CN1706824A - 作为ccr5拮抗剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，它们可作为CCR5拮抗剂。还公开了式I化合物的制法和用途，以及含有式I化合物的药物组合物。

Description

作为CCR5拮抗剂的化合物
技术领域
本发明涉及作为CCR5拮抗剂的化合物(吡咯衍生物)，及其制法和用途。
背景技术
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、白细胞外渗、组织浸润、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于分泌型信号分子大家族，分子量大约8至14kD。目前这一家族大约有45个成员，它们的共同特征是：含有四个位置保守的半胱氨酸(Cys)。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：C-C，C-X-C，C-X3-C，C。其中，CC类(又称β-趋化因子)和CXC类(又称α-趋化因子)是最主要的两类。
体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。趋化因子受体的目前标准的命名是根据其特异结合的趋化因子的特征(例如，若其配基是CC类趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，这类受体N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。它们在与激动剂结合时能偶联到G蛋白上，从而使细胞外的信号得以传递到细胞内。在激动剂的作用下，趋化因子受体能引起一系列的胞内信号及改变细胞的行为，如抑制腺苷酸环化酶(AC)，动员细胞内钙释放，激活一系列的蛋白激酶，引导细胞定向迁移(趋化)，影响细胞因子的释放等。
目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1，CX3CR1。趋化因子受体被认为是炎症反应和自身免疫性疾病的重要介导者(Gerard et al.，Nat Immunol，2，108-15(2001))，因此，趋化因子受体的调节剂(包括激动剂和拮抗剂)能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病，过敏反应、自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、硬皮病、嗜酸细胞性肌炎、肿瘤发生和转移等。
作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1α和MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞，T淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS诱导的严重的炎症及粘膜的损伤(Andres et al.，J Immunol.，164，6303-12(2000))；在小鼠上，CCR5的小分子拮抗剂TAK-779抑制了胶原诱导的关节炎(Yang et al.，Eur JImmunol.，32，2124-32(2002))。所以，CCR5的拮抗剂可用于下述疾病的治疗：哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎，局部过敏)，风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病(如多发性硬化症，炎症性肠炎)。此外，由于CD8+T细胞与慢性梗阻性肺病(COPD)有关(Cosio et al.，Chest，121，160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拮抗剂还可能用于COPD的治疗。
除了在炎症和免疫反应中的作用，趋化因子受体还可能是某些寄生虫和病毒入侵细胞的重要受体。例如，Duffy受体是疟原虫进入红细胞的受体，缺少Duffy受体的人群不容易患上疟疾。更为重要的是，有几个趋化因子受体参与了HIV的入侵，被称为HIV的共受体。
研究表明，Th细胞上的CD4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅CD4不足以介导HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，另外的被称为HIV侵入共受体的分子是趋化因子受体中的CCR5，CXCR4，CCR2b，CCR3，CCR8及孤儿受体V28，STRL-33，GPR1，GPR15，APJ(Doms et al.，virology，235，179-90，(1997))。在体内，CCR5及CXCR4是HIV进入的主要共受体，CCR3也可能参与了一部分HIV的进入。CCR5是巨噬细胞向型(M-向性)HIV-1的共受体而CXCR4是T细胞向性(T-向性)的HIV-1的共受体。因此，CCR5对HIV的传播起重要作用，调节CCR5的物质能影响M向性HIV-1在人群中的传播及把疾病控制在早期。在体外实验中发现与能CCR5结合的趋化因子RANTES，MIP-1α及MIP-1β都能通过抑制M向性的HIV-1进入细胞从而抑制HIV感染。一些能与CCR5结合及拮抗CCR5功能的小分子化合物也在体外非常有效地抑制HIV侵入细胞。
综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
发明内容
本发明的目的就是提供一类作为CCR5拮抗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供所述化合物的制法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A20041002500600071
式中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苄基、苯甲酰基、环己基甲酰基、环戊基甲酰基、苯磺酰基、或萘甲酰基，所述的取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为羟基、苯甲羧基、苯氧基、苯硫基、苯胺基或苯磺酰基，所述基团中苯环可被1-3个选自下组的取代基取代：卤素和C1-C4烷基；
R3为氢、C1-C4烷基，苯基或 (苯并[1，3]-二氧五环-4基)，所述基团中苯环可被1-3个选自下组的取代基取代：卤素和C1-C4烷基；
R4为无、H或羟基；
R7为氢，C1-C6烷基或苯基；
X为无、O、或C；
条件是X为无或O时，R4、R5、R6和Y不存在；
当X为C时，Y是N，R5为C1-C6烷基或烯丙基，且R6为对硝基苄氧羰基或苄氧羰基，或者R5、R6和Y一起构成苯基或-R8-苯基，其中R8是C1-C4的亚烷基。
一类较佳的化合物中，R1为苄基、苯甲酰基、邻卤代苯甲酰基、环己基甲酰基，环戊基甲酰基，苯磺酰基，萘甲酰基。
另一类优选化合物中，R2为羟基、苯甲羧基、苯氧基、苯硫基、苯胺基或苯磺酰基。
另一类优选化合物中，R3为氢、C1-C4烷基、苯基、4-卤代苯基或
Figure A20041002500600073
另一类优选化合物中，X为无或O，且R4、R5、R6和Y不存在。
另一类优选化合物中，X为C，且Y是N，R5为C1-C6烷基或烯丙基，R6为对硝基苄氧羰基或苄氧羰基，或者R5、R6和Y一起构成苯基、-CH2CH2CH2-苯基。
另一类优选化合物中，R7为氢，C1-C3烷基或苯基。
特别优选的化合物是表I所列的化合物。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和式I化合物。
在本发明的第三方面，提供了一种本发明式I化合物的用途，用于制备药物，尤其是用于治疗HIV感染、哮喘、风湿性关节炎、自身免疫性疾病、慢性梗阻性肺病(COPD)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，根据CCR5的结构特点，设计和合成了一类吡咯衍生物，测试结果表明这些化合物是有效的CCR5拮抗剂。在此基础上完成了本发明。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括(但不限制于)：苯基、萘基、四氢萘基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-7元单环或稳定的多环杂环，该杂环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成：N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。
