CN1088581A - 内皮素受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了新的化合物，它们是内皮素受体拮 抗剂。

Description

本发明涉及新的化合物，含有这些化合物的药物组合物以及它们作为内皮素（endothelin）受体拮抗剂的应用。
内皮素（ET）是由血管内皮合成与释放的高效血管收缩肽。内皮素以三种异构体形式存在：ET-1、ET-2和ET-3。[除非另外指出，“内皮素”将指内皮素任何一种或所有三种异构体形式]。内皮素对心血管系统尤其是冠状动脉、肾脏和大脑循环系统具有很深的影响。内皮素释放升高或释放不正常与平滑肌收缩有关，而平滑肌收缩与心血管、脑血管、呼吸和肾脏病理生理学发病机理有关。曾报导，患原发性高血压、急性心肌梗塞、珠网膜下出血、动脉粥样硬化的病人，以及接受透析的尿毒症病人的血浆中，内皮素的水平升高。
在体内，内皮素对血压和心输出量有显著的影响。鼠中ET静脉快速浓注（0.1-3nmol/Kg）可引起瞬时的、与剂量相关的抑制剂反应（持续0.5-2分钟），接着是持续的、剂量依赖性的动脉血压升高，在给药之后，动脉血压可持续升高2-3小时。给鼠用药超过3nmol/Kg证明是致命的。
内皮素对肾血管似乎产生较好的作用。内皮素对肾脏血流产生显著的、持续很久的降低，伴随有GFR、尿体积、尿钠和尿钾分泌显著降低。内皮素产生持续的抗尿钠排泄作用，尽管房促尿钠排泄肽显著升高。内皮素还促进血浆血管紧张肽原酶的活性。这些发现认为，在调节肾功能方面涉及ET，在各种肾病（其中包括急性肾衰竭、环孢霉素肾中毒性和慢性肾衰竭）中却涉及ET。
研究结果表明，在体内，脑脉管系统对于内皮素的血管舒张与血管收缩作用这两者都是高度灵敏的。因此，ET可能是脑血管痉挛（经常导致蛛网膜下出血的致命结果）的重要介体。
ET还抑制直接的中枢神经系统作用，如严重窒息和局部缺血损伤，由此认为ET可能促使大脑梗塞和神经元死亡的发展。
ET还影响心肌缺血（Nichols  et  al.Br.J.Pharm.99：597-601，1989  and  Clozel  and  Clozel，Circ.Res.，65：1193-1200，1989）冠状血管痉挛（Fukuda  et  al.，Eur.J.Pharm.165：301-304，1989  and  Lǖscher，Circ.83：701，1991）心力衰竭，血管平滑肌细胞增生，（Takagi，Biochem  &  Biophys.Res.Commun.;168：537-543，1990，Bobek  et  al.，Am.J.Physiol.258：408-C415，1990）和动脉粥样硬化，（Nakaki  et  al.，Biochem.  &  Biophys.Res.Commumn.158：880-881，1989，and  Lerman  et  al.，New  Eng.J.of  Med.325：997-1001，1991）。在冠状气囊血管成形术之后表明内皮素水平增加（Kadel  et  al.，No.2491  Circ.82：627，1990）。
此外，发现了内皮素是分离的哺乳动物气道组织（其中包括人的支气管）的强缩窄剂（Uchida  et  al.，Eur  J.of  Pharm.154：227-228  1988，LaGente，Clin.Exp.Allergy  20：343-348，1990;和Springall  et  al.，Lancet，337：697-701，1991）。内皮素在间质性肺纤维化和有关的肺动脉高血压致病（Glard  et  al.，第三次内皮素国际会议，1993，P34）、ARDS（成人呼吸窘迫综合征）（Sanai  et  al.，同前，P112）方面可能起作用。
内皮素与诱发下述疾病有关：胃粘膜出血与坏死损伤（Whittle  et  al.，Br.J.Pharm.95：1011-1013，1988）;雷诺现象（Cinniniello  et  al.，Lancet  337：114-115，1991）;节段性回肠炎和溃疡性结肠炎（Munch  et  al.，Lancet，Vol.339  p.381）;偏头痛（Edmeads，Headache，Feb.1991，p127）;脓毒病（Weitzberg  et  al.，Circ.Shock33：222-227，1991;Pittet  et  al.Ann.Surg.213：262-264，1991），环孢霉素诱发的肾衰竭或高血压（Eur.J.Pharmacol.180：191-192，1990;Kidney  Int，37：1487-1491，1990）和内毒素休克和其他内毒素诱发的疾病（Biochem.Biophys.Ros.Commun.，161：1220-1227，1989，Acta  Physiol.Scand.137：317-318，1989）和炎性皮肤病（Clin  Res.41：451和484，1993）。
内皮素还影响妊娠的Preclampsia（Clark  et  al.，Am.J.Obstet.Gynecol.March  1992，p.926-968;Kamor  et  al.，N.Eng.J.of  Med.，Nov  22，1990，p.1486-1487;Dekker  et  al.，Eur.J.Ob.and  Gyn.and  Rep.Bio.40（1991）215-220;Schiff  et  al.，Am.J.Ostet.Gynecol.Feb  1992，p.624-628）;糖尿病（Takahashi  et  al.，Diabetologia（1990）33：306-310），以及肾移植的急性血管排斥（Watschinger  et  al.，Transplantation  Vol52，No  4，pp  743-746）。
内皮素促进骨吸收和组成代谢，并且在骨再造的偶联中可能具有作用（Tatrai  et  al.，Endocrinology，Vol131，P603-607）。
曾报导内皮素促进精子在子官腔中的转移（Casey  et  al.，J.Clin.Endo  and  Metabolism，Vol74，No.1，p223-225），因此，内皮素拮抗剂可以用作男性避孕药。内皮素调节卵巢/月经周期（Kenegsberg，J.of  Clin.Endo.and  Met.Vol.74，No.1，p.12），并且在调节人的阴茎血管弹性方面起作用（Lau  et  al.，Asia  Pacific  J.of  Pharm.，1991，6：287-292和Tejada  et  al.，J.Amer.Physio.Soc.1991，H1078-H1085）。
因此，内皮素受体拮抗剂将提供有关下述疾病药物疗法的专门方法：高血压、肾衰竭、脑血管疾病、心肌局部缺血、心绞痛、心力衰竭、哮喘、动脉粥样硬化、雷诺现象、溃疡、脓毒病、偏头病、青光眼、内毒素休克、内毒素诱发的多器官衰竭或弥散血管内凝固、环孢霉素诱发的肾衰竭，以及在血管成形术中为预防再狭窄、糖尿病、妊娠Preclampsia、骨再造、肾移植、男性避孕、不育症和阴茎异常勃起用作辅剂。
本发明包括式（Ⅰ）所示的化合物。含有这些化合物的药物组合物，以及它们作为内皮素受体拮抗剂的应用，该拮抗剂适用于治疗各种心血管与肾脏疾病，其中包括（但不限于）：高血压、急性和慢性肾衰竭、环孢霉素诱发的肾中毒、中风、脑血管痉挛、心肌局部缺血、心绞痛、心力衰竭、动脉粥样硬化，以及在血管成形术中为预防再狭窄用作辅剂。
另外，本发明包括一种对抗动物（包括人）体中内皮素受体的方法，该方法包括给需要该治疗的动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物。
由结构式（Ⅰ）表示本发明的化合物：
Figure 93116592X_IMG4
