂化，例如碱金属氢氧化物水溶液，形成酸(VI；R⁷＝H)。使用常规活化试剂如亚硫酰氯，并任选在催化剂如二甲氨基吡啶存在下，后者与氨基喹啉或氨基异喹啉或(部分)氢化的喹啉或异喹啉衍生物(Q-NH₂)反应进行偶联，形成标题化合物(I)。

B)

标题化合物(I)也可通过用Q-NH₂对式(XII)的化合物进行还原性胺化来合成，其中例如使用氰基硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。

根据B中定义为亚甲基的取代基，R⁸代表甲基或乙基。

如果通式I的化合物以盐的形式存在，其可例如是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或者琥珀酸盐的形式。

当本发明的化合物以外消旋混合物存在时，其可通过本领域技术人员已知的外消旋体分离方法分离成纯的旋光体形式。例如，外消旋混合物可在本身为旋光性的载体材料(CHIRALPAK AD^)上通过色谱法分离为纯的异构体。另外也可如下进行分离：通式I的外消旋化合物中的游离羟基用旋光性的酸进行酯化，所得的非对映异构体形式的酯通过分级结晶或者色谱法分离，然后所分离的酯再皂化为光学纯的异构体。上述旋光性酸例如可使用扁桃酸、樟脑磺酸或者酒石酸。

另外，实施例中所用的制备本发明化合物的方法也是本发明所要求保护的化合物具有可制备性的公开内容。

物质在糖皮质激素受体(GR)以及其他甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR))上的结合借助重组受体进行检验。在结合研究中使用Sf9细胞的胞溶胶(cytosol)制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染。与作为参考物质的[³H]-地塞米松相比，本发明的物质对GR表现出高—非常高的亲和性。

再者，在此所述的式(I)的喹啉和异喹啉化合物对糖皮质激素表现出高选择性。

作为基础，糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理是，其通过GR介导抑制细胞因子、粘连分子、酶以及其他炎性因子的转录。该抑制作用可通过GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用来实现(参见：Cato，ACB和Wade E，BioEssays 18，371-378，1996)。

在人单核细胞系THP-1中，本发明的通式I化合物抑制通过脂多糖(LPS)而诱发的细胞因子IL-8的分泌。该细胞因子的浓度通常可通过市售的ELISA试剂盒在上清夜中测定。

本发明通式I化合物的抗炎作用在动物实验中通过巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，在动物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在施用巴豆油的同时或者之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量耳部的重量作为炎症水肿的量度，过氧化酶活性作为粒细胞移入的量度，以及弹性酶活性作为嗜中性粒细胞移入的量度。在该实验中，本发明的通式I化合物在局部以及全身给药后都抑制上述三种炎症参数。

糖皮质激素疗法中最常见的副作用之一是所谓的“甾体糖尿病”(参见：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫学基础、药理学和治疗指南)，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱发对此负责的酶以及由蛋白质分解产生的游离氨基酸(糖皮质激素的分解代谢作用)在肝脏刺激葡糖异生。肝脏中异化的新陈代谢的密码酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可通过光度测量肝匀浆来测定，并可作为糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶。

由于其抗炎以及另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可用作治疗或者预防哺乳动物和人中以下病症的药物(在此术语“病症”是指以下适应症)：

(i)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肺病

—各种原因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘

—各种原因的支气管炎

—所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎

—所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿

—肉样瘤病和肉芽肿病，特别是伯克肉样瘤

(ii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的风湿病/自体免疫病/关节病

—所有形式的风湿病，特别是类风湿关节炎、急性风湿发热、风湿性多肌痛

—反应性关节炎

—其他原因的炎性软组织病

—变性关节炎病(关节痛)中的关节炎症状

—创伤性关节病

—各种原因的胶原性疾病，如全身性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦(Sjoegren)综合症、斯提尔(Still)综合症、费耳提(Felty)综合症

(iii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的过敏

—所有形式的过敏反应，如昆克(Quincke)水肿、枯草热(Heuschnupfen)、昆虫叮咬、由药物、血液衍生物、造影剂等产生的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎

(iv)血管炎症(血管疾病)

—结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑

(v)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的皮肤疾病

—特异反应性皮炎(特别是儿童时期)

—牛皮癣

—毛发红糠疹

—由不同病因如辐射、化学品、灼烧等诱发的红斑病

—大泡皮肤病

—形成苔癣样环的疾病

—搔痒(如过敏性的)

—皮脂溢性湿疹

—红斑痤疮

—寻常大疱疮

—多形渗出性红斑

—龟头炎

—女阴炎

—脱发如斑秃

—皮肤T细胞淋巴瘤

(vi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肾病

—肾病综合症

—所有的肾炎

(vii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的的肝病

—急性肝细胞衰变

—不同病因如病毒、毒素、药物诱发的急性肝炎

—慢性攻击性和/或慢性间隙性肝炎

(viii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的胃肠道疾病

—节段性回肠炎(克罗恩病)