术语“取代的芳基”或“取代的杂环”指被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C1-C4烷基。
“卤素”指F、Cl、Br、或I。
本发明的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗：HIV感染、哮喘和局部紊乱(如局部性皮炎、局部过敏)、风湿性关节炎、动脉硬化、牛皮癣、肉状瘤症和其它纤维化疾病、自身免疫性疾病(如多发性硬化症、炎症性肠炎)、慢性梗阻性肺病(COPD)。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明的化合物可用下列所示流程进行制备：
流程I：
β-丙胺酸化合物1在甲醇和二氯亚砜中回流上甲酯，再用两分子苄溴在碳酸钾作碱乙腈中保护氨基得化合物2。保护的β-丙氨酸酯2与酮酸酯3进行Aldol缩合得到两组对映异构体4。
                                4(+/-)cis+(+/-)trans
得到的缩合产物催化氢化掉一个苄基后关五元内酰胺环得到两组顺反异构体5。接下来用强碱(氢氧化钠或氢氧化钾)皂化分子中的甲酯为反式酸6。
Figure A20041002500600102
Figure A20041002500600111
与胺化合物在缩合试剂存在下缩合就得到酰胺化合物7。最后用锂铝氢还原就得到目标化合物8。
Figure A20041002500600112
流程II：
流程I中得到的化合物8经催化氢化掉苄基后与酰氯进行反应得到化合物9。
流程III：
流程I中酸6与胺化合物11在缩合试剂作用下缩合得到化合物12，锂铝氢还原分子中的酰胺键得到化合物13，再与R6Cl反应的到化合物14
流程IV：
流程I中的酸6在缩合试剂存在下与水合哌啶酮盐酸盐缩合的酮化合物15，锂铝氢还原得醇化合物16，Swern氧化醇为酮化合物17，再与胺R5XH在醋酸钠硼氢存在下缩合，最后与R6Cl反应得到化合物18。
Figure A20041002500600122
流程V：
流程IV中的醇化合物16中的仲醇用乙酯保护得化合物19，催化氢化掉分子中的苄基，得到化合物20，再与R1Cl反应得化合物21，化合物21在碳酸钾甲醇中脱区仲醇上的保护基得到化合物22，Swern氧化仲醇为酮23，再与胺R5Cl在醋酸钠硼氢存在下缩合，最后与R6Cl反应得到化合物24。
流程VI：
流程I中化合物8用甲磺酰活化分子中的羟基为甲磺酰酯，再与R3H进行取代得到化合物25。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1化合物I-a-a：1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇
按照流程I，冰浴下将SOCl2(10ml)滴入β-丙氨酸盐酸盐(7.05g)的甲醇(40ml)溶液后升温回流3h，冷却后旋干溶剂，抽干，加入K2CO3(38g)和150ml乙氰溶液搅拌，加入22ml苄溴室温搅拌20h，加水把碳酸钾溶解，乙酸乙酯萃取两次，食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析，得到N，N-二苄基β-丙氨酸甲酯(14.9g)，收率93.6％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(m，10H)，3.56(s，3H)，3.51(s，4H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45(t，2H).
4-苯并[1，3]二氧五环-1-苄基-4-羟基-5-氧基吡咯-3-羧酸甲酯
先将反应体系无水操作，氮气保护下0℃向1.09ml(iPr)2NH的7ml THF溶液中滴加4.5ml 1.6M的丁基锂正己烷溶液，搅拌10min冷至-78℃，滴加N，N-二苄基β-丙氨酸甲酯(1.00g，3.53mmol)的40ml THF溶液后搅拌1h，再滴加反应物苯并[1，3]二氧五环-4-乙酮酸酯的5ml THF溶液，-78℃反应4h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用(60×2)乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后柱层析，用(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶13)过柱得一固体化合物(0.654g)和一液体化合物(0.653g)，总收率73.3％。液体化合物(3.197g)溶于250ml MeOH中，加入0.32g Pd/C，室温一个气压氢气下反应3h，过滤，旋干甲醇，先用(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)过下未反应的原料1.065g，再用(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)过柱得到白色固体0.935g，转化率59.8％。
IR(KBr)3332，2962，2916，1725，1683，1504，1492cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27-7.41(m，5H)，6.76-6.94(m，3H)，5.97(s，2H)，4.65(d，JAB＝14.7Hz，1H)，4.55(d，JAB＝14.7Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.70(s，3H)，3.62(m，1H)，3.31-3.38(m，2H).
ESI-MS m/z 392(M++Na+).
计算值：C20H19N1O6：C，65.03；H，5.18；N，3.79；测量值；C，65.11；H，5.18；N.3.74.
4-苯并[1，3]二氧五环-1-苄基-4-羟基-5-氧基吡咯-3-羧酸
向上面得到的甲酯化合物的甲醇溶液中加入1.4当量1N的NaOH水溶液，室温反应到原料消失，旋干甲醇，加水用1N的HCl水溶液中和至pH＝3，用乙酸乙酯萃取两次，水洗，食盐水洗至中性，Na2SO4干燥，过滤浓缩得到固体化合物。
IR(KBr)3267，2887，1713，1688，1501，1487，1254，1299cm-1；
EI-MS m/z(％)355(M+，54.49)，337(2.76)，282(3.64)，190(6.62)，149(100)，119(19.60)，91(41.13)；
1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ12.45(s，1H)7.41-7.30(m，5H)，6.94-6.86(m，3H)，6.44(s，1H)，6.019(s，2H)，4.46(d，JAB＝15.3Hz，1H)，4.44(d，JAB＝15.0Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.37(m，2H)。
3-苯并[1，3]-二氧五环-1-苄基-3-羟基-4-(4-苯基哌啶基-1-羰基)吡咯烷酮
0℃氮气保护下向上面羧酸化合物(0.238g，0.67mmol)和氮羟基琥珀酰亚胺(0.085g，0.74mmol)的20ml THF溶液中加入DCC(0.152g，0.74mmol)自然升温过夜，滤去固体并加入4-苯基哌啶，室温反应12h，旋干THF，加水和乙酸乙酯分液，有机相用食盐水洗，干燥。过滤浓缩，用(EA∶PE＝1∶1)过柱得到白色固体(0.152g)收率45％。
IR(KBr)3325，2921，1695，1682，1492，1442cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31-7.20(m，8H)，7.12(d，2H)，6.98-6.78(m，3H)，5.97(s，2H)，4.76(m，2H)，4.51(d，JAB＝14.7Hz，1H)，3.76-3.67(m，2H)，3.54(dd，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.66-1.53(m，2H).