R3和R5各自是氢、R11、OH、C1-C8烷氧基、-S（O）pR11、-N（R6）2、Br、F、I、Cl、CF3、-NHCOR6、-R11CO2R7、-XR9-Y或-X（CH2）nR8，其中-X（CH2）nR8中的每个亚甲基可不被取代或由一个或两个-（CH2）nAr基取代;
R4是氢、R11、OH、C1-5烷氧基、-S（O）pR11、-N（R6）2、XR11、Br、F、I、Cl、或-NHCOR6，其中C1-5烷氧基可以不被取代或由OH、甲氧基或卤素取代;
R6独立地是氢或C1-5烷基;
R7独立地是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，所有这些基团都可不被取代或由一个或多个OH、N（R6）2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代;或R7是（CH2）nAr;
R8是R11，-CO2R7，-CO2C（R7）2O（CO）XR11，-PO3（R7）2，-SO2NR7R11，-CONR7SO2R11，-SO3R7，-SO2R7，-P（O）（OR7）R7，CN，-NR7SO2R11，-C（O）N（R6）2或四唑;
R9是（CH2）n、C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团可不被取代，或由一个或多个OH、N（R6）2、COOH、卤素、＞C＝O或XC1-5烷基取代;
X是（CH2）n、O、NR6或S（O）p;
Y是CH3、-X（CH2）nAr或Ar;
R10是氢、苯基、苯甲基、上面的基团（b）、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、四唑基、所有这些基团可不被取代，或可由C1-6烷基、C1-6烷氧基、Cl、Br、F、I、N（R7）2、-CO2R7、-SO2NHR7、-SO3R7、-CON（R7）2、OH、NO2、-S（O）pC1-6烷基或-NR7COC1-6烷基取代;
R11是Ar、C3-8环烷基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，所有这些基团可不被取代或可由一个或多个OH、CH2OH、N（R6）2或卤素取代;
Ar是：
Figure 93116592X_IMG5
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、苯甲酰基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、呋喃基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基;所有这些基团可以是未被取代或者可以由一个或更多的R3或R4基团取代;
A是C＝O，或[C（R6）2]m;
B是-CH2-或-O-;
n是0到6;
m是1或2;
p是0，1或2;
以及虚线表示任意存在双键;或者其可药用的盐，条件是当R1、R2和R11都是未取代的苯基并且R8是COOH时，R10不是H，而当n＝O且R8是COOH时，X是（CH2）n
能生成盐的可药用本发明化合物的盐配合物也包括在本发明中。
所有被限定的烷基、链烯基和烷氧基可以是直链或支链的。所用术语“卤素”意指碘、氟、氯或溴。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子，并且可以外消旋的和光学活性的形式存在。所有这些化合物和所有几何异构体都被认为是在本发明范围之内。
优选的化合物是其中R8为COOH;R1是（b）;p是1;R10是H;R11是咪唑基或苯基，R2是（a）;R3、R4和R5各自是MeO、-O（CH2）mR8，或XAr，它们随意由COOH取代，以及R2在邻位被取代。
优选下述化合物：
（2E）-3-（2-正丁基-1H-咪唑-4（5）-基）-3-（2，4-二甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸;
3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
3，3-双（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
3，3-双（3，4-亚甲基二氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧基氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2Z）-甲基-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸酯;
（2Z）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2，4-二甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸。
本发明提供上述式（Ⅰ）化合物：
Figure 93116592X_IMG6
其中R8是CO2H的那些化合物可以用包括下述步骤的方法制备：将式（2）的醛
在适宜溶剂如四氢呋喃中于室温下与式（3）的格利雅试剂（其中X是卤素）反应
得到式（4）的醇
Figure 93116592X_IMG7
在如二氯甲烷的溶剂中，用如氧化锰（Ⅳ）的适宜氧化剂处理化合物（4），得到式（5）的羰基化合物，
Figure 93116592X_IMG8
用酯（6）的烯醇锂处理类型（5）的羰基化合物得到化合物（7），
其中Y是C1-5烷基，而酯（6）的烯醇锂（lithium enolate）是惰性气氛如氩气氛下，于如四氢呋喃的溶剂中，在-78℃用碱如二异丙基氨化锂去质子化由酯（6）制备的，
Figure 93116592X_IMG10
其中R10是氢并且P＝O的类型（6）酯可在适宜的溶剂如乙腈中用二烷基丙二酸钠处理苄基卤（8）制得，
其中X是卤素，以得到式（9）化合物
Figure 93116592X_IMG11
在溶剂如甲醇中，用碱如氢氧化钠水溶液回流皂化，接着用盐酸水溶液酸化得到类型（10）的二酸
接着在约200℃热分解导致脱羧作用，得到酸（11）
Figure 93116592X_IMG13
然后，在适宜酸的如硫酸存在下，用醇YOH（其中Y是C1-5烷基）处理使酸（11）酯化。或者，在溶剂如乙腈中，用碱如1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理（11），接着加适宜的烷基卤YX得到类型（6）（R10＝H，p＝O）的酯。
或者，类型（6）的酯（其中p＝O）可在金属如锌存在下，由羰基化合物如（12）
与溴代酯如（13）反应制备得到以式（13）的醇
Figure 93116592X_IMG15
另外一种方法是，在惰性气氛如氩气氛下，于溶剂如四氢呋喃中，在-78℃用乙酸烷基酯产生的烯醇锂处理类型（12）的羰基化合物，接着用稀无机酸如盐酸中止反应，可以制备出式（14）的醇。（烯醇锂是在惰性气氛如氩气氛下，于溶剂如四氢呋喃中、在-78℃用二异丙基氨化锂使乙酸酯去质子化而制成）。
在诸如三氟乙酸的酸或盐酸乙醇溶液存在下可以除去醇如（14）中的水，得到式（15）的链烯
Figure 93116592X_IMG16
另一种方法是，对于R10＝H的类型（14）化合物，在诸如三乙胺的适宜碱存在下，于诸如二氯甲烷的溶剂中，用甲磺酰氯处理，接着用如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理己得到的甲磺酸酯，可以除去醇如（14）的水，这样就得到链烯（15）。
在如10%披钯碳的催化剂存在下，于如乙酸乙酯的溶剂中，以大气压至约60磅/平方英寸的压力，用氢气氢化类型（15）化合物，得到式（6）（p＝O）的酯。
另一种方法是，在溶剂如含甲醇的四氢呋喃中，用碘化钐（Ⅱ）处理类型（15）链烯得到式（6）（p＝O）的酯。
作为R10不是氢的另一种类型（6）（p＝O）的酯，可以通过式（16）醛
