CN1942434A - 茚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的式(I)的茚衍生物可以选择性地调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的活性，其不引起不利的副作用，因此它们可用于治疗和预防由PPAR介导的疾病，例如，代谢综合征比如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症和高血压，炎症性疾病比如骨质疏松症、肝硬化和哮喘，以及癌。

Description

茚衍生物及其制备方法
                             技术领域
本发明涉及一种新型茚衍生物，其可用作过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的调节剂，和其制备方法以及含有该茚衍生物作为活性成分的药物组合物。
                             背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核内激素受体超家族成员并且作为转录因子以异二聚体的形式与类视黄醇X受体(RXR)发挥调控基因表达的功能。PPAR分为三种亚型，“PPARα”、“PPARγ”和“PPARδ”，并且通常涉及通过控制脂肪和葡萄糖的新陈代谢维持脊椎动物中能量的体内稳态。
因此，已经有一些尝试来开发PPARα和PPARγ完全激动剂，其用于治疗和预防由PPAR调节的疾病，例如，代谢综合征比如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症和高血压；炎症性疾病比如骨质疏松症、肝硬化和哮喘；和癌。
例如，已经有报道对于PPARγ的噻唑烷-2，4-二酮(TZD)和非基于TZD的完全激动剂在非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)哺乳动物模型中表现出优异的降低血液葡萄糖水平的作用(J.Med.Chem.，1999，42，3785.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，2453.；Chem.Pharm.Bull.，2002，50，1349.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，77.；J.Med.Chem.，2003，46，3581.)。
然而，也已经知道这种PPARγ完全激动剂引起不利的副作用，其包括因促进脂肪细胞的分化而引起的体重增加、心脏肥大、水肿和肝损伤。
因此，需要开发选择性PPAR调节剂(SPPARM)，其能够选择性控制PPAR的活性但并不引起副作用(Molecular Cell，2001，8，737；Molecular Endocrinology，2003，17，662；Molecular Endocrinology，2002，16，2628)。
                             发明内容
从而，本发明的主要目的是提供一种新型化合物，其能够选择性调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的活性，但并不引起不利的副作用。
本发明的另一目的是提供制备所述化合物的方法。
本发明的进一步的目的是提供含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
按照本发明的一个方面，提供了式(I)的新型茚衍生物或其药学可接受的盐：
Figure A20058001118100161
其中，
R1是C1-6烷基、C1-6烯基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个苯基所取代的；
R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc、
Figure A20058001118100162
或苯基；
R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或萘基、苯基、
Figure A20058001118100164
或 其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、苯氧基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；和R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或R5和R6一起形成OCH2O；
其中Ra是H、或C1-6烷基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个卤素所取代的；
Rb和Rc各自独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rd是O、S或NRa；
Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、 或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、CF3和COORa的取代基所取代；
Rf是OCH2CH2Rg或
Figure A20058001118100173
Rg是苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的取代基所取代的；和
m是1-5的整数。
                           具体实施方式
本发明的茚衍生物可以包括式(I)化合物的光学异构体。
本发明的茚衍生物的药学可接受的盐是非毒性的加成盐，其产生自无机酸比如盐酸，有机酸比如三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸和延胡索酸，无机碱比如碱或碱土金属(例如，钠、钾、镁和钙)氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱比如胺。
在本发明的式(I)化合物中，优选的化合物其中R1是C1-6烷基，其是未被取代的或由苯基所取代的；R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc或苯基；R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或苯基、
Figure A20058001118100174
或
Figure A20058001118100175
其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；R4和R7是H；R5和R6各自独立地是OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或一起形成OCH2O；
Ra是H或C1-6烷基；Rd是O或NCH3；Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、
Figure A20058001118100181
或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、OH、甲氧基、CF3和COORa的取代基所取代的；Rf是OCH2CH2Rg或
Figure A20058001118100183
和Rg是苯基。
更优选的化合物其中R1是CH3；R2是H、CN、CO2Ra或CONRbRc；R3是C1-6烷基或苯基、
Figure A20058001118100184
或 其是未被取代的或由一个或多个卤素或C1-6烷基所取代的；和R5和R6各自独立地是O(CH2)mRe或CH2Rf，或一起形成OCH2O。
本发明也提供制备式(I)茚衍生物的方法。
本发明的式(I)化合物可以，例如，按反应图解(I)制备：
反应图解(I)
Figure A20058001118100186
其中，
R1-R7的含意与式(I)中的定义相同，和X是卤素。
在反应图解(I)中，式(II)化合物可以在合适的碱存在的氮环境下与具有各种取代基的烷基羟胺或它的盐酸盐一起搅拌直到式(II)化合物完全消耗以获得式(I)化合物。这时，使用2-10当量的烷基羟胺或它的盐酸盐，并且式(I)的顺式和反式化合物(几何异构体)一起被获得。可以用于该反应的理想的反应溶剂的实例是二甲基甲酰胺、硝基乙烷、甲醇或乙醇，并应用2-10当量的胺比如2，6-卢剔啶或吡啶，在50-120℃进行12-36小时，优选在压力反应器中进行。
可选择的，式(II)化合物在合适的碱存在下可以与羟胺或它的盐酸盐一起搅拌直到式(II)化合物完全消耗以获得式(III)化合物。在该反应中，使用2-10当量的羟胺或它的盐酸盐。能够用于该反应的理想的反应溶剂的实例是甲醇和乙醇，并应用2-10当量的胺比如吡啶，在20-100℃进行3-12小时。
同样，式(III)化合物在无机碱比如碳酸钾存在下在溶剂比如二甲基甲酰胺或丙酮中可以与1-3当量的烷基卤反应以获得式(I)化合物。这时，式(IV)化合物的烷氧基亚胺形式同时被合成。
在按照反应图解(I)合成式(I)化合物的情况下，获得了包含关于亚胺双键的顺式和反式几何异构体的混合物，并且通过柱层析法能够分离每种纯异构体。每种顺式和反式异构体在适宜的反应条件下能够转变成另一种异构体。例如，在无机碱比如氢氧化锂存在下在醇溶剂比如甲醇或乙醇中长时间搅拌时，顺式或反式化合物部分地转变成另一种异构体。当在有机溶剂比如苯、甲苯或二甲苯中在110℃加热时，在1-2小时内大部分顺式异构体转变成反式异构体。当异构体用强烈的可见或紫外光照射时，能够以光化学形式实施相似的异构体转变反应。
式(II)化合物可以通过描述于Tetrahedron，1995，51，12179；J.Org.Chem.，1993，58，4579；J.Chem.Soc，Perkin Trans I.，1992，2985；Synthesis，1991，115 & 176；J.Med.Chem.，1998，31，1316 & 1754的方法获得，正如在反应图解(II)-(VII)中显示的。
反应图解(II)
Figure A20058001118100201
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同，和Z是卤素或激活离去基团。
1)可从商业获得或按照传统方法容易制备的式(V)和(VI)的化合物可以相互反应以获得式(VII)化合物。式(VI)的化合物的Z是卤素或激活离去基团比如甲磺酸盐。优选使用2-10当量的无机碱比如碳酸钾，和极性溶剂比如丙酮或二甲基甲酰胺。根据需要，加入1-3当量的碘化钠或碘化钾促进反应。理想的是，反应在20-50℃进行3-15小时。
2)式(VII)化合物可以与同样作为溶剂的多磷酸(PPA)(5-10当量)在30-50℃反应3-12小时以获得式(VIII)的环化化合物。二甲苯可以用作共溶剂，甲磺酸(MSA)或甲苯磺酸吡啶(pyridium toluene sulfonate，PPTS)在不同条件下可以代替多磷酸使用。
3)可以使用通常的氧化剂将式(VIII)化合物氧化为式(II)化合物。例如，可以在溶剂比如1，4-二烷或四氢呋喃中使用过量(5-15当量)的二氧化硒作为最优选的氧化剂在50-120℃进行7-15小时以获得式(II)的氧化化合物。
反应图解(III)
Figure A20058001118100211
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同。
在反应图解(III)的第一步中，可以商业获得或按传统方法容易制备的等量的式(IX)和(X)化合物可以在2-5当量胺碱比如哌啶或无机碱比如氢氧化钠存在下使用极性溶剂比如二甲基甲酰胺、乙醇或硝基乙烷进行缩合反应获得式(XI)化合物。理想的是，反应在20-80℃进行3-15小时。
在第二步中，式(XI)化合物在溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二甲苯中与过量的甲磺酸(MSA)、甲苯磺酸吡啶(PPTS)或多磷酸(PPA)在20-50℃反应3-12小时以获得式(XII)的环化化合物。在式(XI)化合物在氮气下在无水硝基乙烷中与氯化铝反应的情况下，易于进行缩合和环化反应获得式(XII)化合物。
在第三步中，使用通常的氧化剂比如氯化苯硒和过氧化氢将式(XII)化合物氧化成式(II)化合物。式(XII)化合物在胺碱比如1-5当量的吡啶存在下与1-3当量的二氧化硒反应。可以加入过量的30％过氧化氢获得高产量的式(II)化合物。可以在溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，4-二烷中在20-70℃实施反应3-15小时。
反应图解(IV)
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同。
在反应图解(IV)的第一步中，可以商业获得或按传统方法容易制备的等量的式(IX)和(XIII)化合物进行缩合反应获得式(XIV)化合物。2-5当量的胺碱比如哌啶和无机碱比如氢氧化钠，和溶剂比如四氢呋喃或二甲基甲酰胺可以用在反应中，其优选在20-70℃实施3-15小时。
在第二步中，式(XIV)化合物在20-50℃与过量的甲磺酸(MSA)、甲苯磺酸吡啶(PPTS)或多磷酸(PPA)反应获得式(II)的环化化合物。反应可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二甲苯中进行3-12小时。
反应图解(V)
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同。
在反应图解(V)的第一步中，可以商业获得或按传统方法容易制备的式(XV)化合物在50-100℃在四氯化碳中在红外照射下通过使用1-3当量的N-溴丁二酰亚胺(NBS)处理进行0.5-3小时溴化获得式(XVI)化合物。也能够通过使用催化量的自由基反应引发剂(例如，偶氮二异丁腈)代替红外照射获得式(XVI)化合物。
在第二步中，按照已知的Suzuki反应或Heck反应方法，式(XVI)化合物在钯催化剂存在下进行碳-碳偶联反应获得式(II)化合物。
同样，可以使用合适的亲核试剂用R3取代式(XVI)化合物的溴取代基。式(XVI)化合物可以在70-150℃在极性溶剂比如硝基乙烷或二甲基甲酰胺中与1-5当量的铜(I)氰化物或甲磺酸钠反应3-15小时获得式(II)化合物。
反应图解(VI)
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同。
在反应图解(VI)的第一步中，作为在反应图解(II)-(V)中被合成的中间产物或按照传统方法容易制备的式(XVII)化合物在四氯化碳中在红外照射下通过使用1-3当量的N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化获得式(XVIII)化合物。该反应可以在50-100℃进行0.5-3小时。也可以通过使用催化量的自由基反应引发剂(例如，偶氮二异丁腈)代替红外照射获得式(XVIII)化合物。