EI-MS m/z(％)498(M+，12.79)，480(67.79)，352(100)，283(70.60)，189(95.24)，160(55.04)；
计算值：C30H30N2O5：C，72.27；H，6.06；N，5.62.测量值：C，72.00；H，5.94；N，5.56.
1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇(I-a-a)
0℃将LiAlH4(8eq)加入上面化合物(1eq)的THF溶液后，升温回流24h，冷却，0℃滴加10％NaOH水溶液淬灭，过滤，旋干THF，加乙酸乙酯溶解，食盐水洗，干燥。过滤浓缩并用(EtOAc∶Et3N＝10∶1)过柱得油状物，收率90％。
IR(KBr)2935，1503，1486cm-1；
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.32-7.05(m，12H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.61(s，2H)，2.96-2.88(m，3H)，2.82-2.75(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.37-2.32(m，4H)，2.08-1.99(m，2H)，1.76-1.67(m，3H)；
ESI-MS m/z 471(M++H+)，493(M++Na+).
实施例2化合物I-a-b：1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-a-a相同的方法，将4-苯基哌啶换成哌啶即可以得到化合物I-a-b。
IR(film)2933，1504，1486cm-1；
1H NMR(CDC13，300MHz)δ7.38-7.16(m，5H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.1Hz 1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.58(s，2H)，2.86(t，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.53(m，1H)，2.31-2.24(m，2H)，2.14(m，4H)，1.60-1.22(m，5H)，1.21-1.15(m，2H).
EI-MS m/z(％)394(M+，1.5)，277(100)，98(95.8)，91(93.2)；
HRMS Calcd.for C24H30N2O3(M+)3942256，测量值：394.2228.
实施例3化合物I-a-c：1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-吗啡啉-1-亚甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-a-a相同的方法，将4-苯基哌啶换成吗啡啉即可以制得化合物I-a-c。
IR(film)3370，2926，1504，1487cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.15(m，5H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8Hz and J＝1.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.58(s，2H)，3.56-3.49(m，4H)，2.88-2.83(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.35-2.29(m，2H)，2.20-2.15(m，4H)，1.53-1.47(m，1H).
EI-MS m/z(％)396(M+，7.1)，378(1.4)，278(51.7)，1656(100)，91(78.7)；
HRMS Calcd.for C23H28N2O4(M+)396.2049，测量值：396.2006.
实施例4化合物I-a-d：1-苄基-4-二乙胺基甲基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-a-a相同的方法，将4-苯基哌啶换成乙二胺即可以制得化合物I-a-d。
IR(film)3314，2931，1665，1487，1452cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31-7.17(m，5H)，7.11-7.02(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，
5.87(s，2H)，3.64-3.58(m，3H)，2.86-2.76(m，4H)，2.46-2.35(m，4H)，2.21-2.14(m，2H)，1.58-1.49(m，1H)，1.28-1.13(m，6H)；
EI-MS m/z(％)382(M+，2.1)，91(77.3)，56(100)；
HRMS Calcd.for C23H30N2O3(M+)382.2256，found：382.2296.
实施例5I-b-a：1-苄基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-a-a相同的方法，将苯并[1，3]二氧五环-4-乙酮酸乙酯换成苯乙酮酸乙酯即可以制得化合物I-b-a。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.61(m，2H)，7.37-7.13(m，13H)，3.67(s，2H)，3.01-2.81(m，4H)，2.65(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.46-2.35(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.80-1.69(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)；
EI-MS m/z(％)427(M++1，0.79)，336(3.81)，293(43.34)，252(19.54)，233(95.09)，200(14.97)，174(97.91)，91(100)；
HRMS Calcd.for C29H34N2O(M+)426.2671，测量值：426.2657.
实施例6化合物I-b-b：[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶甲基)吡咯基]苯甲酮
按照流程II，将化合物I-b-a(0.4g)溶于30ml甲醇中，加入50mg Pd/C，一个大气压氢气下反应12h后过滤，旋干甲醇。取此产物96mg溶于2ml二氯甲烷(无水处理)，氮气保护下加入0.059ml三乙氨，0℃滴加0.04ml苯甲酰氯的1ml二氯甲烷溶液，自然升温反应4h后加水分液，食盐水洗，干燥，过滤浓缩，先用(EA∶PE＝1∶2)过柱，再用(EA∶PE∶Et3N＝1∶1∶0.5)过柱得到固体(65mg)，收率52％。
IR(KBr)3269，3028，2922，2808，1723，1592，1571，1453，1381，1247cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.61-6.91(m，15H)，4.14-3.92(m，2H)，3.79-3.64(m，2H)，3.18-3.18(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.87-2.78(m，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.53-2.43(m，2H)，2.29-2.05(m，2H)，1.88-1.73(m，4H)；
EI-MS m/z(％)440(M+，0.93)，401(5.42)，292(16.12)，200(12.45)，186(35.38)，174(100)，160(7.34)；
HRMS Calcd.for C29H32N2O2(M+)440.2463，测量值：440.2448.
实施例7化合物I-b-c：[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶甲基)吡咯基]邻碘苯甲酮
按照制备化合物I-b-b相同的方法，将苯甲酰氯换成邻碘苯甲酰氯即可以制备化合物I-b-c。
IR(KBr)3027，2933，2808，1732，1634，1440，1425，1248，762，699cm-1；
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.89-7.79(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.46-7.17(m，11H)，4.10-4.02(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.59(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，1H)，3.00(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.63-2.44(m，3H)，2.29-2.04(m，2H)，1.89-1.74(m，4H)；
EI-MS m/z(％)566(M+，0.37)，565(0.40)，406(0.68)，355(0.5)，231(8.77)，174(100)，160(3.43)，105(5.04)，91(3.57).
实施例8化合物I-b-d：1-苯磺酰基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-b-b相同的方法，将苯甲酰氯换成苯磺酰氯即可以制备化合物I-b-d。
IR(KBr)3496，3062，2933，2812，1737，1494，1447，1345，1247，1168cm-1：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.34-7.07(m，10H)，3.64(d，JAB＝10.8Hz，1H)，3.60-3.58(m，1H)，3.43(d，JAB＝10.8Hz，1H)，3.32-3.27(q，1H)，2.76(d，1H)，2.68(d，1H)，2.42-2.30(m，4H)，2.07-1.94(m，2H)，1.74-1.59(m，4H)；
EI-MS m/z(％)477(M++1，0.33)，336(25.49)，335(100)，174(83.55)，160(3.01).
