CN1146562C - 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘酮类衍生物 - Google Patents

作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘酮类衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物是新的有效PDE4抑制剂，其中R1、R2、A和Ar具有说明书中给出的含义。

Description

作为PDE4抑制剂的四氢噻喃2，3-二氮杂萘酮类衍生物
发明申请领域
本发明涉及新的四氢噻喃衍生物，其适合在药学工业中用于药物的生产。
现有技术背景
国际专利申请WO98/31674、WO99/31071、WO99/31090和WO99/47505公开了具有选择性PDE4抑制性的2，3-二氮杂萘酮类衍生物。在国际专利申请WO94/12461和欧洲专利申请EP0 763 534中将3-芳基-哒嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物描述为选择性PDE4抑制剂。
发明内容
现在发现下文详述的四氢噻喃类衍生物具有令人惊奇和特别良好的特性。
因此本发明涉及式I的化合物
Figure C0081469700061
其中
R1和R2同时为氢或一起构成附加键，
A表示S(硫)、S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
Figure C0081469700071
其中
R3是卤素、1-4C-烷氧基，或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R4是卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基，或
其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R5是卤素、1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基，或
其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基和
R7是氢或1-4C-烷基，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的5-、6-或7-元烃环，其任选地被氧或硫原子间隔，
和这些化合物的盐，条件是不包括那些式I的化合物，其中A表示S(硫)和Ar表示式(a)的苯衍生物且R3和R4同时不是卤素。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除了氧原子以外还含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。本文中可以提及的具有1-4个碳原子的烷氧基，例如，丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子以外还含有1-8个碳原子的直链或支链烷基。本文中可以提及的具有1-8个碳原子的烷氧基，例如，辛氧基、庚氧基、异庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、异己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、异戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
本发明含义范围内的卤素是溴、氯和氟。
3-7C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基，其中优选环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
3-5C-环烷氧基表示环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。
3-5C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基和特别是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。在此关系中的＂多数＂是指1-4C-烷氧基的半数以上的氢原子被氟原子取代。
所谓的任选地被氧或硫原子间隔的螺连接的5-、6-或7-元烃环是指环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃和四氢噻吩环。
式I的化合物的适当盐是所有酸加成盐。特别值得一提的是药学中常用的药理可耐受无机和有机酸。适宜的那些是与下列酸生成的水溶性和非水溶性酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸；制备盐所用的酸采取等摩尔量比例或与此不同的比例-这取决于所用酸是否是一元或多元酸并且取决于期望得到何种盐。
可以获得的药理不可耐受盐，例如作为在本发明的化合物以工业化规模生产的过程中的过程产物，可以通过所属领域技术人员已知的方法转化为药理可耐受盐。
按照专业人员的常识，本发明的化合物及其盐可以含有，例如当分离成结晶形式时，不同量的溶剂。因此，在本发明的范围内包括式I化合物的所有溶剂化物并且特别是所有的水合物以及式I化合物的盐的所有溶剂化物并且特别是水合物。
本发明的一个实施方式(实施方式1)是式I的化合物，其中
R1和R2同时为氢或一起构成一个附加键，
A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中
R3是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R4是卤素、1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基和
R7是氢或1-4C-烷基，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
和这些化合物的盐。
实施方式1的式I的化合物中着重强调的是那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
其中
R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4是卤素、1-4C-烷氧基或3-5C-环烷氧基，
R5是1-2C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R6是甲基，
R7是氢，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环，
和这些化合物的盐。
实施方式1的式I的化合物中特别着重于那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
其中
R3是甲氧基或乙氧基，
R4式氯、甲氧基、乙氧基或环戊基氧基，
R5是甲氧基，
R6是甲基，
R7是氢，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环，
和这些化合物的盐。
本发明的另一实施方式(实施方式2)是式I的化合物，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
其中
R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4是1-4C-烷氧基，
R5是1-2C-烷氧基，或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R6是甲基，
R7是氢，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环，
和这些化合物的盐。
实施方式2的式I的化合物着重于那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键
A表示S(O)(亚砜)或S(O)2(砜)，
Ar表示式(a)的苯衍生物
其中
R3是甲氧基，
R4是甲氧基，
和这些化合物的盐.
本发明的另一实施方式(实施方式3)是式I的化合物，其中
R1和R2同时为氢或一起构成附加键，
A表示S(硫)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中
R3是1-4C-烷氧基，或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R4是卤素，
R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基和
R7是氢或1-4C-烷基，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
和这些化合物的盐.
