CN1018548B - 新的药用羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

新的药用羧酸衍生物的制备方法

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Abstract

本发明提供了通式(I)所示羧酸衍生物及其生理上可以接受的盐，酯和酰胺，通式(I)为：
Figure 88100219.4_AB_0
本发明还提供了制备这些化合物的工艺以及含有这些化合物的药物组合物。

Description

本发明涉及新的羧酸衍生物，它们的制备工艺和含有这些衍生物的药用组合物。
本发明所述新的羧酸衍生物是通式（Ⅰ）化合物及其生理上可以接受的盐，酯，酰胺，通式（Ⅰ）为：
Figure 88100219_IMG5
式中R1是烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷胺基，环烷基或环烷氧基或任意取代的芳基，芳氧基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基或芳胺基，R2是任意取代的芳基或者当B为亚烷基时，R2是氢原子，A是含3至10个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基，并且以杂原子不得与不饱和脂肪碳原子相连为前提供，上述亚烷基可以任意地插入杂原子，而且上述亚烷基的链长至少为3个原子，Y是基团S（O）n或氧原子，n是0，1或2，B是化合价键或含有多达5个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基。
就通式（Ⅰ）化合物而言，迄今为止，只有个别化合物是已知的，并且同样迄今为止，还没有介绍本发明所述的药理作用：
在美国专利说明书3，562，330中，Nordin将2-苯氧基-5-苯基戊酸描述为抗心律不齐胺类化合物的前体。
在J.A.C.S.，105，7757/1983中，Trost和Hung将5-苯基-2-苯磺酰基-4-戊酸甲酯描述为中间体。
Trost等（J.Org.Chem.43，4549/1978）将2-甲基-2-甲硫基-5-苯基戊酸和苯基取代同系物，以及2-甲基-2-甲硫基-6-（3-甲氧基苯基）-己酸和2-甲基-2-甲硫基-7-（3，4-亚甲基二氧苯基）-庚酸用作制备烯醇式醚的中间体。
通式Ⅰ化合物具有有价值的药理作用。可以将它们用于治疗糖尿病和前驱糖尿病，特别是用于治疗晚前期糖尿病（maturity    onset    diadetes）。
就它们的结构和作用性质而言，通式Ⅰ化合物与已知抗糖尿病药物没有任何联系。通式Ⅰ化合物通过增加外周葡萄糖氧化作用从而降低血糖水平，它们的作用在于提高外周组织对胰岛素的敏感性。与缩二胍类截然不同的是，并未发现由此而增加乳酸盐血值。因此，就治疗抗素胰岛素的非糖尿病症状（如：肥胖症，动脉粥样硬化）而言，也可以说通式Ⅰ化合物是一个有价值的飞跃。
另外，通式Ⅰ化合物呈现明显的降脂作用，因此，也可用来治疗脂肪代谢疾病。
取代基R1的烷基可以是含有多至8个碳原子的，饱和或不饱和，直链或支链脂肪烷烃残基，尤为可取者是甲基，丁基，正己基和正辛基。
环烷基和环氧基可以是3至10个碳原子的饱和碳环，该碳环可以是双环或三环系统并可带有取代基（如：卤素原子或低级烷基）。特别可取的是：环戊基，环己基，1-甲基环己基，环己氧基，1-甲基环己氧基。
芳香基可以是带有6至14个碳原子的芳香烃残基，最好是苯基或者萘基。
就所有定义而言，取代的芳香基可以是含有6至14个碳原子，在一个或多个位置带有下列取代基的芳香烃残基，这些取代基是：羟基，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，或三氟甲基，氰基或硝基或任意地由低级烷基一次或两次取代的氨基。由前述基团取代的苯基或萘基是可取的。 特别可取的是苯基，4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，4-氯苯基。卤素可以是氟、氯、溴或碘原子，最好是氟，氯或溴。
低级烷基和烷氧基含有多至6个碳原子，最好是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基。
非支链亚烷基残基A最好是下列基团：
a）-（CH2）0-，o＝3-10，和-（CH2）p-X-（CH2）q-，p＝2-8，q＝1-6，o，p，q为整数，并p和q之和不得大于10，X为氧或硫原子或NH基团。
b）当R1是芳基时，A也可以是下列基团之一：
-CH2-X-（CH2）q-，-CH＝CHCH2-，-C≡C-CH2-，-C≡C-（CH2）p-，
-CH＝CHCH2-X-（CH2）q-，-C≡CCH2-X-（CH2）q-，式中p，q，x定义如前。
支链亚烷基的例子有：
a）
Figure 88100219_IMG6
，和
b）当R1是芳基时，支链亚烷基为：
Figure 88100219_IMG7
式中X和q定义如前。
亚烷基B最好是-（CH2）-，-CH2-CH≡CH-，-CH2C＝C-或-CH＝CH-，式中r为1至18的整数。
生理上可以接受的盐最好是碱金属，碱土金属和铵盐，以及与降血糖缩二胍形成的盐。
由通式Ⅰ羧酸衍生而得的酯，其醇部分为低级单羟基醇，其中最好是甲醇，乙醇和正丁醇，也可为多羟基醇，如丙三醇，或带有其他官能团的醇如乙醇胺。
由通式Ⅰ羧酸衍生而得的本发明所述酰胺，其胺部分最好是氨，对 氨基苯甲酸，β-氨基丙酸，乙醇胺，或2-氨基丙醇。但也可使用下列烷基胺，例如：异丙胺或叔丁胺，二烷基胺，例如，二乙胺，以及环胺，例如，吗啉，4-取代哌嗪。
通式Ⅰ所述取代羧酸具有一个手性中心。因此，具有前述对应的本发明所述化合物也包括所有可能的对映异构体及其混合物和外消旋体。
可取的通式Ⅰ羧酸衍生物是定义如下的化合物及其生理上可以接受的盐，酯和酰胺，在这些化合物中，R1是烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷胺基，环烷基，环烷氧基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，或苯基氨基，其中苯基部分可以由下列基团一次或多次取代：羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷胺基或二烷胺基，R2是由R1中所述取代基任意地一次或多次取代的苯基，并且，当B为亚烷基时，R2也可以是氢原子，A是任意地插入了杂原子的含3至10个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的亚烷基，其链长最少为3个原子，其先决条件是所说杂原子不能连接在不饱和脂肪碳原子上，Y是基团S（O）n或氧原子，n是0，1或2，B是化合价键或含有多至5个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基。