实施例9化合物I-b-e：环戊基-[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]甲酮
按照制备化合物I-b-b相同的方法，将苯甲酰氯换成环戊基甲酰氯即可以制得化合物I-b-e。
IR(KBr)3276，2953，1608，1493，1453，1381cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.58(m，2H)，7.39(m，2H)，7，31(m，2H)，7.20(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.14-3.05(m，1H)，2.88-2.69(m，3H)，2.60-2.44(m，3H)，2.29-2.14(m，2H)，1.91-1.71(m，10H)，1.62-1.54(m，2H)：
EI-MS m/z(％)432(M+，0.56)，292(2.48)，174(100)：
HRMS Cal cd.forC28H36N2O2(M+)432.2776，测量值：432.2800.
实施例10化合物I-b-f：环己基-[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]甲酮
按照制备化合物I-b-b相同的方法，将苯甲酰氯换成环己基甲酰氯即可以得到化合物I-b-f。
IR(KBr)3253，2939，2850，1606，1493，1453，1398cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.57-7.51(m，2H)，7.43-7.20(m，8H)，3.89-
3.70(m，4H)，3.10(t，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.58-36(m，3H)，2.32-2.06(m，3H)，1.82-1.43(m，13H)；
EI-MS m/z(％)446(M+，0.55)，174(100)；
HRMS计算值：C29H38N2O2(M+)446.2933，测量值：446.2945.
实施例11化合物I-b-g：1-苄基-3-苯基-4-[4-(3-苯丙基)哌啶-1-亚甲基]吡咯-3-醇
按照制备化合物I-b-a相同的方法，将4-苯基哌啶换成4-苯丙基哌啶即可以得到化合物I-b-g。
IR(KBr)3200，3027，2928，2806，1739，1494，1474，1446，1376cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.78-7.60(m，2H)，7.41-7.14(m，13H)，3.70(m，2H)，3.01-2.53(m，8H)，2.58-2.53(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.00-1.83(m，1H)，1.80-1.50(m，4H)，1.43-1.18(m，5H)；
EI-MS m/z(％)377(3.08)，334(30.38)，233(79.19)，216(76.27)，91(100)。
实施例12化合物I-b-h：1-(1-苄基-4-羟基-4-苯基哌啶-3-亚甲基)-4-(3-苯丙基)哌啶-4-醇
按照制备化合物I-b-a相同的方法，将4-苯基哌啶换成4-苯丙基-4-羟基哌啶即可以得到化合物I-b-h。
1H NMR(CDCl3，300MHZ)δ7.54-7.51(m，2H)，7.32-7.08(m，13H)，3.61-3.57(m，3H)，2.96(m，2H)，2.84(d，1H)，2.73(q，1H)，2.63-2.48(m，4H)，2.40-2.18(m，3H)，2.12-1.97(m，1H)，1.62-1.32(m，7H)，1.26-1.15(m，2H)；
EI-MS m/z(％)393(4.19)，350(31.62)，233(83.79)，91(100)；
HRMS计算值：C32H41N2O2(M+)485.3162，测量值：485.3162.
实施例13化合物I-b-j：1-苄基-3-苯基-4-[1-(4-氟苯基哌啶-1-亚甲基)]吡咯-3-醇
按照制备化合物I-b-a相同的方法，将苯乙酮酸酯换成4-氟苯乙酮酸酯即可以得到化合物I-b-j。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62-7.55(m，2H)，7.37-7.08(m，12H)，3.6(s，2H)，2.99-2.75(m，5H)，2.64-2.45(m，2H)，2.43-2.33(m，3H)，2.03(m，1H)，1.80-1.42(m，5H)；
EI-MS m/z(％)353(1.64)，335(1.81)，310(25.31)，292(24.04)，252(38.22)，234(38.90)，174(100)，91(54.63)。
实施例14化合物I-b-k：1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟苯基哌啶-3-亚甲基)]-4-(3-苯丙基)哌啶-4-醇
按照制备化合物I-b-h相同的方法，将苯乙酮酸酯换成4-氟苯乙酮酸酯即可以得到化合物I-b-k。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63-7.57(m，2H)，7.38-7.16(，10H)，7.02-6.96(m，2H)，3.73-3.66(m，3H)，2.96-2.89(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.63-2.54(m，4H)，2.43-2.18(m，4H)，1.71-1.64(m，3H)，1.61-1.42(m，4H)，1.32-1.24(m，2H)；
EI-MS m/z(％)283(3.31)，268(5.14)，258(18.72)，232(52.00)，91(100)；
实施例15化合物I-c-a：1-苄基-3-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-b-a相同的方法，将苯乙酮酸酯换成丙酮酸乙酯即可以得到化合物I-c-a(0.088g，产率30.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.06(m，10H)，3.73(t，J＝5.4Hz，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.16(d，1H)，2.89(d，1H)，2.75-2.31(m，5H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90(m，1H)，1.78-1.54(m，4H)，1.26(s，3H)；
EI-MS m/z(％)274(1.47)，273(7.49)，172(100)，160(16.83)，91(94.57)。
实施例16化合物I-c-b：苯甲酸-1-苄基-3-甲基-4-(4-苯哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇酯
上面得到的化合物I-c-a(1eq)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5eq)，零度下加入苯甲酰氯(1.2eq)并室温反应6小时，加水洗，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，柱层析得到化合物I-c-b。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95-7.87(m，2H)，7.46-7.08(m，13H)，4.26(t，J＝6.1Hz，1H)，3.65-3.51(m，3H)，3.32(d，1H)，3.08-2.83(m，5H)，2.78-2.56(m，3H)，2.42-2.20(m，3H)，2.09(m，1H)，1.94(m，1H)，1.65(s，3H)；
EI-MS m/z(％)377(1.45)，172(100)，91(73.73)。
实施例17化合物I-d-a：1-苄基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇
按照制备化合物I-b-a相同的方法，将苯乙酮酸酯换成乙醛酸乙酯即可以得到化合物I-d-a。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33-7.19(m，10H)，3.70(d，J＝12.9Hz，1H)，3.62(d，J＝12.9Hz，1H)，3.20(d，1H)，3.04-2.70(m，6H)，2.56-2.25(m，4H)，2.23-2.13(m，2H)，1.90-1.76(m，4H)；
EI-MS m/z(％)332(0.54)，259(13.15)，174(57.86)，91(100)；
实施例18化合物I-d-b：1-(1-苄基-4-苯氧基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶
按照流程VI，化合物I-b-a(1eq)溶于二氯甲烷中，向其中加入三乙胺(1.5eq)。零度下加入甲磺酰氯(1.2eq)并在此温度下反应半小时，分别加水、食盐水洗，干燥旋干得白色固体。
得到的固体溶于四氢呋喃中加入苯酚钠(2eq)并升温回流，6小时后结束，加水洗，干燥，柱层析得到化合物I-d-b。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35-7.17(m，10H)，6.98-6.89(m，3H)，6.84-6.80(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，3.99(t，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.73(d，J＝13，2Hz，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.95-2.83(m，5H)，2.79-2.62(m，2H)，2.50(m，1H)，2.06-1.99(m，2H)，1.80-1.73(m，4H)；