实施方式3的式I的化合物着重于那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(硫)，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
其中
R3是1-2C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R4是氯，
R5是1-2C-烷氧基，或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基，
R6是甲基，
R7是氢，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环，
和这些化合物的盐。
本发明的另一实施方式(实施方式4)是式I的化合物，其中
R1和R2同时为氢或一起构成附加键，
A表示S(硫)，
Ar表示式(b)的苯衍生物，
Figure C0081469700131
其中
R5是卤素、1-4C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基和
R7是氢或1-4C-烷基，或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷、环己烷、四氢呋喃或四氢吡喃环，
和这些化合物的盐。
实施方式4的式I的化合物着重于那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键
A表示S(硫)，
Ar表示式(b)的苯衍生物
其中
R5是1-2C-烷氧基或其完全或多数被氟取代的1-2C-烷氧基
R6是甲基，
R7是氢，
或其中
R6和R7一起且包含两个与其结合的碳原子构成螺连接的环戊烷或环己烷环，
和这些化合物的盐。
实施方式4的式I的化合物特别着重于那些化合物，其中
R1和R2一起构成附加键
A表示S(硫)，
Ar表示式(b)的苯衍生物
其中
R5是甲氧基，
R6是甲基和
R7是氢，
和这些化合物的盐。
式I的化合物是手性化合物。手性中心存在于式I的化合物的4a位和8a位。在Ar表示式(b)的苯衍生物的情况中，如果取代基-R6和CH2R7不同的话，在二氢呋喃环中存在另一个手性中心。然而，优选此类化合物，其中取代基-R6和-CH2R7相同，或者一起且包含其所结合的二个碳原子构成螺连接的5-、6-或7-元烃环。
编号：
Figure C0081469700151
所以本发明包括所有可能的纯非对映异构体和纯对映异构体，以及它们所有不同比例的混合物，包括外消旋体。优选那些化合物，其中4a位和8a位中的氢原子是cis-构型。在本文中尤其优选那些化合物，其中4a位的绝对构型(按照Cahn，Ingold & Prelog的规则)是S且8a位是R。通过所属领域技术人员已知的方法可以将外消旋体拆分为相应的对映异构体。优选在制备过程中借助于光学活性分离试剂在环己烷甲酸或1，2，3，6-四氢苯甲酸的阶段(如起始化合物A1和A3)将外消旋混合物分离为两种非对映异构体。作为分离试剂，可以提及，例如，光学活性胺类化合物，如(+)-和(-)-型的1-苯乙胺[(R)-(+)-1-苯乙胺＝(R)-(+)-α-甲基苄基胺或(S)-(-)-1-苯乙胺＝(S)-(-)-α-甲基苄基胺)和麻黄碱，光学活性生物碱奎宁、辛可宁、辛可尼丁和番本鳖。
本发明的化合物可以按照，例如，反应路线1制备：
环己烷甲酸或1，2，3，6-四氢苯甲酸与4-肼基-四氢噻喃的反应导致式I的化合物的生成。四氢噻喃化合物通过氧化反应可以转化为式I的砜和亚砜。
适宜地，该转化作用按照类似于本身为所属领域技术人员熟知的方法进行，例如采用下列实施例所述的方式。
环己烷甲酸和1，3，5，6-四氢苯甲酸的制备描述在，例如，WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
本发明的物质是以本身已知的方法分离和纯化，例如通过真空中蒸馏溶剂和重结晶由适当溶剂获得的残余物，或使其接受一种常规的纯化方法，例如在适当载体材料上柱层析。
通过将游离化合物溶于适当溶剂(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；氯代烃，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，如乙醇、异丙醇)可以制备盐，溶剂中含有所需的酸，或随后向其中加入所需的酸。通过过滤、再沉淀、用该加成盐的非溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂来得到盐。反过来，所得的盐可以通过碱化转化为游离化合物，其随后可以转化为盐。以同样的方式，药理学不可耐受盐可以被转化为药理可耐受盐。
下列实施例详细描述，但不限定本发明。而且，式I的其它化合物，虽然没有详细描述它们的制备，但以类似途径或所属领域技术人员常用的制备方法可以制备它们。
实施例中提及的化合物及其盐是本发明的优选化合物。
实施例
终产物
1.(顺式)-4-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2- (四氢噻喃-4-基)4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
使2.0g的起始化合物A1和2.0g的4-肼基四氢噻喃盐酸盐在20ml吡啶中的溶液回流40小时。蒸发该反应混合物之后，将残余物溶于乙醚。该溶液连续用1N盐酸和碳酸钠水溶液洗涤。该醚溶液用硫酸镁干燥并蒸发。用甲醇重结晶。产量：0.8g.M.p.163-164℃。
2. (顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，1-二氧代六氢-1I 6 -噻喃-
0℃将0.65g的3-氯过苯甲酸在5ml二氯甲烷中的溶液缓慢加入到0.5g起始化合物A2在5ml二氯甲烷中的溶液内。所得的混合物在0℃下搅拌1小时，并且随后在室温下1小时。此后该混合物用100ml的二氯甲烷稀释。该溶液连续用1摩尔溶液的硫代硫酸钠和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥且蒸发。该化合物通过色谱纯化且由乙醚结晶。产量：0.4g.M.p.196-198℃。
3. (顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-1I 4 -噻喃-4- 基)-4a，5，8，8a-四氢2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
由0.43g的起始化合物A2和0.27g的3-氯过苯甲酸按照化合物2所述方法制备。分离出α和β亚砜的混合物，产量：0.2g.M.p.158-159℃.