特别可取的为下述通式Ⅰ羧酸衍生物及其生理上可以接受的盐，酯，酰胺;式中R1是由卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，三氟甲基任意地一次或多次取代的苯基或苯氧基，R2是由R1中所述的取代基任意地一次或多次取代的苯基，当B为亚烷基时，R2也可以是氢原子，A是插入了杂原子的含3至10个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷残基，其链长最少为3个原子，其先决条件是所说杂原子不能与不饱和脂肪碳原子相连，Y是基团S（O）n或氧原子，n是0，1或2，B是化合价键或含有多至5个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基。
本发明还提供了制备通式Ⅰ化合物的工艺，其中：
A通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应得到通式（Ⅳ）化合物，通式（Ⅱ）为：
式中W是-COOR3或其他能转化成羧基官能团的基团，X是活性残基，Z是氢原子或残基R1-A-（式中R1和A定义如前），R3是低级烷基，通式（Ⅲ）为：
式中R2，B，Y定义如前，通式（Ⅳ）为：
Figure 88100219_IMG9
并且任意地继之进行下列反应;
a）将基团W转化成游离羧基官能团或转化成生理上可以接受的酯或者酰胺，
b）当Y是硫原子时，将它转化成SO或SO2基团或
c）当Z是氢原子时，可进行下述反应中的任一反应;
c1）用通式（Ⅴ）化合物进行烷基化反应，通式（Ⅴ）为：
式中R1和A定义如前，X为反应活性基团，或
c2）与通式（Ⅴ′）化合物进行缩合反应，缩合后将形成的双键氢化，然后按前述方法转化由步骤C1或C2所得的化合物Ⅳ（式中Z是R1-A-）中的基团W或Y，通式（Ⅴ′）为：
式中A′是比A少一个-CH2-基团的亚烷基，R1定义如前，或者B.通式（Ⅵ）化合物与通式（Ⅶ）化合物反应，得到通式（Ⅳ）化合物，后者按前述方法任意转化基团W和Y，通式（Ⅵ）为：
Figure 88100219_IMG10
式中R1，A，Y和W定义如前，通式（Ⅶ）为：
式中R2，B和X定义如前。
起始化合物的制备方法为;按已知方法用通式Ⅴ化合物烷基化丙二酸酯，通过所得式中R4为氢原子的通式（Ⅷ）衍生物的反应，得到式中R4为活性基团X的化合物Ⅷ，继之通过脱羧反应将这些化合物转化成为式中W是-COOR3，Z是R1-A-的通式Ⅱ化合物，然后少任意地将这些化合物转化成通式Ⅵ化合物，通式（Ⅷ）为：
Figure 88100219_IMG11
式中R1，A和R3定义如前，R4是氢原子。
通式Ⅱ的活性羧酸衍生物与通式Ⅲ化合物的反应最好在加脱酸剂的条件下进行，脱酸剂包括：碳酸氢钠、碳酸钾，乙醇钠，或氢化钠，最好将活性羧酸衍生物的酯类化合物用于该反应。在该反应中可用作惰性溶剂的有：乙醚，苯，四氢呋喃，二噁烷或二氯甲烷。当采用无机碱时，在此可用作反应介质的有：乙醇，丁-2-酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺或乙腈。活性残基X可以是卤素或磺酸酯基团，尤其是氯，溴，对甲基苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
采用活泼亚甲基和酮化合物缩合常用的反应条件，按C2工艺进行化合物Ⅳ（式中Z是氢原子）与通式Ⅵ醛的反应。该缩合反应最好在吡啶或二甲基甲酰胺中进行，并加入催化量的强碱，如哌啶。为了能够共沸蒸掉反应中的水份，在该反应混合物中加入适宜的溶剂（如：苯）是特别有利的。
在常压或高压下，用催化活化氢，以常规方法将所得双键氢化。在该反应中可采用金属催化剂如：阮尼镍或钯-炭作为催化剂。在该反应中可采用乙酸或低级醇作为溶剂，如果是羧酸Ⅳ，也可采用碱水溶液作溶剂。
最好在强碱（如：乙醇钠，氢化钠或1，8-二氮双环-（5，4，0）-十一碳-7-烯）的存在下，进行活性衍生物Ⅴ和通式Ⅳ化合物（式中Z是氢原子）的反应，以及活性衍生物Ⅶ与通式Ⅵ化合物的反应。在此反应中可采用乙醇，二甲基亚砜，甲苯或苯作为惰性溶剂。此外还可采用二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺作为溶剂。该反应最好在室温或在适宜的高温或在所用溶剂的沸点温度下进行。活性残基X可以是卤素或磺酸酯基团，特别是氯，溴，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
最好是在极性溶剂如：冰乙酸，冰乙酸和乙酸酐或丙酮的混合物质中，在过氧化氢的作用下，将通式Ⅵ化合物（式中Y是硫原子）氧化成亚砜或砜。经证实用三氟过乙酸进行氧化特别有利，在该反应中最好采用三氟乙酸作为溶剂。
可以转化成羧基官能的基团W最好是腈基或可以通过氧化转变成羧基的其他残基。可氧化基团最好是羟甲基，氨甲基，甲酰基或这些残基的官能团衍生物。采用惯用氧化剂，如：四价锰化合物，过锰酸盐或二铬酸盐即可进行该氧化反应，就甲酰基而言，也可采用空气氧和氧化银进行氧化。
在缩合反应之后，可采用下述反应使取代基W转化，进而得到通式Ⅳ化合物，即在极性溶剂（如：水，甲醇，乙醇，二噁烷或丙酮）中，在无机酸或碱金属氢氧化物的作用下，将羧酸酯皂化，成为相应的羧酸。用强碱（如：氢氧化钠或氢氧化钾），在甲醇和水的混合物中，于室温或适宜的高温下进行该皂化反应十分有利。但从另一方面来看，也可以用常规方法将羧酸酯化，或者将带有某一残基R4的酯通过酯交换转化成带 有不同残基R4的酯。羧酸的酯化反应最好在酸性催化剂存在下进行，这些催化剂的例子有：氯化氢，硫酸，对甲苯磺酸或强酸性离子交换树脂。
从另一方面来看，酯交换反应需要加入少量的碱性物质，如：少量的碱金属或碱土金属氢氧化物或少量的碱金属醇盐。就羧基的酯化或者酯交换而言，从理论上讲可以使用所有的醇。可取者为低级单羟基醇，如：甲醇，乙醇或丙醇，以及多羟基醇，如：丙二醇，或带有其他官能团的醇，如：乙醇胺。
由通式Ⅰ羧酸衍生而得的本发明所述酰胺，最好按已知方法从羧酸或其活性衍生物与胺反应而制得，所述活性衍生物包括羧酸卤化物，酯，叠氮化物，酸酐或混合酸酐。作为胺基组份，其在此反应中可以使用的化合物有：氨，烷基胺，二烷基胺，但也可使用氨基醇，如：乙醇胺，2-氨基丙醇，以及氨基酸，如：对氨基苯甲酸，β-丙氨酸等。其他有价值的胺基组份包括：烷基-，芳烷基-，芳基-，哌嗪。