在碱如吡啶存在下，与Meldrum′s酸进行诺文葛耳反应制备，以提供如（17）的亚芳基衍生物
Figure 93116592X_IMG17
在溶剂如乙醚中于约0℃下，用式（18）的格利雅化合物处理如（17）的亚芳基衍生物，
得到式（19）化合物
Figure 93116592X_IMG18
在吡啶和铜粉存在下，式（19）化合物与醇YOH反应得到类型（6）（p＝O，R10不是H）的酯。
其中p＝1的式（6）的酯可以在溶剂如甲醇存在下，用碱如氢氧化钠水溶液皂化其中p＝O的相应酯制备出来以得到式（20）的酸
Figure 93116592X_IMG19
另一种方法是，用如盐酸的酸处理如（19）烷基化的Meldrum′s酸衍生物直接得到类型（20）的酸。式（20）酸与亚硫酰氯或草酰氯，或另外的三苯基膦和四氯化碳反应得到类型（21）的酰基氯
Figure 93116592X_IMG20
式（21）的酰基氯与重氮甲烷在如醚的溶剂中反应得到结构（22）的重氮酮
Figure 93116592X_IMG21
在醇YOH存在下，类型（22）的重氮酮以氧化银（Ⅰ）处理得到认可的化学式（6）（p＝1）的酯。另一种方法是，在醇YOH存在下，光解式（22）的重氮酮得到类型（6）（p＝1）的酯。
另一种得到其中p＝1的类型（6）的酯的方法是，在溶剂如四氢呋喃中，用还原剂如氢化锂铝还原式（6）（p＝O）的酯，得到结构（23）的醇
在如四氢呋喃的溶剂中，用还原剂如二硼烷还原式（20）的酸也可制备类型（23）的醇。在适宜的溶剂如二氯甲烷中、在碱如三乙胺存在下，式（23）的醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯（24）
Figure 93116592X_IMG23
在如二甲基甲酰胺的溶剂中用氰化钠或氰化钾处理化合物如（24）得到式（25）的腈
Figure 93116592X_IMG24
在用如盐酸的无机酸酸化之后，在过氧化氢存在下用如氢氧化钠水溶液的碱处理可以水解式（25）的腈，生成类型（26）的酸
Figure 93116592X_IMG25
另一种方法是，用如盐酸的无机酸处理类型（25）的腈可以得到式（26）的羧酸。然后在如硫酸的适宜酸存在下用醇YOH处理可以使酸（26）酯化。另外，在如乙腈的溶剂中，用如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的碱处理（26），接着加入适宜的烷基卤YX，得到类型（6）（p＝1）的酯。
在甲醇中，用如三氟乙酸或盐酸的适宜酸处理化合物（7）得到式（27）的链烯混合物，它们可用色谱法进行分离。
在如四氢呋喃的适宜溶剂中，在室温下，将式（5）化合物与Lawessons试剂[2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环（diphosphetane）-2，4-二硫化物]反应得到式（28）硫酮
Figure 93116592X_IMG27
在回流四氢呋喃中，将式（28）化合物与式（29）的重叠甲酸酯反应，其中Y是C1-5烷基
得到硫杂丙环（30）
式（29）的重氮甲酸酯，可在如四氢呋喃的溶剂中，在隋性气氛下于-78℃用二异丙基氨化锂处理相应的酯（6）制备出来，接着加入甲酸乙酯以便得到结构（31）的甲酰化酯
Figure 93116592X_IMG30
在如三乙基胺的碱存在下，用如4-羧基苯基磺酰叠氮化物的芳基磺酰叠氮化物处理式（31）化合物，接着就地用如氢氧化钾水溶液的碱处理，得到类型（29）的重叠甲酸酯。
在回流下，于适宜溶剂如氯仿中用亚磷酸三甲酯处理式（30）的硫杂丙环，得到式（32）的链烯混合物，其混合物可用色谱法分离。
Figure 93116592X_IMG31
另一种方法是，可用色谱法分离非对映硫杂丙环，并且分别转化成式（32）链烯的单一几何异构体。
在如丙-2-醇水溶液的适宜溶剂中，在回流下用如氢氧化钠的碱处理式（32）链烯酯的单一几何异构体，接着进行酸化得到式（33）酸的单一几何异构体。
Figure 93116592X_IMG32
在如10%披钯碳的适宜催化剂存在下，用大约60磅/平方英寸的氢气氢化式（33）化合物，得到式（34）的酸。
Figure 93116592X_IMG33
另外，在适宜溶剂如含有醇如甲醇的四氢呋喃中，将碘化钐（Ⅱ）与类型（32）丙烯酸酯反应得到式（35）酯的非对映异构体混合物
Figure 93116592X_IMG34
在如甲醇水溶液的溶剂中，用如氢氧化钠的碱处理可以使式（35）的酯皂化得到类型（34）的酸。
为了合成其中R8是四唑的类型（1）化合物，可通过在室温下用亚硫酰氯处理类型（33）或（34）的酸，将其转化成结构（36）的酰胺，然后蒸发以生成酰氯，然后它与氨水反应得到式（36）的酰胺
Figure 93116592X_IMG35
式（36）酰胺可以用在二甲基甲酰胺中的草酰氯于0℃处理得到式（37）的腈
类型（37）腈在如四氢呋喃的适宜溶剂中与叠氮化铝回流反应得到式（38）的四唑
Figure 93116592X_IMG37
为了使用式（Ⅰ）化合物或其可药用盐治疗人和其他哺乳动物，通常根据标准药物实践将其配制成药物组合物。
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐可以按照治疗所指出疾病的标准方式施用，例如经口、非肠道、舌下、皮下、直肠、通过吸入或经颊施用。
当口服有活性的式（Ⅰ）化合物及其可药用盐时可以将其配制成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆配方一般是由该化合物或盐在液体载体，例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液连同调味剂或着色剂组成。当该组合物是片剂是，制备固体制剂通常使用的任何药物载体都可使用。这些载体的实例包括硬脂肪酸镁、白土、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当该组合物是胶囊时，任何常规包囊方法都适合，例如在硬明胶胶囊壳中使用前述载体。当该组合物是软明胶壳胶囊时，通常用于制备悬浮液或分散液的任何药物载体均可以考虑，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油，并将其加入软明胶胶囊壳中。
典型的非肠道组合物由在无菌水或非水载体中的无菌化合物或盐的溶液或悬浮液组成，其载体中随意含有非肠道可接受的油，例如聚乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入剂组合物是溶液、悬浮液或乳浊液，它们可以用如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷的常规推进剂以干粉或气溶胶形式施用。
典型的栓剂配方包括在以这种方式服用时具有活性的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，还有粘结剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇、明胶、可可脂、或其他低熔点植物腊或脂肪或它们的合成类似物。
典型的皮下配方包括常规的含水或非水赋形剂，例如乳膏、油膏、洗液或糊剂，或者它们是含药的膏药、贴剂或膜的形式。
最好，该组合物是单位剂量形式的，例如片、胶囊或已计量的气溶胶剂量，因此病人可以自己服用单次剂量。
每次口服剂量单位以含0.1mg至500mg，优选为1mg至100mg为宜，非肠道服用的每次剂量单位以含0.1mg至100mg以游离酸计算的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐为宜。鼻内施用的每次剂量单位以含1-400mg/人、优选10-200mg/人为宜。局部用药配方以含0.01-1.0%式（Ⅰ）化合物为宜。