—溃疡性结肠炎

—胃炎

—回流性食管炎

—其他病因的胃肠疾病，如地方口炎性腹泻

(ix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的直肠疾病

—肛门湿疹

—肛裂

—痔疮

—自发性直肠炎

(x)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的眼病

—过敏性角膜炎、色素层炎、虹膜炎

—结膜炎

—睑炎

—视神经炎

—脉络膜炎

—交感性眼炎

(xi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的颈—鼻—耳区域的疾病

—过敏性鼻炎、枯草热

—外耳炎，例如由接触、感染等引发的

—中耳炎

(xii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的神经疾病

—脑水肿，特别是肿瘤引发的脑水肿

—多发性硬化

—急性脑脊髓炎

—脑膜炎

—不同形式的痉挛发作，如NBS痉挛

(xiii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的血液病

—获得性溶血性贫血

—自发性血小板减少症

(xiv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肿瘤疾病

—急性淋巴性白血病

—恶性淋巴瘤

—淋巴肉芽肿

—淋巴肉瘤

—特别是乳腺癌、支气管癌和前列腺癌的扩大转移

(xv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的内分泌疾病

—内分泌眶部疾病

—甲状腺毒性危象

—奎尔万氏(de Quervain)甲状腺炎

—桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎

—巴塞多(Basedow)病

(xvi)器官和组织移植，移植物对抗宿主疾病

(xvii)严重的休克状态，如变应性休克、全身炎性反应综合症(SIRS)

(xviii)以下情况中的替代疗法：

—先天性原发性肾上腺机能不全，如先天性肾上腺生殖器综合症

—获得性原发性肾上腺机能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性肾上腺炎、后感染(postinfektioes)、肿瘤、转移等

—先天性并发性肾上腺机能不全，如垂体机能不全

—获得性并发性肾上腺机能不全，如后感染、肿瘤等

(xix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的呕吐

—例如在与5-HT₃拮抗剂组合时，在细胞损伤毒素(cytostica)诱发的呕吐中

(xx)炎症中的疼痛，如腰痛

此外，根据本发明的通式I化合物还可用于治疗和预防目前使用合成糖皮质激素的其他疾病(参见：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。

所有上述适应症(i)-(xx)都详细描述于以下文献中：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。

在上述病症的治疗中，合适的剂量是不同的并取决于例如通式I化合物的作用强度、宿主、给药类型、以及待治疗病症的类型和严重程度，还有就是用于治疗或者预防目的。

本发明还涉及以下方面：

(i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；

(ii)治疗上述疾病的方法，该方法包括给药一定量根据本发明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并将所述量的化合物给予需要该药物的患者；

(iii)治疗上述疾病的药物组合物，其包括根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体物质。

通常情况下，当日剂量为1μg-100000μg本发明化合物/kg体重时，可预期在动物中产生满意的结果。在更大的哺乳动物如人中，推荐的日剂量为1μg-100000μg/kg体重。优选的剂量为10-30000μg/kg体重，更优选的剂量为10-10000μg/kg体重。例如，该剂量可适当地每日给药多次。在治疗急性休克(例如过敏性休克)时，可给药单个剂量，该剂量可明显地超出上述剂量。

本发明的新化合物可按照已知的方式配制出各种制剂，其中活性物质与制剂中常用的载体物质、填料、崩解剂、粘合剂、保湿剂、润滑剂、吸附剂、稀释剂、调味剂、颜料等一起加工，然后转化为所希望的剂型。对此可参考以下文献：Remington′s Pharmaceutical Science，15^th ed.Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。

对于口服给药，可特别考虑片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。

对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。

对于关节内注射，可使用相应配制的晶体混悬剂。

对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮库制剂。

在直肠给药时，本发明的新化合物可为栓剂、胶囊、溶液(如灌肠液)和软膏的形式用于全身给药，也可用于局部治疗。

在用于肺部给药时，本发明的新化合物可为气雾剂和吸入剂的形式。

在眼、外听道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部给药时，本发明的新化合物可以滴剂、软膏和甘香酒剂等相应的药物制剂使用。

在局部给药时，可使用凝胶剂、软膏、脂软膏、乳膏、糊剂、粉剂、乳剂和甘香酒剂等剂型。通式I化合物的剂量在这些制剂中的剂量应为0.01-20％，以达到足够的药理作用。

本发明可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物。另外，本发明还可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物以及药物学上可接受的辅剂和载体物质。

本发明还可包括药物组合物，该组合物包含药物活性的本发明化物之一或其混合物和药物学上可接受的盐或者药物学上可接受的辅剂和载体物质。

具体实施方式

通过以下实施例将更为详细地说明根据本发明的化合物，但这些实施例绝不是用于限制本发明的范围。重要前体物质的合成如果未在实验部分中公开，则为现有技术，并可例如由WO 98/54159和WO 02/10143得到。