4.(顺式) -4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)- 4a，5，8，8a-四氢-2H2，3-二氮杂萘-1-酮
将10mmol的(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(按照WO99/47505所述制备)和15mmol的4-肼基四氢噻喃盐酸盐在20ml吡啶中的溶液回流40小时。蒸发该反应混合物之后，将残余物溶于乙醚。该溶液依次用1N盐酸和碳酸钠水溶液洗涤。该醚溶液用硫酸镁干燥且蒸发。由甲醇重结晶。M.p.170-171℃.
5. (顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-11 4 -噻喃-4- 基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
由5mmol的化合物4和5mmol的3-氯过苯甲酸按照化合物2所述的方法制备。分离出α和β亚砜的混合物。M.p.197-199℃。
6. (顺式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1，1-二氧代六氢-11 6 -噻喃- 4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
由起始化合物A4按照化合物2所述的方法制备。M.p.195-197℃。
7. (顺式)-4-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)- 2-(1，1-二氧代六氢-11 6 -噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮 杂萘-1-酮
由化合物1按照化合物2所述的方法制备。M.p.261-263℃。8. (4aR，8aS)-(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，1-二氧代六氢 -11 6 -噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
使5mmol的(R)-(+)-α-甲基苄基胺的盐、(顺式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(按照WO98/31674所述制备)和7mmol的4-肼基四氢噻喃盐酸盐在20ml吡啶中的溶液回流18小时，随后蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，并且该溶液依次用稀盐酸和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂。残余物用5mmol的3-氯过苯甲酸按照对化合物2所述处理。由甲醇结晶。M.p.200-202℃。
9. (4aS，8aR)-(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，1-二氧代六氢 -11 6 -噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照对化合物8所述用(S)-(-)-α-甲基苄基胺代替(R)-(+)-α-甲基苄基胺制备。M.p.203-204℃。
10. (顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，1-二氧代六氢- 11 6 -噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
由起始化合物A5和3-氯过苯甲酸按照化合物2所述制备。M.p.214-215℃。
起始化合物
A1. (顺式)-2-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)- 1，2，3，6-四氢苯甲酸
按照WO99/31090所述内容制备。
A2. (顺式)-4-( 3，4-二甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照WO98/31674所述内容制备。
A3. (顺式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸
按照WO99/47505所述内容制备。
A4. (顺式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-基)- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘1-酮
由10mmol的起始化合物A3和15mmol的4-肼基四氢噻喃盐酸盐按照对化合物1所述方法制备。M.p.127-129℃。
A5. (顺式)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-基)- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
使10mmol的(顺式)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸和15mmol的4-肼基四氢噻喃盐酸盐在20ml吡啶中的溶液回流40小时。蒸发该反应混合物之后，将该残余物溶于乙醚。该溶液依次用1N盐酸和碳酸钠水溶液洗涤。该醚溶液用硫酸镁干燥并蒸发。由甲醇结晶。M.p.116-117℃。
商业实用性
本发明的化合物具有有用的药理学特性，这样的特性使它们能够被工业化利用。作为选择性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是IV型)，它们一方面适合作为支气管治疗剂(由于其扩张作用及其呼吸频率或呼吸驱动增强作用可用于呼吸道阻塞的治疗)，并且因其血管扩张作用适于勃起功能障碍的消除，而另一方面尤其适于治疗诸如呼吸道(哮喘预防)、皮肤、肠道、眼科、CNS和关节的疾病，特别是炎性疾病，这些疾病是由介质介导的，如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如(白三烯类和前列腺素类)、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。在本中请中，本发明的化合物卓越之处在于低毒性、良好的肠道吸收作用(生物利用度高)、治疗谱宽且不存在明显副作用。