但是，将由本发明所述羧酸衍生而得的腈化物部分皂化，也可制得上述酰胺。该皂化反应于适当的高温下，于稀无机酸中进行，也可以在过氧化氢碱溶液中进行，或者更好的是在98%硫酸或多磷酸中进行。
羧酸与相应的碱性反应制得药理上可以接受的有机或无机碱反应，便可制得相应的盐，这些碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铵，甲基葡萄胺，吗啉或乙醇胺。也可使用羧酸与适宜的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的混合物。
就制备药用组合物而言，按已知方法将通式Ⅰ化合物与适宜的药用载体物质，香料，调味剂，着色剂混合，然后制剂成片剂或锭剂或者加入适宜的佐剂，使之悬浮于或溶解在水或油（如：橄榄油）中。
通式Ⅰ化合物可以以液体或固体形式口服或肠胃外给药。最好用水作为注射介质，该介质中含有在注射液中常用的稳定剂，助溶剂和/或缓冲剂。这类添加物包括：酒石酸盐和硼酸盐催化剂，乙醇，二甲亚砜， 复合物（如：亚乙基二胺-酒石酸），用于调节粘度的高分子聚合物（如：液体聚氧乙烷）和山梨醇酐的聚亚乙基衍生物。
固体载体的材料包括：淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石粉，高分散硅酸，高分子量脂肪酸（如：硬脂酸），明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动植物油脂，固体高分子量聚合物（如：聚乙烯二醇）。如有必要，适于口服给药的组合物可以含有调味剂和增甜剂。
服用剂量取决于下列因素：年令，服用者的健康状况和体重病情，同时进行其他治疗的性质，治疗频率，以及所要求作用的性质。通常该活性化合物的日剂量为0.1-50mg/公斤体重，为获得所要求的结果，每天一次或多次给药的普通有效剂量为0.5-40，最好是1.0-20mg/kg/天。
除在实施例中所提到的通式Ⅰ化合物及其酰胺，甲，乙酯外，下列化合物也属于本发明的优选化合物：
8-甲氧基-2-（4-甲基苯氧基）-辛酸
8-甲氧基-2-（4-甲苯硫基）-辛酸
8-甲氧基-2-（2-苯基乙基磺酰基）-辛酸
8-甲硫基-2-（4-甲基苯氧基）-辛酸
8-甲硫基-2-（4-甲基苯硫基）-辛酸
8-甲胺基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸
4-戊氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸
6-环戊基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸
6-环己基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸
6-环己氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸
6-（1-甲基环己氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸
8-环己基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸
5-（4-甲基苯基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-4-喷亭酸m.p134-135℃.;乙酯m.p.65℃。
5-（4-叔丁基苯基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-4-喷亭酸，无色油状物，
5-（4-氯苯基）-2-叔丁氧基-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-苯氧基-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-甲基苯氧基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-氯苯氧基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-甲氧基苯氧基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙氧基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（苯硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-甲硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-氯苯硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-甲氧基苯硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（2-苯乙硫基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙烯基磺酰基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-4-喷亭酸
5-（4-氯苯基）-2-（4-氯肉桂磺酰基）-4-喷亭酸
7-（4-氯苯基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-6-heptini    acil
5-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲基苯氧基）-4-喷亭酸
5-（4-甲氧基苯基）-2-（4-甲基苯硫基）-4-喷亭酸
7-苯基-2-（2-苯基乙氧基）庚酸
7-苯基-2-（2-苯基乙硫基）庚酸
7-苯基-2-（苄磺酰基）庚酸;油状物
7-苯基-2-[2-（4-甲基苯基）乙基磺酰基]-庚酸
7-苯基-2-[2-（4-叔丁基苯基）乙基磺酰]-庚酸
7-苯基-2-[2-（4-氯苯基）乙基磺酰基]-庚酸
7-苯基-2-[2-（4-甲氧苯基）乙基磺酰基]-庚酸
7-苯基-2-（2-苯基乙烯基磺酰基）-庚酸
7-苯基-2-（3-苯基丙基磺酰基）-庚酸;油状物
7-苯基-2-（4-氯代肉桂磺酰基）-庚酸
8-苯基-2-（4-叔丁基苯氧基）-辛酸;m.p.51-53℃
8-苯基-2-（4-叔丁基苯硫基）-辛酸;
8-苯基-2-（4-乙基苯磺酰基）-辛酸;m.p.72-73℃