EI-MS m/z(％)426(M++1，1.00)，335(17.96)，266(18.06)，94(100)，91(57.79)；
实施例19化合物I-d-c：1-(1-苄基-4-苯硫基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶
按照制备化合物I-d-b相同的方法，将苯酚钠换成苯硫酚钠即可以得到化合物I-d-c。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40-7.16(m，15H)，3.75(dd，JAB＝13.2Hz，2H)，3.33(m，1H)，2.94-2.70(m，8H)，2.68(m，1H)，2.59(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78-1.60(m，4H)；
EI-MS m/z(％)442(M++1，3.83)，351(21.14)，333(100)，174(30.73)，91(83.42)。
实施例20化合物I-d-d：1-(4-苯磺酰基-1-苄基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶
化合物I-d-c(1eq)溶于二氯甲烷中，加入mCPBA(2.0eq)并室温搅拌过夜，加水洗，干燥并柱层析得到化合物I-d-d。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84-7.81(m，2H)，7.58-7.21(m，13H)，4.80-4.68(m，1H)，4.53(dd，JAB＝13.2Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，4.08-3.96(m，1H)，3.64-3.51(m，3H)，3.30-3.12(m，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.59(m，3H)，1.70(m，2H)；
EI-MS m/z(％)382(12.12)，332(8.52)，282(27.51)，267(33.19)，91(100)。
实施例21化合物I-d-e：[1-苄基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇]苯胺
按照制备化合物I-d-b相同的方法，将苯酚钠换成苯胺即可以得到化合物I-d-e。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33-7.20(m，15H)，4.07(q，1H)，3.64(dd，JAB＝13.2Hz，2H)，3.17(d，1H)，3.07-2.91(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.56-2.40(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，2.18(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90-1.65(m，4H)；
ESI-MS m/z 426(M++1)；
实施例22化合物II-a-a：[1-(1-苄基-4-羟基-4-苯基吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]乙酰甲酸苄酯
按照流程III，将制备化合物I-b-a时的中间体4-苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸(1eq)与DCC(1.1eq)和HOSu(1.1eq)溶于四氢呋喃中，室温反应6小时后过滤，向母液中加入4-乙酰胺哌啶(1.1eq)并室温反应6小时后旋干溶剂，加水和乙酸乙酯震荡分液，有机相用食盐水洗，干燥。柱层析后得到固体化合物。
固体化合物溶于四氢呋喃中，加入锂铝氢(8eq)并升温回流24小时后用10％氢氧化钠水溶液淬灭。过滤并旋干溶剂得到粘稠化合物。
上述粘稠化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2.0eq)和苯氧羰基氯(1.5eq)并反应3小时，向体系中加水震荡分液，有机相用食盐水洗，干燥后柱层析得到化合物II-a-a。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.38-7.12(m，15H)，5.07(m，2H)，3.91-3.89(m，1H)，3.87-3.33(m，2H)，3.20-3.07(m，3H)，2.95-2.85(m，3H)，2.82-2.72(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.36-2.29(m，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.39-1.12(m，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；
EI-MS m/z(％)528(M++H+，1.43)，484(2.56)，395(61.84)，394(67.91)，259(16.15)，234(58.02)，141(48.31)，98(40.18)，91(100).
实施例23化合物II-a-b：{1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟)苯基吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位}乙酰甲酸苄酯
按照制备化合物II-a-a相同的方法，将4-苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸换成4-(4-氟)苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸即可以制得化合物II-a-b。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(m，2H)，7.36-7.28(m，11H)，6.98(t，2H)，5.11(s，2H)，3.76-3.60(m，2H)，3.10(s，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.87-2.71(m，2H)，2.63-2.30(m，3H)，2.05(m，2H)，1.73(m，3H)，1.40-1.20(m，2H)，1.11(m，2H)，0.85(t，3H)；
ESI-MS m/z 546(M++1).
实施例24化合物II-a-c：[1-(1-苄基-4-羟基-4-甲基吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]乙酰甲酸苄酯
按照制备化合物II-a-a相同的方法，将4-苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸换成4-甲基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸即可以制得化合物II-a-c。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.38-7.27(m，10H)，5.14(s，2H)，4.20(t，J＝4.2Hz，1H)，3.58(dd，JAB＝13.2Hz)，3.20(d，2H)，2.98(d，1H)，2.80-2.65(m，3H)，2.55(d，1H)，2.40-1.84(m，5H)，1.80-1.55(m，4H)，1.42-1.05(m，4H)，0.88(t，3H)；
ESI-MS m/z 466(M++1)。
实施例25化合物III-a-a：烯丙基-[1-(1-苄基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照流程IV，将制备化合物I-b-a时的中间体4-苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸(1eq)与DCC(1.1eq)和HOSu(1.1eq)溶于四氢呋喃中，室温反应6小时后过滤，加入三乙胺(2.0eq)和水合哌啶酮盐酸盐(1.1eq)并搅拌过夜。旋干四氢呋喃后加水和乙酸乙酯震荡分液，有机相用食盐水洗后干燥，过滤并旋干溶剂得到白色固体。
将固体溶于四氢呋喃中并加入锂铝氢(8eq)，升温回流24小时后用10％氢氧化钠淬灭，过滤并旋干溶剂得到固体泡沫仲醇化合物。
将上面的固体泡沫溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.5eq)和对硝基苯氧羰基氯(1.2eq)并室温反应4小时，水洗分液后干燥，柱层析后得到化合物III-a-a。
IR(kBr)2938，2806，1751，1710，1608，1523，1496，1448，1378，1348，1261cm-1：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27-8.22(m，2H)，7.55-7.25(m，12H)，5.97-5.82(m，1H)，5.36-5.07(m，4H)，4.39(m，1H)，3.68(m，2H)，3.25(m，2H)，2.80-2.22(m，6H)，1.79(m，4H)；
ESI-MS m/z 585(M++1)；
HRMS计算值：C34H41N4O5(M++1)585.3071，测量值585.3070.