适宜的口服的日剂量标准是约0.01mg-40mg/Kg以游离酸计算的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐。适宜的非肠道服用的日剂量标准是约0.001-40mg/Kg以游离酸计算的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐。鼻内施用或口吸入的适宜日剂量标准是约10-500mg/人。每天1至6次服用该活性组分，这样足够具有所要求的活性。
按照本发明服用本发明的化合物时，预料没有不可接受的毒理作用。
由下述试验实式（Ⅰ）化合物的生物活性：
Ⅰ.结合试验
A）膜的制备
快速解剖鼠的小脑或肾皮质，并立刻在液氮中冷冻，或使用新鲜的。将组织，即1-2克小脑或3-5克肾皮质放在15ml含20mM Tris-HCl和5mM EDTA、pH7.5的缓冲液中，在4℃用由发动机驱动的匀浆器使其成匀浆。其匀浆经干酪布过滤并在4℃以20000×g离心10分钟。移去上清液，在4℃以40000×g离心30分钟。将所得团块再悬浮于小体积的缓冲液中，该缓冲液含50mM Tris、10mM MgCl2，pH7.5;用小瓶分装并以液氮冷冻。将该膜稀释到在结合试验中对于小脑和肾皮质来说每管为1mg和5mg蛋白质。
用冰冷却的盐水（在冰上）洗涤新鲜分离的鼠肠系膜动脉和副血管床，并沿着主要脉管除去淋巴结，然后对于～6mg肠系膜动脉床，在4℃用15ml含20mM  Tris和5mM  EDTA、pH7.5的缓冲液采用pelytron使该组织成匀浆。该匀浆经干酪布过滤，并在4℃以2000×g离心10分钟。移去上清液，在4℃以40000×g离心30分钟。对于小脑和肾皮质，按照前面所述再将得到的团块制成悬浮液，在结合试验中，每管使用约10mg膜蛋白质。
B）[125Ⅰ]ET-1结合方案
在总体积100ml含50mM Tris、HCl、10mM MgCl2、0.05%BSA的pH7.5缓冲液中，于30℃培养60分钟后，测定与鼠小脑（2～5mg蛋白质/试验管）或肾皮质（3-8mg蛋白质/试验管）膜结合的[125Ⅰ]ET-1。将膜蛋白质加到装有缓冲液或给定浓度的化合物试管中。以含有BSA的相同缓冲液稀释[125Ⅰ]ET-1（2200Ci/mmol），得到最终浓度为0.2-0.5nM ET-1。在有或没有100nM未标记的ET-1的情况下，测定总结合和非特异性结合。在培养之后，用3.0ml含50mM Tris和10mM MgCl2、pH7.5的冷缓冲液使反应停止。通过用Whatman GF/C滤纸过滤，并用3ml冷缓冲液洗涤过滤器5次。使用Brandel细胞收集器从游离配体中分离膜结合的放射性。用效率为75%的γ记数器对滤纸计数。本发明化合物的IC50值是0.1nm至50μm。
Ⅱ.离体血管平滑肌活性
清除鼠主动脉的结缔组织和粘附的脂肪，并切成长约3-4mm的环段。将血管环悬浮在装有组成如下（毫摩尔）的Krebs-碳酸氢盐溶液的器官浴室（10ml）中：NaCl，112.0;KCl，4.7;KH2PO4，1.2;MgSO4，1.2;CaCl2，2.5;NaHCO3，25.0和葡萄糖，11.0。组织浴液保持在37℃，并连续充入95%O2/5%CO2。主动脉的净张力保持在1g，并让其平衡达2小时，在此期间，其溶液每15-20分钟更换一次。在Beckman R-611 dynograph上用Grass FT03力-位移换能器记录非等渗张力。通过逐步加兴奋剂的方法建立对ET-1或其他收缩兴奋剂的累积浓度-反应曲线。仅在上述浓度产生稳定状态收缩反应之后才增加ET-1浓度。每种组织只得到一个对ET-1的浓度-反应曲线。在对收缩兴奋剂的浓度-反应开始之前30分钟，将ET受体拮抗剂加到配对的组织中。
每个单个组织的ET-1诱导的血管收缩是以60mM  KCl诱发的反应百分数来表示的，每个单组织都是在每个试验开始时测定的。数据以平均数±S.E.M.表示。对比的拮抗剂的离解常数（Kβ）是用Arunlakshana和Schild的标准方法测定的。本发明化合物的有效范围是0.1nM至50μM。
下面实施例是用于说明而不是限制本发明的化合物。
实施例1
（2E）-3-（2-正丁基-1H-咪唑-4（5）-基）-3-（2，4-二甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
a）2-正丁基-1H-咪唑-4（5）甲醛（carbaldehyde）
将30g己活化的二氧化锰加到溶于300ml丙酮和300ml二氯甲烷中的2-正丁基-4（5）羟甲基-1H-咪唑（10g，64.94mmol）搅拌溶液中，并且在室温于氩气氛下搅拌该混合物达18小时。该混合物经硅藻土过滤，滤饼用CH2Cl2（3×30ml）洗涤。从EtOAc/己烷中重结晶粗油得到标题化合物（7.46g，75%）。
b）2-正丁基-4（5）-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑
将在1∶4THF/Et2O中的1-溴-2，4-二甲氧基苯（17.3ml，120mmol）溶液（120ml）在室温下分批加到在氩气氛中干的Mg刨屑（2.92克，120mmol）中。将该混合物缓缓加热直到生成泡，停止加热并搅拌反应物达3小时。随着反应进行，该混合物分成两层：加入THF（47ml）使其恢复到单一层。将一部分（33ml，20mmol）得到的2，4-二甲氧基-苯基溴化镁溶液在室温、氩气氛中滴加到在THF（60ml）里的2-正丁基-1H-咪唑-4（5）-甲醛（1.52g，10mmol）溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冷的NH4Cl水溶液中，加入CH2Cl2并用HOAc将水层酸化到pH6.4。将各层分离，用CH2Cl2进一步提取水层。合并的有机相层经干燥（无水MgSO4）、过滤，再用MnO2（9.5g，100mmol）直接处理。在室温下于氩气氛中搅拌反应达18小时，然后过滤（参见上述制备）得到粗酮（5g）。该产物在硅胶上进行色谱（洗脱剂：3%丙酮/CHCl3）得到标题化合物（2.29g，80%）。
c）1-叔丁氧基羰基-2-正丁基-4-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑
将4-二甲基氨基吡啶（102mg，0.834mmol），接着是二碳酸二-叔丁酯（1.82g，8.34mmol）在室温下加到在乙腈（50ml）中的2-正丁基-4（5）-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑（2.29g，7.94mmol）的搅拌溶液里。搅拌反应4小时，然后在真空除去部分乙腈后使其在EtOAc与H2O之间分配。用EtOAc提取水层，并用KH2PO4水溶液和盐水两次洗涤合并的有机部分。干燥（无水MgSO4）后减压蒸发得到标题化合物（3.0g，97%）。
d）1-叔丁氧羰基-2-正丁基-4-（2，4-二甲氧基硫代苯甲酰基）-1H-咪唑
用2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物（Lawesson′s试剂）（222mg，0.55mmol）处理溶在甲苯（2ml）中的1-叔丁氧羰基-2-正丁基-4-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑（388mg，1mmol），并在氩气氛下加热到65℃1小时。冷却反应，并将甲苯溶液直接加到硅胶柱上，用EtOAc/己烷（12.5%至25%）洗脱得到亮蓝色油状标题化合物（348mg，86%）。
e）（2RS，3RS）和（2RS，3SR）-3-（1-叔丁氧羰基-2-正丁基-1H-咪唑-4-基）-3-（2，4-二甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯
通过在氩气氛下在Et2O（10ml）中于室温下搅拌18小时，将新鲜制备的1-叔丁氧羰基-2-正丁基-4-（2，4-二甲氧基硫代苯甲酰基）-1H-咪唑（348mg，0.86mmol）偶合到2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（222mg，0.95mmol）上。减压蒸发Et2O，使用含硫杂丙环标题混合物的残余物（412mg，78%）而无需纯化。
f）2-甲酰基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯
将在己烷（2.64ml，2.5M，6.6mmol）中的n-BuLi在氩气氛下于0℃加到在无水THF（6ml）中的二-异丙基胺的搅拌溶液里。在15分钟后，将溶液冷却到-78℃，并用15分钟滴加在无水THF（6ml）中的3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（1.248g，6mmol）。再过5分钟以后，滴加搅拌的甲酸乙酯（2.42ml，30mmol）。该混合物在-78℃搅拌1小时，温热到0℃，倒入1M  HCl水溶液中，并用EtOAc（3×）提取。先用水，再用盐水洗涤有机提取物，干燥（无水硫酸镁）、过滤和蒸发得到油（1.74g）。该产物用低压柱色谱法（在硅胶上）纯化（洗脱剂：12.5%Et2O/己烷）得到无色油状的标题化合物（0.987g，70%）。
g）2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯
将4-羧基苯基磺酰基叠氮化物（0.95g，4.18mmol）在-15℃分批加到在CH3CN（13ml）和三乙基胺（1.75ml，12.56mmol）中的2-甲酰基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（0.987g，4.18mmol）溶液里。该混合物在-15℃搅拌3小时，然后温热到-5℃，并加入氢氧化钾水溶液（4.5ml，1M，4.5mmol）。移去冷浴，搅拌反应达10分钟。将该产物在CH2Cl2与水之间分配。用0.5M KOH水溶液洗涤有机提取物，然后干燥（无水Na2SO4），过滤和蒸发，在硅胶上进行色谱（洗脱剂：12.5%EtOAc/己烷）得到黄色油状标题化合物（0.803g，82%），将它贮存在4℃以下。
h）（2E，Z）-3-（1-叔丁氧羰基-2-正丁基-1H-咪唑-4-基）-3-（2，4-二甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯
将在CHCl3中的（2RS，3RS）和（2RS，3SR）-3-（1-叔丁氧羰基-2-正丁基-1H-咪唑-4-基）-3-（2，4-二甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯（372mg，0.61mmol）和亚磷酸三甲酯（1ml，8mmol）保持在回流温度达55小时。减压（高真空）除去溶剂和过量的亚磷酸三甲酯，残余物在硅胶上进行色谱（15%-25%EtOAc/己烷）得到以一个色谱斑出现的标题化合物几何异构体的混合物（352mg，定量），在1″半制备Dynamax反相柱（80%CH3CN/H2O，19ml/分）上进行高效液相色谱分离异构体，在33分钟洗脱第一个异构体（Z）在46分钟洗脱（E）异构体。
i）（2E）-3-（2-正丁基-1H-咪唑-4（5）-基）-3-（2，4-二甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
将（2E）-3-（1-叔丁氧羰基）-2-正丁基-1H-咪唑-4-基）-3-（2，4-二甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯（17.8mg，0.031mmol）在0.3ml  2.5N  NaOH和0.3ml异丙醇中的溶液在氩气氛下于100℃加热达55小时。减压除去溶剂（i-PrOH）并用水稀释残余物，用EtOAc洗涤，将其倾析出。用1M  HCl将pH降到5.2，并且该溶液用EtOAc提取。干燥合并的提取液（无水硫酸钠）和蒸发（9.7mg，69%）。粗制的标题化合物从EtOAc/己烷中重结晶得到褐色固体（5.1mg，36%）。
1HNMR（CDCl3）：δ7.10（brs，1H）;6.95（d，1H，
J＝8.4Hz）;6.90（d，1H，J＝8.0Hz）;6.71（d，1H，
J＝7.94Hz）;6.51（s，1H）;6.50（s，1H）;5.91
（s，2H）;4.45（br  s，2H）;3.80（s，3H）;3.67
（s，3H）;2.65（表观  t，2H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz）;1.67（dt，2H，J＝7.4Hz，J＝15Hz）;1.33
（m，2H）;0.88（t，3H，J＝7.4Hz）.
NOE（CDCl3）：在CH2与咪唑CH之间观察到的
IR （KBr小丸）：1684cm-1（弱br），1609cm-1
MS （DCICH4）m/e：493.2（M+C2H5）+，465.1（M+H）+
（精确质量）M+.：464.1959（△＝-1.1mDa for C26H28N2O6）Anal.C18H20N2O4·3/4 H2O计算值：C，69.19;H，5.92.测定值：C，68.90，68.87;H，5.63，5.65.
实施例2
（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酯
a）（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸甲酯
将3，3-双-（4-甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯（76mg，0.18mmol）溶于MeOH（0.5ml）中，在氩气氛下边搅拌边滴加碘化钐（Ⅱ）的THF（16ml，0.1M，1.6mmol）溶液。将该产物在EtOAc与1M HCl水溶液之间分配。有机提取液先用Na2S2O3水溶液、然后用盐水洗涤、干燥（无水硫酸镁）后过滤与蒸发得到浅黄色固色状标题化合物（79mg），将其在硅胶上进行色谱（洗脱剂12.5%，EtOAc/己烷）得到该标题化合物（0.06g，79%）。
b）（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸
将（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸甲酯（0.06g，0.14mmol）溶于异丙醇（2ml）中，加入5M NaOH水溶液（2ml，10mmol）。将该混合物回流达55小时，然后冷却，用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc提取该产物。对有机提取液进行干燥（无水MgSO4）过滤和蒸发。用硅胶柱色谱纯化该产物（洗脱剂：6-10%MeOH/CHCl3），在冻干之后得到白色固体标题化合物（29mg，45%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.25-7.18（dd，4H）;6.86（d，2H，J＝8.7Hz）;6.73（d，2H，J＝8.7Hz）;6.63（d，1H，J＝7.9Hz）;6.55（d，1H，J＝1.5Hz）;6.49（dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz）;5.86（s，2H）;4.02（d，1H，J＝11.6）;3.78（s，3H）;3.69（s，3H）;3.36（ddd，1H）;2.60（m，2H）.
IR（Nujol mull）：1740cm-1，1710cm-1.
MS m/e：449.2（M+C2H5）+，420.2M+
Anal.C25H24O6·3/4H2O计算值：C，69.19;H，5.92.测定值：C，68.90，68.87;H，5.63，5.65.