8-苯基-2-（4-丙基苯磺酰基）-辛酸;m.p.75-76℃
8-苯基-2-（4-叔丁基磺酰基）-辛酸;
8-苯基-2-（2-苯基乙基磺酰基）-辛酸;m.p.131-133℃
7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-庚酸;油状物
7-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙氧基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（2-甲基苯硫基）-庚酸;m.p.55-56℃
7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙硫基）-庚酸;m.p.58-60℃
7-（4-氯苯基）-2-（乙基磺酰基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（丁基磺酰基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（叔丁基磺酰基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（辛基磺酰基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-庚酸;
7-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-庚酸;m.p.54-56℃
7-（4-氯苯基）-2-（6-苯基己基磺酰基）-庚酸;
8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙氧基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙基硫基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（2-甲基苯磺酰基）-辛酸;m.p.82-85℃乙酯;油状物
8-（4-氯苯基）-2-（4-乙基苯磺酰基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（4-丙基苯磺酰基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-[2-（4-甲基苯基）乙基磺酰基]-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-[2-（4-氯苯基）乙基磺酰基]-辛酸;
8-（4-氯苯基）-2-[2-（4-甲氧苯基）乙基磺酰基]-辛酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-庚酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-庚酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-庚酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-庚酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-[2-（4-甲基苯基）乙基磺酰基]-庚酸;
7-（4-甲氧苯基）-2-[2-（4-氯苯基）乙基磺酰基]-庚酸;
3-（2-苯基乙氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丙酸;
3-（2-苯基乙氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丙酸;
3-（3-苯基丙氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丙酸;
3-（3-苯基丙氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-丙酸;
3-（3-苯基丙氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丙酸;
4-（2-苯基乙氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-（3-苯基乙氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-（2-苯基乙氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-（2-苯基乙氧基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-丁酸;
5-苄氧基-2-（4-甲基苯氧基）-戊酸;
5-苄氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-戊酸;
4-肉桂氧基-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-肉桂氧基-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-肉桂氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-（2-甲基-3-苯基-2-丙烯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-（2-甲基-3-苯基-2-丙烯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-（2-甲基-3-苯基-2-丙烯氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-甲氧基丁酸;
4-（2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-己氧基丁酸;
4-（2-（氯苯基）乙氧基]-2-（甲硫基）丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（己硫基）丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-甲基磺酰基丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-己基磺酰基丁酸;