因其PDE抑制特性，可以将本发明的化合物应用在人和兽医学中作为治疗剂，其中它们可以用来，例如，治疗和预防下列疾病：急性和慢性(特别是炎性和变应原引起)的不同起源的呼吸道疾病(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(尤其是增生、炎性和变应型)，如牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、肛殖区瘙痒、斑形脱发、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡和广布性脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒渣鼻和其他增生性、炎性和变应性皮肤病；基于TNF和白三烯类过度释放的疾病，例如关节炎型(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其他关节病症)的疾病，免疫系统的疾病(AIDS、多发性硬化)，移植物抗宿主反应，同种移植排异，多型的休克(脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征))和胃肠道区域内的泛化炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；基于上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻旁窦、眼)内的变应性和/或慢性、免疫假性反应的疾病，例如变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性结膜炎以及鼻息肉；还有可以用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，例如心功能不全，或可以通过PDE抑制剂的组织舒张作用治疗的疾病，例如勃起功能障碍或与肾结石有关的输尿管的和肾的绞痛。此外，本发明的化合物用于治疗糖尿病无味和治疗与脑代谢抑制有关的病症，例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默病)、与帕金森氏病有关的记忆缺陷或多发性脑梗塞性痴呆；和中枢神经系统的疾病，例如抑郁或动脉硬化性痴呆。
本发明进一步涉及包括人类在内的哺乳动物的治疗方法，所述的哺乳动物患有一种上述疾病。该方法的特征在于将治疗活性的和药理学有效且耐受量的一种或多种本发明化合物施用给该患病哺乳动物。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防疾病、尤其是所提及疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用。
本发明也涉及用于治疗和/或预防所述疾病的药物，其含有一种或多种本发明的化合物。
此外，本发明涉及制造的产品，其包含包装材料和含在该包装材料内的药剂，其中所述的药剂在治疗上可以有效地拮抗IV型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用，改善PDE4介导性疾病的症状，而且其中该包装材料包括标签或包装内插物，其指示出该药剂适于预防或治疗PDE4介导的疾病，同时其中该药剂含有一种或多种本发明的式I的化合物。所述包装材料、标签和包装内插物或者并行或着相似于通常具有相关用途的药物所用的标准材料、标签和标准内插物。
所述的药物可以通过本身已知且所属领域技术人员熟知的方法制备。作为药物，本发明的化合物(＝活性化合物)或者单独使用，或者优选与适当的药学辅剂联合使用，例如以片剂、包衣片、胶囊、栓剂、贴剂、乳液、混悬剂、凝胶或溶液剂的形式，活性化合物的含量适宜为0.1-95％。
所属领域技术人员基于其专业知识了解适合所需药物制剂的辅剂。除了溶剂之外，可以使用胶凝剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂。
对于呼吸道疾病的治疗，本发明的化合物还适宜通过吸入给药。因此，或者作为粉末直接给药(优选为微粉化形式)，或者通过雾化含有它们的溶液或混悬液。关于制剂和给药形式，详文可以参考例如欧洲专利163 965。
对于皮肤病的治疗，本发明的化合物特别可以采取适合局部涂敷的那些药物的形式来使用。为了制备此类药物，本发明的化合物(＝活性化合物)优选与适当的药物辅剂混合并且进一步加工得到适宜的制剂。适宜的药物制剂例如是粉剂、乳液、混悬剂、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物可以通过本身已知的方法制备。按照PDE抑制剂的正常量进行活性化合物的给药。因此用于治疗皮肤病的局部涂敷形式(如软膏)含有浓度为，例如，0.1-99％的活性化合物。通过吸入给药的剂量一般在0.1-3mg/天内。在全身治疗(p.o.或i.v.)的情况中常规剂量在0.03-3mg/kg/天。
生物学研究
在对PDE 4的细胞水平上的抑制作用的研究中，炎性细胞的激活特别重要。一个示例为FMLP(N-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯基丙氨酸)-诱导的嗜中性粒细胞的过氧化物的产生，其可以通过鲁米那-放大的化学发光作用来测定。(Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA和Sozzani S，“嗜中性粒细胞呼吸裂解机理”(The neutrophilrespiratory burst mechanism)。刊于＂Immunology Series＂57：47-76，1992；Coffey RG编辑(Marcel Decker，Inc.，New-YorkBasel-Hong Kong))。