在第二步中，按照Suzuki反应、Heck反应或Stille反应方法，式(XVIII)化合物可以使用钯催化剂进行碳-碳偶联反应获得在R3处具有各种取代基的式(II)化合物。
同样，可以使用合适的亲核试剂用R3取代式(XVIII)化合物的溴取代基。式(XVII)化合物可以在70-150℃在极性溶剂比如硝基乙烷或二甲基甲酰胺中与1-5当量的铜氰化物(cupper cyanide)、甲磺酸钠、胺或醇盐反应3-15小时获得式(II)化合物。
在反应图解(II)-(VI)中获得的式(II)茚的苯环具有羟基、硫羟基、氨基、烷基、卤素或烷基羟基取代基的情况下，按照反应图解(VII)可以进一步将各种取代基引入茚的苯环中。
反应图解(VII)
Figure A20058001118100241
其中，
R2-R7的含意与式(I)的定义相同，Y是羟基、硫羟基、氨基、C1-6烷基或卤素，和n是0-5的整数。
在式(XIX)化合物的Y是羟基、硫羟基或氨基的情况下，化合物可以用各种羧酸或其衍生物酰化获得具有各种取代基的式(II)化合物。当用羧酸酰化时，式(XIX)化合物在室温下在二氯甲烷中与等量的羧酸和缩合试剂比如二环己基碳二亚胺(DCC)进行反应1-12小时获得式(II)化合物。
当使用酰氯时，在0-30℃在二氯甲烷中使用一当量的酰氯和1-2当量胺碱比如三乙胺和吡啶进行反应1-5小时获得式(II)化合物。
同样，可以通过传统的烷基化反应比如Mitsunobu反应容易地获得具有引入的硫醚、醚或烷基氨基的式(II)化合物。在Mitsunobu反应中，在0-30℃在四氢呋喃或苯中搅拌1-3当量的醇、三苯膦和DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)1-12小时获得式(II)化合物。
此外，可以在碱比如氢化钠、碳酸钾和氢氧化钠存在下在丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中在20-100℃通过使用被烷基或芳基取代的卤代烷基进行烷基化处理3-12小时获得式(II)化合物。
2)在式(XIX)的茚化合物的Y是C1-6烷基的情况下，可以通过卤化作用引入卤素取代基，然后用合适的亲核试剂取代卤素获得式(II)化合物。可以按传统方法进行卤化。例如，可以在四氯化碳中在红外照射下在50-100℃使用1-3当量的NBS进行溴化0.5-3小时。也可以使用催化量的自由基反应引发剂(例如，偶氮二异丁腈)代替红外照射进行溴化。
通过卤化作用获得的中间产物可以在传统反应条件下与具有各种取代基比如羟基、氨基、硫羟基或羧酸取代基的烷基、芳基或杂环化合物进行取代反应获得式(II)的标题化合物。通常，在溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在1-3当量的无机碱比如碳酸钾或胺碱比如三乙胺存在下在0-70℃与1-2当量的亲核试剂进行反应1-7小时。可以加入1-3当量的碘化钠增强反应。
当式(XIX)茚的n和Y分别是0和卤素时，式(XIX)化合物也可以按照Suzuki反应、Heck反应或Stille反应方法使用钯催化剂进行碳-碳偶联反应获得具有各种取代基比如烷基、芳基或杂环的式(II)化合物。
能够按照上述方法制备的本发明的式(I)的示例性化合物列于表1中：
表1
Figure A20058001118100261
Figure A20058001118100281
Figure A20058001118100311
Figure A20058001118100321
Figure A20058001118100341
Figure A20058001118100351
Figure A20058001118100391
1)6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基1H-茚-2-羧酸乙酯
2)1-(反式-异丙基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
3)1-(反式-苯甲基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
4)1-(反式-乙基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
5)6-甲氧基-1-(反式-苯基丙基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
6)6-甲氧基-1-(反式-(2-甲基丁烯基亚氨基)-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
7)1-(反式-异丁基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
8)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉(morphorline)-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
9)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
10)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-乙氧苯基氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
11)3-呋喃-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
12)6-羟基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
13)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
14)3-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1-苯基-3H-茚-5-酚
15)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(5-苯基戊氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
16)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(5-苯基戊氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
17)6-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
18)6-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
19)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(萘-2-基甲氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
20)甲基-[3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)茚-1-基亚基(lidene)]氨基-N-氧化物
21)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-[2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙氧基]-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
22)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
23)6-[2-(4-羟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
24)6-(2-金刚烷(adaman)-1-基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
25)6-(2-环己基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
26)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙苯氧基(phenylprophenoxy))-1H-茚-2-羧酸乙酯
27)6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
28)6-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
29)6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
30)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-[2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基]-1H-茚-2-羧酸乙酯
31)6-(4-甲氧羰基苯甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
32)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酰胺
33)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
34)6-[2-(环己基甲基氨基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
35)3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
36)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
37)(2，3-二苯基茚-1-基亚基)-甲胺-N-氧化物
38)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
39)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸环己基酰胺
40)[1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-基]吗啉-4-基-甲酮
41)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己基酰胺
42)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
43)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-苯乙氧基甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
44)(6-甲氧基-3-苯基茚-1-基亚基)甲基胺-N-氧化物
45)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
46)6-(2-溴乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
47)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸叔丁酯
48)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲基二氧-1-氧代-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
49)4-[2-异丙基氨基甲酰基-3-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1-苯基-3H-茚-5-基-氧基甲基]苯甲酸甲酯
50)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
51)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环丙基酰胺
52)3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
53)(6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-基)乙酸乙酯
54)(6-甲氧基-1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-基)乙酸乙酯
55)5-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
56)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-对-甲苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
57)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-噻吩-2-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
58)3-(4-氯苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
59)3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
60)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-间-甲苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
61)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-(4-苯氧基苯基)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
62)3-苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
63)甲基-[6-(3-苯基丙氧基)-3-吡啶-2-基-茚-1-基亚基]-胺-N-氧化物
64)3-呋喃-2-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
65)3-乙基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
66)3-甲基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
67)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