3-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丙酸;
3-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丙酸;
3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丙酸;
3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]-2-（4-甲基苯硫基）-丙酸;
3-[3-（4-氯苯基）丙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丙酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;m.p.75-76℃
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（2-苯基乙基磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-[2-（4-甲基苯基）乙基磺酰基]-丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（3-三氟甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲氧基苯基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-二甲胺基苯磺酰）-丁酸;
4-（3-三氟甲基苯基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
5-（4-氯苄氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-戊酸;
5-（4-氯苄氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-戊酸;
5-（4-氯苄氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-戊酸;
5-（4-氯苄氧基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-戊酸;
4-（4-氯肉桂氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[3-（4-氯苯基）-2-丙炔氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-（4-氯肉桂氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-[3-（4-氯苯基）-2-丙炔氧基]-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-（4-氯肉桂氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[3-（4-氯苯基）-2-丙炔氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
6-苯氧基-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-苯氧基-2-（4-叔丁基苯氧基）-己酸;
6-苯氧基-2-（4-甲基苯硫基）-己酸;
6-苯氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸;
7-苯氧基-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;
7-苯氧基-2-（4-甲基苯硫基）-庚酸;
7-苯氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-庚酸;
6-苯氧基-2-（2-苯基乙基磺酰基）-己酸;
6-苯硫基-2-（4-甲基苯硫基）-己酸;
6-苯硫基-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-苯硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸;
6-苯磺酰基-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-苯磺酰基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸;
6-苯胺基-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸;
6-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;m.p.93-95℃
7-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;m.p.102-104℃
6-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-己酸;m.p.108-109℃
6-（4-氯苯氧基）-2-（4-氯苯氧基）-己酸;
6-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-己酸;92-93℃
6-（4-氯苯氧基）-2-（2-苯基乙基磺酰基）-己酸;
6-（4-氯苯硫基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-（4-氯苯硫基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-己酸;
6-（4-氯苯基亚磺酰基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-（4-氯苯磺酰基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
6-（4-氯苯胺基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
7-（4-氟苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;
7-（4-氟苯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-庚酸;
7-（4-氟苯氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-庚酸;