实施例3
3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
a）（2RS）-3，3-二苯基-3-羟基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸甲酯
在氩气氛下于0℃将n-BuLi的己烷溶液（1.36ml，2.5M，3.4mmol）加到二-异丙基胺（0.52ml，3.69mmol）的无水THF（3ml）溶液中。在搅拌40分钟后，将溶液冷却到-78℃，并用7分钟滴加3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（0.592g，2.84mmol）的无水THF（2ml）溶液。再过2分钟后，滴加二苯酮（0.517g，2.84mmol）的无水THF（2ml）溶液。在-78℃再过30分钟后，用30分钟将混合物温热到0℃，并倒入1M  HCl水溶液中。用EtOAc（3×）提取该产物。先用水（2×）然后用盐水洗涤合并的有机提取液。在干燥（无水Na2SO4）后，过滤与蒸发得到米色固体。从热己烷中重结晶得到无色固体标题化合物（0.835g，76%产率）。
b）3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-
烯酸甲酯
将（2RS）-3，3-二苯基-3-羟基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸甲酯（0.309g，0.79mmol）溶于甲醇HCl（60ml）（在0℃将HCl  气体通入MeOH而制得）中。在室温下4天之后，蒸发除去MeOH，并用新鲜的甲醇HCl更换。再过两天之后，蒸去甲醇。将残余物重结晶（MeOH）得到无色固体标题化合物（69mg，23%）。
c）3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
将3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯（0.05g，0.13mmol）溶于EtOH（2ml）中，加入3M NaOH水溶液（2ml，6mmol）。在80℃搅拌15小时后，真空下除去EtOH，并将残余物在EtOAc与H2O之间分配。用1M HCl水溶液使水层酸化到pH2，并用EtoAc（3×）提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥（无水MgSO4）、过滤和蒸发得到无色的固体。从EtOAc/己烷中重结晶得到无色固体标题化合物（0.037g，77%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.16-7.31（m，10H）;6.70-6.75（m，3H）;5.94（s，2H）;3.70（s，2H）.
IR（KBr小丸）：1705cm-1
MS（ES+/-）m/e：359（M+H）+，357（M-H）-
Anal.C23H18O4·1/5H2O计算值：C，76.31;H，5.12.测定值：C，76.12，76.36;H，4.96，4.80.
mp：153.5-154℃.
采用上面给出的方法，制得以下化合物。
实施例4
3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
该标题化合物是用4，4-二甲氧基二苯甲硫酮和2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯作原料制得的。
1H NMR（CDCl3）：δ7.10-7.05（表观br t，4H）;6.82-6.77（表观brt，4H）;6.75-6.67（m，3H）;5.93（s，2H）;3.79（s，6H）;3.72（s，2H）.
IR（KBr小丸）：1690cm-1
MS m/e：418.2（M+.）;419，（M+H）+
Anal.C25H22O6·1/3H2O计算值：C，70.74;H，5.38.测定值：C，70.83;H，5.37.
mp：61-63℃.
实施例5
3，3-双-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
该标题化合物是用胡椒醛与4-溴-1，2-亚甲基二氧苯作原料制得的，它们可生成能与2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯反应的硫酮。
1H NMR（CDCl3）：δ6.75-6.58（m，9H）;5.94（s，2H）;5.94（s，2H）;5.93（s，2H）;3.70（s，2H）.
IR（膜）：1690cm-1.
MS m/e：447.2（M+H）+;DCI（NH3）m/e：464.2（M+NH4）+
Anal.C25H18O8·1/3 H2O计算值：C，66.37;H，4.16.测定值：C，66.36;H，4.25.mp：72℃.
实施例6
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
a）2-正丁基-4（5）-羟甲基-5（4）-碘-1H-咪唑
将N-碘代琥珀酰亚胺（99g，440mmol）加到溶于无水乙醇（500ml）中的2-正丁基-4（5）-羟甲基-1H-咪唑（67.07g，434.9mmol）的搅拌溶液里，该混合物在氩气氛下于室温搅拌15分钟，然后渐渐升温到45℃达45分钟。将混合物在冰浴中冷却使产物开始结晶;然后，在搅拌下加入2.5升H2O并进一步冷淬。过滤收集该产物，在干燥（真空下80℃）后得到标题化合物（110.61g，91%）。
b）2-正丁基-5（4）-碘-1H-咪唑-4（5）-甲醛
将300g已活化的二氧化锰加入到溶于丙酮（1升）和二氯甲烷（5升）中的2-正丁基-4（5）-羟甲基-5（4）-碘-1H-咪唑（110g，392.9mmol）的搅拌溶液里，在氩气氛下于回流温度搅拌该混合物达18小时。混合物经硅藻土过滤，滤饼用热的CH2Cl2洗涤。将粗油从二氯甲烷中结晶得到标题化合物（59g，54%）。
c）2-正丁基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
向在含有15克5
Figure 93116592X_IMG38
分子筛的1M四丁基氟化铵在THF（82ml，82mmol）中的溶液里的2-正丁基-5（4）-碘-1H-咪唑-4（5）-甲醛（2.3g，8.27mmol）的搅拌溶液中加入硫酸二甲酯（5ml，52.8mmol）。在室温下搅拌反应达1小时，然后过滤除去分子筛，并在EtOAc与水之间分配。将各层分离并用EtOAc（2×）进一步提取水层。合并的有机部分先用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥（无水MgSO4）、过滤和蒸发得到油（3.47g）。在硅胶上进行色谱（1%MeOH/CH2Cl2）得到浅黄固体标题化合物（2.03g，84%）。
d）2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
2-正丁基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛（1.93g，6.6mmol）溶于用KOAc（850mg）缓冲的MeOH（100ml）中，用10%Pd/C处理并在50磅/平方英寸H2下振荡3小时。过滤除去催化剂，减压除去MeOH。残余物在CH2Cl2与5%NaHCO3溶液之间分配。将各层分离并用CH2Cl2（2×）进一步进一步提取水部分。合并的有机部分经干燥（无水硫酸镁）、过滤、蒸发得到亮黄色油状的标题化合物（1.86g，99%）。
e）2-正丁基-1-甲基-5-（2-苯甲基氧-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑
在氩气氛中于室温下往干燥的Mg车屑（250mg，120mmol）中滴加2-苯甲基氧-1-溴-4-甲氧基苯（3.0g，10.2mmol）的THF/Et2O（1∶4）（20ml）溶液。加几粒I2晶体，让混合物缓慢地温热，并在回流下搅拌反应达4小时。将得到的2-苯甲基氧-4-甲氧基苯基溴化镁溶液在氩气氛中于室温下滴加到2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛（1.00g，6mmol）的THF（10ml）溶液中。在搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冷的NH4Cl水溶液中，加入CH2Cl2，并用1N HCl将水层酸化到pH6.4。将各层分离，再用CH2Cl2进一步提取水层。合并的有机层（400ml）经干燥（无水MgSO4）、过滤后，用MnO2（8g，100mmol）和4
Figure 93116592X_IMG39
分子筛（大约20g）直接处理。在氩气氛中于室温下搅拌反应达18小时，然后过滤（参见上述制备方法）得到粗品酮。该产物在硅胶上进行色谱（洗脱剂：50%EtOAc/己烷）得到所回收的醛（0.281g）和标题化合物（1.29g，79%）。
f）2-正丁基-1-甲基-5-（2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑
在室温下于H2（1大气压）中用10%Pd/C处理溶于EtOAc中的2-正丁基-1-甲基-5-（2-苯甲基氧-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑（1.29g，3.41mmol）达10小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂得到亮黄色油状标题化合物，放置使该化合物固化（888mg，91%）。
g）2-正丁基-1-甲基-5-（2-叔丁氧基羰甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑
在氩气氛中于0℃将2-正丁基-1-甲基-5-（2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑（361mg，1.25mmol）的DMF（3ml）溶液滴加到在DMF（4ml）中的NaH（80%油分散液，41mg，1.35mmol，先用己烷洗涤）混合物里。除去冷浴，在室温下搅拌混合物达20分钟。均匀地加溴代乙酸叔丁酯（222μl，1.35mmol），并搅拌反应过夜。让混合物在水与EtOAc之间分配并将各层分离。用EtOAc（2×）进一步提取水层。合并的有机提取物用水（5×）和盐水洗涤。在干燥（无水MgSO4）后减压蒸发得到红色油状的标题化合物（465g，93%）。
h）2-正丁基-1-甲基-5-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧硫代苯甲酰基）-1H-咪唑
将溶于甲苯（5ml）中的2-正丁基-1-甲基-5-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基）-1H-咪唑（465mg，1.16mmol）与2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物（Lawesson试剂）（258mg，0.638mmol）混合，将该溶液在氩气氛下加热到95℃达1小时。冷却反应，将该甲苯溶液直接加到硅胶柱上。用50%EtOAc/己烷洗脱得到深紫绿色固体标题化合物（206mg，53%）。
i）（2RS，3RS）和（2RS，3SR）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯
将新鲜制备的2-正丁基-1-甲基-5-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基硫代苯甲酰基）-1H-咪唑（206mg，0.49mmol）溶于醚（2ml）中，并在氩气氛下加入实施例1（g）制备的2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（117mg，0.50mmol）。在室温下放置1星期后，将几滴己烷加到该Et2O溶液中，过滤收集所生成的白色沉淀（162mg），得到标题化合物的（2RS，3RS）异构体。进一步加己烷并冷却得到浅桃红固体状的（2RS，3SR）异构体（60mg）。含硫杂丙环标题混合物的滤液在硅胶上进行色谱以完全分离（167mg，（2RS，3RS）异构体;116mg（2RS，3SR）异构体;92%）。
j）（2E）-3（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯
将在CH3Cl3（2ml）中的（2RS，3RS）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯（167mg，0.27mmol）和亚磷酸三甲酯（0.075ml，6mmol）在回流温度保持达18小时。溶剂与过量的亚磷酸三甲酯在减压（高真空）下予以除去，并用硅胶色谱分离残余物（80%EtOAc/己烷）得到标题化合物（67mg，55%）。
k）（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
将（E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯（85mg，0.144mmol）在2.5N  NaOH（1.0ml）和异丙醇（2.0ml）中的溶液在氩气氛下于95℃加热达18小时。溶剂（i-PrOH）在减压下予以除去，残余物用水稀释并用EtOAc洗涤。水层的pH用1M HCl降低到3.5，然后用EtOAc（5×）提取该溶液。合并的提取物进行干燥（无水Na2SO4）与蒸发（48mg，64%）。从CHCl3/CH3CN中重结晶粗品标题化合物，得到白色的固体（26mg，36%）。
MS m/e：523.3，（M+H）+;
（精确质量）M+：523.2061（△＝+1.9m Da，C28H31N2O8）
mp：179-181℃
实施例7
（2E）-3（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
a）5-（2-苯甲基氧-4-甲氧基苯甲酰基）-2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑
将2.5M n-BuLi（2.0ml，5mmol）加到2-正丁基-4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑（1.016g，4mmol）的Et2O（8ml）搅拌溶液中，有室温下搅拌反应达15分钟。然后加2-苯甲基氧-4-甲氧基-苯甲醛（969mg，4mmol）的THF（4ml）溶液，并在15分钟后通过在饱和NH4Cl与二氯甲烷之间的分配终止反应。分离混合物，再将水层酸化到pH6.5-7.0，并再用CH2Cl2（3×）提取。合并的有机提取液用水和盐水洗涤并干燥（有4
Figure 93116592X_IMG40
分子筛的无水Na2SO4）、溶液用MnO2（3.5g，40mmol）处理，并在氩气氛中于室温下搅拌3天。混合物通过玻璃过滤纸过滤并蒸发。在硅胶上进行色谱（洗脱剂：50-80%EtOAc/己烷）得到600mg醇，它再用MnO2处理（5.92g，68mmol），按如上后处理得到标题化合物（557mg，28%）。
b）2-正丁基-5-（2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑
在H2（1大气压）中，将5-（2-苯甲基氧-4-甲氧基苯甲酰基）-2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑（549mg，1.1mmol）的EtOAc（15ml）溶液与10%Pd/C（87mg）一起搅拌达18小时。过滤与蒸发得到黄色油状的标题化合物（407mg，91%）。
c）2-正丁基-5-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑
在氩气氛下于0℃将2-正丁基-5-（2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑（404mg，1.00mmol）的DMF（3ml）溶液滴加到NaH（80%油分散液，33mg，1.1mmol，先用己烷洗涤）在DMF（4ml）中的混合物中。移去冷浴，在室温下搅拌混合物达10分钟。均匀地加入溴代乙酸乙酯（125μl，1.10mmol），搅拌反应达2小时。将混合物在水与EtOAc之间分配，并分离各层。进一步提取（EtOAc，2×）水层。而合并的有机提取液用水（5×）和盐水洗涤。干燥（无水MgSO4）后减压蒸发得到红色油状的标题化合物（475g，97%）。
d）2-正丁基-5-（2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基硫代苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑
将溶于甲苯（5ml）的2-正丁基-5-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑（475mg，0.97mmol）与2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物（Lawesson试剂）（215mg，0.532mmol）混合，并在氩气氛下将该溶液加热到80℃达1小时。将反应冷却后，把该甲苯溶液直接加到硅胶柱上。用25-30%EtOAc/己烷洗脱得到深红紫-蓝色油状的标题化合物（316mg，64%）。
e）（2RS，3RS）和（2RS，3SR）-3-（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯
将新鲜制备的2-正丁基-5-（2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基硫代苯甲酰基）-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑（675mg，1.33mmol）溶于THF（10ml）中，并在氩气氛下加入如实施例1（g）制备的2-重氮基-3-（3，4-亚甲基二氧苯基）丙酸甲酯（342mg，1.46mmol）。在回流温度下搅拌18小时后，除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱（50-80%EtOAc/己烷）得到完全分离的标题硫杂丙环。（441mg，（2RS，3RS）异构体;279mg（2RS，3SR）异构体;97%）。
f）（2E）-3-（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯
与1-甲基咪唑（100μl）的CHCl3（4ml）溶液一起，将从Na（2ml，6mmol）中新蒸馏出来的（2RS，3RS）-3-（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）硫杂丙环-2-羧酸甲酯（411mg，0.58mmol）和亚磷酸三甲酯在回流温度在氩气氛下保持48小时。溶剂与过量的亚磷酸三甲酯在减压下（高真空）予以除去，残余物在硅胶上进行色谱（80%EtOAc/己烷）得到标题化合物（256mg，65%）。
g）（2E）-3（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