68)3-环丙基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
69)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
70)3-苯并-[b]-噻吩-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
71)3-(1H-咪唑-4-基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
72)3-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
73)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸酰胺
74)6-(4-苯甲基吗啉-2-基甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
75)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-腈
76)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲基二氧-1-氧代-3-苯基-1H-苯基-2-羧酸异丙基酰胺
77)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-吗啉-4-基甲基-3-苯基--1H-茚-2-羧酸乙酯
78)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
79)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
80)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
81)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
82)甲基-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基茚-1-基亚基]胺-N-氧化物
83)5，6-双-甲磺酰氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
84)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丁酯
85)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯
86)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯
87)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸丙酯
88)3-(4-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
89)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
90)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(吡啶-2-基氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
91)6-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
92)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
93)-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
94)3-苯并-[b]-噻吩-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
95)3-(4-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
96)3-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
97)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
98)3-(2，6-二甲基苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
99)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
100)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
101)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙酯
102)3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
103)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
104)3-(4-氰苯基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
105)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙酯
本发明的式(I)的茚衍生物和其药学可接受的盐能够选择性地调节PPAR的活性，因此它不引起不利的副作用比如体重增加、心脏肥大、水肿和肝损伤。
在本发明的范围内也包括药物组合物，其包含如上面定义的治疗有效量的新型式(I)化合物或其药学可接受的盐作为活性成分以及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物用于治疗和预防由PPAR介导的疾病，即，代谢综合征比如糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症和高血压；炎症性疾病比如骨质疏松症、肝硬化和哮喘；和癌。
可以配制本发明的药物组合物用于口服或肠胃外施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径施用。用于口服施用的组合物可以采用不同的型式比如片剂、软和硬明胶胶囊、水溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂、颗粒剂和西也剂，其可以含有传统的添加剂比如稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如，硅石、滑石、硬脂酸或它的镁和钙盐和聚乙二醇)。在片剂的情况下，组合物可以进一步包含粘合剂(例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮)和任选的崩解剂(例如，淀粉、琼脂和藻酸或它的钠盐)、吸收剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
所述组合物可以被消毒和/或含有佐剂比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲液、和其它药物有效物质。
本发明的化合物可以作为活性成分以有效量施用，以单次剂量或以分次剂量计为每天约0.1-500mg/kg，优选约0.5-100mg/kg。
给出以下的制备方法和实施例的目的仅用来举例说明本发明并没有限制本发明范围的意图。
根据反应图解(II)合成式(I)的化合物
实施例1：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(表1的9号化合物)
(步骤1)制备3-羟苯甲基氯(式(VI))
将3-羟基苯甲醇(5g，40mmoll)和三乙胺(5.2ml，60mmol)溶解在苯(250ml)中，在0℃向其中加入溶解在苯(50ml)中的亚硫酰氯(5.2ml)。在室温下搅拌带褐色的反应溶液6小时。当反应完成时，用盐水洗涤溶液，并用二氯甲烷萃取水层。将有机萃取物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩来得到标题化合物(5.7g，99％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，6.96-6.78(m，3H)，5.73(s，1H)，4.52(s，2H)
(步骤2)制备2-(3-羟苯甲基)-3-氧-3-苯丙酸乙酯(式VII)
将苯甲酰乙酸乙酯(8.7ml，50.2mmol)和碳酸钾(7.56g，54.7mmol)溶解在二甲基甲酰胺(500ml)中并在室温下搅拌1小时，随后在0℃向其中加入溶解在二甲基甲酰胺(50ml)中的3-羟苯甲基氯(6.5g，45.6mmol)。在室温下搅拌带褐色的反应溶液15小时。当反应完成时，用饱和氯化铵洗涤溶液，并用二乙醚萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)得到浅黄油状的标题化合物(10.2g，75％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.97-7.92(m，2H)，7.56-7.39(m，3H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79-6.63(m，3H)，5.37(brs，1H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H，)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(d，J＝7.3Hz，2H)，1.11(t，J＝7.1，3H)
(步骤3)制备6-羟基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(式(VIII))
将2-(3-羟苯甲基)-3-氧-3-苯丙酸乙酯(5g，16.7mmol)和多磷酸(20g)混合并在室温下搅拌1小时。用水洗涤反应混合物来除去多磷酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到黄色粘稠油状的标题化合物(47％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.44-7.38(m，5H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)
(步骤4)制备6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(式(II))
将6-羟基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1g，3.57mmol)溶解在1，4-二烷(50ml)中，随后向其中加入二氧化硒(5.49g，53.55mmol)。将混合物回流12小时，同时强烈搅拌。将得到的混合物过滤并浓缩，并用乙酸乙酯萃取浓缩物。用盐水洗涤萃取物，将有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，剩余物经过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到艳红色(rich red)固体状的标题化合物(58％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.49(5H，s)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1，3H)
(步骤5)制备3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(II)的化合物](反应图解(VII))
(5-1)
将6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.7g，6.07mmol)、3-苯丙醇(1.65g，12.14mmol)和三苯膦(3.18g，12.14mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中。在0℃向其中滴加溶解在四氢呋喃(20ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(2ml，12.14mmol)。在室温下搅拌6小时之后，用盐水洗涤混合物，用乙酸乙酯萃取，将萃取物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，通过硅胶柱色谱(二乙醚∶己烷＝1∶10)纯化剩余物得到暗红色固体状的标题化合物(产率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(s，5H)，7.47-7.16(m，6H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，2.81(t，J＝7.4Hz，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
(5-2)
将6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(2g，6.80mmol)、碳酸钾(1.41g，10.194mmol)和碘化钠(200mg，1.359mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中。在室温下向其中加入1-溴-3-苯丙烷(2.01ml，13.59mmol)，在60℃搅拌12小时，并用饱和氯化铵洗涤。将通过用乙酸乙酯萃取反应混合物得到的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)纯化剩余物得到暗红色固体状的标题化合物(产率85％)。
(步骤6)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[表1的9号化合物](反应图解(I))
(6-1)
将3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯(2g，4.85mmol)和羟基胺·盐酸(1.01g，14.6mmol)溶解在吡啶(1.57ml，19.4mmol)中。70℃搅拌反应混合物1小时，用饱和氯化铵洗涤。将通过用乙酸乙酯萃取反应混合物得到的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化剩余物得到黄色固体状的1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(产率9.5％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48-7.15(m，11H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H).