7-（4-甲基苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;
7-（4-甲基苯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-庚酸;
7-（4-甲基苯氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-庚酸;
7-（4-甲氧基苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;
7-（4-甲氧基苯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-庚酸;
7-（4-甲氧基苯氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-庚酸;
7-（3-三氟甲基苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-庚酸;
7-（3-三氟甲基苯氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-庚酸;
4-（2-苯氧基乙氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-（2-苯氧基乙氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-（2-苯氧基乙氧基）-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-甲基苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[2-（4-甲基苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-[2-（4-甲基苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯硫基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙氧基]-2-（2-苯基乙基磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙氧基]-2-（4-氯肉桂磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-甲基苯氧基）乙硫基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[2-（4-甲基苯氧基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙硫基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙硫基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙胺基]-2-（4-甲基苯氧基）-丁酸;
4-[2-（4-氯苯氧基）乙胺基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（苯硫基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（苯基亚硫酰基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（苯磺酰基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
4-[2-（苯胺基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
8-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-辛酸;
8-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯硫基）-辛酸;
为详细解释本发明，特给出下列实施例：
实施例1
8-甲氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸
将1.38g（60mmole）钠溶于500ml无水乙醇中，于搅拌煮沸加热下，与14.5g（60mmole）4-甲基苯磺酰乙酸乙酯相混合。将该反应混合物于回流下再搅拌1小时，以便形成盐，然后向该反应混合物滴加11.7g（60mmole）6-甲氧基溴己烷。
于回流温度再搅拌5小时后，蒸除溶剂，残余物与水混合，用乙醚提取有机部分，提取液干燥，蒸馏。残余物在硅胶上进行层析分离，用庚烷/丁酮-2（2∶1v/v）的混合物洗脱，得到12.8g（理论量的64%）无色油状8-甲氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯。
在15ml    1N的氢氧化钾水溶液和50ml甲醇的混合物中，于40℃，将该酯2.5g（7mmole）搅拌3小时。蒸除甲醇，残余物用水稀释，用乙醚洗掉中性部分，然后将水溶液用炭净化，酸化，用乙醚提取分离出的产品。将醚提取干燥，蒸馏，然后将剩下的油状物与下述混合物一起搅拌1小时，该混合物由0，58g（7mmole）碳酸氢钠，30ml乙醇，30ml水组成的混合物一起搅拌，然后将所得澄清溶液进行减压蒸馏。用庚烷研磨残余物，由此得到1.8g（理论量的77%）[8-甲氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）]-辛酸钠;m.p.135-139℃。
实施例2
8-甲硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯
以与实施例1中所述类似的方法，从21.8g（90mmole）4-甲基苯磺酰乙酸乙酯，19.0g（90mmole）6-甲硫基溴己烷，2.07g（90mmole）钠得到22.5g（理论量的67%）无色油状8-甲硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯。
实施例3
8-甲基磺酰基-2-（4-甲基苯磺酰基）辛酸乙酯