在2.5N NaOH（2.0ml）和异丙醇（2.0ml）中的（2E）-3（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯（123mg，0.181mmol）在氩气氛中于95℃加热达18小时。减压除去溶剂（i-PrOH），再用H2O稀释残余物，用EtOAc洗涤，水层的pH用1M HCl降低到3.5-4.5，并收集所生成的沉淀，空气干燥（101mg，88%）。粗制的固体从异丙醇中重结晶得到白色固体状的标题化合物的盐酸盐。
MS m/e：639.2，（M+H）+;
（精确质量）M+：639.2722（△＝+1.6m Da，C33H43N2O9Si）
mp：185-187℃
h）（2E）-3（2-正丁基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
在0℃将HF·吡啶（3ml）加到放有（2E）-3（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸（32mg，0.05mmol）的烧瓶中，并搅拌反应达15分钟。用水（1-2ml）、3N  HCl（1ml）和盐水（2ml）稀释该溶液。加入2.5N  NaOH将pH升到3.5。用EtOAc（5×）提取该溶液。减压除去EtOAc，将残余物溶于水中，用1滴1N  HCl酸化到pH3.5。收集到大量白色沉淀并且空气干燥得到褐色固体状的标题化合物的盐酸盐（15mg，59%）。
MS m/e：509.2，（M+H）+;
（精确质量）M+：509.1940（△＝-1.6m Da，C27H29N2O8）
mp：部分融溶148℃，185℃分解
通过上述方法，制备出下述化合物。
实施例8
（2Z）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸甲酯
MS m/e：477，（M+H）+;
mp：138-139℃
实施例9
（2Z）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
MS m/e：463，（M+H）+
mp：152-154℃
实施例10
（2E）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
MS m/e：461（M-H）-
（精确的质量）M+：462.1316（△＝-0.1m Da，C26H22N2O8）
mp：168-172℃分解
实施例11
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2，4-二甲氧基-苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸
MS m/e：（精确质量）M+：478.2081（△＝+2.3m Da，C27H30N2O6）
实施例12
加入本发明化合物的药用配方可以制成各种形式以及使用多种赋形剂，这些配方的实例如下：
吸入剂配方
由标定剂量吸入器使式Ⅰ化合物（1mg，至100mg）成气溶胶以释放出每次使用所需要的药物量。
片剂/组分  每片
1.活性组分（式Ⅰ化合物）  40mg
2.玉米淀粉  20mg
3.藻酸  20mg
4.藻酸钠  20mg
5.硬脂酸镁  1.3mg
2.3mg
片剂的制备方法：
步骤1.在适宜的混合器/搅拌器中将No1、No2、No.3和No.4组分混合。
步骤2.向步骤1的混合物中分批添加足量的水，每次加水后严格混合。这样加水和混合直到物料具有粘性，以便能将其变成湿的颗粒。
步骤3.采用No.8目（2.38mm）筛让湿的物料通过振荡造料机而将其变成颗粒。
步骤4.然后将湿的颗粒在炉中于140°F（60℃）干燥至干。
步骤5.用组分No.5使其干颗粒润滑
步骤6.将润滑的颗粒在适宜的压片机上压片。
非肠道配方
将适当量的式Ⅰ的化合物在加热下溶于聚乙二醇制备非肠道施用的药物组合物。用注射用水稀释该溶液（到100ml）。该溶液通过0.22微米膜过滤器过滤灭菌，并密封在无菌容器中。

Claims (8)

1、式(Ⅰ)化合物：
Figure 93116592X_IMG1
式中，R1和R2分别是：
Figure 93116592X_IMG2
R3和R5分别是氢、R11、OH、C1-C8烷氧基、-S(O)pR11、-N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、-NHCOR6、-R11CO2R7、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的每个亚甲基可由一个或两个-(CH2)nAr基取代或不取代；
R4是氢、R11、OH、C1-5烷氧基、-S(O)pR11、-N(R6)2、XR11、Br、F、I、Cl、或-NHCOR6，其中C1-5烷氧基可不被取代或由OH、甲氧基或卤素取代；
R6独立地是氢或C1-5烷基；
R7独立地是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-8炔基，它们都可不被取代或由一个或多个OH、N(R6)2、CO2R12、卤素或XC1-5烷基取代；或R7是(CH2)nAr；
R8是R11，-CO2R7，-CO2C(R7)2O(CO)XR11，-PO3(R7)2，-SO2NR7R11，-CONR7SO2R11，-SO3R7，-SO2R7，-P(O)(OR7)R7，CN，-NR7SO2R11，-C(O)N(R6)2或四唑；
R9是(CH2)n、C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，它们都可不被取代，或者由一个或多个OH、N(R6)2、COOH、卤素、＞C=O或XC1-5烷基取代；
X是(CH2)n、O、NR6或S(O)p；
Y是CH3、-X(CH2)nAr或Ar；
R10是氢、苯基、苯甲基、上面的基团(b)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基或四唑基、它们都可不被取代，或者由C1-6烷基、C1-6烷氧基、Cl、Br、F、I、N(R7)2、-CO2R7、-SO2NHR7、-SO3R7、-CON(R7)2、OH、NO2、-S(O)PC1-5烷基或-NR7COC1-5烷基取代；
R11是Ar、C3-8环烷基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基，它们都可不被取代，或由一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素取代；
Ar是：
Figure 93116592X_IMG3
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、苯甲酰基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、呋喃基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有这些基团可能未被取代，或可能由一个或多个的R3或R4基团取代；
A是C=O，或[C(R6)2]m；
B是-CH2-或-O-；
n是0到6；
m是1或2；
p是0，1或2；
以及虚线表示任意存在双键；或者其可药用的盐，条件是当R1、R2和R11都是未取代的苯基并且R8是COOH时，R10不是H，而当n=O并且R8是COOH时，X是(CH2)n。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是（b）;R8为COOH;R10是H;R11是咪唑基或苯基;p是1;R2是（a）;R3、R4和R5分别是MeO;-O（CH2）mP8或XAr，它们随意由COOH取代，以及R2在邻位被取代。
3、权利要求1的化合物，选自由下述化合物组成的一组：
（2E）-3-（2-正丁基-1H-咪唑-4（5）-基）-3-（2，4-二甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2R，S）-3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙酸;
3，3-二苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
3，3-双-（4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
3，3-双-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-1H-咪唑-5-基）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2Z）-甲基-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸酯;
（2Z）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸;
（2E）-3-（2-正丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-（2，4-二甲氧基苯基）-2-（3，4-亚甲基二氧苯甲基）丙-2-烯酸。
4、药物组合物，含有权利要求的化合物和可药用载体。
5、一种抗内皮素受体的方法，它包括给需要治疗的患者施用抗内皮素受体有效量的权利要求1的化合物。
6、一种治疗高血压的方法，它包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
7、一种治疗肾衰竭的方法，它包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
8、一种治疗脑血管疾病的方法，它包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
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