实施例26化合物III-a-b：烯丙基-[1-(1-苯甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照流程V，将制备化合物III-a-a时得到的中间体仲醇化合物(1eq)溶于二氯甲烷中，向体系中加入催化量的DMAP(0.1eq)，三乙胺(5.0eq)和醋干(3.0eq)零度反应2小时后加水震荡分液，有机相用食盐水洗并干燥，柱层析后得到固体泡沫。
上面的固体泡沫溶于甲醇中，加入5％的Pd/C在一大气压氢气下氢化过夜，滤除催化剂并旋干溶剂得到泡沫化合物。产物溶于二氯甲烷中并加入三乙胺(1.5eq)和苯甲酰氯(1.2eq)搅拌2小时，水洗并干燥后柱层析得到泡沫化合物。
得到的化合物(1eq)溶于甲醇∶水为5∶1溶剂中，加入碳酸钾(2.0eq)并搅拌4小时后旋干甲醇，用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，食盐水洗，干燥后过滤并旋干溶剂得到白色泡沫化合物。
-78℃下，草酰氯(1.3eq)的二氯甲烷溶液滴加到二甲亚砜的二氯甲烷溶液中并搅拌10分钟，将上面的白色泡沫化合物(1eq)的二氯甲烷溶液加入上述体系中反应30分钟后加入三乙胺(3eq)并升温到室温，加水和乙酸乙酯震荡分液，有机相用食盐水洗后干燥，柱层析得到酮化合物。
向上面的酮化合物(1eq)和NaBH(OAc)3(1.5eq)的混合物中加入1，2-二氯乙烷，再向体系中加入烯丙胺(1eq)和醋酸(1eq)，反应过夜后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，食盐水洗后干燥，过滤旋干溶剂得到白色泡沫化合物。
上面得到的泡沫化合物(1eq)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2eq)和对硝基苯氧羰基氯(1.5eq)后搅拌2小时。加水和乙酸乙酯震荡后分液，有机相用食盐水洗后干燥，过滤后柱层析得到化合物III-a-b。
IR(KBr)3375，3063，2943，1701，1627，1608，1577，1522，1496，1421，1346，1250cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24-8.19(m，2H)，7.61-7.21(m，12H)，5.82-5.77(m，1H)，5.22-5.11(m，4H)，4.14-3.61(m，8H)，3.17-3.07(m，1H)，2.98-2.40(m，4H)，2.20(m，1H)，1.82-1.50(m，4H)；
ESI-MS m/z 599(M++1)；
HRMS计算值：C34H39N4O6(M++1)599.2864，测量值599.2879。
实施例27化合物III-a-c：烯丙基-[1-[1-(2-碘)苯甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照制备化合物III-a-b相同的方法，将苯甲酰氯换成邻碘苯甲酰氯即可以得到化合物III-a-c。
IR(KBr)3375，2941，1701，1637，1522，1467，1421，1345，1249cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24-8.20(m，2H)，7.86-7.80(m，1H)，7.55-7.06(m，10H)，5.95-5.76(m，1H)，5.23-5.12(m，4H)，4.16-4.04(m，2H)，3.96-3.85(m，3H)，3.70-3.13(m，3H)，3.03(m，1H)，2.80(m，2H)，2.57(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.87-1.64(m，4H)；
ESI-MS m/z 725(M++1)；
HRMS计算值：C34H38N4O6I(M++1)725.1831，测量值725.1833。
实施例28III-a-d：烯丙基-[1-(1-萘甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照制备化合物III-a-b相同的方法，将苯甲酰氯换成1-萘甲酰氯即可以得到化合物III-a-d。
IR(KBr)3381，3060，2943，1701，1633，1522，1465，1428，1384，1346，1249cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23-8.18(m，2H)，7.96-7.82(m，3H)，7.58-7.21(m，11H)，5.95-5.76(m，1H)，5.21-5.11(m，4H)，4.20-3.96(m，3H)，3.94-3.58(m，3H)，3.52-3.21(m，2H)，3.10(m，1H)，2.82-2.52(m，4H)，2.25-2.06(m，1H)，1.74-1.39(m，4H)；
ESI-MS m/z 649(M++1)；
HRMS计算值：C38H41N4O6(M++1)649.3021，测量值649.3016。
实施例29III-a-e：烯丙基-[1-(1-环戊基甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照制备化合物III-a-b相同的方法，将苯甲酰氯换成环戊基甲酰氯即可以得到化合物III-a-e：
IR(KBr)3375，2948，1700，1637，1523，1467，1345，1249cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(d，2H)，7.54-7.23(m，8H)，5.83-5.77(m，1H)，5.23-5.12(m，4H)，4.10-3.67(m，7H)，3.58-3.40(m，1H)，3.06-2.60(m，4H)，2.59-2.40(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.00-1.48(m，13H)；
ESI-MS m/z 591(M++1)；
HRMS计算值：C33H43N4O6(M++1)591.3177，测量值591.3168。
实施例30化合物III-a-f：烯丙基-[1-(1-环己基甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯
按照制备化合物III-a-b相同的方法，将苯甲酰氯换成环己基甲酰氯即可以得到化合物III-a-f。
IR(KBr)3375，2933，2855，1701，1638，1523，1450，1346，1250cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，J＝7.8Hz)，7.60-7.52(m，3H)，7.42-7.11(m，4H)，5.92-5.76(m，1H)，5.22(s，2H)，5.16-5.10(m，2H)，4.15-3.62(m，7H)，3.58-3.37(m，1H)，3.11-2.60(m，4H)，2.58-2.00(m，2H)，2.00-1.44(m，15H)；
ESI-MS m/z 605(M++1)；
HRMS计算值：C34H45N4O6(M++1)605.3334，测量值605.3333.