将4.0g（10.7mmole）8-甲硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯，5.35ml浓度为4摩尔的三氟过乙酸的三氟乙酸溶液，7.5ml三氟乙酸的混合物于0℃搅拌4小时。然后减压蒸除溶剂，残余物用乙醚提取。该溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸馏。残余物在硅胶上进行层析分离，用甲苯/二噁烷（5∶1v/v）的混合物洗脱，得到3.2g（理论量的60%）无色油状8-甲基磺酰基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯。
实施例4
8-（4-氯苯基）-2-（3-甲基苯磺酰基）-辛酸
将87.5g（0.49mole）（3-甲基苯基）亚磺酸钠，90.2g（0.54mole）溴代乙酸乙酯，400ml乙醇的混合物于回流温度下加热5小时。减压蒸除溶剂，残余物移至水中，用乙醚提取有机部分，常规操作后，高真空蒸馏，得到102.1g（理论量的86%）3-甲基苯磺酰乙酸乙酯;b.p.157-164℃/0.5mbar。
于回流温度，搅拌下，将8.8g（36mmole）3-甲基苯磺酰基乙酸乙酯的50ml无水乙醇溶液滴加到于150ml无水乙醇中的36mmole甲醇钠溶液中，将该混合物再搅拌1小时。然后加入10.0g（36mmole）6-（4-氯苯基）溴己烷，该反应混合物于回流温度下再加热10小时。然后按实施例1所述处理反应混合物，残余物在硅胶上进行层析分离，用庚烷/丁酮-2（2∶1v/v）的混合物洗脱，得到11.3g（理论量的72%）无色油状8-（4-氯苯基）-2-1-（3-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯。
按实施例1所述，在25ml    1N氢氧化钾水溶液和300ml甲醇的混合物中皂化4.8g（11mmole）上述酯，得到4.3g（理论量的95%）无色油状8-（4-氯苯基）-2-（3-甲基苯磺酰基）-辛酸。
实施例5
4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸
按照实施例1所述类似方法，由13.2g（50mmole）2-[2-（4-氯苯基）乙氧基]溴乙烷（b.p.170℃/20mbar），12.1g（50mmole）4-甲基苯磺酰基乙酸乙酯，1.15g（50mmole）钠，制得19.0g（理论量的89%）无色油状4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸乙酯，并由此制得9.24g（理论量的75%）4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）]-丁酸钠;m.p.70-72℃（非晶形）。

Claims (7)

1、制备药物组合物的方法，该方法包括将活性组分与载体和助剂相混合，其特征在于活性组分为通式Ⅰ的羧酸衍生物及其生理上可接受的盐或酯，
Figure 88100219_IMG2
式中R1是苯基，苯氧基，苯硫基，前述基团中的苯基部分可被囟原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代；R2是可被囟原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代的苯基；A是-(CH2)o或-(CH2)p-
-X-(CH2)q(其中o表示3-6，p表示2-4，q表示1-4，X表示氧原子，或当R1为苯基时，A也可以是-CH2-X-(CH2)q-，-CH=CH-CH2-，-C≡C-CH2-，-C≡C-(CH2)p-，-CH=CH-CH2-X-(CH2)q-，-C≡C-CH2-X-(CH2)q-(其中p，q和X定义同上)；Y是-S(O)n-或-O-(其中n=0，1或2)；B是化学价键或-(CH2)r(其中r=1-6)，-CH2-CH=CH-，-CH2-C≡C-或-CH=CH-；但化合物2-苯氧基-5-苯基戊酸、2-苯硫基-5-苯基-4-戊烯酸和2-苯磺酰基-5-苯基-4-戊烯酸除外。
2、根据权利要求1的制备方法，其中所述通式Ⅰ的羧酸衍生物及其生理上可接受的盐和酯的制备方法包括：
A）通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，得到通式（Ⅳ）化合物，通式（Ⅱ）为：
Figure 88100219_IMG3
式中W是-COOR3或可转化成羧基官能团的其他基团，X是活性残基，Z是氢原子或基团R1A-，其中R1和A定义同前，R3为低级烷基，通式（Ⅲ）为：
其中R2，B和Y定义如前，通式（Ⅳ）为：
Figure 88100219_IMG4
其中R2，B，W和Y的定义如前，并且继之进行下列反应，
a）将基团W转化成游离羧基官能团或转化成生理上可以接受的酯，
b）当Y是硫原子时，将Y转化成SO或SO2基团，或者
c）当Z是氢原子时，可进行下述反应中的任一反应;
c1）用通式（Ⅴ）化合物进行烷基化反应，通式（Ⅴ）为：
式中R1和A定义同前，X为活性基团，或
c2）与通式（Ⅴ′）化合物进行缩合反应，缩合后将形成的双键氢化，然后按前述方法转化由步骤C1或C2所得化合物Ⅳ（式中Z是R1-A-）中的基团W或Y，通式（Ⅴ′）为：
式中A′是比A少一个-CH2-基团的亚烷基，R1定义同前，或者，
B）通式（Ⅵ）化合物与通式（Ⅶ）化合物反应得到通式Ⅳ化合物，后者按前述方法可转化为基团W和Y，并且如有必要，可继续将所得化合物转化成生理上可接受的酯或盐，通式（Ⅵ）为：
式中R1，A，Y和W定义如前，通式（Ⅶ）为：
式中R2，B，X定义如前。
3、根据权利要求2制备式Ⅰ羧酸衍生物的方法，其中A表示基团-（CH2）0，0＝4，5或6。
4、根据权利要求2制备式Ⅰ羧酸衍生物的方法，其中R1表示可被囟原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基任意取代的苯基或苯氧基。
5、根据权利要求2制备式Ⅰ羧酸衍生物的方法，其中R2表示苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-叔丁基苯基或4-甲氧基苯基。
6、根据权利要求2制备羧酸衍生物的方法，包括
（1）由4-甲基苯磺酰乙酸乙酯和6-甲氧基溴己烷制取8-甲氧基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸;
（2）由4-甲基苯磺酰乙酸乙酯和6-甲硫基溴己烷制取8-甲硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸;
（3）由8-甲硫基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸乙酯制取8-甲基磺酰基-2-（4-甲基苯磺酰基）-辛酸;