实验

实施例1

1-(喹啉-5-基氨基)-2-环戊基-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇

4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酸乙酯

将10.0g的2-苯基-2-戊醇和30.4g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)丙烯酸乙酯(Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，3209)引入386ml的CH₂Cl₂中并在-70℃下用11.5ml四氯化锡处理。在-70℃下15分钟后，将反应物引入半浓缩的碳酸钾溶液中，用CH₂Cl₂萃取，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发浓缩。用乙酸乙酯-环己烷在硅胶上进行柱色谱纯制，得到4.64g的无色油状产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.23(t，3H)，1.45(s，6H)，3.16(s，2H)，4.09(q，2H)，7.14-7.40(m，5H).

2-环戊基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸乙酯

在-70℃下2.13ml的2M环戊基氯化镁醚溶液滴加至1.0g的4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酸乙酯在20ml的THF中的溶液内。在-70℃下3小时后，将反应物倾倒在冷的饱和NH₄Cl溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na₂SO₄)并蒸发浓缩。用乙酸乙酯-环己烷在硅胶上进行柱色谱纯制，得到320mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.90-1.80(m，8H)，1.15(t，3H)，1.34(s，3H)，1.43(s，3H)，2.09(m，1H)，2.14(d，1H)，2.26(d，1H)，2.84(s，1H)，3.50(dt，1H)，3.87(dt，1H)，7.13(m，1H)，7.20-7.48(m，4H).

2-环戊基-4-甲基-4-苯基-1，2-戊二醇

用92mg氢化铝锂将320mg的2-环戊基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸乙酯转化为185mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.10-1.70(m，8H)，1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，2.00(AB体系，2H)，2.08(m，1H)，3.18(AB体系，2H)，7.20(t，1H)，7.32(t，2H)，7.45(d，2H).

2-环戊基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊醛

用438mg的吡啶-三氧化硫复合物、2.5ml的DMSO和0.5ml的三乙胺将185mg的2-环戊基-4-甲基-4-苯基-1，2-戊二醇转化为160mg的醛。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.70-1.70(m，9H)，1.30(s，3H)，1.40(s，3H)，2.11(d，1H)，2.29(d，1H)，3.02(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，4H)，8.85(s，1H).

1-(喹啉-5-基氨基)-2-环戊基-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇

将160mg的2-环戊基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊醛、106mg的5-氨基喹啉和405mg三乙酰氧基硼氢化钠在6.3ml乙酸中转化为亚胺。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.80-1.70(m，15H)，2.75(d，1H)，3.01(d，1H)，3.87(m，1H)，4.81(d，1H)，6.12(d，1H)，7.15-7.50(m，8H)，8.20(d，1H)，8.88(dd，1H).

MS(ESI)，387.

用乙酸乙酯-环己烷在硅胶上进行柱色谱纯制，得到70mg的亚胺，并在THF(2ml)和甲醇(0.5ml)中用21mg硼氢化钠对其进行还原。柱色谱纯制得到30mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.80-2.00(m，17H)，3.30(m，1H)，3.73(m，1H)，5.90(d，1H)，7.25-7.40(m，8H)，8.10(d，1H)，8.77(dd，1H).

MS(ESI)，389.

实施例2

1-(喹啉-5-基氨基)-2-环己基甲基-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇

2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸乙酯

类似于实施例1，用Grignard试剂(其是由1ml的环己基甲基溴化物和174mg镁制得的)将1.0g的4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酸乙酯转化为290mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.70-1.75(m，13H)，1.25(t，3H)，1.31(s，3H)，1.40(s，3H)，2.03(d，1H)，2.26(d，1H)，3.50(dt，1H)，3.90(dt，1H)，7.15(t，1H)，7.22-7.36(m，4H).

2-环己基甲基-4-甲基-4-苯基-1，2-戊二醇

类似于实施例1，用76mg氢化铝锂将290mg的2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸乙酯转化为160mg的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.90(m，3H)，1.10-1.80(m，10H)，1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，1.94(d，1H)，2.10(d，1H)，3.12(AB system，2H)，7.20(t，1H)，7.32(t，2H)，7.43(d，2H).