将1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.98g，4.63mmol)、甲基碘(1.15ml，18.5mmol)和碳酸钾(1.92g，13.9mmol)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)中，在室温下搅拌30分钟，并用饱和氯化铵洗涤。将通过用乙酸乙酯萃取反应混合物得到的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化剩余物得到红色固体状的标题化合物(产率15％)。
(6-2)
将1-氧-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯(0.75g，1.82mmol)溶解在乙醇(30ml)中。向其中加入N-甲基羟胺盐酸盐(0.46g，5.4mmol)和2，6-卢剔啶(0.584g，5.4mmol)，在压力管中70℃搅拌40小时。减压除去反应混合物中的乙醇，用乙酸乙酯萃取得到的剩余物。用饱和氯化铵洗涤之后，将有机层经无水硫酸镁干燥并通过硅胶柱色谱纯化得到红色固体状的标题化合物(407mg，产率40％)。
实施例2：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(表1的33号化合物)
(步骤1)制备3-苯基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(II)的化合物](反应图解(VII))
将实施例1的步骤4中制备的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(II)的化合物](10.90g，26.75mmol)溶解在四氢呋喃∶苯(270ml∶90ml)中。随后，向其中加入4-(2-羟乙基)吗啉(5.83g，44.45mmol)和三苯膦(11.66g，44.45mmol)。在0℃将偶氮二羧酸二异丙酯(8.99g，44.45mmol)滴加到混合物中，在室温下搅拌2小时。用饱和氯化钠洗涤反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(14g，产率93％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.50(s，5H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.22-4.14(m，4H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57(t，J＝4.5Hz，4H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
(步骤2)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(表1的33号化合物)(反应图解(I))
将3-苯基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯(14.6g，35.83mmol)溶解在乙醇中。向其中加入N-甲基羟胺盐酸盐(8.98g，107.49mmol)和2，6-卢剔啶(11.52g，107.49mmol)，将混合物在压力管中70℃搅拌3天。减压除去乙醇，用乙酸乙酯萃取产生的剩余物。用饱和氯化铵洗涤之后，将有机层经无水硫酸镁干燥并通过柱色谱纯化得到红色固体状的标题化合物(4.18g，产率27％，熔点102-104℃)。
实施例3：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(表1的48号化合物)
(步骤1)制备5-氯甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯[化学式(VI)的化合物]
将胡椒基醇(10g，65.7mmol)溶解在苯中。向其中滴加三乙胺(11ml，78.8mmol)和亚硫酰氯(11ml，131.4mmol)并在0℃搅拌24小时。用重碳酸钠和乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机层分离并经无水硫酸镁干燥来得到5-氯甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯(11.2g，产率100％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ6.88-6.75(m，3H)，5.97(s，2H)，4.53(s，2H).
(步骤2)制备2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧-3-苯丙酸乙酯[式(VII)的化合物]
将5-氯甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯(11.2g，65.7mmol)溶解在二甲基甲酰胺中。随后，向其中加入碳酸钾(18.2g，131.4mmol)、碘化钠(10.8g，72.27mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(12.5ml，72.27mmol)并在室温下搅拌5小时。用氯化铵和醚萃取反应混合物，将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧-3-苯丙酸乙酯(16.4g，76％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.98-6.69(m，3H)，5.90(s，2H)，4.56(t，J＝7.4Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(d，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
(步骤3)制备5，6-亚甲二氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(VIII)的化合物]
将2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氧-3-苯丙酸乙酯(16g，49.03mmol)和多磷酸(160g)混合并在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水洗涤混合物除去多磷酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到白色固体状的5，6-亚甲二氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(4.53g，产率30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.41(m，5H)，7.00(s，1H)，6.69(s，1H)，5.96(s，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).
(步骤4)制备5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(II)的化合物]
将5，6-亚甲二氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(3g，9.73mmol)溶解在1，4-二烷中。向其中加入二氧化硒(10.8g，97.3mmol)并将反应混合物回流，同时搅拌1天，然后冷却。将过滤剩余固体二氧化硒后得到的溶液与1M重碳酸钠混合，用醚/水萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(2.18g，产率70％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51(s，5H)，7.11(s，1H)，6.67(s，1H)，6.07(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，Ｊ＝7.2Hz，3H).
(步骤5)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[表1的48号化合物](反应图解(I))
将5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.324mmol)溶解在乙醇中。向其中加入2，6-卢剔啶(0.11ml，0.973mmol)和甲基羟胺(81.27mg，0.973mmol)并在压力管中70℃搅拌混合物3天。用饱和氯化钠和乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱(10～20％乙酸乙酯/己烷)纯化产生的剩余物来得到1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲二氧基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(10mg，产率9％，熔点119-121℃)。
根据反应图解(III)制备化学式(I)的化合物
实施例4：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺[表1的50号化合物]
(步骤1)制备1-(3-苯甲基氧苯基)乙酮
将3-羟苯乙酮(136.15g，1mol)、碳酸钾(414.63g，2mol)、KI(33.2g，0.2mol)和苯甲基溴(171.04g，1mol)溶解在丙酮中并将反应混合物回流，同时搅拌24小时，然后用盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取反应混合物，将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化产生的剩余物来得到油态的1-(3-苯甲氧苯基)乙酮(221.8g，产率98％)。
1H NMR(200MHz，CDC13)：δ7.59-7.53(m，2H)，7.44-7.33(m，6H)7.19(m，1H)，5.11(s，2H)，2.6(s，3H).
(步骤2)制备3-(3-苯甲基氧苯基)-3-氧-丙酸乙酯[式(IX)的化合物]
将1-(3-苯甲基氧苯基)乙酮(218g，966.10mmol)溶解在碳酸二乙酯中，在0℃向其中缓慢加入氢化钠(60％油)(46.37g，1.15mmol)，随后在60℃搅拌3小时。反应完成后，将冰水和乙酸加入反应混合物中，用乙酸乙酯/饱和氯化钠萃取，将有机层分离并经无水硫酸镁干燥。减压来除去溶剂并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化产生的剩余物来得到油态的3-(3-苯甲氧苯基)-3-氧-丙酸乙酯(184.68g，产率84％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.59-7.50(m，2H)，7.47-7.32(m，6H)，7.21(m，1H)，5.11(s，2H)，4.29-4.16(m，2H)，3.97(s，2H)，1.37-1.23(m，3H).
(步骤3)制备2-(3-苯甲氧苯甲酰基)-N-异丙基-3-苯基丙烯酰胺[式(IX)的化合物]
将3-(3-苯甲基氧苯基)-3-氧-丙酸乙酯(174.42g，584.47mmol)溶解在间二甲苯中并将反应混合物回流，同时在150℃搅拌30分钟。随后，向混合物中滴加异丙胺(38g，642.92mmol)。在室温下搅拌和回流24小时后，将有机层用饱和氯化钠和乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化产生的剩余物来得到黄色油状的2-(3-苯甲氧苯甲酰基)-Ｎ异丙基-3-苯基丙烯酰胺(127.13g，产率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60-7.58(m，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.26-7.21(m，2H)，6.62(b，1H)，5.10(s，2H)，4.11(m，1H)，3.89(s，2H)，1.26-1.17(m，6H).
(步骤4)制备2-(3-苯甲基氧苯甲酰基)-N-异丙基-3-苯基丙烯酰胺[式(XI)的化合物]
将3-(3-苯甲基氧苯基)-N-异丙基3-氧丙酰胺(115.75g，371.744mmol)溶解在苯中。随后，向其中加入苯甲醛[式(X)的化合物](39.45g，371.74mmol)、哌啶(6.33g，74.34mmol)和乙酸(11.16g，185.87mmol)。将混合物搅拌和回流3小时。用饱和氯化钠/重碳酸钠洗涤后，将有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，重结晶，通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)纯化产生的剩余物来得到白色固体状的2-(3-苯甲氧苯甲酰基)-N-异丙基-3-苯基丙烯酰胺(107.74g，产率73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.49-7.35(m，8H)，7.19-7.12(m，5H)，6.62(b，1H)，5.00(s，2H)，4.17(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H).
(步骤5)制备5-羟基-3-氧-1-苯基茚-2羧酸异丙基酰胺[式(XII)的化合物]
将2-(3-苯甲基氧苯甲酰基)-N-异丙基-3-苯基丙烯酰胺(106.74g，267.19mmol)溶解在二氯甲烷中。向其中加入甲磺酸(256.78g，2.672mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物冷却到0℃然后加入饱和重碳酸钠，用二氯甲烷萃取有机层。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化产生的剩余物来得到白色固体状的5-羟基-3-氧-1-苯基茚-2羧酸异丙基酰胺(36.086g，产率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.10(m，7H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，5.74(b，1H)，5.16(d，J＝3.9Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.41(d，J＝3.9Hz，1H)，1.28-1.16(m，6H).
(步骤6)制备6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺[式(II)的化合物]
将苯基氧硒基氯(phenylselenychloride)(15.53g，81.07mmol)溶解在二氯甲烷中并将温度调至0℃。向其中加入吡啶(7.00g，88.44mmol)。20分钟后，将溶解在二氯甲烷中的5-羟基-3-氧-1-苯基茚-2羧酸异丙基酰胺(22.8g，73.70mmol)缓慢地加入反应混合物中，进一步搅拌3小时。反应完成后，在0℃将生成物与2N-盐酸和过量30％的过氧化氢混合。向混合物中加入水和饱和重碳酸钠后，将有机层用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，重结晶并过滤(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)来得到红色固体状的6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(16.32g，产率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6)：δ9.76(b，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.44(m，4H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，4.11(m，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H).
(步骤7)制备6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺[式(II)的化合物](反应图解(VII))
将6-羟基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(7.0g，22.78mmol)溶解在四氢呋喃∶苯(150ml∶50ml)中。随后，向其中加入羟乙基吗啉(3.59g，27.33mmol)和三苯膦(7.17g，27.33mmol)。当温度调至0℃时，向混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(5.53g，27.33mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(9.5g，产率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.8(m，1H)，7.57-7.47(m，4H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74(t，J＝4.5Hz，4H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，2.57(t，J＝4.5Hz，4H)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H).
(步骤8)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺[表1的50号化合物](反应图解(I))
将6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(9.30g，22.11mmol)溶解在乙醇中。向其中加入N-甲基羟胺盐酸盐(5.54g，66.35mmol)和2，6-卢剔啶(7.11g，66.35mmol)，在压力反应器中75℃搅拌混合物3天。减压除去乙醇后，用饱和氯化铵洗涤生成物。随后，将用乙酸乙酯萃取的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过胶体柱色谱纯化产生的剩余物来得到1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(3.8g，产率38％)。
根据反应图解(IV)制备式(I)的化合物
实施例6：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[表1的9号化合物]
(步骤1)制备3’-(3-苯丙氧基)苯乙酮[式(IX)的化合物]
将3’-羟基苯乙酮(6.81g，50mmol)和1-溴-3-苯丙烷(11.95g，60mmol)溶解在二甲基甲酰胺(70ml)中。随后，向其中加入碳酸钾(15g)和碘化钠(0.5g)，使混合物在80℃反应7小时。在搅拌30分钟之前另外向反应混合物中加入乙酸乙酯(300ml)和净化水(200ml)。将用乙酸乙酯萃取的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化产生的剩余物来得到胶体状的标题化合物(12.0g，产率94.2％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.47-7.55(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.18-7.22(3H，m），7.13(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82(2H，t，J＝8.0Hz)，2.59(3H，s)，2.13(2H，m).
(步骤2)制备3’-(3-苯丙氧基)苯甲酰乙酸乙酯[式(IX)的化合物]
将实施例5(步骤1)中得到的3’-(3-苯丙氧基)苯乙酮(12.7g，50mmol)和碳酸二乙酯(7.1g，60mmol)溶解在甲苯(120ml)中。在保持温度为80～90℃的同时，向其中滴加氢化钠(2.6g)。在相同的温度下，反应混合物反应2小时，然后用乙酸中和。将用净化水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化产生的剩余物来得到胶体状的标题化合物(8.4g，产率51.5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.47-7.55(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.18-7.22(3H，m)，7.13(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82(2H，t，J＝8.0Hz)，2.13(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).
(步骤3)制备2-苯甲酰基-3-{3’-(3-苯丙氧基)苯基}-3-氧-丙酸乙酯[化学式(XIV)的化合物]
将实施例5(步骤2)中得到的3’-(3-苯丙氧基)苯甲酰乙酸乙酯(8.2g，25.2mmol)和氢化钠(1.1g，27.7mmol)加入二氯甲烷(150ml)中，在室温下搅拌反应混合物1小时。随后，向其中加入苯甲酰氯(3.65g，26.0mmol)，在室温下进一步搅拌混合物2小时。将生成物用净化水(200ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化产生的剩余物来得到胶体状的标题化合物(7.4g，产率68.5％)。
(步骤4)制备3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(II)的化合物]
将实施例5(步骤3)中得到的2-苯甲酰基-3-{3’-(3-苯丙氧基)苯基}-3-氧-丙酸乙酯(6.4g，14.8mmol)和甲磺酸(15g)溶解在二氯甲烷(150ml)中，在室温下搅拌混合物2小时。随后，向其中加入额外的二氯甲烷(150ml)和饱和氯化铵(200ml)并将混合物进一步搅拌30分钟。将萃取的二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化产生的剩余物来得到胶体状的标题化合物(3.4g，产率55.5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51(5H，s)，7.17-7.29(6H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，2.81(2H，t，J＝7.3Hz)，2.12-2.16(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz).
(步骤5)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[表(IX)的9号化合物](反应图解(I))
将实施例5(步骤4)中得到的3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯(2.0g)和N-甲基羟胺·盐酸(2.0g)溶解在乙醇(30ml)中。向其中加入2，6-卢剔啶(2.4g)并搅拌混合物60小时。随后，将反应混合物浓缩，用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取，用水洗涤三次。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)纯化产生的剩余物来得到胶体状的标题化合物(120mg，产率5.6％，熔点95-97℃)。
根据反应图解(V)制备式1的化合物
实施例6：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈[表1的75号化合物]
(步骤1)制备3-苯基-6-(3-苯丙氧基)茚-1-酮[式(XV)的化合物]
将3-苯基-1-[3-(3-苯丙氧基)苯基]丙烯酮(20g，58.406mmol)和多磷酸(200g)混合并在45℃搅拌6小时。将混合物用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化产生的剩余物来得到白色固体状的3-苯基-6-(3-苯丙氧基)茚-1-酮(17.9g，产率81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.09(m，13H)，4.52(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，4.01(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(dd，J＝19.3，7.7Hz，1H)，2.81(t，J＝7.1Hz，2H)，2.68(dd，J＝19.3，3.6Hz，1H)，2.14(m，2H).
(步骤2)制备2-溴-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)茚-1-酮[式(XVI)的化合物]
将3-苯基-6-(3-苯丙氧基)茚-1-酮(200mg，0.586mmol)溶解在四氯化碳中，向其中加入N-溴丁二酰亚胺(313mg，1.75mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(9.7mg)。随后，将混合物在375W钨丝灯下回流1小时。反应完成后，向混合物中加入饱和氯化钠并用二氯甲烷萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(147mg，产率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.69-7.16(m，11H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.11(m，2H).
(步骤3)制备1-氧-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)1H-茚-2-腈[式(II)的化合物]
将2-溴-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)茚-1-酮(1.0g，2.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向其中加入氰化亚铜(617mg，6.9mmol)并在150℃搅拌混合物3小时。将混合物冷却，向其中加入饱和氯化铵。将有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(700mg，产率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.83-7.18(m，12H)，6.89(dd，J＝8.2，J＝2.3Hz，1H)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.13(m，2H).
(步骤4)制备1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈(顺、反化合物)[式(III)的化合物](反应图解(I))
将1-氧-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈(200mg，0.547mmol)溶解在乙醇中。向其中加入羟胺·盐酸(114mg，1.64mmol)和吡啶(173mg，2.18mmol)并在70℃搅拌混合物4小时。将用乙酸乙酯萃取的有机层用蒸馏水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的反式1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)1H-茚-2-腈(95mg，产率45％)，
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.21(brs，1H)，7.94(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.56-7.54(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.20(m，5H)，6.96(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.14(m，2H)；
和黄色固体状的顺式异构体(5mg，产率2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.71（brs，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.56-7.54(m，3H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.20(m，5H)，6.94(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.13(m，2H).
(步骤5)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈[表1的75号化合物](反应图解(I))
将反式1-羟基亚氨基-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈(90mg，0.23mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中。向其中加入甲基碘(134mg，0.94mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物冷却，向其中加入饱和氯化铵。将用乙酸乙酯萃取的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(11mg，产率12％)，
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72-7.55(m，5H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.17(m，5H)，6.96(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.47(s，3H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.12(m，2H)；
和反式-1-甲氧亚氨基-3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1H-茚-2-腈(69mg，产率74％)。
根据反应图解(VII)制备式(I)的化合物
实施例7：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[表1的77号化合物]
(步骤1)制备3-氧-3-间-甲苯基丙酸乙酯
将氢化钠(3.1g，77.1mmol)和碳酸二乙酯与3-甲基苯乙酮(4.5g，33.54mmol)混合。将混合物在80℃搅拌2小时。反应完成后，向其中加入冰水和乙酸。随后，将混合物用乙酸乙酯/饱和氯化钠萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到3-氧-3-间-甲苯基丙酸乙酯(5.8g，产率84％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.83-7.63(m，2H)，7.42-7.28(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，3.97(s，2H)，2.40(s，3H)，1.36-1.23(m，3H).
(步骤2)制备2-(3-甲基苯甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯
将3-氧-3-间-甲苯基丙酸乙酯(1g，4.84mmol)溶解在苯中，向其中加入苯甲醛(0.51g，4.84mmol)、乙酸(0.15g，2.49mmol)和哌啶(0.06g，0.8mmol)。将混合物回流4小时。反应完成后，将用乙酸乙酯/饱和氯化钠/重碳酸钠萃取的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到2-(3-甲基苯甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯(1g，产率70％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.35-7.21(m，7H)，4.26-4.19(m，2H)，2.39(s，3H)，1.20-1.16(m，3H).
(步骤3)制备5-甲基-3-氧-1-苯基茚-2-羧酸乙酯
将2-(3-甲基苯甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯(1g，3.39mmol)溶解在二氯甲烷中。向其中加入甲磺酸(5.22g，54.35mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物冷却到0℃然后用重碳酸钠中和。随后，将用二氯甲烷萃取的分离的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)纯化产生的剩余物来得到5-甲基-3-氧-1-苯基茚-2-羧酸乙酯(273mg，产率27％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.73-7.61(m，1H)，7.48-7.04(m，7H)，4.98-4.94(m，1H)，4.29-4.22(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，2.41(s，3H)1.33-1.13(m，3H).
(步骤4)制备6-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
将苯基氧硒基氯(72mg，0.37mmol)溶解在二氯甲烷中。将混合物冷却到0℃，与吡啶(32mg，1.2mmol)混合，搅拌约20分钟。另外加入溶解在甲烷中的包含5-甲基-3-氧-1-苯基茚-2-羧酸乙酯(100mg，0.34mmol)的混合物，然后在室温搅拌2小时。反应完成后，在混合物冷却到0℃之前向其中加入10％盐酸(5ml)。加入30％过氧化氢(1ml)和水(5ml)之后，将用二氯甲烷萃取的分离的有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)纯化产生的剩余物来得到6-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(51mg，产率51％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51-7.04(m，8H)，4.24-4.12(m，2H)，2.39(s，3H)，1.25-1.12(m，3H).
(步骤5)制备6-溴甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(XIX)的化合物]
将6-甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(3g，10.3mmol)溶解在四氯化碳中，向其中加入N-溴丁二酰亚胺(2g，11.4mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(500mg，3.09mmol)。随后，将混合物在375W钨丝灯下回流1小时。反应完成后，将有机层用二氯甲烷/饱和氯化钠萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到黄色油状的6-溴甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.4g，产率36.7％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.79-7.16(m，8H)，4.50(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H).
(步骤6)制备6-(吗啉-4-基甲基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯[式(XIX)化合物]
将6-溴甲基-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.1g，2.96mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中。向其中加入吡啶(264μl，3.26mmol)和吗啉(284μl，3.26mmol)并搅拌混合物2小时。反应完成后，将有机层用乙酸乙酯/氯化铵/饱和氯化钠萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到180mg红色油状的6-(吗啉-4-基甲基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(180mg，产率16.1％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.61-7.11(m，8H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.51(s，2H)，2.44(t，J＝4.8Hz，4H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).
(步骤7)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-苯基-1H-茚-2-羧基乙酯[表1的77号化合物](反应图解(I))
将6-(吗啉-4-基甲基)-1-氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(110mg，0.29mmol)溶解在N-甲基羟胺·盐酸盐(73mg，0.87mmol)，并向其中加入2，6-卢剔啶(34μl，0.87mmol)。将混合物在70℃反应3天。反应完成后，将乙醇浓缩一半，将有机层用乙酸乙酯/饱和氯化钠萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(5.3g，产率4.5％)。
根据反应图解(II)制备化学式(I)化合物
实施例8：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺[表1的39号化合物]
(步骤1)制备3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯
将实施例1(步骤5)中制备的3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸乙酯(1.65g，4.0mmol)溶解在甲醇(160ml）中并向其中加入对甲苯磺酸(228mg，1.2mmol)。将混合物在70℃反应1小时，随后用盐水洗涤。将有机层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(产率75.3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.43(s，5H)，7.27-6.77(m，7H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.73(t，J＝7.1Hz，2H)，2.03(p，J＝6.5Hz，2H).
(步骤2)制备3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸酯
将三溴化硼(tribromoborone)-二甲硫络合物(1.94ml，9.03mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷(15ml)中，并向其中加入溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)中的3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯(1.2g，3.0mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时然后冷却到室温。加入重碳酸钠后，将得到的溶液用6N盐酸溶液酸化到pH 2.0，随后用盐水洗涤。将有机层用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7～5∶5)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(产率75.3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.69-6.82(m，13H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H)，2.14(p，J＝6.5Hz，2H)；
EI-MS m/z(相对强度)：381(M-3，6.92)，148(7.91)，117(6.47)，64(7.69)，44(100).
(步骤3)制备3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸环己酰胺
将3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸酯(200mg，0.52mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在10℃向其中加入三乙胺(240μl，1.72mmol)和环己胺(59μl，0.52mmol)。随后，加入双(2-氧-3-唑烷基)氯化膦(137mg，0.52mmol)后，将反应混合物在室温搅拌约20分钟，然后在10℃额外搅拌1小时。向其中加入水来完成反应后，用4N盐酸将pH调至1～1.5。将混合物用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将萃取物经无水磺酸盐硫酸盐干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～2∶8)纯化产生的剩余物来得到红色固体状的标题化合物(产率59.8％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.68-6.80(m，13H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(m，1H)，2.81(t，J＝7.1Hz，2H)，2.11(p，J＝6.5Hz，2H)，1.80-1.20(m，10H)；
EI-MS m/z(相对强度)：467(M+，4.81)，382(14.64)，248(53.46)，164(13.54)，90(100).
(步骤4)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺[表1的39号化合物](反应图解(I))
将3-苯基-6-(3-苯丙氧基)-1-氧-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(50mg，0.11mmol)溶解在乙醇和N-甲基羟胺·盐酸(27mg，0.33mmol)中，并向其中加入2，6-卢剔啶(38μl，0.33mmol)。将混合物在70℃反应3天。反应完成后，将乙醇浓缩一半，将有机层用乙酸乙酯/饱和氯化钠萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到红色固体状的1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯丙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己酰胺(13.1mg，产率24％)。
实施例9：制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺[表1的99号化合物]
(步骤1)制备乙酸2-异丙基氨基甲酰基-1-氧-3-苯基-1H-茚-5-基酯
将苯基氧硒基氯(5.4g，28.2mmol)溶解在二氯甲烷(CH2Cl，100ml)中。将混合物用冰水冷却，并向其中滴加吡啶(2.45g，31mmol)然后搅拌约20分钟，同时保持温度。向其中滴加溶解在二氯甲烷(150ml)中的乙酸2-异丙基氨基甲酰基-1-氧-3-苯基茚-5-基酯(9.0g，25.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物冷却到0℃之前向其中加入2N盐酸。加入过量30％的过氧化氢(H2O2)和重碳酸钠之后，将分离的有机层用二氯甲烷萃取并浓缩。将产生的固体剩余物溶解在过量的乙酸乙酯(300ml)中，并用稀释的盐酸洗涤。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并将产生的剩余物在乙酸乙酯中重结晶来得到黄色固体状的标题化合物(7.6g，产率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.48(m，6H)，7.08(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，4.16(m，1H)，2.27(s，3H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)
质谱m/e(相对强度)：349(M+，3)，291(3)，249(6)，163(8)，58(48)，43(100).
(步骤2)制备5-羟基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
将乙酸2-异丙基氨基甲酰基-1-氧-3-苯基-1H-茚-5-基酯(6.26g，17.9mmol)溶解在乙醇(200ml)中。向其中加入N-甲基羟胺盐酸盐(4.52g，53.7mmol)和2，6-卢剔啶(5.75g，53.7mmol)，在压力反应器中75℃搅拌混合物40小时。减压除去乙醇，用乙酸乙酯萃取得到的剩余物。用稀释的盐酸溶液洗涤之后，将有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到标题化合物(3.1g，产率51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.43(m，5H)，6.72-6.69(m，2H)，4.01(s，3H)，3.89(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H).
(步骤3)制备1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
将5-羟基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺(3.77g，11.2mmol)溶解在四氢呋喃∶苯(300ml∶100ml)中。随后，向其中加入2-(2-吡啶基)乙醇(1.93g，15.7mmol)和三苯膦(4.13g，15.57mmol)。向混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(3.14g，15.7mmol)然后在室温搅拌2小时，此时将温度调至0℃。将混合物用盐水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到黄色固体状的标题化合物(3.36g，产率68％)。
顺和反异构体之间的转化
实施例10：1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(表1的33号化合物)转化为顺式异构体
(10-1)碱性反应
将50mg的1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯溶解在四氢呋喃∶甲醇(10ml∶10ml)中，并向其中加入3当量的氢氧化锂。在室温下反应2天后，将浓缩的混合物用饱和氯化钠洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化产生的剩余物来得到1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯(产率10％)。
(10-2)光化学反应
将50mg的1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯溶解在乙醇(30ml)中，并向其中加入过量的氯化锂，然后接受250nm的UV照射。反应12小时后，通过HPLC分析溶液来确定产生了25％的1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯。
制剂实施例1：糖浆的制备
使用表2中显示的成分制备包含实施例2中化合物的盐酸盐的糖浆，通过将1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐、糖精和糖溶解在温水中，冷却，向其中加入其它成分至体积为100ml来制备。
表2
  成分   含量
  1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐   2g
  糖精   0.8g
  糖   25.4g
  甘油   8.0g
  调味剂   0.04g
  乙醇   4.0g
  山梨酸   0.4g
  蒸馏水   定量
制剂实施例2：片剂的制备
使用表3中显示的成分制备包含实施例2中化合物的盐酸盐的片剂，通过将1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐与乳糖、马铃薯淀粉和胶体二氧化硅混合，并向其中加入10％明胶溶液来制备。随后将混合物压碎、通过14筛孔筛选并干燥。最后向其中加入剩余的成分并进行压片。
表3
  成分   含量
  1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐   250g
  乳糖   175.9g
  马铃薯淀粉   180g
  胶体二氧化硅   32g
  10％明胶溶液   25g
  马铃薯淀粉   160g
  滑石   50g
  硬脂酸镁   5g
制剂实施例3：注射液体的制备
将1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐、氯化钠和抗坏血酸以表4中显示的量溶解在蒸馏水中并灭菌。
表4
  成分   含量
  1-(甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐   1g
  氯化钠   0.6g
  抗坏血酸   0.1g
  蒸馏水   定量
测试实施例1：PPARγ活化作用试验
如下检查PPARγ活化作用的活性。
载体与人类PPARγ基因的配体结合区域和酵母GAL-4基因的DNA结合位点融合，同时在NIH/3T3细胞中转染荧光素酶报道子载体。将细胞培养24小时。将包含所述细胞的溶液以2×104细胞/孔的浓度放置在96孔板上。随后，向其中加入本发明的各个测试化合物或没有测试化合物的对照组。培养24小时后，细胞溶解。随后测量生成物的荧光素酶活性，测试化合物的活化作用活性以EC50(观察到最大活化作用50％的浓度)表达，来计算测试化合物和对比化合物罗格列酮相对于PPARγ的活化作用强度。结果显示在表5中。根据J.Med.Chem.1994，37，3997中描述的方法来制备具有式(XX)的罗格列酮。
表5
  表1中化合物的编号   EC50(nM)
  8   25
  9   40
  10   200
  11   40
  13   150
  15   150
  25   50
  33   15
  34   70
  36   28
  38   170
  39   45
  41   12
  42   80
  43   80
  45   15
  48   10
  50   200
  68   10
  73   110
  75   95
  77   170
  78   15
  79   20
  80   100
  81   45
  94   80
  罗格列酮   320
如表5所示，本发明的化合物显示了高于对比化合物罗格列酮的PPARγ活化作用活性。
测试实施例2：降低血液葡萄糖水平的效力
检查本发明的化合物降低血液葡萄糖水平的效力，使用ob/ob小鼠(雄性，8-9周龄)，表现出高血糖和高胰岛素血症迹象的2型糖尿病模型动物，在韩国化学研究所(Korea Research Institute of Chemical Technology)的内部设施中饲养。
将实施例8中制备的1-羟基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，3-二苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯的盐酸盐悬浮在盐水/0.2％Tween 80中。将得到的溶液以50mg/kg的剂量对小鼠腹膜内给药，每天一次共5天，或以100mg/kg的剂量对小鼠口服给药，每天两次共14天。选择1、3和5天腹膜内给药，5、10和14天口服给药，来收集测量血液葡萄糖水平的血液样品。表6中显示了本发明的化合物相对于对照(不存在所述化合物的盐水-0.2％Tween 80)的抑制程度。在完成14天的口服给药时，将小鼠禁食16小时进行OFTT(口服葡萄糖耐受性试验)来确定由口服给药诱导的胰岛素灵敏度的改变。以2g/kg的剂量对小鼠口服施用葡萄糖后，在0、15、30、60和120分钟处收集血液样品来测量血液葡萄糖水平。计算120分钟期间血液葡萄糖总量的改变来评估通过化合物处理增强葡萄糖清除率的程度。结果显示在表6中，相对于未处理的组，以通过化合物处理的血液葡萄糖的总量的抑制％表示。
表6
  类别   抑制％
  腹膜内给药(50mg/kg/天)   32.0
  口服给药(100mg/kg/天)   23.7
  口服葡萄糖耐受性试验(血液葡萄糖)   10.2
此外，选择接受10-11周高脂肪膳食(60％脂肪)和显示高血糖症和胰岛素抗性的C57/BL6J小鼠(雄性，4周龄)如上所述进行同样的实验(口服给药14天，但每天一次)。如上所述测量血液葡萄糖和胰岛素水平的抑制程度。结果显示在表7中。为了测试由服用化合物可能引起的不利的副作用，测量各个小鼠的重量、心脏重量和肝脏重量。还通过使用市售的试剂盒计算GPT和GOT值。结果在表8中列出。
表7
  类别   抑制率(％)
  血液葡萄糖浓度   30.0
  血液胰岛素浓度   44.6
  口服葡萄糖耐受性试验   23.8(葡萄糖)/56.2(胰岛素)
表8
  重量(g)   心重(g)   肝重(g)   GPT /GOT(karmen)
  标准(高脂肪膳食)   38±2.8   0.142±0.006   1.56±0.13   91±32/67±17
  本发明的化合物   35±1.1   0.123±0.007   1.06±0.17   29±3.2/39±7.8
  罗格列酮   39±1.6   0.140±0.009   1.56±0.18   85±12/70±8.2
如表6、7和8中所示，本发明的化合物具有优异的降低血液葡萄糖和胰岛素水平的效力，当口服或腹膜内给药时没有副作用，例如体重增加、肝中毒或心脏中毒。
本发明是相对于上述具体实施方案来描述的，应该认识到，本领域的技术人员可以进行各种改进和改变，这些改进和改变也落在所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (13)

1.式(I)的茚衍生物或其药学可接受的盐：
其中，
R1是C1-6烷基、C1-6烯基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个苯基所取代的；
R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc、
Figure A2005800111810002C2
或苯基；
R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或萘基、苯基、 或
Figure A2005800111810002C5
其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、苯氧基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；和
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或R5和R6一起形成OCH2O；
其中Ra是H、或C1-6烷基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个卤素所取代的；
Rb和Rc各自独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rd是O、S或NRa；
Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、
Figure A2005800111810003C1
或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、CF3和COORa的取代基所取代的；
Rf是OCH2CH2Rg或
Rg是苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的取代基所取代的；和
m是1-5的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基，其是未被取代的或由苯基所取代的；R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc或苯基；R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或苯基、 或
Figure A2005800111810003C4
其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；R4和R7是H；R5和R6各自独立地是OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或一起形成OCH2O；Ra是H或C1-6烷基；Rd是O或NCH3；Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、
Figure A2005800111810003C5
Figure A2005800111810003C6
或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、OH、甲氧基、CF3和COORa的取代基所取代的；Rf是OCH2CH2Rg或
Figure A2005800111810003C7
和Rg是苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是CH3；R2是H、CN、CO2Ra或CONRbRc；R3是C1-6烷基或苯基、
Figure A2005800111810003C8
或 其是未被取代的或由一个或多个卤素或C1-6烷基所取代的；和R5和R6各自独立地是O(CH2)mRe或CH2Rf，或一起形成OCH2O。
4.权利要求1的化合物，其选自：
1)6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基1H-茚-2-羧酸乙酯
2)1-(反式-异丙基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
3)1-(反式-苯甲基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
4)1-(反式-乙基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
5)6-甲氧基-1-(反式-苯基丙基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
6)6-甲氧基-1-(反式-(2-甲基丁烯基亚氨基)-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
7)1-(反式-异丁基亚氨基-N-氧)-6-甲氧基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
8)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
9)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
10)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-乙氧苯基氧-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
11)3-呋喃-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
12)6-羟基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
13)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
14)3-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1-苯基-3H-茚-5-酚
15)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(5-苯基戊氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
16)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(5-苯基戊氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
17)6-[2-(4-氯苯氧基)乙酰氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
18)6-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
19)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(萘-2-基甲氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
20)甲基-[3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)茚-1-基亚基]氨基-N-氧化物
21)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-[2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙氧基]-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
22)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
23)6-[2-(4-羟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
24)6-(2-金刚烷-1-基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
25)6-(2-环己基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
26)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙苯氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
27)6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
28)6-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
29)6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
30)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-[2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基]-1H-茚-2-羧酸乙酯
31)6-(4-甲氧羰基苯甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
32)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酰胺
33)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
34)6-[2-(环己基甲基氨基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
35)3-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
36)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
37)(2，3-二苯基茚-1-基亚基)-甲胺-N-氧化物
38)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
39)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸环己基酰胺
40)[1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-基]吗啉-4-基-甲酮
41)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环己基酰胺
42)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
43)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-苯乙氧基甲基-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
44)(6-甲氧基-3-苯基茚-1-基亚基)甲基胺-N-氧化物
45)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
46)6-(2-溴乙氧)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
47)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸叔丁酯
48)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲基二氧-1-氧代-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
49)4-[2-异丙基氨基甲酰基-3-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1-苯基-3H-茚-5-基-氧基甲基]苯甲酸甲酯
50)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
51)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸环丙基酰胺
52)3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
53)(6-甲氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-基)乙酸乙酯
54)(6-甲氧基-1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-基)乙酸乙酯
55)5-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
56)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-对-甲苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
57)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-噻吩-2-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
58)3-(4-氯苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
59)3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
60)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-间-甲苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
61)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-(4-苯氧基苯基)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
62)3-苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
63)甲基-[6-(3-苯基丙氧基)-3-吡啶-2-基-茚-1-基亚基]-胺-N-氧化物
64)3-呋喃-2-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
65)3-乙基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
66)3-甲基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
67)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
68)3-环丙基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
69)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸乙酯
70)3-苯并-[b]-噻吩-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
71)3-(1H-咪唑-4-基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
72)3-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
73)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-羧酸酰胺
74)6-(4-苯甲基吗啉-2-基甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
75)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-1H-茚-2-腈
76)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5，6-亚甲基二氧-1-氧代-3-苯基-1H-苯基-2-羧酸异丙基酰胺
77)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-吗啉-4-基甲基-3-苯基--1H-茚-2-羧酸乙酯
78)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
79)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
80)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
81)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
82)甲基-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基茚-1-基亚基]胺-N-氧化物
83)5，6-双-甲磺酰氧基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
84)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丁酯
85)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯
86)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸甲酯
87)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸丙酯
88)3-(4-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
89)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
90)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(吡啶-2-基氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
91)6-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸乙酯
92)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-噻吩-3-基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
93)3-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
94)3-苯并-[b]-噻吩-3-基-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
95)3-(4-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
96)3-(1-乙基丙基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
97)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
98)3-(2，6-二甲基苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸乙酯
99)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-5-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
100)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
101)1-(顺式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-苯基-1H-茚-2-羧酸异丙酯
102)3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
103)6-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-3-(3-氟苯基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸异丙基酰胺
104)3-(4-氰苯基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-1H-茚-2-羧酸乙酯
105)1-(反式-甲基亚氨基-N-氧)-3-苯基-6-(2-吡啶-2-基乙氧基)-1H-茚-2-羧酸异丙酯。
5.制备权利要求1的茚衍生物的方法，其包括的步骤有使式(II)的二氢茚酮化合物与R1NHOH或NH2OH进行缩合反应获得式(III)化合物，和使式(III)化合物与R1X反应：
Figure A2005800111810009C1
其中，
X是卤素；
R1是C1-6烷基、C1-6烯基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个苯基所取代的；
R2是H、CN、CO2Ra、CH2CO2Ra、CONRbRc、
Figure A2005800111810009C2
或苯基；
R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、或萘基、苯基、 或
Figure A2005800111810010C2
其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、苯氧基、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基所取代的；和
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、OSO2CH3、O(CH2)mRe、CH2Rf、OCOCH2ORg、OCH2CH2ORg或OCH2CH＝CHRg，或R5和R6一起形成OCH2O；
其中Ra是H、或C1-6烷基或C3-6环烷基，其是未被取代的或由一个或多个卤素所取代的；
Rb和Rc各自独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
Rd是O、S或NRa；
Re是H、卤素、C3-6环烷基、萘基、 或苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2、ORa、CF3和COORa的取代基所取代；
Rf是OCH2CH2Rg或
Rg是苯基，其是未被取代的或由一个或多个选自卤素、CN、NH2、NO2和ORa的取代基所取代的；和
m是1-5的整数。
6.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
1)使式(V)和(VI)化合物反应获得式(VII)化合物；
2)使式(VII)化合物环化获得式(VIII)化合物；和
3)使式(VIII)化合物氧化；
Figure A2005800111810011C1
其中，
R2-R7的含意与权利要求5中的定义相同，以及Z是卤素或激活的离去基团。
7.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
1)使式(IX)和(X)化合物反应获得式(XI)化合物；
2)使式(XI)化合物环化获得式(XII)化合物；和
3)使式(XII)化合物氧化；
Figure A2005800111810011C2
Figure A2005800111810012C1
其中，
R2-R7的含意与权利要求5中的定义相同。
8.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物通过包括以下步骤的方法制备：
1)使式(IX)和(XIII)化合物反应获得式(XIV)化合物；和
2)使式(XIV)化合物环化；
其中，
R2-R7的含意与权利要求5中的定义相同。
9.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物通过包括以下步骤的方法制备：
1)使式(XV)化合物溴化获得式(XVI)化合物；和
2)使式(XVI)化合物在金属催化剂存在下进行碳-碳偶联反应，或使用亲核试剂进行取代反应；
Figure A2005800111810013C1
其中，
R3-R7的含意与权利要求5中的定义相同。
10.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物通过包括以下步骤的方法制备：
1)使式(XVII)化合物溴化获得式(XVIII)化合物；和
2)使式(XVIII)化合物在金属催化剂存在下进行碳-碳偶联反应，或使用亲核试剂进行取代反应；
其中，
R2和R4-R7的含意与权利要求5中的定义相同。
11.权利要求5的方法，其中式(II)的二氢茚酮化合物通过使式(XIX)化合物进行酰化反应、卤化反应，随后使用亲核试剂进行取代反应，或在金属催化剂存在下进行碳-碳偶联反应来制备，
Figure A2005800111810014C1
其中，
R2和R3的含意与权利要求5中的定义相同，Y是羟基、硫羟基、氨基C1-6烷基或卤素，以及n是0-5的整数。
12.用于调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)活性的药物组合物，其包含权利要求1中定义的治疗有效量的化合物或盐作为活性成分以及药学可接受的载体。
13.权利要求12的组合物，其被用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、动脉硬化、高脂血症、高胰岛素症、高血压、骨质疏松症、肝硬化、哮喘和癌。
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