（4）由（3-甲基苯基）亚磺酸钠、溴代乙酸乙酯和6-（4-氯苯基）溴己烷制取8-（4-氯苯基）-2-（3-甲基苯磺酰基）-辛酸;
（5）由2-[2-（4-氯苯基）乙氧基]溴乙烷和4-甲基苯磺酰基乙酸乙酯制取4-[2-（4-氯苯基）乙氧基]-2-（4-甲基苯磺酰基）-丁酸;
（6）由5-苯基溴戊烷和4-叔丁基苯乙磺酰乙酸乙酯制取7-苯基-2-[2-（4-叔丁基苯基）乙基磺酰基]-庚酸;
（7）由6-苯基溴己烷和4-叔丁基氧乙酸乙酯制取8-苯基-2-（4-叔丁基苯氧基）-辛酸;
（8）由6-苯基溴己烷和4-叔丁基苯硫乙酸乙酯制取8-苯基-2-（4-叔丁基苯硫基）-辛酸;
（9）由6-苯基溴己烷和4-乙基苯磺酰乙酸乙酯制取8-苯基-2-（4-乙基苯磺酰基）-辛酸;
（10）由6-苯基溴己烷和4-丙基苯磺酰乙酸乙酯制取8-苯基-2-（4-丙基苯磺酰基）-辛酸;
（11）由6-苯基溴己烷和4-叔丁基苯磺酰乙酸乙酯制取8-苯基-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-辛酸;
（12）由5-（4-氯苯基）溴戊烷和4-叔丁基苯氧乙酸乙酯制取7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-庚酸;
（13）由5-（4-氯苯基）溴戊烷和4-叔丁基苯硫乙酸乙酯制取7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-庚酸;
（14）由5-（4-氯苯基）溴戊烷和4-叔丁基苯磺酰乙酸乙酯制取7-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-庚酸;
（15）由6-（4-氯苯基）溴己烷和4-叔丁基苯氧乙酸乙酯制取8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-辛酸;
（16）由6-（4-氯苯基）溴己烷和4-叔丁基苯硫乙酸乙酯制取8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-辛酸;
（17）由6-（4-氯苯基）溴己烷和4-乙基苯磺酰乙酸乙酯制取8-（4-氯苯基）-2-（4-乙基苯磺酰基）-辛酸;
（18）由6-（4-氯苯基）溴己烷和4-丙基苯磺酰乙酸乙酯制取8-（4-氯苯基）-2-（4-丙基苯磺酰基）-辛酸;
（19）由6-（4-氯苯基）溴己烷和4-叔丁基苯磺酰乙酸乙酯制取8-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-辛酸;
（20）由5-甲氧苯基溴戊烷和4-叔丁苯氧乙酸乙酯制取7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-庚酸;
（21）由5-甲氧苯基溴戊烷和4-叔丁苯硫乙酸乙酯制取7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯硫基）-庚酸;
（22）由5-（4-甲氧基）苯基溴戊烷和4-叔丁基苯磺酰乙酸乙酯制取7-（4-甲氧苯基）-2-（4-叔丁基苯磺酰基）-庚酸;
（23）由4-苯氧基溴丁烷和4-叔丁苯氧乙酸乙酯制取6-苯氧基-2-（4-叔丁基苯氧基）-己酸;
（24）由4-（4-氯苯氧基）溴丁烷和4-甲基苯氧乙酸乙酯制取6-（4-氯苯氧基）-2-（4-甲基苯氧基）-己酸;
（25）由4-（4-氯苯基）溴丁烷和4-叔丁苯氧乙酸乙酯制取6-（4-氯苯基）-2-（4-叔丁基苯氧基）-己酸。
7、根据权利要求1制备药物组合物的方法，其中所述活性组分为2-苯硫基-5-苯基-4-戊酸或2-苯磺酰基-5-苯基-4-戊酸或它们在生理上可接受的盐或酯。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4111026A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Optisch aktive carbonsaeuren sowie diese enthaltende arzneimittel
US5260465A (en) * 1991-12-16 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
DE10222104A1 (de) * 2002-05-17 2003-12-04 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Cyano-3'-trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid
EP1594439A2 (en) 2003-02-13 2005-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
WO2010107807A2 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Olatec Industries Llc Compounds for treating inflammation and pain
WO2012038943A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562330A (en) * 1968-07-18 1971-02-09 Parke Davis & Co 2-phenoxy-4- and 5-phenyl-butyl and -pentyl-amines and salts
GB1382267A (en) * 1970-05-05 1975-01-29 Rorer Inc William H Phenylalkanoic acid derivatives
GB2090591A (en) * 1980-12-15 1982-07-14 Ici Plc Amide derivatives
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
DE3525284A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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Publication number Publication date
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