1-(喹琳-5-基氧基)-2-环己基甲基-4-甲基-4-苯基戊烷-2-醇

类似于实施例1，使160mg的2-环己基甲基-4-甲基-4-苯基-1，2-戊二醇与342mg的吡啶-三氧化硫复合物、1.95ml的DMSO和0.39ml的三乙胺反应，形成2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊醛(¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.90-1.60(m，10H)，1.30(s，3H)，1.41(s，3H)，1.76(m，2H)，1.95(m，1H)，2.20(d，1H)，2.35(d，1H)，2.97(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，4H)，8.76(s，1H))。该粗产物与137mg的5-氨基喹啉和524mg三乙酰氧基硼氢化钠反应形成亚胺(180mg；¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝0.90-1.90(m，18H)，2.25(m，1H)，2.80(d，1H)，3.00(d，1H)，3.76(t，1H)，5.06(d，1H)，6.25(d，1H)，7.10-7.55(m，8H)，8.25(d，1H)，8.87(dd，1H)；MS(ESI)，415)。用49mg硼氢化钠进行还原性胺化反应，在柱色谱纯制后得到130mg的最终产物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.10-1.90(m，20H)，2.12(m，1H)，3.41(m，1H)，3.70(m，1H)，4.31(m，1H)，6.47(dd，1H)，7.20-7.45(m，8H)，8.07(d，1H)，8.82(dd，1H).

MS(ESI)，417.

实施例3

1-(喹啉-5-基氨基)-2，4-二苯基-4-甲基戊烷-2-醇

2，4-二苯基-2-羟基-4-甲基戊酸乙酯

类似于实施例1，用2.14ml的2M苯基氯化镁-THF溶液将1.0g的4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酸乙酯转化为980mg的产物。

2，4-二苯基-4-甲基-1，2-戊二醇

类似于实施例1，用289mg氢化铝锂将980mg的二苯基-2-羟基-4-甲基戊酸乙酯转化为450mg的产物。

′H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.10(s，3H)，1.25(s，3H)，2.23(d，1H)，2.61(d，1H)，3.41(AB-System，2H)，7.15-7.37(m，10H).

2，4-二苯基-2-羟基-4-甲基戊醛

类似于实施例1，用1.02g的吡啶-三氧化硫复合物、5.85ml的DMSO和1.16ml的三乙胺将445mg的2，4-二苯基-4-甲基-1，2-戊二醇转化为390mg的醛。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.36(s，3H)，1.51(s，3H)，2.49(d，1H)，2.82(d，1H)，3.60(s，1H)，7.20-7.42(m，10H)，8.98(s，1H).

1-(喹啉-5-基氨基)-2，4-二苯基-4-甲基戊烷-2-醇

类似于实施例1，由190mg的2，4-二苯基-2-羟基-4-甲基戊醛和122mg的5-氨基喹啉经由亚胺(¹H-NMR(CDCl₃)；δ＝1.37(d，3H)，1.42(s，3H)，2.70(d，1H)，2.94(d，1H)，4.67(s，1H)，6.14(d，1H)，6.22(br.，1H)，7.12-7.40(m，13H)，8.34(d，1H)，8.85(dd，1H))得到40mg产物。

¹H-NMR([D₆]-DMSO)；δ＝1.24(s，3H)，1.35(s，3H)，1.50&1.78(dd，1H)，2.00(m，1H)，3.59&3.80(m，1H)，4.18&4.30(m，1H)，4.86(m，1H)，6.13-6.30(m，2H)，7.09-7.33(m，10H)，7.39(d，1H)，7.54(dd，1H)，8.68(d，1H)，8.81(d，1H).

Claims

1、通式I的化合物、及其外消旋体或经分离的立体异构体和任选生理相容的盐：

其中：

A代表芳基、苄基或苯乙基，其中该芳基、苄基或苯乙基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-烷氧基、C₁-C₅-烷硫基、C₁-C₅-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH₂)n-O-、-O-(CH₂)_n-CH₂-、-O-CH＝CH-或-(CH₂)_n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子连接在直接相邻的环碳原子上，或者NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵可相互独立地是氢、C₁-C₅-烷基或(CO)-C₁-C₅-烷基，

B代表任选地被甲基或乙基取代的亚甲基或羰基，以及

2、如权利要求1所述的化合物，其中A代表芳基。

3、如权利要求1或2所述的化合物，其中A代表-O-(CH₂)_n-O-、-O-(CH₂)_n-CH₂-、-O-CH＝CH-或-(CH₂)_n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子连接在直接相邻的环碳原子上。

4、如权利要求1或2所述的化合物，其中R³代表任选被取代的选自于以下组中的基团：C₄-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₃-C₇-杂环基、芳基、杂芳基、(C₁-C₈-烷基)C₃-C₈-环烷基、(C₁-C₈-烷基)芳基或(C₁-C₈-烷基)杂芳基。

5、如权利要求1或2所述的化合物，其中R³代表任选被取代的选自于以下组中的基团：C₃-C₆-环烷基、C₃-C₇-杂环基、苯基、杂芳基、(C₁-C₃-烷基)C₃-C₆-环烷基、(C₁-C₃-烷基)苯基或(C₁-C₃-烷基)杂芳基。

6、如权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用。

7、如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。

8、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的化合物或其混合物以及药物学相容的载体。