实施例31化合物III-a-g：烯丙基-{1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟)苯吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位}甲酰胺-4-硝基苄酯
按照制备化合物III-a-a相同的方法，将中间体4-苯基-1-苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸换成4-(4-氟)苯基-1苄基-5-氧基吡咯-3-羧酸即可以得到化合物III-a-g。
IR(KBr)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(m，2H)，7.64-7.47(m，3H)，7.40-7.20(m，6H)，7.05-6.96(m，2H)，5.89(m，1H)，5.18-5.06(m，4H)，3.68(m，3H)，3.28-3.21(m，3H)，2.95(d，1H)，2.86-2.74(m，3H)，2.60(m，1H)，2.53-2.25(m，5H)，1.85-1.75(m，4H).
ESI-MS m/z(M++1)603：
HRMS计算值：C34H39N4O5F(M++1)625.2797，测量值625.2808。
实施例32：化合物I-c-c
按照制备类似化合物I-c-b相同的方法，将丙酮酸乙酯换成乙醛酸乙酯可以得到化合物I-c-c(0.086g，产率29％)。
实施例33：化合物IV-a-a和IV-a-b
按照制备化合物I-b-a相似的方法，将β-丙氨酸换成β-丁氨酸，得到对映异构体化合物IV-a-a和IV-a-b(0.020g，产率31％)。
上述实施例所制备的各化合物总结于表I中：
                       表I化合物
Figure A20041002500600271
Figure A20041002500600291
Figure A20041002500600311
注：“+”表示10,000nM时有一点抑制，“++”表示10,000nM时有较大的抑制，但抑制率仍小于50％。
生物学活性的测试例
A.[35S]GTPγS结合实验
CCR5与激动剂结合后，发生构象变化，从而使得CCR5与G蛋白发生相互作用，从而激活了G蛋白。G蛋白是由α亚基，βγ亚基共同组成的三聚体。由于α亚基与GTP结合的能力取决于CCR5与激动剂的作用，测定α亚基结合的GTP量就能反映激动剂对CCR5的激活能力。在GTPγS结合实验中，为了排除由于GTP酶水解GTP造成与G蛋白结合的GTP量不能准确反映CCR5的激活，同时也为了检测方便，采用35S标记的GTP的结构类似物GTPγS替代GTP，GTPγS不能被水解。这样，在CCR5未被激活时，α亚基结合GDP；CCR5激活后，α亚基结合GTPγS，测定α亚基结合35S-GTPγS的数量就能反映出CCR5被激动剂激活的程度。当加入本发明的拮抗剂时，将使得激动剂激活CCR5的能力下降。
CCR5对G蛋白的激活按以下实验进行测定。
表达CCR5的CHO永久细胞系(CHO-CCR5)(可购自Euroscreen S.A.，Belgium)用裂解缓冲液(5mM Tris-HCl，pH7.5，5mM EDTA and 5mM EGTA)裂解，以15,000×g离心10min。细胞膜用反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5，5mMMgCl2，1mM EGTA，100mM NaCl)重悬后，用Bio-Rad的Bioford法定蛋白。然后，在反应缓冲液中进行GTPγS结合实验，其中，反应体系为100μl，含10μg膜蛋白，40μM GDP，0.5nM[35S]GTP-γ-S(1200Ci/mmol)，加入待测的化合物后，振荡混匀，于冰上放置5分钟后，再加入CCR5激动剂(10nM的RANTES或30nM的MIP-1β)。振荡混匀后，将反应的试管于30℃孵育1小时。反应结束后，将试管置于冰上，用PBS稀释以终止反应，用GF/C滤膜真空抽滤。结合的放射性活性用液体闪烁计数仪测定。基础结合(basal)在无激动剂的情况下测定，非特异性结合(non-specific)在有10μM非同位素的GTPγS存在的情况下测定。[35S]GTPγS结合百分比按100×[c.p.m.sample-c.p.m.non-specific]/[c.p.m.basal-c.p.m.non-specific]来计算。IC50是抑制10nM的RANTES或30nM的MIP-1β引起的[35S]GTPγS结合50％时的化合物浓度，从化合物的浓度曲线上得到(6-7个化合物的浓度点)。
B.细胞趋化实验
表达趋化因子受体的细胞在与激动剂接触时会向有激动剂的地方发生迁移，因此，测定细胞的迁移能够反应受体与激动剂的相互作用。测量方法如下。
采用48孔板(AP48，Neuroprobe Inc.，USA)及8μm的滤膜(25×80mm)进行实验，滤膜预先浸入鼠尾胶原，至少两小时，取出后在超净台上吹干，然后浸入0.1％BSA-MEM。细胞为表达人CCR5的HEK293(293-CCR5)(可购自EuroscreenS.A.，Belgium)。用胰酶消化细胞1分钟，200g离心收集细胞，加入0.1％BSA-MEM重悬细胞，使细胞密度约为3×106/ml。在每个孔中加26.5μl的趋化因子或1％BSA MEM，然后放置滤膜，盖上盖子后，每孔加入50μl的细胞悬液。在做化合物拮抗实验时，细胞悬液中加入待测的化合物，并于37℃预孵育20min。将孔板置于37℃培养箱进行细胞趋化6小时。然后，取出滤膜，去除加样孔的细胞后，于4％多聚甲醛4℃固定过夜。次日取出滤膜，用0.5％结晶紫染色2小时以上，用水脱色后晾干，用扫描仪扫下滤膜的图象，并用Scion Image统计灰度计算。以未加拮抗剂的细胞趋化数为100％进行计算及作图。
C.MTT细胞毒实验
细胞制备成单细胞悬液，依细胞大小和其生长特性调整细胞密度，用100μl培液接种于96孔培养板中，37℃，5％CO2培养箱饱和湿度下孵育，待处理。接种密度为外周血单核细胞(PBMC)：105个/孔，Jurkat细胞：4×104个/孔。铺细胞24小时后，加入待测的化合物与细胞孵育。48小时后，每孔加10μl MTT(Sigma，USA.，5mg/ml，用PBS培液配制，置于-20℃冰箱中保存)，于37℃细胞培养箱中继续孵育4小时。然后，加入溶解甲臢的三联剂(10％SDS-5％异丁醇-0.01MHCl)50μl在培养箱中过夜，在酶标仪上测定OD570/OD630nm。通过抑制曲线得到半数有毒剂量CC50。
活性测定结果：
A.[35S]GTPγS结合实验表明，本发明的一系列化合物是CCR5的拮抗剂，它们抑制10nM的RANTES激活CCR5而引起的GTPγS的结合，其抑制情况及IC50列于下表。
  化合物   IC50(nM)±S.E.
  I-a-a   ～10,000
  I-b-b   2855±860
  I-b-c   1157±224
  I-b-d   ++
  I-b-e   1895±615
  I-b-g   408.5±10.5
  I-b-h   368±52
  I-b-j   ++
  I-b-k   2512
  II-a-a   401.2±87.5
  II-a-b   565.5±64.5
  II-a-c   +
  III-a-a   ～10,000
  III-a-b   9.7±0.7
  III-a-c   24.9±8.8
  III-a-d   26.8±2.0
  III-a-e   5.3±0.6
  III-a-f   7.3±0.6
  IV-a-a   +
注：“+”表示10,000nM时有一点抑制，“++”表示10,000nM时有较大的抑制，但抑制率仍小于50％。IC50值越低，拮抗作用越强。
对其中一些化合物测定了它们对CXCR4及CCR1受体激活的影响，发现它们(II-a-a，III-a-a，III-a-b，III-a-c，III-a-d，III-a-e，III-a-f)在10,000nM时对这两个受体都不产生激活或拮抗作用，因此，它们是特异的CCR5的拮抗剂。
另外，II-a-a的甲磺酸盐除了水溶性显著提高(约十倍)外，其活性和特异性与未成盐时是一样的，IC50为341.5±72.5nM。
对部分化合物(包括II-a-a及其甲磺酸盐)测定了它们对30nM的MIP-1β(另一种CCR5的激动剂)引起的GTPγS结合的IC50，其结果与抑制RANTES引起的GTPγS结合一致。
B.趋化实验证明了本发明化合物在较低浓度下可抑制RANTES引起细胞趋化。其中，化合物III-a-e对10nM的RANTES引起细胞趋化的IC50约为30nM。
C.细胞毒实验表明，测试的化合物的毒性较低或没有。化合物II-a-a，III-a-b、III-a-c、III-a-d、III-a-e、III-a-f等在10,000nM时对细胞均没有显著的毒性，CC50约为30,000nM。
综上所述，本发明化合物是对CCR5亲和力高并且选择性强的拮抗剂。由于其毒性比较低，治疗指数CC50/IC50大于1000，故可运用于临床上通过拮抗CCR5而治疗与CCR5有关的疾病，如AIDS，自身免疫性疾病，炎症反应。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A2004100250060002C1
式中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苄基、苯甲酰基、环己基甲酰基、环戊基甲酰基、苯磺酰基、或萘甲酰基，所述的取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为羟基、苯甲羧基、苯氧基、苯硫基、苯胺基或苯磺酰基，所述基团中苯环可被1-3个选自下组的取代基取代：卤素和C1-C4烷基；
R3为氢、C1-C4烷基，苯基或
Figure A2004100250060002C2
所述基团中苯环可被1-3个选自下组的取代基取代：卤素和C1-C4烷基；
R4为无、H或羟基；
R7为氢，C1-C6烷基或苯基；
X为无、O、或C；
条件是X为无或O时，R4、R5、R6和Y不存在；
当X为C时，Y是N，R5为C1-C6烷基或烯丙基，且R6为对硝基苄氧羰基或苄氧羰基，或者R5、R6和Y一起构成苯基或-R8-苯基，其中R8是C1-C4的亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为苄基、苯甲酰基、邻卤代苯甲酰基、环己基甲酰基，环戊基甲酰基，苯磺酰基，萘甲酰基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为羟基、苯甲羧基、苯氧基、苯硫基、苯胺基或苯磺酰基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为氢、C1-C4烷基、苯基、4-卤代苯基或
Figure A2004100250060002C3
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为无或O，且R4、R5、R6和Y不存在。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为C，且Y是N，R5为C1-C6烷基或烯丙基，R6为对硝基苄氧羰基或苄氧羰基，或者R5、R6和Y一起构成苯基、-CH2CH2CH2-苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7为氢，C1-C3烷基或苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下组：
1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
1-苄基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
1-苄基-4-二乙胺基甲基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)吡咯-3-醇；
1-苄基-3-(3a，7a-二氢苯并[1，3]二氧五环-5-位)-4-(4-吗啡啉-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]苯甲酮；
[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]-2-碘苯甲酮；
1-苯磺酰基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
[1-(1-苄基-4-羟基-4-苯基吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]乙酰甲酸苄酯；
1-苄基-3-苯基-4-[4-(4-氟苯基哌啶-1-亚甲基)]吡咯-3-醇；
1-(1-苄基-4-羟基-4-苯基哌啶-3-亚甲基)-4-(3-苯丙基)哌啶-4-醇；
1-苄基-3-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
环己基-[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]甲酮；
环戊基-[3-羟基-3-苯基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-1-位]甲酮；
1-苄基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
苯甲酸-1-苄基-3-甲基-4-(4-苯哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇酯；
苯甲酸-1-苄基-4-(4-苯哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇酯；
1-(1-苄基-4-苯氧基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶；
1-苄基-3-苯基-4-[4-(3-苯丙基)哌啶-1-亚甲基]吡咯-3-醇；
1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟苯基哌啶-3-亚甲基)]-4-(3-苯丙基)哌啶-4-醇；
1-苄基-5-甲基-3-苯基4-(4-苯哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
1-苄基-5-甲基-3-苯基4-(4-苯哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇；
烯丙基-{1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟)苯吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位}甲酰胺-4-硝基苄酯；
{1-[1-苄基-4-羟基-4-(4-氟)苯基吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位}乙酰甲酸苄酯；
[1-(1-苄基-4-羟基-4-甲基吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]乙酰甲酸苄酯；
1-苄基-4-苯硫基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶；
1-(4-苯磺酰基-1-苄基吡咯-3-亚甲基)-4-苯哌啶；
[1-苄基-4-(4-苯基哌啶-1-亚甲基)吡咯-3-醇]苯胺；
烯丙基-[1-(1-苄基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；
烯丙基-[1-(1-苯甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；
烯丙基-[1-[1-(2-碘)苯甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基]哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；
烯丙基-[1-(1-萘甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；
烯丙基-[1-(1-环戊基甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯；
烯丙基-[1-(1-环己基甲酰基-4-羟基-4-苯吡咯-3-亚甲基)哌啶-4-位]甲酰胺-4-硝基苄酯。
9.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物。
10.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物。
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