抑制化学发光和细胞因子分泌和炎性细胞上的促炎介质(具体为嗜中性粒细胞和嗜曙红粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞)的分泌的物质是那些抑制PDE 4的物质。磷酸二酯酶族的同工酶具体表现在粒细胞内。其抑制会导致细胞内环AMP浓度增高，并由此抑制细胞激活。因此，本发明物质的PDE 4抑制作用是抑制炎性进程的核心指标。(Giembycz MA，同工酶选择性磷酸二酯酶抑制剂是否能够提供支气管哮喘的治疗中多余的支气管扩张治疗？。Biochem Pharmacol 43：2041-2051，1992；Torphy TJ等，磷酸二酯酶抑制剂：哮喘治疗的新机遇。Thorax 46：512-523，1991；Schudt C等，扎达维林：环AMP PDE 3/4抑制剂。刊于＂New Drugs for Asthma Therapy＂，379-402，Birkhuser Verlag Basel 1991；Schudt C等，选择性磷酸二酯酶抑制剂对人嗜中性粒细胞功能以及cAMP和Ca水平的影响；NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 344；682-690，1991；Tenor H和Schudt C，通过药理学方法对PDE同工酶在细胞和组织中的性能的分析。刊于＂Phosphodiesterase Inhibitors＂，2140，＂The Handbook ofImmunopharmacology＂，Academic Press，1996；Hatzelmann A等，双重选择性PDE3/4抑制剂的酶促和功能概况。刊于＂Phosphodiesterase Inhibitors＂，147-160，＂The Handbook ofImmunopharmacology＂，Academic Press，1996。
                   PDE 4活性的抑制
方法
活性试验按照Bauer和Schwabe所述的方法进行，其适于微量滴定平板(Naunyn-Schmiederberg′s Arch.Pharmacol.311，193-198，1980)。在这个试验中，PDE反应是在第一步反应中进行。在第二步中，所得的5′-核苷酸在购自Crotalus Atrox的蛇毒5′-核苷酸酶的作用下裂解为不带电核苷酸。在第三步中，在离子交换柱上从仍然带电的底物中分离出该核苷酸。用2ml的30mM甲酸铵(pH6.0)直接洗脱该离子交换柱至小瓶中，向其中加入2ml的闪烁计数液用于计数。
测定本发明化合物所得的抑制作用的数值如下表A所示，其中化合物的编号相应于实施例的编号。
表A
PDE4活性的抑制[测定为-logIC50(mol/l)]
    化合物     -logIC50
    1     9.34
    2     8.45
    3     8.51
    5     8.20
    6     8.02
    7     9.00
    9     9.20
    10     9.43

Claims (10)

1.式I的化合物及其盐
Figure C0081469700021
其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S、S(O)或S(O)2，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中
R3是1-4C-烷氧基，
R4是卤素、1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基，
R5是1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基，和
R7是氢，
条件是排除那些式I的化合物，其中A表示S、Ar表示式(a)的苯衍生物且R4表示1-8C-烷氧基、3-7C-环烷氧基或3-7C-环烷基甲氧基。
2.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(O)或S(O)2，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中
R3是1-4C-烷氧基，
R4是卤素、1-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基或3-5C-环烷基甲氧基，
R5是1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基和
R7是氢。
3.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S(O)或S(O)2，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物，
Figure C0081469700032
其中
R3是甲氧基或乙氧基，
R4是氯、甲氧基、乙氧基或环戊基氧基，
R5是甲氧基，
R6是甲基，
R7是氢。
4.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键
A表示S(O)或S(O)2，
Ar表示式(a)的苯衍生物
其中
R3是甲氧基，
R4是甲氧基。
5.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S，
Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中
R3是1-4C-烷氧基，
R4是卤素，
R5是1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基，和
R7是氢。
6.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键，
A表示S，
Ar表示式(b)的苯衍生物，
Figure C0081469700043
其中
R5是1-4C-烷氧基，
R6是1-4C-烷基，和
R7是氢。
7.权利要求1的式I的化合物和其盐，其中
R1和R2一起构成附加键
A表示S，
Ar表示式(b)的苯衍生物
Figure C0081469700051
其中
R5是甲氧基，
R6是甲基，和
R7是氢。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项所述的式I的化合物，其中4a位和8a位中的氢原子是顺式-构型。
9.权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项所述的式I的化合物，其中4a位的绝对构型是S型并且8a位的绝对构型是R型。
10.含有一种或多种权利要求1的式I的化合物以及常规药物辅剂和/或载体物质的药物。
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C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee