FR2913019A1

FR2913019A1 - Composes heterocycliques comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire

Info

Publication number: FR2913019A1
Application number: FR0753485A
Authority: FR
Inventors: Fabrice Balavoine; Alexandre Batch; Catherine Rolland
Original assignee: Cerep SA
Current assignee: Cerep SA
Priority date: 2007-02-23
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2008-08-29
Also published as: WO2008107321A1

Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (1) : ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A représente un groupement alkyle ou cycloalkyle; un aryl(C1-C6)alkyle, un aryle, un hétéroaryle ou un hétérocyclique, X représente un atome d'azote, un groupement CR<5> pour lequel R<5> représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylaminoalkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminoalkyle, un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement alkoxy(C1-C6)alkyle ou un groupement carbonylaminoalkyle ; Y représente un groupement CH2, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement sulfoxyde, un groupement sulfonyle, un groupement CO ou un groupement NR<6> pour lequel R<6> représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ; B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; et D représente un atome de carbone ou un atome d'azote ; leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les renfermant, ainsi que leur utilisation comme agents anti-néoplasiques et/ou inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques, leur

procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les renfermant, ainsi que leur utilisation en tant qu'agents anti-néoplasiques et/ou en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. La découverte de nouveaux traitements demeure donc un défi majeur pour la santé publique. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, l'utilisation des traitements chimiques actuellement disponibles provoque bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. De plus, certains types de cancers évoluent au cours du traitement jusqu'à devenir résistants. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie. Le terme néoplasie désigne une prolifération cellulaire anormale, dérégulée et désorganisée. L'accumulation de cellules néoplasiques constitue une masse, le néoplasme -ou tumeur-, qui peut être bénin ou malin. Un cancer désigne plus spécifiquement un processus de croissance malin. Une métastase est la croissance d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint. Les composés de la présente invention sont considérés comme agents antinéoplasiques car ils possèdent la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.

L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : /--\ /R1 OùBùN D \ R2 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • A représente: • un groupement alkyle ou un groupement cycloalkyle ; • un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, cyano, aryle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6)haloalkoxy , NR3R4, NR3COR4 ou CONR3R4, pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, ou (C1-C6)alkoxy, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique ; • X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement N-(C1- C6)alkylaminoalkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminoalkyle, un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement alkoxy(C1-C6)alkyle ou un groupement carbonylaminoalkyle ; • Y représente un groupement CH2, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement sulfoxyde, un groupement sulfonyle, un groupement CO ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement hétérocyclo(C1-C6)alkyle, un groupement N-(C1- C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement guanidino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou un groupement G, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique ; où G est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 (II) pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2)ä ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, amino, N-(C1- C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocyclo(C1- C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)acylamino(C,- C6)alkyle, (C,-C6)alkoxy(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkylsulfonyl(C,-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C,-C6)alkylphosphono(CI-C6)alkyle ou aminocarbonyle(C1- C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; Tous les radicaux (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C,-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocyclo(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, amino, N-(C,-C6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)acylamino(C,-C6)alkyle, aminocarbonyl(C1- C6)alkyle, (C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C6)alkoxy, (C,-C6)alkoxy(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkylsulfonyl(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkylphosphono(CI-C6)alkyle, guanidino(C1-C6)alkyle définis ci-dessus pour R', R2, R7 et R8, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, (C,-C6)alkyle, alkoxy, alkylthio, nitro, oxo, acétyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CI-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocyclo(C,-C6)alkyle, aryle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino, N,N-(C,-C6)dialkylamino, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,-C6)alkylcarbonyle, N - (C, -C6)alkylaminocarbonyl(C, -C6)alkyle, N,N-(C, -C6)dialkylamino(C, -C6)alkylcarbonyle, hydroxy(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et thérapeutiquement acceptables, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique et acétique.

L'objet de la présente invention s'étend également aux solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques des composés de formule (I), y compris des sous-familles ou composés préférés cités ci-après, ainsi qu'à leurs pro-drogues. Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante : Le terme alkyle désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme (C1-C6)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, etc. Quand le terme alkyl est utilisé comme préfixe en association avec un second groupement, comme dans arylalkyle , hydroxyalkyle , cycloalkylalkyle , le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme hydroxy(C1-C6)alkyle désigne groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme aryl(C1-C6)alkyle désigne en particulier le radical benzyl, 4-chloro-benzyl, phényléthyl, etc. Le terme cycloalkyle désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé ou non. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexene, indane, indène. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme alcényle désigne un radical monovalent hydrocarboné insaturé, linéaire ou ramifié, comportant une doucle liaison, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alcényles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alcényles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole C , l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alcényle. Par exemple, le terme (C1-C6)alcényle désigne un radical alcényle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement, éthényle, allyle, 1-propényle, 2-butényle, etc.

Le terme aryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme hétéroaryle désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que notamment l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d < hétéroaryle monocyclique on peut notamment citer le groupe pyridyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, etc. A titre d'exemple d < hétéroaryle bicyclique on peut notamment citer le groupe benzofuranyl, benzothienyl, etc. A titre d'exemple d < hétéroaryle tricyclique on peut notamment citer le groupe dibenzofuranyl, etc.

Le terme hétérocyclique désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi-ou poly-cycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, pyrrolidinone, morpholine, phtalane, phtalide, thiazolidinedione, sulfolane, benzo[1,3]dioxolane, benzo[1,4]dioxane, [2,3]dihydrobenzofurane, quinazolinone, benzothiadiazinone, 1 -methyl-pip eridin-4-yl, 1-methyl-piperidin-4-ylmethyl etc... Le terme hétérocyclo(C1-C6)alkyle désigne un radical hétérocyclique comme défini ci-dessus relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 25 atomes de carbone. Le terme alkoxy désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus et relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe alkoxyalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, 30 éthoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. Par (C1-C6)alkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme (C1-C6)alkoxy(Ci- C3)alkyle désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule. Le terme thioalkoxy désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux thioalkoxy, les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc. Les termes N-alkylamino et N,N-dialkylamino désignent respectivement un et deux groupements alkyle tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par N-(C1-C4)alkylamino , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'azote. Les termes N-alkylaminocarbonyl et N,N-dialkylaminocarbonyl désignent respectivement des groupements N-alkylamino et N,N-dialkylamino tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (-C(0)-). Par N-(C1-C4)alkylaminocarbonyl , on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste la molécule par un groupement carbonyle. Le terme aminocarbonyle désigne un groupement amino (-NH2) relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. Par aminocarbonyle(C1-C6)alkyle , on entend un radical aminocarbonyle relié au reste la molécule par un groupement alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme N-acylamino désigne un groupement acyle (-COCH3) relié au reste de la molécule par un atome d'azote. Par N-acylamino(C1-C6)alkyle , on entend un radical N-acylamino relié au reste la molécule par un groupement alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme alkylène désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (C2-C6)alkylène , on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme haloalkyle désigne un radical alkyle comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkyle , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkyle , on peut notamment citer le radical trifluorométhyl. Le terme haloalkoxy désigne un radical alkoxy comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par (C1-C6)haloalkoxy , on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédaire d'une liaison ûO- (éther). A titre d'exemple de groupement (C1-C6)haloalkoxy , on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3).

Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique, suivant une méthode connue en soi. Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates. Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé chimiquement soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), et/ou un composé de formule (I) sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolysés dans l'organisme, peuvent constituer des pro-drogues de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale. Au sens de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister sous les différentes formes d'isomères géométriques et/ou d'isomères optiques. Cela comprend les formes tautomères obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule, les isomères trans ou cis et/ou, s'il existe un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les énantiomères ou diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques (comme la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée) connues de l'homme du métier. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci-avant.

Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et ; • R2 représente un doublet d'électrons ; • G est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 (II) • L représente un radical CO ou un radical (CH2)ä ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R' et R8 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkylalkoxy, amine, N-(C1-C6)alkylamine, N,N-di(C1-C6)alkylamine, hétérocyclique, hétérocyclo(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)acylamino(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylsufonyl(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylphosphono(C1-C6)alkyle ou aminocarbonyle(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitués, où la substitution éventuelle de R7 et R8, ou du radical formé par R7 et R8, est telle que définie précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de 20 composés de formule (I), ainsi que leur sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; • D représente un atome d'azote ; 25 • RI représente un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-di(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycloalkyle, chacun éventuellement substitué ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; où la substitution éventuelle de R' est telle que définie précédemment.

Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y un atome de soufre, un groupement sulfoxyde ou un groupement sulfonyle ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I) , ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y un groupement NR6 ; • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement alkylcarbonyle ou un groupement arylsulfonyle ; • B représente un groupement n- pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CR5 ; • R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement N,N-di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, un groupement carbonylaminoalkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylaminocarbonylalkyle, un groupement N,N-di(C1-C6)alkylaminocarbonylalkyle, un groupement carboxylique COOH ou un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un groupement NR6 ; • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un groupement CH2 ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un groupement CO ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une 25 famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente: - Un groupement cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle ; - Un groupement aryle, de préférence un phényle ou naphtalényle ; 30 - Un groupement hétéroaryle, de préférence un pyridinyle, benzofuranyle, thiophényle, benzothiophényle ou furanyle ou dibenzofuranyle ; ou - Un groupement hétérocyclique, de préférence un 3-benzo[1,3]dioxolyle ou un dihydrobenzo[1,4]dioxinyle ; chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi : • un atome d'halogène, de préférence un chlore, un fluor ou un brome ; • un radical (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ; • un hydroxy ; • un hydroxy (C1-C6)alkyle, de préférence un hydroxyméthyle ; • un (C1-C6)alkoxy, de préférence un méthoxy, un éthoxy ou un propoxy ; • un groupement (C1-C6)thioalkoxy, de préférence un méthylsulfanyle ; • un (C1-C6)alkylesulfonyle, de préférence un méthane sulfonyle ou un éthanesulfonyle ; • un cyan ; • un aryle, de préférence un phényle ; • un (C1-C6)haloalkyle, de préférence un trifluorométhyle ; • un (C1-C6)haloalkoxy, de préférence un trifluorométhoxy ; ou • NR3R4, NR3COR4, ou CONR3R4 pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1- C6)alkyle, de préférence un méthyle, un (C1-C6)alkoxy, de préférence un isopropoxy, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un pyrro lidinyle ; • X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy (C1-C6)alkyle, de préférence un hydroxyméthyle, ou un groupement N-(C 1-C6)alkylcarbonylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un acétylméthylaminométhyle ou un groupement N(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un méthylaminométhyle ou un méthylaminoéthyle; • Y représente un atome de carbone, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement sulfonyle, un groupement CO ou un groupement NR6 pour lequel R6représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, de préférence un méthyle ou un groupement (C1ùC6)alkylcarbonyle, de préférence un acétyle ; • B représente un groupement (C2ùC6)alkylène ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote • RI représente: - un groupement aryle, de préférence un phényle ; - un groupement hétérocycle, de préférence un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pipéridinylméthyle ou un 2H-tétrazol-5-yléthyle ; - un groupement N,N-di(C1ùC6)alkylamino (C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylamino éthyle ou un diméthylaminopropyle ; ou - un groupement guanidino(C1ùC6)alkyle, de préférence un guanidinoéthyle ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle, par un carboxylate d'alkyle, de préférence ùCOOC(CH3)3 ou par un alkoxy de préférence un méthoxy; - ou un groupement G et ; • R2 représente un doublet d'électrons ;

- Lorsque D est un atome de carbone • RI représente: - un atome d'hydrogène ; - un radical cyan ; - un groupement hydroxy ; ou - un groupement (C1ùC6)alkylcarbonyle, de préférence un éthanone ; et • R2 représente: - un groupement aryle, de préférence phényle ; - un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; - un groupement hétérocycle, de préférence pipérazidinyle ; 30 - un groupement amino ; un groupement Nù(C1ùC6)alkylamino, de préférence un méthylamino ; ou - un groupement N,Nùdi(C1ùC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle, par un atome d'halogène, de préférence un chlore, ou par un groupement di(C1ùC6)alkylaminocarbonyle, de préférence un N,N-diméthylacétamide ; ou • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférrence un indanyle, un indanyle, un 1,1-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-X6-benzo[1,2,4]thiadiazin-3-yle, un 1,3-dihydro-isobenzofuranyle, un 3H-isobenzofuranone ou un 3,4-dihydro-lH-quinoxalin-2-one ; où G est présenté par la formule (II) suivante : R8 (II) pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2)ä ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8, identiques ou différents, représentant : - un atome d'hydrogène ; - un groupement (C1ùC6)alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un éthylpropyle, un isobutyle, ou un diméthylbutyle ou un nsecbutyle; - un groupement (C1ùC6)alcényle, de préférence un allyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle, de préférence un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle(CiùC6)alkyle, de préférence un cyclopropylméthyle, un cycloheéxylméthyle ou un cyclohexényléthyle ; 16 - un groupement hydroxy ; - un groupement (C1ûC6)alkoxy, de préference un méthoxy ; - un groupement amino ; - un groupement N,Nûdi(C1ûC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ; - un groupement hétérocyclique, de préférence un 1,1-dioxo-tétrahydro-1X6-thiophèn-3-yle, un indanyle, un pipéridinyle ou un azétidinyle ; - un groupement hétérocyclo (C1ûC6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle, un 2-oxopyrrolidinylethyle, un pyrrolidinylméthyle, un morpholinyléthyle, un 2,4-dioxo-thiazolidin-3-yle, un pipéridinyléthyle, ou un pipéridinylpropyle ou un pipérazinylpropyle; - un groupement aryle(C1-C6)alkyle, de préférence un phényléthyle ; - un groupement hétéroaryl(C1ûC6)alkyle, de préférence un thiophényléthyle, un furanylméthyle, un pyridinyléthyle, un imidazolylpropyle, un pyrrolyléthyle, un pyrazolylpropyle, un imidazolyléthyle ou un 3-hydroxy-lH-pyrazol-4-ylpropyle ; - un groupement N,N-(C1ûC6)dialkylamino(C1ûC6)alkyle, de préférence un diméthylaminoéthyle, un diméthylaminométhyléthyle, un diméthylaminopropyle, un diméthylaminodiméthylpropyle, un diméthylaminométhylbutyle, un diéthylaminopropyle, un diéthylaminioéthyle, un diisopropylaminoéthyle ou un diméthylaminoéthyle ; - un groupement N-(C1ûC6)alkylamino(C1ûC6)alkyle, de préférence un isopropylaminopropyle ; 25 - un groupement N-(C1ûC6)acylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un acéthylaminoéthyle ; - un groupement (C1ûC6)alkoxy(C1ûC6)alkyle, de préférence un méthoxypropyle ou un méthoxyéthyle ; - un groupement (C1ûC6)alkylsulfonyl(C1ûC6)alkyle, de préférence un 30 méthanesulfonyléthyle ; - un groupement halo(C1ûC6)alkyle, de préférence un fluoroéthyle ; 10 15 20 - un groupement (C1ùC6)alkylphosphono (C1ùC6)alkyle, de préférence un butyl-diéthylester d'acide phosphonique ; ou - un groupement aminocarbonyle(C1ùC6)alkyle, de préférence un propionamide ; chacun éventuellement substitué par un groupe alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, par un hydroxy ou par un sulfamoyle ; ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un groupement pipérazinyle, un oxopyrrolidinyle, un groupement pipéridinyle ou un groupementou un pyrrolidinyle, chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle ou un groupement di(C1 ù C6)alkylamino, de préférence un diméthylamino.

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de 15 composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • A représente: - Un groupement aryle, de préférence un phényle ou naphtalényle ; ou - Un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, thiophényle, 20 benzothiophényle ou dibenzofuranyle ; chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi : • un atome d'halogène, de préférence un chlore, un fluor ou un brome ; • un (C1-C6)alkoxy, de préférence un méthoxy ; 25 • un cyano ; • un aryle, de préférence un phényle ; • un (C1-C6)haloalkyle, de préférence un trifluorométhyle ; ou • un (C1-C6)haloalkoxy, de préférence un trifluorométhoxy ; • X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un 30 atome d'hydrogène, un groupement N-(CiùC6)alkylcarbonylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un acétylméthylaminométhyle ou un groupement N-(C1ùC6)alkylamino(CiùC6)alkyle, de préférence un méthylaminométhyle; 10 15 20 25 30 Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un groupement alkyle, de préférence un méthyle; ^ B représente un groupement (C4ùC6)alkylène ; et ^ D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote • RI représente: - un groupement hétérocycle, de préférence un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pipéridinylméthyle ; ou - un groupement N,N-di(C1ùC6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylamino éthyle ou un diméthylaminopropyle ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle ; - ou un groupement G et • R2 représente un doublet d'électrons ;

- Lorsque D est un atome de carbone • RI représente: - un atome d'hydrogène ; ou - un groupement hydroxy ; et • R2 représente: - un groupement aryle, de préférence phényle ; ou - un groupement hétérocycle, de préférence un pipérazinyle ; - un groupement N,Nùdi(C1ùC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un atome d'halogène, de préférence un chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; ou • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférrence un 3H-isobenzofuranone ou un 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one ; où G est présenté par la formule (II) suivante : R8 (II) pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2)n ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R' et R8, identiques ou différents, représentant : - un atome d'hydrogène ; - un groupement (C1ùC6)alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un isobutyle ou un diméthylbutyle ; - un groupement (C1ùC6)alcényle, de préférence un allyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle, de préférence un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle(C1ùC6)alkyle, de préférence un cyclopropylméthyle ou un cyclohexylméthyle ; - un groupement hétérocyclique, de préférence un 1,1-dioxo-tétrahydro-1X6-thiophèn-3-yle, ou un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo (C1ùC6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle, un 2-oxopyrrolidinylméthyle, un morpho linyléthyle, un pipéridinyléthyle, ou un pipéridinylpropyle ou un pipérazinylpropyle; - un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un phényléthyle ; - un groupement hétéroaryl(C1ùC6)alkyle, de préférence un thiophényléthyle, un furanylméthyle, un pyridinyléthyle, un imidazolylpropyle, un pyrazolylpropyle ou un imidazolyléthyle ; - un groupement N,N-(C1ùC6)dialkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylaminoéthyle, un diméthylaminométhyléthyle, un 25 diméthylaminopropyle, un diméthylaminodiméthylpropyle, un diéthylaminopropyle, un diéthylamino éthyle, un diisopropylaminoéthyle ou un diméthylaminoéthyle ; - un groupement N-(C1ùC6) alkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un isopropylaminopropyle ; 20 - un groupement (C1ùC6)alkoxy(C1ùC6)alkyle, de préférence un méthoxypropyle ; ou - un groupement (C1ùC6)alkylphosphono(CiùC6)alkyle, de préférence un butyl-diéthylester d'acide phosphonique ; chacun éventuellement substitué par un groupe alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou par un sulfamoyle ;

Une autre sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 10 dans laquelle: • A représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un atome d'halogène, de préférence par un chlore ; • X représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué par un hydrogène (= CHù) ; 15 • Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; • B représente un groupement -(CH2)-4, ù(CH2)ù5 ou ù(CH2)ù6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : - Lorsque D est un atome d'azote : 20 • RI représente : - Un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un groupement pipéridinylméthyle ; - Un groupement N,N-di(C1ùC6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un groupement diméthylaminopropyle ; 25 chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; ou - Un groupement G ; et • R2 représente un doublet d'électrons ;

30 - Lorsque D est un atome de carbone : • RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy • R2 représente un groupement hétérocyclique, de préférence un groupement pipérazinyle ou un groupement aryle, de préférence un phényle, chacun substitué ou non, de préférence substitué par un alkyle, de préférence par un méthyle, ou par un atome d'halogène, de préférence le chlore ; où G est représenté par la formule générale (II) suivante : R8 (II) pour laquelle • L représente un radical CO ; et • R7 et R8, identiques ou différents, représentent : - Un atome d'hydrogène ; - Un groupement (C1ùC6)alkyle, de préférence un méthyle ou un isopropyle ; - Un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle ; - Un groupement hétéroaryle(C1ùC6)alkyle, de préférence un imidazolylpropyle ; - Un groupement N,N-(C1ùC6)dialkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence 20 un diméthylaminométhyléthyle, un diméthylaminoéthyle ou un diméthylaminopropyle ; ou - Un groupement (C1ùC6)alkylphosphono (C1ùC6) alkyle, de préférence un butyl-ester diéthylique d'acide phosphonique.

25 Des composés particulièrement préférés au sens de l'invention sont notamment les composés nommés ci-dessous ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates. • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{4-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-butyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{6-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N,N- dimethyl acetamide • 1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-4(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazine • 1-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -4-methylpiperazine • 1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-4(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazine • 4-(4-Chloro-phenyl)-1-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperidin-4-o1 • 3,3'-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperidin-4-yl)-3H-isobenzofuran-1-one • (1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -dimethyl- amine • 3,3-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -3,4-dihydro-1 H-quinoxalin-2-one • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)- N,N-dimethyl-acetamide • [2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)- ethyl]-dimethyl-amine • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-{4-[5-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-l-yl}-N- isopropyl-acetamide • 2-(4- {5 -[3 -(3 ,4-Dichloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(3 ,4-Difluoro -phenyl)b enzo furan-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)- N-isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}- piperazin-1-yl)-acetamide • 2-{4-[5-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-l-yl}-N- isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2- {4- [5 -(3-naphthalen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-1- yl} -acetamide • 2- {4- [5 -(3-Dibenzofuran-4-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl} -N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(2 ,4-Difluoro -phenyl)-b enzo furan-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5 -(3-naphthalen-1-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-1- yl}acetamide • 2-(4- {5- [3 -(2 ,5 -Dichloro -phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropylacetamide • 2-(4- {5- [3 -(5-Bromo -thiophen-2-yl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-{4-[5-([2,3'] Bibenzofuranyl-6'-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl}-N-isopropyl- acetamide • N-Isopropyl-2- {4- [5 -(3-thiophen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl}-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(2 ,4-Dichloro -phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- 3 0 isopropyl-acetamide • 2-{4-[5-(3-Biphenyl-4-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl} -N-isopropylacetamide • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-methoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-acetamide • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-acetamide • 2-(4- {5 -[3 -(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Fluoro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N- isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5-(3-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl} -acetamide • 2-(4- {5- [3-(4-Cyano -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-1H-indol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-N-diméthyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-dimethylamino-propyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3-(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5[3-(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 -imidazol- 1 - yl-propyl) - ac etamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-[2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethyl]-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • {4-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-acetylamino]-butyl}-phosphonic acid diethyl ester • 2-(4- { 5- [3-(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(4- 3 0 methyl-piperazin- 1 -yl) -propyl]-acetamide • 2-(4- {5- [3-(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-pyridin-3 -yl- ethyl)acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo hexyl- ac etamide • 2-(4- {5[3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lop entyl- acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(1,3 -dimethyl-butyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-dimethylamino-2,2-dimethyl-propyl)-acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(1, 1 - 1 0 dioxo-tetrahydro-1X6-thiophen-3-yl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(5 - methyl- furan-2-ylmethyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-diethylamino-propyl)-acetamide 15 • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-pyrro lidin- 1 -yl- ethyl) - ac etamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl) -b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl) -N- [2 -( 1 -methyl-pyrro lidin-2-yl) - ethyl] -acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- 20 diethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isobutyl- acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(2- o xo -pyrrolidin- 1 -yl) -prop yl] - acetamide 25 • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-diisopropylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- 3 0 morpholin-4-yl-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- p ip eridin- 1 -yl- ethyl) - acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo hexylmethyl- acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo butyl- acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 - p yrazol- 1-yl-propyl) - ac etamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lopropylmethyl- ac etamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-( 1 - 1 0 methyl-piperidin-4-yl)-acetamide • 2-(4- {5- [3-(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- ethylacetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 -methoxy-propyl)- acetamide 15 • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-thiophen-2-yl- ethyl)- ac etamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 - 20 isopropylamino-propyl)-acetamide • 2-(4- { 5[3-(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(2-methyl-pip eridin- 1 -yl) -propyl]- acetamide • N-Allyl-2-(4-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-acetamide 25 • [2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -ethyl]-dimethyl-amine • [3-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -propyl]-dimethyl-amine • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- 3 0 méthyl-N-isopropyl-acetamide • 2-(4- { 5- [3-(4-Chloro -phenyl)-b enzo [d]isoxazol-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-méthyl-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-2-methylaminomethyl-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}- piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide • 2-(4-{5-[2-(Acetylamino-methyl)-3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}- piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide • N'-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)- éthyl] -N,N-diméthyl-éthane-1, 2-diamine. La présente invention concerne également les différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas 1 à 9 et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. Dans tous les schémas présentés ci-dessous, les groupements A, X, Y, B, D, L, R', R2, R5 et R6 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Le groupement Gp représente un groupement protecteur tel que les groupements tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl ou tertbutyldiméthylsilyl. Les groupements R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Les groupements Z' et Z2 représentent un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate. Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale.

De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des 25 composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique en présence d'une base, les composés de formules (III) et (IV) : X ùY

/\ ,R1 OùBùZl HN D\R2 (III) (IV) dans lesquelles A, X, Y, B, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z, est un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.

Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique, les composés de formules (V) et (VI) : X 1ùY /\ ,R1 Z~ BùN D'R2 dans lesquelles A, X, Y, B, D, R' et R2 sont tels que définis précédemment, et Z, est un groupement hydroxyl ou un groupement nucléophuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.

Les composés de formule (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants.

Le schéma 1 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = CH et Y = O, S ou NR6. Les groupements A, B, D, R', R2 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)1. Un dérivé halogénométhylcétone (BrCH2COA ou C1CH2COA) convenablement choisi peut être ajouté dans un solvant organique, tel que l'acétone ou l'éthanol, à un dérivé anisole de formule générale Al substitué en position méta par une fonction YH (avec YH = OH, SH ou NHR6), en présence d'une base organique (comme la triethylamine) ou une base inorganique (comme K2CO3, NaHCO3), pour conduire au dérivé B1 (Cruz M. et al., Tetrahedron 2005, 42, 10061-10072 ; Jinaraj V. K. et al. Indian J. Chem. Sect. B 1983, 22, 9, 841-845 ; Black D. et al. Tetrahedron 2001, 57, 11, 2203-2212). OH La cyclisation du substrat de formule générale B1 conduisant au produit de formule générale Cl, peut être réalisée en milieu acide comme l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique ou encore l'acide trifluoroacétique (Marugan J. J. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4, 926934 ; Black D. et al. Aust. J. Chem. 1994, 47, 9, 1741- 1750 ; Black D. et al. Tetrahedron 1999, 55, 15, 4803-4814). Cette cyclisation peut être aussi réalisée en milieu basique tel que l'hydroxyde de sodium ou encore l'hydroxide de potassium (Garazd M. M. et al Russ. J. Bioorg. Chem. 2004, 30, 3, 291-300 ; Wulff H. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 23, 4542-4549). La désméthylation de l'intermédiaire Cl conduisant au dérivé hydroxylé D1 peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du tribromure de bore dans le dichlorométhane (Santini C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 7, 1277-1280), de l'hydrochlorure de pyridinium (Zoubir B. et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 2, 509-514), de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (Laschober R. et al. Synthesis 1990, 5, 387-388) ou encore du trichlorure d'aluminium dans le toluène ou le dichlorométhane en présence ou non de dérivé mercaptan (Kitagawa M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 9, 2400-2407). L'introduction d'une chaîne alkyle sur le dérivé D1 peut être réalisée suivant différentes conditions expérimentales. A titre d'exemple, elle peut être réalisée au reflux d'un solvant organique (tel que l'acétonitrile) en présence d'un dérivé alkyle comportant au moins à l'une des ses extrémités un groupement nucléophuge (tel qu'un halogénure) et en présence d'une base (telle que le K2CO3) pour conduire au dérivé E1 (Watanabe T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1, 53-68 ; Massa S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5, 803-809). Le groupement nucléophuge Z' du dérivé El soit directement en place dans le cas par exemple d'un halogénure ou soit obtenu par transformation d'un groupement non nucléophuge tel qu'un hydroxyle en groupement nucléophuge tel qu'un triflate, pourra alors être déplacé par addition d'une amine cyclique conduisant au produit de formule générale (I)1. Ainsi, dans le cas de la présence d'un atome d'halogène comme groupement nucléophuge Z', la substitution nucléophile par une amine pourra être réalisée dans un solvant organique (tel que l'acétonitrile), en présence d'une base (telle que le K2CO3) au reflux du solvant (Kamal A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 10, 2621-2624).

Une voie de synthèse alternative peut être réalisée par désméthylation du dérivé B1 en produit hydroxylé Fl suivant des conditions expérimentales précédemment décrites. L'introduction d'une chaîne alkyle est réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Gl. Une aminecyclique est alors introduite par déplacement d'un groupement nucléophuge conduisant au composé Hl. Ce dernier pourra être alors cyclisé comme vu précédemment conduisant au produit de formule LUI. Il est à noter que l'intermédiaire Fl et Gl pourront être transformés en produits cyclisés correspondants D1 et E1 suivant les conditions de cyclisation précédemment décrites. Par ailleurs, le composé Hl pourra être obtenu par addition de la chaîne alkyle aminée à l'intermédiaire Fl. Enfin, l'intermédiaire de synthèse Hl pourra être obtenu à partir d'un dérivé phénolique J1 substitué en position méta par une fonction protégée Y-GP (O-GP, S-GP, NR6-GP). L'introduction d'une chaîne alkyle pourra conduire à l'intermédiaire Kl dont la fonction nucléophuge pourra être déplacée par une amine cyclique conduisant à l'intermédiaire L1. Une déprotection du groupement Y-GP en groupement YH, utilisant des conditions connues de l'homme du métier selon la nature du groupement protecteur GP, conduit au dérivé M1, Ce dernier pourra être substitué par addition d'un dérivé chlorométhylcétone convenablement choisi pour conduire à l'intermédiaire Hl. Schéma 1 GP,Y YH J1 MI Y=O,NR, S A, B,D, R1, R2 tels que définis dans la formule 1 GP = Groupe protecteur Z1 = Groupe partant OH FI G1 N N Ay^y O I OMe OMe YH OMe OH N Al B1 CI Dl E1 Le schéma 2 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = CR5 et Y = O, S. Les groupements A, B, D, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Le groupement R5 représente un groupement N-(C,-C6)alkylaminométhyl ou N,N-di(C,-C6)alkylaminométhyl. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)2.

Une formylation de type Vielsmeier-Haack est réalisée a partir du dérivé Cl conduisant à l'intermédiaire A2 (Averbeck D. et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1983, 18, 1, 15-21 ; Rodriguez J. G. et al. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 5, 1281-1288 ; Webert J-M. et al. J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 49-53). Alternativement, le composé A2 peut être obtenu par l'action d'une base forte (tel que le n-BuLi ou le LDA) et de la DMF (Matsunaga N. et al. Bioorg. Med Chem. 2004, 12, 9, 2251-2274 ; Kuethe J. T. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1, 29-32). Le compose A2 pourra être ensuite transformé en composé D2 via la formation des composés B2 et C2 suivant les conditions expérimentales précédemment décrites dans le schéma 1. Les composés A2, B2, C2 et D2 pourront subir une réaction d'amination réductrice conduisant respectivement aux composés aminés E2, F2, G2 et (Moll A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 6, 1671-1680 ; Duffy J. L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 19, 3323-3329). Le composé E2 pourra être transformé en composé via la formation des composés F2 et G2 suivant les conditions expérimentales précédemment décrites dans le schéma 1. Cl OMe Schéma 2 Y=O,Nou S A, B,D, R1, R2 tels que définis dans la formule 1 Z1 = groupe partant R, R' = Hou un groupement (C1 -C6)alkyl OMe OH OH NRR' E2 NRR' F2 NRR' G2 Le schéma 3 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = N et Y = O. Les groupements A, B, D, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)3. Une acylation de type Friedel et Crafts est réalisée à partir du 1,3-diméthoxybenzéne (i) et d'un dérivé chlorure d'acide (ACOC1) convenablement choisi. La réaction catalysée par un acide de Lewis (comme le A1C13, le FeC13 ou le ZnC12) est réalisée dans un solvant organique (comme le toluène ou le nitrobenzene) (Pearson et al., Synthesis 1972, 533-542). Le composé B3 obtenu est alors cyclisé par addition d'un dérivé hydroxylamine conduisant au produit de cyclisation C3 (Fieser J.

Am. Chem. Soc. 1933, 4977-4981 ; Borsche et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1939, 540, 83-96). La libération de la fonction hydroxyle de ce dernier, suivant les méthodes de désmethylation sus mentionnées, conduit au composé D3. Cependant, il sera préféré, pour des raisons de rendements globaux, une voie alternative consistant à préalablement desméthyler le composé B3 conduisant ainsi à l'intermédiaire F3 suivant les conditions expérimentales précédemment décrites dans le schéma 1. L'addition d'un dérivé hydroxylamine conduit soit directement au produit cyclisé D3 (Seki T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1l, 2061-2069 ; Hamed A. A. et al. Pol. J. Chem. 1985, 59, 10-12, 1161-1166 ; Vandana P. et al. J. Chem. Res. Synop. 2004, 11, 717-721), soit indirectement via la formation préalable de l'oxime intermédiaire G3 (Takahashi K. et al. Chem. Pharm. Bull. 1963, 11, 473-478 ; Steffan R. J. et al. J. Med. Chem. 2004, 26, 6435-6438). L'introduction d'une chaîne alkylée au composé D3, comme vu précédemment dans la description du schéma 1, conduit au dérivé E3 qui après déplacement du groupement nucléophuge par une amine cyclique, conduit au produit de formule générale M. Le composé B3 peut aussi être obtenu à partir du chlorure d'acide 113, par exemple par une réaction de Friedel et Crafts avec un composé aromatique approprié (Gabbut C. D. et al. Tetrahedron 2005, 61, 2, 463-472). Ce même composé B3 peut encore être obtenu à partir du chlorure d'acide H3, par une réaction de couplage avec un organométallique (tel qu'un organomagnésien ou un organozincique) catalysée par un métal de transition (tel que le cuivre, le palladium , le nickel, le fer) (Cahiez G. et al. Org. Lett. 2004, 24, 4395-4398 ; Yus M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3833-3841 ; Scheiper B. et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 11, 3943-3949 ; Malanga C. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 50, 9185-9188). Schéma 3 O OH A F3 OH OH G3i A, B,D, Rt, R2 tels que définis dans la formule I Zt = Groupe partant X = holegen, Znhalogen O OMe B3 C3 D3 E3 OMe A-H OMe A CI OMe A3 A OMe NùO A jl O ~OMe CI' ~ l OMe H3 Le schéma 4 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = N et Y = O, NR6. Les groupements A, B, D, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Le groupement R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)4. Une acylation de type Friedel et Crafts est réalisée à partir du 3-fluoroanisole A4 et d'un dérivé chlorure d'acide (ACOC1) convenablement choisi comme vu précédemment dans le schéma 3. Le composé B4 obtenu est alors cyclisé par addition d'un dérivé hydroxylamine ou encore d'un dérivé hydrazine conduisant au produit de cyclisation D4 via la formation du dérivé oxime ou hydrazone C4, isolé ou non (Zhang D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 24, 6011-6016 ; Steffan R. J. et al. J. Med. Chem. 2004, 26, 6435-6438). Suivant les conditions précédemment décrites dans le schéma 1, la libération de la fonction hydroxyle de l'intermédiaire D4 conduit au dérivé E4. L'introduction d'une chaîne alkylée conduit au dérivé F4 qui après déplacement du groupement nucléophuge par une amine cyclique, fournit le produit de formule générale

Alternativement, le composé B4 peut être desméthylé conduisant à l'intermédiaire G4. L'introduction d'une chaîne alkylée conduit au dérivé H4 qui après déplacement du groupement nucléophuge par une amine cyclique, donne le dérivé J4.

Les composés G4 et J4 peuvent être cyclisés par addition d'un dérivé hydroxylamine ou encore d'un dérivé hydrazine conduisant respectivement aux produits de cyclisation E4 et via la forme non cyclisé intermédiaire qui peut être isolée ou non. Alternativement, le composé B4 peut aussi être obtenu à partir du chlorure d'acide K4 comme vu précédemment dans le schéma 3.

Schéma 4 Y = O, NR6 A, B,D, R1, R2 tels que définis dans la formule 1 R6 = Hou un groupement (C1-C6)alkyle Z1 = Groupe partant Cl OiNle A-X K4 D4 1 A E4 OMe M B4 C4 Le schéma 5 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = CH et Y = O, S, 502, CH2, NR6. Les groupements A, B, D, R', R2 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)5.

Une déprotection de la fonction OH de dérivés anisole bicyclique A5 convenablement choisis peut être réalisée pour conduire à l'intermédiaire de formule générale B5 comme vu précédemment dans le schéma 1 (pour Y = NR6 : Lawson M. et al. Heterocycl. Commun. 2003, 9, 2, 149-152 ; pour Y = S : Ji Q. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 11, 2891-2893). L'introduction d'une chaîne alkylée conduit au dérivé C5 qui après déplacement du groupement nucléophuge Z' par une amine cyclique, fournit le composé F5. Ce dernier mis en réaction avec un dérivé magnésien convenablement choisi conduit au produit de formule générale 0)5 (Greifenstein L. G. et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5124-5132). Le produit de formule générale 0)5 peut aussi être synthétisé à partir du dérivé D5 de manière indirecte via la formation préalable du dérivé sulfonate E5 suivie par une réaction de couplage de type Suzuki catalysée par un métal de transition (tel que le palladium) avec un dérivé boronique convenablement choisi (Morice C. et al. Syn. Lett. 2002, 3, 501-503). Alternativement, le substrat de départ A5 peut être transformé -soit directement en composé 115 par action d'un dérivé magnésien convenablement choisi, -soit indirectement via la formation préalable de l'intermédiaire sulfonate G5 puis par une réaction de couplage de type Suzuki catalysée par un métal de transition (tel que le palladium) avec un dérivé boronique convenablement choisi. Le groupement hydroxyle de ce dernier peut être libéré pour conduire au composé J5 comme vu précédemment dans le schéma 1. L'introduction d'une chaîne alkylée, conduisant au dérivé K5, suivi du déplacement du groupement nucléophuge par une amine cyclique, conduira au produit 0)5 suivant les conditions précédemment décrites dans le schéma 1. Schéma 5 Y = O, CH2, NR6, S, S02 F5 -R1 A, B,D, R1, R2 tels que définis dans la formule I R2 Z1 = Groupe partant Z2 = Groupe partant G5 Le schéma 6 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = CH et Y = NR6. Les groupements A, B, D, R', R2 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)6.

Une acylation de type Friedel et Crafts est réalisée à partir du m-anisidine A6 et du chloroacétonitrile (Sugasawa T. et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 578). Le produit de condensation B6 obtenu peut être cyclisé en milieu basique (K2CO3) puis substitué au niveau de l'atome d'azote par un groupement tel qu'un radical alkyle ou acyle conduisant au dérivé 1H-dihydroindole C6 (Lawson M. A. et al. Heterocycl. Commun. 2003, 9, 2, 149-152). L'intermédiaire C6 peut alors être successivement déméthylé, alkylé, et substitué par une amine comme vu précédemment dans le schéma 1 pour conduire respectivement aux dérivés D6, E6 et F6. La formation du dérivé sulfonate de vinyle peut être ensuite réalisée conduisant à l'intermédiaire G6 (Conway S. C. et al. Heterocycles 1990, 30, 1, 627-633 ; Malapel-Andrieu B. et al. Tetrahedron 1998, 54, 27, 11079-11094). Le composé G6 peut subir une réaction de couplage de type Suzuki catalysée par un métal de transition (tel que le palladium) avec un dérivé boronique convenablement choisi conduisant au produit de formule générale M. Par ailleurs, le groupement R6 labile (acétyle) présent dans les composés de la sous famille M6 peut éventuellement être déplacé en présence d'une base organique ou minérale pour conduire aux composés de la sous famille N6. La position NH indolique du composé N6 pourra subir une réaction d'alkylation par action d'une base (tel que le NaH) et d'un electrophile (tel qu'un halogénure d'alkyle) pour conduire aux composés de la sous famille 06 (Stjernloef P. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 12, 2202-2216). Alternativement, le dérivé 1H-dihydroindole C6 peut être transformé en dérivé sulfonate de vinyle 116. Ce dernier peut alors être engagé dans une réaction de couplage de type Suzuki catalysé par un métal de transition (tel que le palladium), comme vu précédemment, conduisant au dérivé J6. L'intermédiaire J6 peut alors être successivement déméthylé, alkylé, et substitué par une amine comme vu précédemment pour conduire respectivement aux dérivés K6, L6 et M.

Schéma 6 OMe B6 A6 Y = NR6 A, B,D, R1, R2 tels que définis dans la formule 1 Z1 = Groupe partant Z2 = Groupe partant OMe OMe H6 J6 NR, O Il '- p-R1 R2 D-R1 R2 OMe K6 D6 OH E6 Ac M6 H ~ù N6 Me ~ù 06 Le schéma 7 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X = CH et Y = CO. Les groupements A, B, D, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)7.

Schéma 7 A, B,D, RI, R2 tels que définis dans la formule I ZI = Groupe partant OTBDMS OTBDMS B7 G7 O-B-Zi OH F7 E7 r OH OMe A7 La désméthylation de la fonction OH du dérivé 6-methoxy-1-indanone A7 peut être réalisée comme vu précédemment dans le schéma 1 pour conduire à l'intermédiaire de formule générale B7. La protection de la fonction hydroxyle par un groupement tertbutyldimethylsilyl peut être réalisée en présence d'une base (tel que l'imidazole) dans un solvant organique (tel que la DMF, le CH2C12) pour conduire au dérivé C7 (Trost B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 43, 13155-13164). La formation du dérivé bromure de vinyle D7 est réalisée suivant les conditions décrites dans la littérature (Cossy J. et al. Syn. Lett. 2003, 10, 1515-1517). Ce composé D7 peut être engagé dans une réaction de couplage de type Suzuki catalysée par un métal de transition (tel que le palladium) avec un dérivé boronique convenablement choisi pour conduire à la formation de l'intermédiaire E7. Les conditions réactionnelles précédentes peuvent conduire directement au produit déprotégé F7 comme vu précédemment dans la littérature (Mewshaw R. E. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 12, 3953-3979). Cependant, si l'intermédiaire E7 devait être obtenu, le déplacement du groupement protecteur silane aurait pu être réalisé suivant les conditions classiques de déprotection à savoir par l'action d'ion fluorure (Grese T. A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 8, 1272-1283), en milieu acide (H2SO4 ; Nakajima R. O. et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 6, 684-687) ou encore en milieu basique (K2CO3 ; Kim S. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3, 411-414). Comme vu précédemment dans le schéma 1, l'introduction d'une chaîne alkylée suivi par une substitution nucléophile par une amine cyclique conduit respectivement aux 5 composés G7 et 17. Le schéma 8 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N et L = CO. Les groupements A, B, X, Y, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de 10 composés de formule générale (I)8. Schéma 8 A, B, X, Y, RI, R2, R9, RIO tels que définis dans la formule I L = CO GP = Groupement protecteur ZI = groupe partant R = H ou un radical (CI-C6)alkyl

XùY a OR XùY O-B'Z' A8 O-B N^ O N-R1 R2 E8 C8 D8 Le dérivé M peut conduire aux dérivés B8, C8, D8, et E8 par déplacement du groupement nucléophuge par la pipérazine correspondante commerciale ou 15 préalablement synthétisée selon la méthode précédemment décrite dans le schéma 1. Alternativement le composé B8 peut être transformé en dérivé C8 par déplacement du groupement protecteur. L'alkylation du dérivé pipérazine C8 conduit au composé D8 avec un dérivé halogénoacétate (Ohtaka H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 12, 4825-4833), et au composé E8 avec un dérivé chloroacétamide (Tahtaoui C. et al. J.

Med. Chem. 2004, 47, 17, 4300-4315 ; Zhao H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,

12, 21, 3105-3110). Le composé D8 peut aussi être transformé en composé E8 par transformation de la fonction carboxylate en fonction amide correspondante.

Le schéma 9 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N et L = (CH2),i. Les groupements A, B, X, Y, R' et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). n représente un nombre entier compris entre 1 et 3. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)9.

Schéma 9 A, B, X,Y, RI, R2 et n tels que définis dans la formule Z1 = Groupe partant a a R1 n=1 N R2 XùY L'intermédiaire C8 vu précédemment dans le schéma 8, peut aussi être alkylé avec divers dérivés halogénoalkyles. Lorsque les dérivés halogénoalkyles sont substitués par des amines ils peuvent conduire directement aux produits de formule générale M. Lorsque les dérivés halogénoalkyles sont substitués par un groupement partant Z1, ils peuvent conduire aux intermédiaires de type A9 qui à leur tour sont transformés en produits de formule générale Ll)l selon la méthode précédemment décrite dans le schéma 1. Certains produits de type Ll)l (pour lesquels la valeur de n est égale à 1) peuvent aussi être obtenus par réduction, par l'action d'un agent réducteur tel que le LiAlH4, de la fonction amide de l'intermédiaire E8 vu précédemment dans le schéma 8 en fonction amine.

Les composés selon l'invention possèdent de manière inattendue la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses. Ils possèdent généralement une CI50, c'est-à-dire la concentration de composé à laquelle 50 % de la prolifération cellulaire est inhibée, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 10 M, avantageusement inférieure ou égale à 1 M et très avantageusement inférieure ou égale à 0.1 M. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques). Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus à titre de médicaments.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'invention, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une 25 maladie néoplasique, telle que le cancer. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention 30 essentiellement la capacité pour un composé de tuer sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité.

La présente invention concerne donc une méthode pour tuer des cellules tumorales comprenant la mise en contact desdites cellules avec les composés selon l'invention. Dans le contexte de la présente invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements. Ledit cancer ou ladite métastase peuvent être issus d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc.

Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.

Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs, bien que la voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés, soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra-artérielle. Pour la voie orale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, des capsules ou préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Pour la voie injectable, les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLES

Abréviations ACN = acétonitrile APTS = acide para-toluène sulfonique BBr3 = tribromure de brome Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl Boc = tert-butyloxycarbonyl CDC13 = Chloroforme deutérié CDI = 1, 1 ' -carbonyldiimidazo le DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCM = dichlorométhane DMAP = N-diméthylaminopyridine DME = Diméthyléther DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde Éq. = équivalent Et = éthyl Et2O = diéthyléther ou éther éthylique 5 EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol HC1 = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate H2SO4 = acide sulfurique 10 K2CO3 = carbonate de potassium KI = Iodure de potassium KOH = hydroxyde de potassium LDA = diisopropylamidure de lithium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium 15 Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium 20 NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaC1= chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium NaH = hydrure de sodium NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium 25 NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4C1 = chlorure d'ammonium Ph = phényl Ph3P = triphénylphosphine TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane 5 Rdt = rendement L = litre(s) mL = millilitre(s) = micro litre(s) mM = millimolaire 10 M = micromolaire nM = nanomolaire mmol = millimole(s) mol = micromole(s) g = gramme(s) 15 mg = milligramme(s) g = microgramme(s) TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression 20 LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire PM = poids moléculaire 25 RMN = Résonance Magnétique Nucléaire

Matériels et méthodes 1. Procédures utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil ShimadzuSCL10A et une 5 colonne Uptisphère UP50DB-5m C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = 10 eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Les spectres RMN 1H ont été obtenus sur un spectromètre à onde pulsée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (8) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence 15 utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, 8 = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif.

20 Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.

25 Méthode A : Méthode générale d'introduction du brin espaceur B où B représente un groupement (C2-C6)alkylène Dans un ballon est mis en solution le dérivé hydroxy approprié dans l'acétonitrile. Le dérivé dibromoalkane (2 à 5 éq), par exemple le 1,5 dibromopentane, et du K2CO3 (2 à 3 eq.) sont additionnés. L'ensemble est porté au reflux du solvant 30 pendant une durée de 3 à 5h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est concentrée à sec par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

Méthode B : Méthode générale d'introduction d'un dérivé de formule générale (IV) Dans un ballon sont mis en suspension le dérivé halogéné approprié, le dérivé de formule générale (IV) (1 à 3 éq.) et du K2CO3 (2 à 5 éq.) dans un solvant organique (acétonitrile, méthyléthylcétone). Du KI (0 à 1.3 éq.) peut être éventuellement additionné au milieu réactionnel. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant une durée de 5 à 20h (jusqu'à 96h pour les dérivés chlorés). Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans un solvant organique (acétate d'éthyle ou dichlorométhane), lavé successivement à l'eau, par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est concentrée à sec par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

II. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale CX choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-5 M, 2,5.10-5 M, 1,3.10-5 M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-' M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester.

Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 L d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 44,g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 L d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] [Lum. (éch. Contrôle Cx) -Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 p L de milieu de culture cellulaire (RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 44,g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi-logarithmiques.

III. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-30 MB231 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10.2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L- Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10-4 M, 5.10-s M, 2,5.10-s M, 1,3.10-s M, 6,3.10-6 M, 3,1.10-6 M, 1,6.10-6 M et 7,8.10-7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution d'une solution de DMSO (100 %) avec même le milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 p L d'une suspension de cellules MDA-MB231 à la concentration de 1.25 104 cellules/ml dans un milieu E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 pL d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-G1oTM fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France). Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : [Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)] % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Lum. (éch. Contrôle CX) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 L de milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 g/ml de Gentamycine) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi-logarithmiques.

IV. Procédure pour déterminer un pourcentage d'inhibition ou une CI50 sur des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) stimulées à la PHA La prolifération des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) est mesurée grâce à l'incorporation d'une base marquée (thymidine tritiée) au niveau de l'ADN des cellules nouvellement formées. Dans des plaques de 96 puits à fonds ronds stériles (NUNC 163320), 160 L d'une suspension de cellules PBMC à la concentration de 312 500 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 avec Hepes et Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10% FCS inactivé (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotiques (Pénicilline ù Streptomycine ; GIBCO BRL 15070-063) sont déposés dans chaque puits soit 50000 cellules par puits. 20 L d'un échantillon à la concentration 10 fois CX sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 30 minutes d'incubation à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), 20 L de PHA à 20 g/mL sont ajoutés. Les plaques sont incubés à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) pendant 66 heures puis sont ajoutés 20 L d'un mélange de [3H] thymidine à 50 Ci/ml et de thymidine froide à 200 M dans le milieu de culture. L'incubation des plaques à 37 C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) est poursuivie pendant 6 heures puis les échantillons sont transférés et filtrés au travers d'une plaque multiscreen filtrante (Millipore ù MADV N65 (0.65 m durapore)). Les filtres sont rincés 3 fois à l'aide de 200 L de PBS puis transférés dans des fioles contenant 4 mL de liquide scintillant Formula 989. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur LS 1701 (LS series, Beckman) Pour chaque concentration finale CX du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (C')) est obtenu en appliquant la formule suivante : % Inh.(Cx) = 100 x [ 1 - [Rad. Composé (Cx) ] [Rad. Contrôle] dans laquelle • Rad. Composé (C') = moyenne des mesures de radioactivité des trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale C. • Rad. Contrôle = moyenne des mesures d'absorbance des huit puits contrôle (absence de composé) La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel Hill (Application RCI, DPM, LS1701)) à partir de courbes semi-logarithmiques.

V. Procédure pour déterminer l'effet antitumoral in vivo des produits testés Induction tumorale Des cellules U937 viables dans un volume de 200 gl de milieu de culture RPMI sont injectées de manière sous cutanée dans le flanc droit d'une souris SCID. L'injection des cellules est réalisée 24 heures après l'irradiation complète du corps avec une source y (1,8 Gy, Co60, INRA BRETENIERE, Dijon, France).

Plan du traitement Le traitement est initié quand les tumeurs ont atteint un volume moyen d'environ 50 mm3. Les souris sont réparties au hasard dans des groupes de 10 souris de façon à ce que la moyenne du volume tumoral de chaque groupe ne soit pas différente statistiquement des autres groupes (analyse de la variance). Pour chaque dose de composé test, une quantité appropriée de produit est mis en 30 suspension dans du Tween-20 (Ref P7949, Sigma). Les suspensions sont ensuite diluées dans de l'eau de façon à atteindre la concentration désirée du compose test et une concentration finale de Tween-20 de 1% (v/v) Les souris reçoivent des injections intrapéritonéales (IP) répétées du véhicule (Tween-20 1% (v/v) ou du composé du test à la dose et conformément au plan de traitement chois (1 fois par jour ou 2 fois par jour pendant 30 jours). Pour les traitements par voie orale les produits et le véhicule sont administrés par gavage.

Détermination du volume tumoral La longueur et la largeur de la tumeur sont mesurées deux fois par semaine à 10 l'aide d'un pied à coulisse et le volume de la tumeur est estimé par la formule : volume tumoral = (largeur x longueur)/2.

Exemple Ex-1 : 2-(4-{5-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-15 isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-1 (1-(4-chlorophényl)-2-(3-méthoxyphénoxy)-éthanone) 41,4 g de carbonate de potassium (300 mmol., 2 éq.) sont additionnés à une solution de 3-méthoxyphénol (16,3 mL, 150 mmol.) dans de l'acétonitrile (450 mL). Après 1 h d'agitation au reflux du solvant, 35 g de 2-bromo-1-(4-chlorophenyl) éthanone (150 20 mmol., l éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 3 h. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. L'ensemble est repris à l'acétate d'éthyle (1 L) et lavé successivement par une solution aqueuse saturée de Na2CO3 (500 mL) puis une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est 25 séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange éther/pentane 1/10, trituré puis filtré conduisant à l'isolement de 32,8 g de composé Int-1 sous forme d'une poudre blanchâtre (Rdt : 79 % ; FM = C15H13C1O3 ; PM = 276.72 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 277,51 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : 7.95 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.18 (1H, 30 t), 6.45-6.55 (3H, m), 5.19 (2H, s), 3.78 (3H, s)). Etape 2 : préparation de Int-2 (3-(4-chlorophényl)-6-méthoxybenzofurane Dans un tricol de 2 L, équipé d'une agitation mécanique, 150 g d'acide polyphosphorique (1,53 mol, 35 éq) sont chauffés à 80 C. 12 g de 1-(4-chlorophényl)-2-(3-méthoxyphénoxy)-éthanone Int-1 (43,4 mmol., 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 2 h. Après refroidissement du milieu réactionnel à température ambiante, une solution aqueuse de Na2CO3 est ajoutée goutte à goutte jusqu'à l'obtention d'un pH d'une valeur de 8. L'ensemble est extrait à l'EtOAc (4 x 250 mL). Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgSO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. 10,2 g de composé Int-2 sont isolés (Rdt : 91% ; FM = C15H11C1O2 ; PM = 258.71 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 96 %, m/z = 259.38 [M+H]+ ; RMN'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 3.88 (3H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-3 (3-(4-chlorophényl)- benzofuran-6-ol) Dans un ballon de 500 mL, 10 g de 3-(4-chlorophényl)-6-méthoxybenzofurane Int-2 (38,6 mmol., 1 éq.) sont solubilisés dans 82,6 mL de d'acide acétique glacial. 40 mL d'acide bromhydrique à 47 %. sont additionnés. Le milieu réactionnel hétérogène est chauffé 4 h au reflux du solvant. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite, repris à l'eau (150 mL) et extrait à l'éther éthylique (200 mL). La phase organique est lavée successivement à l'eau (150 mL), par une solution aqueuse à 20 % de Na2CO3 (150 mL), puis à l'eau (150 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-3 est obtenu sous la forme d'une poudre verdâtre. (8 g, Rdt : 85 % ; FM = C14H9C1O2 ; PM = 244.68 ; RMN'H (CDC13) : 7.87 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.03 (1H, d), 6.86 (1H, dd)).

Etape 4 : préparation de Int-4 (6-(5-bromopentyloxy)-3-(4-chlorophényl)benzofurane) Le composé Int-4 est obtenu à partir des substrats Int-3 et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A. Le composé Int-4 est obtenu sous la forme d'un solide. (Rdt : 85% ; FM = C19H18BrC1O2 ; PM = 393.71 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 394.55 [M+H]+; RMN'H (DMSO-d6) : 8.31 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.58 (2H, t), 1.83-1.95 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.50-1.62 (2H, m)).

Etape 5 : préparation de Ex-1 (2-(4-{5- [3 -(4-chlorophényl)-b enzo furan-6-ylo xy]- pentyl} -pipérazin- 1 -yl-N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-1 est obtenu à partir des substrats Int-4 et de la N-isopropyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-1 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique. (2.38 g ; Rdt : 70% ; FM = C28H36C1N3O3 ; PM = 498.07 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 498,79 [M+H]+ ; RMN 'H (DMSO-d6) : 8.30 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.80-3.92 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.45(10H, M), 1.70-1.81 (2H, m), 1.37-1.52 (4H, m), 1.06 (6H, d)).

Exemple Ex-2 : 2-(4-{2-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-éthyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-5 (6-(2-Chloroéthoxy)-3-(4-chlorophényl)-benzofurane) Dans un ballon est mis en solution le dérivé Int-3 (200 mg, 0.8 mmol.) dans l'acétonitrile (30 mL). 10 mL de 1,2-dichloroéthane sont additionnés au milieu et l'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 24h. L'ensemble est refroidi jusqu'à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous presssion réduite. Le résidu obtenu est purifié sur par flash-chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane). Le produit Int-5 est obtenu sous forme d'un solide blanc (100 mg ; Rdt : 40% ; FM = C16H12C12O2 ; PM = 307.18 ; RMN 'H (CDC13) : 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6. 97 (1H, dd), 4.29 (2H, t), 3.86 (2H, t)).

Etape 2: préparation de Ex-2 (2-(4-{2-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-éthyl} -pipérazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-2 est obtenu à partir des substrats Int-5 et de la N-isopropyl-2-piperazin-1-yl-acetamide dans la méthyléthylcétone en présence de KI suivant la méthode B. Le composé Ex-2 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique (34 mg ; Rdt : 23% ; FM = C25H30C1N3O3 ; PM = 455.99 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100% % ; m/z = 454.57 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 4.17 (2H, t), 4.00-4.15 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.88 (2H, t), 2.52-2.72 (8H, M), 1.17 (6H, d)).

Exemple Ex-3 : 2-(4-{3-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-propyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-6 (6-(3-Bromo-propoxy)-3-(4-chlorophényl)benzofurane) Le composé Int-6 est obtenu à partir des substrats Int-3 et du 1,3-dibromopropane dans l'acétonitrile suivant la méthode A. Le composé Int-6 est obtenu sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 67% ; FM = C17H14BrC1O2 ; PM = 365.66 ; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 4.16 (2H, t), 3.64 (2H, t), 2.36 (2H, m))

Etape 2: préparation de Ex-3 (2-(4-{3-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]- propyl} pipérazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-3 est obtenu à partir des substrats Int-6 et de la N-isopropyl-2-piperazin- 1-yl-acetamide dans la méthyléthylcétone en présence de KI suivant la méthode B. Le composé Ex-3 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique (47 mg ; Rdt : 18% ; FM = C26H32C1N3O3 ; PM = 470.02 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 469.02 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.08 (3H, M), 2.98 (2H, s), 2.45-2.65 (10H, M), 2.01 (2H, m), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-4 : 2-(4-{4-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-butyl}-pipérazin-l-yl) -N-30 isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-7 (6-(4-bromo-butoxy)-3-(4-chlorophényl)-benzofurane) Le composé Int-7 est obtenu à partir des substrats Int-3 et du 1,4-dibromobutane dans l'acétonitrile suivant la méthode A. Le composé Int-7 est obtenu sous la forme d'un solide (220 mg ; Rdt : 74% ; FM = C18H16BrC1O2 ; PM = 379.68 ; RMN 'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 4.05 (2H, t), 3.50 (2H, t), 2.10 (2H, m), 1.98 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Ex-4 (2-(4-{4-[3-(4-chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-butyl} -pipérazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-4 est obtenu à partir des substrats Int-7 et de la N-isopropyl-2- piperazin-1-yl-acetamide dans la méthyléthylcétone en présence de KI suivant la méthode B. Le composé Ex-4 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique (88 mg ; Rdt : 30% ; FM = C27H34C1N3O3 ; PM = 484.04 ; L.C.M.S. (E.S.) :pureté = 100% % ; m/z = 483.3 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.06 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.08 (3H, M), 2.97 (2H, s), 2.40-2.65 (10H, M), 1.86 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.16 (6H, d)).

Exemple Ex-5 : 2-(4-{6-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopro pyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-8 (6-(6-bromo-hexyloxy)-3-(4-chlorophényl)benzofurane) Le composé Int-8 est obtenu à partir des substrats Int-3 et du 1,6-dibromohexane dans l'acétonitrile suivant la méthode A. Le composé Int-8 est obtenu sous la forme d'un solide (280 mg ; Rdt : 85% ; FM = C20H2OBrC1O2 ; PM = 407.74 ; RMN 'H (CDC13) : 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.01 (2H, t), 3.42 (2H, t), 1.80-2.00 (4H, M), 1.45-1.60 (4H, M)).

Etape 2 : préparation de Ex-5 2-(4-{6-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl} -piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide Le composé Ex-5 est obtenu à partir des substrats Int-8 et de la N-isopropyl-2- piperazin-1-yl-acetamide dans la méthyléthylcétone en présence de KI suivant la méthode B. Le composé Ex-5 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique (83 mg ; Rdt : 24% ; FM = C29H38C1N3O3 ; PM = 512.10 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 99.22 % ; m/z = 511.3 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.02 (3H, M), 2.97 (2H, s), 2.40-2.65 (8H, M), 2.37 (2H, t),1.84 (2H, m), 1.53 (4H, m), 1.40 (2H, m), 1.16 (6H, d)).

Exemples Ex-6 à Ex-23 Les composés Ex-6 à Ex-23 sont obtenus à partir des substrats Int-4 et des amines appropriées dans l'acétonitrile suivant la méthode B. L'addition de KI a été réalisée pour les composés Ex-10 à Ex-23. Ex. Amine utilisée Nom produit FM MW P~ ~~ e m/z IUPAC Ex- 6 N,N-Dimethyl-2 2-(4-{5-[3-(4- C27H34C13O3 484.04 99.98% 484.0 piperazin- 1 -yl Chlorophenyl) acetamide benzofuran 6 yloxy] pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl- acetamide Ex-7 1 (1-Methyl-piperidin- 1-{5-[3-(4-Chloro-C29H38C1N3O2 496.10 98.10% 495.3 4 1 i ine phenyl)-benzofuran-6- Y) p peraz yloxy]-pentyl}-4-(1methyl-piperidin-4-yl)- piperazine Ex-8 1-Methyl-4-piperidin-4 1-(1-{5-[3-(4-Chloro- C29H38C1N3O2 496.10 98.47% 495.3 1 i ine phenyl) benzofuran 6 Y -p peraz yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -4methyl-piperazine Ex-9 1 (1-Methyl-piperidin-1-{5-[3-(4-ChloroC30H40C1N3O2 510.13 98.31% 509.3 4-ylmethyl)-piperazine phenyl)-benzofuran-6- Y1oxy]-pentyl}-4-(1methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazine Ex-10 4-(4-Chloro-phenyl)4-(4-Chloro-phenyl)-1-C30H31C12NO3 524.49 100 % 524.56 piperidin 4 0l {543-(4-chloro-phenyl)benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperidin-4-ol Ex-11 1-(4-Methoxy-phenyl) 1-{5-[3-(4-Chloro- C H C1N O 505.06 505.06 piperazine plhoenyl) bnt 1 -44 6 30 33 z 3 100 % Y Y] p Y } ( methoxy-phenyl)- piperazine Ex-12 4,4' (indan 1 yl) 1-{5-[3-(4-Chloro-C32H34C1NO2 500.09 97.52% 500.64 pipéridine phenyl) benzofuran 6 hydrochloride yloxy]-pentyl}-4,4'- (indan-1-yl)-piperidine Ex-13 4,4'-(1H-inden-l-yl) 1-{5-[3-(4-Chloro- C32H32C1NO2 498.07 97.14% 498.62 piperidine phenyl)-benzofuran-6- hydrochloride yloxy]-pentyl} -4, 4' -(1H-inden-l-yl)- piperidine Ex-14 4,4'-(1,1-dioxo-1,2,3,4-1-{5-[3-(4-Chloro- C30H32C1N3O4S 566.12 100 % 566.56 tetrahydro- 1- 6-phenyl)-benzofuran-6- [benzo[1,2,4]thiadiazinyloxy]-pentyl } -4,4' -3-yl) piperidine (1,1-dioxo-1,2,33,4- tetrahydro 1 benzo[1,2,4]thiadiazin-3-yl) piperidine Ex-15 4 Cyano 4 phenyl 1-{5-[3-(4-Chloro- C31H31C1N2O2 499.06 100 % 499.06 piperidine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}-4-cyano- 4-phenyl- piperidine Ex-16 4,4'-(1,3-dihydro- 1-{5-[3-(4-Chloro-C31H32C1NO3 502.06 100 % 502.06 isobenzofuran-l-yl) phenyl)-benzofuran-6-piperidine yloxy]-pentyl } -4,4' (1,3 dihydro isobenzofuran-l-yl)-piperidine Ex-17 4-Benzyl-piperidine 4-Benzyl-1-{5-[3-(4- C31H34C1NO2 488.08 100 % 487.2 chloro phenyl) benzofuran-6-yloxy]- pentyl } -piperidine Ex-18 3,3 '-piperidin-4-yl-3H3,3'-(1-{5-[3-(4- C31H30C1NO4 516.04 100 % 515.2 isobenzofuran-1-one Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperidin-4yl)-3H-isobenzofuran- 1-one Ex-19 Dimethyl-piperidin-4(1-{5-[3-(4-Chloro- C26H33C1N2O2 441.02 96.633% 440.2 yl amine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl)- dimethyl-amine Ex20 3,3-piperidin-4-yl-3,4-3,3-(1-{5-[3-(4- C31H32C1N3O3 530.07 95.069% 529.2 dihydro- 1H-quinoxalin-Chloro-phenyl)- 2-one benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperidin-4- yl) - 3 ,4-dihydro- 1H- quinoxalin-2-one Ex-21 1-(4-Phenyl-piperidin-1-(1-{5-[3-(4-Chloro- C32H34C1NO3 516.09 100 % 516. 0 4 yl) ethanone phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}-4phenyl-piperidin-4-yl)- ethanone Ex-22 4-Phenyl-piperidin-4-ol 1-{5-[3-(4-Chloro- C30H32ciNO 3 490.05 96.044% 489.2 phenyl) -benzofuran6- yloxy]-pentyl} -4 phenyl-piperidin-4-ol Ex-23 4-(4-Chloro-phenyl) 4-(4-Chloro-phenyl)-1-C30H31C12NO2 508.49 98.97 507.2 piperidine {5 [3 (4 chloro phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperidine Exemple Ex-24 : 2-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperidin-4-ylamino)-N,N-dimethyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-9 (1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-one). Le composé Int-9 est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-4 et de la piperidin-4-one dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int9 est obtenu sous la forme d'un solide blanc après chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane :acétate d'éthyle, 70 :30) (114 mg ; Rdt : 55% ; FM = C24H26C1NO3 ; PM = 411.93 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 98 % ; m/z = 412.65 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, s), 6.94 (1H, d), 4.04 (2H, t), 2.75 (4H, t), 5.51-2.44 (6H, M), 1.91-1.84 (2H, M), 1.67-1.52 (4H, M)). Etape 2: préparation de Ex-24 (2-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-15pentyl}-piperidin-4-ylamino)-N,N-dimethyl-acetamide). A une solution de sel de TFA du 2-amino-N,N-diméthyl-acétamide (77 mg, 0.55 mmol., 2 éq.) et de DIEA (184 L, 1.11 mmol., 4 éq.) dans le dichlorométhane (100 mL) est additionné le composé Int-9 (114 mg, 0.28 mmol.). L'ensemble est agité 25 minutes à température ambiante suivi par l'addition de sulfate de sodium (178 mg, 1.25 mmol., 20 4.5 éq.). Après refroidissement à 0 C, du NaBH(OAc)3 (176 mg, 0.83 mmol., 3 éq.) est additionné et l'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. L'ensemble est dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par 25 chromatographie sur silice (éluant DCM :MeOH :TEA ; 92 :8 ;0.1) pour le composé Ex-24 sous la forme d'une huile (24 mg ; Rdt : 17% ; FM = C28H36N3O3 ; PM = 498.07 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 96 % ; m/z = 498.2 [M+H]+ ; RMN 'H (MeOD) : 7.93 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.12 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 4.06 (2H, t), 3.25 (2H, M), 3.00 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.77 (3H, M), 2.57 (2H, M), 2.05 (2H, M , 30 1.87 (2H, M), 1.72 (2H, M), 1.58 (4H, M)). Exemple Ex-25 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo [b] thiophen-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-10 (1-(4-chlorophényl)-2-(3-méthoxy-phénylsulfanyl)-éthanone) Le protocole expérimental suivi est équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-1 en utilisant 1,2 éq de K2CO3 et 1,2 éq de 3-méthoxythiophénol, dans l'éthanol et à T.A. (Rdt : 74% ; FM = C15H13C1O2S ; PM = 292.79 ; RMN 1H (CDC13) : 7.88 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.20 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.77 (1H dd), 4.23 (3H, s), 3. 77 (2H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-11 (3-(4-chlorophényl)-6-méthoxy-benzo[b]thiophène) Le protocole expérimental suivi est équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-2 en engageant le composé Int-10 en réaction 4 h à 80 C. (Rdt : 55 % ; FM = C15H11C1OS ; PM = 274.77 ; RMN 1H (CDC13) : 7.64 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.13 (1H, s), 6.94 (1H, dd), 3.81 (3H, s))

Etape 3 : préparation de Int-12 (3-(4-chloro-phényl)-benzo[b]thiophèn-6-ol) Le protocole expérimental suivi est équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3 en utilisant 3.3 g de Int-11 et 2 éq de BBr3 (2.7 g, Rdt : 87 % ; FM = C14H9C1OS ; PM = 260.74 ; RMN 1H (CDC13) : 7.70 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.20 (1H, s), 6.94 (1H, dd), 4.85 (1H, s)).

Etape 4 : préparation de Int-13 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-(4-chloro-phényl)-benzo[b] thiophène) Le composé Int-13 est obtenu à partir des substrats Int-12 (1g, 3.8 mmol) et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A. Le composé Int-13 est obtenu sous la forme d'une huile. (0.9 g ; Rdt : 60% ; FM = C19H18BrClOS ; PM = 409. 78 ; RMN 1H (CDC13) : 7.71 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.01 (1H, dd), 4.05 (2H, t), 3.44 (2H, t), 1.80-2.05 (4H, M), 1.60-1.72 (2H, m)).

Etape 5 : préparation de Ex-25 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzo[b]thiophèn-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-25 est obtenu à partir des substrats Int-13 et de la N-isopropyl-2-piperazin-1-yl-acetamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-25 est obtenu sous la forme d'un solide après salification à l'éther chlorhydrique. (10.9 mg ; Rdt : 2% ; FM = C28H36C1N3O2S.2HC1; PM hors sel = 514.14 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 514.08 [M+H]+ ; RMN 'H (DMSO-d6) : 7.73 (1H, d), 7.50-7.70 (6H, M), 7.01 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.80-3.92 (1H, m), 3.10-3.45(12H, M), 1.70-1.85 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.09 (6H, d)).

Exemple Ex-26 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-1,1-dioxo-lH-1 6-benzo[b]thiophèn-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropylacétamide Etape 1 : préparation de Int-14 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-(4-chloro-phényl)- benzo[b] thiophène 1,1-dioxide) Dans un ballon le dérivé Int-13 (500 mg, 1.22 mmol) est solubilisé dans le chloroforme (6 mL). De l'acide méta-chloro perbenzoïque (765 mg, 4.4 mmol., 3.6 eq.) est additionné et l'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 5 mn puis agité une nuit à température ambiante. Après concentration à sec par distillation du solvant sous pression réduite, l'ensemble est repris avec du dichlorométhane (10 mL) puis filtré. Le filtrat est à nouveau concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle ; 80:20). Le composé Int-14 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (164 mg ; Rdt : 30 % ; FM = C19H18BrC1O3S; PM = 441.77 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté =100 % ; m/z = 443,58 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.49 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.33 (2H, M), 7.21 (1H, s), 7.01 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.80-2.05 (4H, M), 1.60-1.72 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Ex-26 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-1,1-dioxo-lH-1- 6-benzo [b]thiophèn-6-ylo xy] -pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide) Le composé Ex-26 est obtenu à partir des substrats Int-14 et de la N-isopropyl-2-piperazin-1-yl-acetamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-26 est obtenu sous la forme d'un solide après salification à l'éther chlorhydrique. (30 mg ; Rdt : 12.5 % ; FM = C28H36C1N3O4S.2HC1; PM hors sel = 546.13 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 546.2 [M+H]+ ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.60-7.70 (4H, M), 7.57 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.21 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.20-3.90 (13H, M), 1.70-1.85 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.09 (6H, d)).

Exemple Ex-27 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-15 (4-Chloro-phényl)-(2,4-diméthoxy-phényl)-méthanone) A du nitrobenzène (35 mL) préalablement refroidi à 0 est additionné du A1C13 (11,10 g, 83.2 mmol., 1,15 éq.) suivi par l'addition goutte à goutte de chlorure de 4-chloro- benzoyle (9,74 mL, 76 mmol., 1,05 éq.). A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 10 minutes puis est réalisé l'addition de 1,3-dimethoxy- benzène (9,48 mL, 72,4 mmol.) goutte à goutte. Pendant la durée de l'addition la température contrôlée est maintenue inférieure à 8 C. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit (16h) en laissant la température revenir progressivement à la température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau-glace. L'ensemble est extrait au dichlorométhane (200mL). La phase organique est séparée et lavée successivement à l'eau, par une solution aqueuse saturée de NaCl puis séchée sur MgSO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le produit obtenu est repris dans du pentane, filtré, lavé à nouveau au pentane puis séché. Le composé Int-15 est isolé sous la forme d'un solide blanc (10g, Rdt : 52% ; FM = C15H13C1O3 ; PM = 276.72 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 277,57 [M+H]+ ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.66 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.36 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 3.63 (3H, s)).

Etape 2 : préparation de Int-16 (4-chloro-phényl)-(2,4-dihydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon sont mélangés le dérivé Int-15 (1 g, 3.6 mmol.) et du chlorure de pyridinium (2,92 g, 25,3 mmol., 7 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé à 200 C pendant 4h. L'ensemble est refroidi à température ambiante suivi par l'addition d'eau. L'agitation est maintenue pendant 15 minutes puis le milieu hétérogène est filtré. Le précipité lavé à l'eau est ensuite repris à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite conduisant à l'isolement du composé Int-16 (810 mg ; Rdt : 92% ; FM = C13H9C1O3 ; PM = 248.67).

Etape 3 : préparation de Int-17 (4-chloro-phényl)-(2,4-dihydroxy-phényl)-méthanone 5 oxime) Dans un ballon le composé Int-16 (8 g, 32,2 mmol.) est mis en solution dans l'éthanol (250 mL) puis l'acétate de sodium (6,33 g, 77,2 mmol., 2,4 éq.) et le chlorhydrate d'hydroxylamine (7,15 g, 103 mmol., 3,2 éq.) sont additionnés lentement. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant une nuit. Après concentration à sec 10 par distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris à l'eau. Après addition d'hydrogénocarbonate de sodium, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du pentane, filtré puis séché conduisant à l'isolement du composé Int-17 (7,7 g ; Rdt : 91% ; FM = 15 C13H10C1NO3 ; PM = 263.68).

Etape 4: préparation de Int-18 (3-(4-chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazo1-6-ol) Dans un ballon sont successivement placés le composé Int-17 (550 mg, 2.08 mmol.) de l'éthanol absolu (6 mL) et de l'acide para-toluène sulfonique (158 mg, 0,832 mmol., 0,4 20 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant une nuit. Après concentration à sec par distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, par une solution aqueuse saturée de NaCl, puis séchée sur MgSO4. Après filtration, la phase organique est concentrée à sec par distillation du 25 solvant sous pression réduite conduisant à l'isolement du composé Int-18 (330 mg ; Rdt : 65% ; FM = C13H8C1NO2 ; PM = 245.67 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 98,3 % ; m/z =246,48 [M+H]+ ; RMN 1H (DMSO-d6) : 9.93 (1H, s), 8.12 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6. 87 (1H, dd)).

30 Etape 5: préparation de Int-19 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-(4-chloro-phényl)-benzo[d] isoxazole) Le composé Int-19 est obtenu à partir des substrats Int-18 (330 mg) et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A. Le composé Int-19 est obtenu sous la forme d'une huile (400 mg ; Rdt : 75% ; FM = C18H17BrC1NO2 ; PM = 394.70 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 88,8 % ; m/z = 395,62 [M+H]+ ) Etape 6: préparation de Ex-27 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl-N- isopropyl- acétamide) Le composé Ex-27 est obtenu à partir des substrats Int-19 et de la N-isopropyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-27 est obtenu sous la forme d'un solide après lavage à l'éther éthylique (5,4 mg ; Rdt : 11,4 % ; FM = C27H35C1N4O3 ; PM = 499.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 499,2 [M+H]+ ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.12 (2H, d), 7.67 (3H, M), 7.59 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.35 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.15 (2H, t), 3.80-3.92 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.45(10H, M), 1.70-1.81 (2H, m), 1.37-1.52 (4H, m), 1.06 (6H, d)).

Exemple Ex-28 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzo [d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Le composé Ex-28 est obtenu à partir des substrats Int-19 (170 mg) et de la N,N- dimethyl-2-piperazin-1-yl-acetamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-28 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (192 mg ; Rdt : 50.1 % ; FM = C26H33C1N4O3 ; PM = 485.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 485.2 [M+H]+ ; RMN 1H (CDC13) : 8.13 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.40-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, t),1.85 (2H, m), 1.53 (4H, m)).

Exemple Ex-29 : [2-(4-{5- [3-(4-C hloro-phényl)-benzo [d] isoxazol-6-yloxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-éthyl] -diméthyl-amine Le composé Ex-29 est obtenu à partir des substrats Int-19 (170 mg) et de la diméthyl-(2-pipé razin-1-yl-éthyl)-amine dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-29 est obtenu sous la forme d'un solide blanc après salification avec de l'éther chlorhydrique (20.1 mg ; Rdt : 7.5 % ; FM = C26H35C1N4O2 ; PM = 471.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100% ; m/z = 471.2 [M+H]+; RMN 'H (DMSO-d6) : 8.14 (2H, d), 7.65-7.72 (3H, M), 7.43 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 4.09 (2H, t), 2.90-3.70 (14H, M), 2.78 (6H, s), 1.70-1.85 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m)).

Exemple Ex-30 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzo [d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl)-N-(2-diméthylamino-éthyl) -acétamide Etape 1 : préparation de Int-20 (4-éthoxycarbonylméthyl-pipérazine-1-carboxylate de 10 tert-butyle) A une solution d'acétonitrile (150 mL) contenant 15.1 g de Bod-pipérazine (81.2 mmol.) et 11.3 mL de TEA (81.2 mmol, 1 éq.), sont ajoutés goutte à goutte 9 mL de bromoacétate d'éthyle (81.2 mmol., 1 éq.). Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous 15 pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane : méthanol, 95 :5) pour conduire au produit attendu Int20 sous la forme d'un solide blanc (3.85 g ; Rdt : 35.5 % ; FM = C13H24N2O4 ; PM = 272.35 ; RMN 'H (CDC13) : 4.19 (2H, q), 3.48 (4H, t), 3.23 (2H, s), 2.53 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.28 (3H, t)). 20 Etape 2: préparation de Int-21 (4-carboxyméthyl-pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle) A une solution dans l'éthanol (300 mL) de l'intermédiaire Int-20 (17.7 g, 65.1 mmol), sont ajoutés 65.25 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N (130.2 mmol, 25 2 éq.). Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 300 mL d'eau puis acidifié en faisant buller du SO2 gaz. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite et l'intermédiaire Int-21 est isolé sous la forme d'un solide blanc (12.07 g ; Rdt : 75.9 % ; FM = C11H2ON2O4 ; PM = 244.29 ; RMN 'H (DMSO-d6) : 3.31 (4H, t), 3.06 (2H, s), 30 2.44 (4H, t), 1.39 (9H, s)).

Etape 3: préparation de Int-22 (4-[(2-diméthylaminoéthylcarbamoyl)-méthyl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle) A une solution dans le dichlorométhane (30 mL) de l'intermédiaire Int-21 (500 mg, 1.94 mmol), sont ajoutés 627 mg de CDI (3.88 mmol, 2 éq.) puis 238 mg de 2- diméthylaminoéthylamine (2.33 mmol, 1.2 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis lavé avec une solution molaire de Na2CO3. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite pour fournir l'intermédiaire Int-22 sous la forme d'une huile (580 mg ; Rdt : 95 % ; FM = C15H30N4O3 ; PM = 314.43; RMN 'H (CDC13) : 7.48 (1H, m), 3.45 (4H, t), 3.33 (2H, dt), 3.02 (2H, s), 2.48 (4H, t), 2.42 (2H, t), 2.23 (6H, s), 1.46 (9H, s)).

Etape 4: préparation de Int-23 (N-(2-diméthylaminoéthyl)-2-pipérazyn-l-yl acétamide) A une solution dans le dichlorométhane (600 mL) de l'intermédiaire Int-22 (12.76 g, 410 mmol), sont ajoutés 300 mL d'éther chlorhydrique (2M). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis filtré pour fournir l'intermédiaire Int-23 sous la forme d'un solide blanc (13 g ; Rdt : 98 % ; FM = C,0H22N4O. 3 HC1; PM = 214.31; RMN 1H (DMSO-d6) : 10.8 (1H, s), 10.1 (2H, s), 9.09 (1H, t), 4.07 (2H, s), 3.30-3.70 (10H, M), 3.21 (2H, m), 2.78 (6H, s)).

Etape 5: préparation de Ex-30 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-(2-diméthylamino-éthyl)-acétamide) Le composé Ex-30 est obtenu à partir des substrats Int-19 (3.52 g) et de la pipérazine Int-23 (3.48 g) dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-30 est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane :méthanol, 95 :5) (1.58 g ; Rdt : 34 % ; FM = C29H39C1N4O3 ; PM = 527.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.3 % ; m/z = 527.3 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.45 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.36 (2H, dt), 3.01 (2H, s), 2.35-2.65 (12H, M), 2.26 (6H, s), 1.75-1.90 (2H, M), 1.45-1.55 (4H, M)).

Exemple Ex-31 : 2-(4-{5- [3-(4-Chloro-phényl)-1-méthyl-lH-indazol-6-yloxy] -pentyl}-pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-acétamide Etape 1: préparation de Int-24 (4-Chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)-méthanone) Le protocole expérimental suivi est équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-15. La purification est réalisée par cristallisation dans le pentane conduisant au produit désiré Int-24 dans le premier jet. (5.98 g ; Rdt : 28% ; FM = C14H10C1F02 ; PM = 264.69 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 265,45 [M+H]+ ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.55-7.65 (3H, M), 6.90-7.02 (2H, M), 3.88 (3H, s)).

Etape 2: préparation de Int-25 (4-Chloro-phényl)-(2-fluoro-4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le protocole expérimental suivi est équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Après 2h30 à 210 C, le milieu est refroidi jusqu'à température ambiante puis versé sur un mélange dichlorométhane/H2O. Le traitement est ensuite équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-25 est ainsi isolé (4,55 g ; Rdt : 80% ; FM = C13H8C1F02 ; PM = 250.66 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 251,51 [M+H]+).

Etape 3 : préparation de Int-26 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-fluoro-phényl]-(4-chlorophényl)-méthanone) Le composé Int-26 est obtenu à partir des substrats Int-25 et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A. Le composé Int-26 est obtenu sous la forme d'une huile (2,5 g ; Rdt : 70% ; FM = C18H17BrCIFO2 ; PM = 399. 69 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 400,65 [M+H]+ ).

Etape 4: préparation de Int-27 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fluoro-phénoxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acétamide) Dans un ballon sont mis en solution dans de l'éthanol (20 mL) le composé Int-26 (1,5 g , 3.75 mmol.), de la N-isopropyl-2-piperazin-l-yl-acetamide (1,4 g, 7.5 mmol., 2 éq.) et de la triéthylamine (1,6 mL, 11,3 mmol., 3 éq.). Le milieu réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 5h. L'ensemble est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite puis repris à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM : MeOH ; 95:5). Le produit est ensuite salifié avec HC1 gaz puis repurifié par H.P.L.C. préparative (ACN, H2O, TFA). Le résidu est repris avec 75 mL d'AcOEt et 50 mL de NaOH à 1 mol./L. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le produit obtenu, est repris avec du pentane puis filtré et séché. Le composé Int-27 est isolé sous forme d'un solide blanche (500 mg, Rdt : 26,4% ; FM = C27H35C1FN3O3 ; PM = 504.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 504,03 [M+H]+ ; RMN 'H (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.80-3.92 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.45 (10H, M), 1.70-1.81 (2H, m), 1.37-1.52 (4H, m), 1.06 (6H, d)).

Etape 5: préparation de Ex-31 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-1-méthyl-1H-indazol-6-yloxy] -pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N- isopropyl- ac étamide) Dans un ballon sont mis en solution de la méthyl-hydrazine (700 mg, 4,84 mmol., 10 éq), du K2CO3 (750 mg, 4,42 mmol., 11,2 éq.) et du diméthyl-acétamide (3 mL). Après 1 h d'agitation à température ambiante, une solution du composé Int-27 (244 mg, 0.484 mmol.) dans du diméthyl-acétamide (3 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à 120 C pendant 6 h. L'ensemble est refroidi à température ambiante, filtré et concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice puis par L.C.M.S. préparative (Acétonitrile : eau : bicarbonate d'ammonium). Après salification à l'éther chlorhydrique puis rinçage à l'éther de pétrole le produit obtenu Ex-31 est séché et isolé sous la forme d'un sel (6 mg ; Rdt : 11,6% ; FM = C28H38C1N5O2; PM hors sel = 512.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 512,05 [M+H]+ ; RMN 'H (DMSO- d6) : 8.3-8.45 (1H,$), 7.96 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 4.08 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.10-3.92 (13H, M), 1.70-1.90 (4H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.09 (6H, d)).

Exemple Ex-32 : 2-(4- {5- [3-(2,3-dichloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl-N-isopropyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-28 (6-(5-bromo-pentyloxy)-benzofuran-3-one) Le composé Int-28 est obtenu à partir du 6-hydroxy-2H-benzofuran-3-one et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A. Le composé Int-28 est obtenu sous la forme d'un solide après trituration au pentane (1.8 g, Rdt : 91 % ; FM = C13H15BrO3 ; PM = 299.17 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 299,46 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : 7.56 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 6.52 (1H, d), 4.62 (2H, s), 4.04 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.80-2.00 (4H, M), 1.55-1.75 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-29 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-trifluorométhanesulfonylbenzofurane) Dans un ballon sous atmosphère d'azote est mis en solution le dérivé Int-28 (1,3 g, 4,3 mmol.) dans le dichlorométhane (50 mL). Au milieu réactionnel préalablement refroidi à -5 C, sont lentement additionnés de la diisopropyléthylamine (1,5 mL, 8,4 mmol, 1,95 éq.) puis de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (1,5 mL, 8,7 mmol., 2 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 2 h d'agitation, 5mL l'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau puis séchée sur Na2SO4. Après filtration sur fritté, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (SiO2, éluant : DCM) conduisant à l'isolement du composé Int-29 sous forme d'une huile. (1,7 g, Rdt : 92 % ; FM = C14H14BrF3O5S ; PM = 431.23 ; RMN 1H (CDC13) : 7.72 (1H, s), 7.46 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.80-2.00 (4H, M), 1.60-1.75 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Int-30 (N-isopropyl-2-{4-[5-(3-trifluorométhanesulfonylbenzofuran-6-yloxy) -pentyl]-pipérazin-1-yl}- -acétamide) Dans un ballon sont mis en solution le dérivé Int-29 (1,7 g, 4 mmol.), la N-isopropyl-2-piperazin-1-yl-acetamide (852 mg, 4,6 mmol., 1,15 éq.), du K2CO3 (718 mg, 5,2 mmol., 1,3 éq), de l'iodure de potassium (660 mg, 5,2 mmol., 1,3 éq.), dans 100 mL de méthyl éthyl cétone. Le milieu réactionnel est agité au reflux du solvant pendant 3h. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM : MeOH; 95 :5) conduisant à l'isolement du composé Int-30 (1,8 g, Rdt : 84 % ; FM = C23H32F3N3O6S ; PM = 535.59 ; RMN 'H (CDC13) : 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.12 (1H, m), 4.00 (2H, t), 2. 98 (2H, s), 2.40-2.65 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.16 (6H, d)).

Etape 4 : préparation de Ex-32 (2-(4-{5-[3-(2,3-dichloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin1 -yl-N- isopropyl- acétamide) Dans un ballon sont mis en solution sous atmosphère inerte le dérivé Int-30 (250 mg, 0,47 mmol.) et de l'acide 2,3 dichloro-phényl boronique (107 mg, 0,53 mmol., 1,1 éq.) dans un mélange diméthylether-H2O(1%) (20 mL). Le milieu réactionnel est dégazé à l'azote pendant 30 minutes suivi par l'addition de K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol., 1,3 éq.) et de palladium tétrakis (triphénylphosphine) (30 mg, 0,023 mmol., 0,05 éq). Le milieu réactionnel est agité au reflux du solvant pendant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, l'ensemble est filtré et le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé successivement à l'eau, par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther, puis filtré. Le solide est purifié par chromatographie (SiO2, éluant : DCM : MeOH : NH4OH; 95 :5+0,5%) puis salifié dans un mélange éthanol-éther chlorhydrique. Après lavage du solide à l'acétonitrile puis au pentane le produit Ex-32 est isolé sous la forme d'un solide (46 mg, Rdt : 16 % ; FM = C28H35C12N3O3; PM hors sel= 532.52 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 98.45 % ; m/z = 532.3 [M+H]+ ; RMN'H (CDC13) : 7.73 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.35-7.42 (2H, M), 7.28 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.12 (1H, m), 4.02 (2H, t), 2. 97 (2H, s), 2.40-2.65 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.16 (6H, d)).).

Exemples Ex-33 à Ex-96 Les composés Ex-33 à Ex-96 sont obtenus à partir des substrats Int-30 et des acides boroniques appropriés. La synthèse des composés est réalisée dans des réacteurs de polypropylène placés dans des blocs Bohdan. Dans chacun des réacteurs sont placés une solution du dérivé Int-30 dans un mélange DME-H2O 1 % préalablement dégazé à l'azote (0.055M, 1.8 mL, 100 mol), une solution d'acide boronique approprié dans un mélange DME-H2O 1% préalablement dégazé à l'azote (0.1M, 1.2 mL, 120 mol, 1.2 eq.), du K2CO3 (21 mg, 150 mol., 1,5 éq.), du palladium tétrakis (triphénylphosphine) (6 mg, 5 mol., 0,05 éq). Les réacteurs sont chauffés à 80 C pendant 24h. Après refroidissement à température ambiante les milieux sont filtrés et évaporés à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Les résidus sont repris à l'acétate d'éthyle et successivement lavés par une solution aqueuse de NaHCO3 0.1M, à l'eau. Les phases organiques sont évaporées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Chaque produit est dilué avec du diméthylsulfoxide puis purifié par HPLC/MS préparative. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau suivant : Ex. Acide boronique Nom produit FM PM Pureté m/z utilisée IUPAC (%) Ex-33 Benzo[b]thiophene-2- 2-{4-[5-(3- C30H37N303S 519.71 100% 519.76 boronic acid Benzo[b]thiophen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)pentyl]-piperazin-1- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-34 3,4Dichloro-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,4- C28H35C12N303 532.52 100% 532.71 boronic acid Dichloro-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-35 3,5- Difluoro-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,5C28H35F2N303 499.61 100% 500.77 boronic acid Difluoro-phenyl)benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-36 4-(Dimethylamino)- 2-(4-{5-[3-(4-C30H42N403 506.69 100% 507.82 phenyl boronic acid Dimethylamino-phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-37 Furan-2- boronic acid 2-{4-[5-(3-Furan-2-yl-C26H35N3O4 453.59 100% 454.77 benzofuran-6-yloxy)pentyl]-piperazin-l- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-38 (3,4-Methylene 2-{4-[5-(3- C29H37N3O5 507.64 100% 508.79 dioxyphenyl) boronic Benzo[ 1,3 ]dioxol-5-yl- acid benzofuran-6-yloxy)- pentyl]-piperazin-1- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-39 3,4- Dimethyl-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,4C30H41N3O3 491.68 100% 492.83 boronic acid Dimethyl-phenyl)benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-40 3- Chloro-phenyl 2-(4- {5 -[3 -(3 -Chloro- C28H36C1N3O3 498.07 100% 498. 76 boronic acid phenyl) -benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide Ex-41 3,4-Difluoro-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,4C28H35F2N3O3 499.61 100% 500.78 boronic acid Difluoro-phenyl)benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-423- Chloro-4-fluoro- 2-(4- {5 -[3 -(3 -Chloro- C28H35C1FN3O3 516.06 100% 516.75 phenyl 4-fluoro-phenyl)- boronic acid benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-1- yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-43 4-trifluoromethoxyN-Isopropyl-2-(4- {5- C29H36F3N3O4 547.62 100% 548.77 pheny [3 -(4-trifluoromethoxy- 1 boronic acid phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}piperazin-l-yl)- acetamide Ex-44 Thianaphthene-3-2-{4-[5-(3- C30H37N3O3S 519.71 100% 520.77 boronic acid Benzo[b]thiophen-3-yl- 3 -Benzo[b] thiophen benzofuran-6-yloxy)- boronic acid pentyl]-piperazin-1- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-45 2-Chloro-phenyl 2-(4- {5 -[3 -(2-ChloroC28H36C1N3O3 498.07 100% 498.76 boronic acid phenyl)-benzofuran- 6yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acetamide Ex-46 3,5Dichloro-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,5-C28H35C12N3O3 532.52 100% 532.72 boronic acid Dichloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-47 2-Naphthyl boronic N-I sopropyl-2 - { 4[ 5- C32H39N3O3 513.69 100% 514.82 acid (3 -naphthalen-2-ylbenzofuran-6-yloxy)- pentyl]-piperazin-1-yl}-acetamide Ex-48 4Dibenzofuran 2-{4-[5-(3- C34H39N3O4 553.71 100% 554.81 boronic acid Dibenzofuran-4-yl- benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin- 1- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-49 3 -Hydroxymethyl-2-(4-{5-[3-(3- C29H39N3O4 493.65 100% 494.82 phenyl boronic acid Hydroxymethylphenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-50 2,4- Difluoro-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,4-C28H35F2N3O3 499.61 100% 499.61 boronic acid Difluoro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-51 1 -Naphthyl boronic N-I sopropyl-2 - { 4[ 5- C32H39N3O3 513.69 93% 514.83 acid (3 -naphthalen- 1 -ylbenzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-1- yl}-acetamide Ex-52 2Ethoxy-phenyl 2-(4- {5 -[3 -(2-Ethoxy- C30H41N3O4 507.68 92% 508.83 boronic acid phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -Nisopropyl-acetamide Ex-53 1,4- 2-(4-{5-[3-(2,3- C30H39N3O5 521.66 100% 522.81 BENZODIOXANE-6- Dihydro- boronic acid benzo[1,4]dioxin-6-yl)Dihydro-benzofuran-6-yloxy]- benzo[1,4]dioxin-6- pentyl}-piperazin-1boronic acid yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-54 2,4- Dimethyl-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,4-C30H41N3O3 491.68 95% 492.85 boronic acid Dimethyl-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-55 2,3- Difluoro-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,3C28H35F2N3O3 499.61 96% 500.8 boronic acid Difluoro-phenyl)benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-56 2,5- Dichloro-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,5-C28H35C12N3O3 532.52 97% 532.74 boronic acid Dichloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-57 2-Chloro- 2-(4-{5-[3-(2-ChloroC29H35C1F3N3O3 566.07 100% 566.8 5-trifluoromethyl 5-trifluoromethyl-phenyl boronic acid phenyl)-benzofuran-6- Yloxy] pentyl} piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl-acetamide Ex-58 3-Chloro-4-ethoxy2-(4-{5-[3-(3-Chloro- C30H40C1N3O4 542.12 95% 542.84 phenyl boronic acid 4-ethoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-59 3 -methanesulfonyl- N-Isopropyl-2-(4- {5C29H39N3O5S 541.72 100% 542.84 phenyl boronic acid [3 -(3 -methanesulfonyl- phenyl) -benzofuran- 6-yloxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)acetamide Ex-60 4-(Pyrrolidine-1-N-Isopropyl-2-[4-(5- C33H44N4O4 560.74 100% 561.91 carbonyl) -phenyl {3 -[4-(pyrrolidine-1- boronic acid carbonyl)-phenyl]- benzofuran-6-yloxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]- acetamide Ex-61 3-Isopropoxy-phenyl 2-(4-{5-[3-(3- C31H43N3O4 521.71 95% 522.90 boronic acid Isopropoxy-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-62 4-(N-Methylamino 4-(6-{5-[4- C30H40N4O4 520.68 88% 521.88 carbonyl)phenyl (Isopropylcarbamoyl- boronic acid methyl)-piperazin-1- yl]-pentyloxy}benzofuran-3-yl)-N- methyl-benz amide Ex-63 3-(N-Methylamino 3-(6-{5-[4C30H40N4O4 520.68 97% 521.89 carbonyl)phenyl (Isopropylcarbamoyl- boronic acid methyl)-piperazin-1-yl]-pentyloxy}- b enzofuran- 3 -yl) -N- methyl-b enz amide Ex-64 5-Bromo-thiophen-2- 2-(4-{5-[3-(5-Bromo- C26H34BrN3O3S 548.55 83% 550.73 boronic acid thiophen-2-yl)- benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-65 4-Methyl- 3 thiophen N-Isopropyl-2-(4- { 5- C27H37N3O3S 483.68 98% 484.84 boronic acid [3 - (4-methyl-thiophen- 3 -yl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl} piperazinl-yl)- acetamide Ex-66 4-N-tert- [2-Fluoro-4-(6-{5-[4- C33H45FN4O5 596.75 95% 597.91 Butoxycarbonylamino- (isopropylcarbamoyl- 3-fluorophenyl methyl)-piperazin-1- boronic acid yl]-pentyloxy}benzofuran-3-yl)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester Ex-67 Benzofuran-2-yl 2-{4-[5-C30H37N3O4 503.65 90% 504.88 boronic acid ([2,3']Bibenzofuranyl-6'-yloxy)-pentyl]- piperazin- l -yl} -Nisopropyl-acetamide Ex-68 Thiophen-2-yl N-I sopropyl-2 - {4 -[ 5 C26H35N3O3S 469.65 100% 470.83 boronic acid (3 -thiophen-2-ylbenzofuran-6-yloxy)- pentyl]-piperazin-l-yl}-acetamide Ex-69 2,4Dichloro-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,4- C28H35C12N3O3 532.52 97% 532.80 boronic acid Dichloro-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-70 4-aminophenyl 2-(4-{5-[3-(4-AminoC28H38N4O3 478.64 97% 479.89 boronic acid phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl-acetamide Ex-71 3Cyano-phenyl 2-(4- {5-[3-(3-Cyano- C29H36N4O3 488.64 100% 489.87 boronic acid phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperazin-1 -yl) -N- isopropylacetamide Ex-72 4-Hydroxymethyl- 2-(4-{5-[3-(4-C29H39N3O4 493.65 100% 494.9 phenyl boronic acid Hydroxymethyl-phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-73 3Bromo-phenyl 2-(4- {5 -[3-(3-Bromo-C28H36BrN3O3 542.52 100% 544.81 boronic acid phenyl) -benzofuran- 6-yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -Nisopropyl- acetamide Ex-74 3 -(Triuoromethyl) N-Isopropyl-2-(4- { 5C29H36F3N3O3 531.62 100% 532.89 phenyl boronic acid [3 - (3 -trifluoromethyl- phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)acetamide Ex-75 (1,1'-Biphen-4-ylL) 2-{4-[5-(3-Biphenyl-4- C34H41N3O3 539.72 90% 540.93 boronic acid yl-benzofuran-6- yloxy)-pentyl]- piperazin1 -yl} -N- isopropyl-acetamide Ex-76 o-Tolyl N-I sopropyl-2 - {4 -[ 5C29H39N3O3 477.65 89% 478.92 boronic acid (3 -o-tolyl-benzofuran6-yloxy)-pentyl]- piperazin-l-yl}-acetamide Ex-77 3 -Methylcarbonyl 2-(4-{5-[3-(3- C30H40N4O4 520.68 100% 521.93 amino boronic acid Acetylamino-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-78 4-Methoxy-phenyl N-Isopropyl-2-(4- {5C29H39N3O4 493.65 100% 494.92 boronic acid [3 -(4-methoxy- phenyl) -benzofuran- 6- yloxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-acetamide Ex-79 4-Trifluoromethyl- N-Isopropyl-2-(4- {5- C29H36F3N3O3 531.62 93% 532.9 phenyl boronic acid [3-(4-trifluoromethyl- phenyl) -benzofuran- 6yloxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)- acetamide Ex-80 3-trifluoromethoxyN-Isopropyl-2-(4- {5- C29H36F3N3O4 547.62 94% 548.89 phenyl boronic acid [3 -(3 -trifluoromethoxy- phenyl) -benzofuran- 6-yloxy]-pentyl}piperazin-l-yl)- acetamide Ex-81 3,4-Dimethoxy-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,4C30H41N3O5 523.68 100% 524.93 boronic acid Dimethoxy-phenyl)benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-82 5-Chloro-2-methoxy- 2-(4- {5 -[ 3 -(5-Chloro- C29H38C1N3O4 528.10 88% 528.88 phenyl boronic acid 2-methoxy-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-83 4-Ethanesulfonyl2-(4-{5-[3-(4-C30H41N3O5S 555.74 100% 556.91 phenyl boronic acid Ethanesulfonyl-phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-84 4-Fluorophenyl 2-(4- {5 -[3 -(4-Fluoro-C28H36FN3O3 481.62 100% 482.9 boronic acid phenyl) -benzofuran6-yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N- isopropyl- acetamide Ex-85 2,5-Difluoro-phenyl 2-(4-{5-[3-(2,5- C28H35F2N3O3 499.61 100% 500.90 boronic acid Difluoro-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-86 3 -Ethoxy-phenyl 2-(4- {5 -[3 -(3 -Ethoxy- C30H41N3O4 507.68 86 % 508.94 boronic acid phenyl) -benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N- isopropylacetamide Ex-87 2-Trifluoromethyl- N-Isopropyl-2-(4- {5- C29H36F3N3O3 531.62 96% 532.9 phenyl boronic acid [3-(2-trifluoromethylphenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)- acetamide Ex_88 phenyl boronic acid N-I sopropyl-2 - { 4- [ 5- C28H37N3O3 463.63 100% 464.91 (3 -phenyl-benzofur an- 6-yloxy)-pentyl]- piperazin-l-yl}acetamide Ex-89 4-Methylsulfanyl-N-Isopropyl-2-(4-{5- C29H39N3O3S 509.72 96% 510.9 phenyl boronic acid [3-(4-methylsulfanyl- phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide Ex-90 (2-Methythio)phenyl N-Isopropyl-2-(4- {5-C29H39N3O3S 509.72 100% 510.9 boronic acid [3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin-l-yl)- acetamide Ex-91 4-Cyano-phenyl 2-(4- {5-[3-(4-CyanoC29H36N4O3 488.64 100% 489.91 boronic acid phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acetamide Ex-92 4Ethoxy-phenyl 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Ethoxy-C30H41N3O4 507.68 91% 508.65 boronic acid phenyl) -benzofuran- 6-yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -Nisopropyl- acetamide Ex-93 4-Fluoro-3 -methyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Fluoro-3 - C29H38FN3O3 495.64 95% 496.64 phenyl boronic acid methyl-phenyl) benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1- yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-94 2,4,5-Trimethyl-N-Isopropyl-2-(4- { 5- C31H43N3O3 505.71 97% 506.68 phenyl boronic acid [3 - (2,4,5-trimethyl- phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin-l-yl)-acetamide Ex-95 3,5- Dibromo-phenyl 2-(4-{5-[3-(3,5C28H35Br2N3O3 621.42 84% 622.41 boronic acid Dibromo-phenyl)benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1- yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-96 Pyridine-3 - N-I sopropyl-2 - {4 - [ 5- C27H36N403 464.61 84% 465.65 boronic acid (3 -pyridin-3-yl- benzofuran-6-yloxy)- pentyl]-piperazin-1yl}-acetamide Exemples Ex-97 à Ex-99 Les composés Ex-97 à Ex-99 sont obtenus en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-32.

Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau suivant : Ex. Acide Nom produit FM PM Pureté m/z Rdt% boroniqueutilisée IUPAC (%) Ex-97 4-Hydroxy-phenyl 2-(4-{5-[3-(4- C28H37N3O4 479.62 100% 480.73 29 boronic acid Hydroxy-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]pentyl}-piperazin-1-yl)-N-isopropyl- acetamide Ex-98 Cyclopropyl2-{4-[5-(3- C25H37N3O3 427.59 61% 428.74 1% boronic acid Cyclopropylbenzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-1- yl } -N-isopropyl- acetamide Ex-99 (4-Acetylamino-2-(4-{5-[3-(4- C30H40N4O4 520.68 100% 521.3 12% phenyl) -boronic Acetylamino- acid phenyl)-benzofuran- 6-yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N- is opropyl- ac etamide Exemple Ex-100 : 2-(4-{5- [ 1-(4-Chloro-phényl)-3H-inden-5-yloxy] -pentyl}-pipérazin-l-yl)-1-pyrrolidin-1-yl éthanone Etape 1 : préparation de Int-31 (5-hydroxy-indanone) A une solution 5-méthoxy indanone (2 g, 12,3 mmol.) dans le toluène anhydre (50mL) est additionné du trichlorure d'aluminium (4,4 g, 30,8 mmol., 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est agité au reflux du solvant pendant une heure. Après refroidissement à température ambiante, de l'eau est additionnée lentement au milieu réactionnel. L'ensemble est versé dans une ampoule à décanter suivi par l'addition d'acétate d'éthyle. Après agitation vigoureuse, la phase organique est successivement lavée à l'eau, par une solution saturée de NaCl puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite conduisant à l'isolement du composé Int-31 directement utilisé dans l'étape suivante (1,7 g Rdt : 94 % ; FM = C9H8O2 ; PM = 148.16 ; RMN 'H (CDC13) : 7.68 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, d), 3.08 (2H, m), 2.69 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-32 (5-(5-bromo-pentyloxy)-indan-1-one) Le composé Int-32 est obtenu à partir du dérivé Int-31 et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A avec de l'éthanol pour solvant. Le composé Int-32 est obtenu sous la forme d'une huile (632 mg, Rdt : 63 % ; FM = C14H17BrO2 ; PM = 297.19 ; RMN 'H (CDC13) : 7.68 (1H, d), 6.89 (2H, M), 4.05 (2H, t), 3.45 (2H, t), 3.08 (2H, m), 2.69 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.84(2H, m), 1.63 (2H, m)).

Etape 3 : préparation de Int-33 (5-{5-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-yl-éthyl)-pipérazin-l-yl]-pentyloxy} -indan-1-one) Le composé Int-33 est obtenu à partir des substrats Int-32 et de la 2-piperazin-l-yl-lpyrrolidin-l-yl-ethanone dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int-33 est obtenu sous la forme d'une huile (1,7 g, Rdt : 100 % ; FM = C24H35N3O3 ; PM = 413.56 ; RMN 1H (CDC13) : 7.67 (1H, d), 6.88 (2H, M), 4.03 (2H, t), 3.47 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.42-2.65 (8H, M), 2.37 (2H, m),1.93 (2H, m), 1.84 (4H, m), 1.40-1.60 (4H, M)).

Etape 4: préparation de Ex-100 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-3H-indan-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-1-pyrrolidin-1-yl-éthanone) A une solution de 4-chlorophényl bromure de magnésium (1M dans l'éther, 1,7 mL, 1,7 mmol., 1 éq.) sous atmosphère d'azote est additionné goutte à goutte une solution de dérivé Int-33 (700 mg, 1,7 mmol.) dans le THF (lOmL). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 4 heures puis à température ambiante pendant une nuit. Une solution de 4-chlorophényl bromure de magnésium (1M dans l'éther, 4 mL, 4 mmol., 2,4 éq.) est à nouveau additionnée et l'ensemble porté au reflux pendant 2h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NH4C1 puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol : 95 : 5 à 90 : 10). Le produit Ex-100 est isolé sous forme de solide après salification à l'éther chlorhydrique (71 mg, Rdt : 7.2 % ; FM = C30H38C1N3O2. HC1; PM hors sel = 508.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 98 % ; m/z = 508.3 [M+H]+) ; RMN 'H (DMSO-d6) : 7.62 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.18 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.60 (1H,$), 4.08 (2H, t), 3.10-3.80 (18H, M), 1.85-2.00 (2H, m), 1.70-1.90 (6H, M), 1.45-1.55 (2H, m)).

Exemple Ex-101 : 2-(4-{5- [ 1-Acetyl-3-(4-chloro-phenyl)-1H-indol-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)- 20 N,N-dimethyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-34 (1-(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-2-chloro-ethanone) A une solution de m-anisidine (10 g, 81,2 mmol.) dans le nitrobenzène (100mL) à 0 C et sous atmosphère inerte, sont additionnés goutte à goutte une solution de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (1 M, 89,3 mL, 89,3 mmol., 1, 1 éq.) puis du 25 chloroacétonitrile (6,3 mL, 97,4 mmol., 1,2 éq.). Du trichlorure d'aluminium (11,9 g, 89,3 mmol., 1,1 éq.) est additionné par portions à 0 C. Le milieu réactionnel est porté à température ambiante puis chauffé à 80 C pendant 4h. Après refroidissement à température ambiante, l'agitation est maintenue pendant 1 nuit. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1 N, 150 mL) est additionnée et l'ensemble est chauffé à 80 C 30 pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, l'ensemble est extrait au dichlorométhane (3 x 250 mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-34 est isolé et directement utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire (11,1 g Rdt : 68 % ; FM = C9H10C1NO2 ; PM = 199,64 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 71 % ; m/z = 200,46 [M+H]+).

Etape 2 : préparation de Int-35 (N-[2-(2-Chloro-acetyl)-5-methoxy-phenyl]-acetamide) Le composé Int-34 est mis en solution dans l'anhydride acétique (50 mL). L'ensemble est chauffé à 80 C pendant 90 minutes puis évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane) conduisant à l'isolement du produit Int-35 sous la forme d'un solide vert (4,9 g, Rdt : 26% sur 2 étapes, FM = C11H12C1NO3 ; PM = 241.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 97 % ; m/z = 242,33 [M+H]+ ; RMN 1H (CDC13) : 8.46 (1H, s), 7.74 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.70 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.25 (3H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-36 (1-Acetyl-6-methoxy-1,2-dihydro-indol-3-one) A une solution de composé Int-35 (4,7 g, 19.4 mmol.) dans le DMF (140 mL) sous atmosphère inerte est additionné par portions de l'hydrure de sodium (60% dans l'huile minérale, 815 mg, 20.3 mmol., 1,05 éq.). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris au dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à nouveau au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis lavées à l'eau (5 x 150 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane : acétate d'éthyle, 95 :5) conduisant à l'isolement du composé Int-36 sous la forme d'un solide marron-orangé (2,9 g, Rdt : 74%, FM = C11H11NO3 ; PM = 205,22 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 % ; m/z = 206,38 [M+H]+ ; RMN 1H (CDC13) : 8.09 (1H, s), 7.64 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.27 (2H, s), 3.92 (3H, s), 2.31 (3H, s)).

Etape 4 : préparation de Int-37 (Trifluoro-methanesulfonic acid 1-acetyl-6-methoxylH-indol-3-yl ester) A une solution de composé Int-36 (2,7 g, 13,1 mmol.) dans le dichlorométhane (65 mL) à 0 C sous atmosphère inerte est additionné du 2,6-di-tert-butyl-4-methyl-pyridine (3,5 g, 17,1 mmol., 1,3 éq.). L'ensemble est agité 1 heure à 0 C. De l'anhydride triflique (2,7 mL, 15,8 mmol., 1,2 éq.) est additionné au milieu et l'ensemble est agité de 0 C à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, 100 mL d'eau sont additionnés au milieu et l'ensemble est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite.

Le produit Int-37 est obtenu sous la forme d'une huile marron et utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire (FM = C12H10F3NO5S ; PM = 337,28 ; RMN 'H (CDC13) : 8.05 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7. 01 (1H, d), 3.89 (3H, s), 2.63 (3H, s)).

Etape 5 : préparation de Int-38 (1-[3-(4-Chloro-phenyl)-6-methoxy-indol-l-yl]- ethanone) A une solution dégazé à l'azote de composé Int-37 (13 mmol.) dans le DME (130 mL) sont additionnés de l'acide 4-chloro-boronique (2,4 g, 15.6 mmol., 1,2 éq.), du carbonate de potassium (2,3 g, 16,9 mmol., 1,3 éq.), de l'eau (2 mL) puis du palladium tetrakis(triphenylphosphine) (751 mg, 0.65 mmol., 5 mol.%). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué au dichlorométhane, filtré sur silice. Le filtrat est lavé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane :cyclohexane, 1 :1). Le produit Int-38 est obtenu sous la forme d'un solide (1,1 g, Rdt : 28% sur 2 étapes, FM = C17H14C1NO2 ; PM = 299,76 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 300, 20 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 8.13 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.38 (1H, s), 6.97 (1H, d), 3.90 (3H, s), 2.66 (3H, s)).

Etape 6: préparation de Int-39 (1-[3-(4-Chloro-phenyl)-6-hydroxy-indol-l-yl]-ethanone) A une solution dégazé à l'azote de composé Int-38 (800 mg, 2.7 mmol.) dans le dichlorométhane (5 mL) à -70 C sous atmosphère inerte est additionnée une solution de tribromure de bore dans le dichlorométhane (1 M, 13.3 mL, 13. 3 mmol., 5 éq.). L'ensemble est agité de -70 C à température ambiante pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange eau-glace et l'ensemble est extrait au dichlorométhane puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec par distillation sous pression réduite. Le produit Int-39 est obtenu sous la forme d'un solide brun (773 mg, Rdt : 100%, FM = C16H12C1NO2 ; PM = 285,73 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 286,17 [M+H]+; RMN 1H (MeOD) : 7.87 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.75 (1H, d), 2.57 (3H, s)).

Etape 7 : préparation de Int-40 (1-[6-(5-Bromo-pentyloxy)-3-(4-chloro-phenyl)-indol-lyl]-ethanone) A une solution de composé Int-39 (600 mg, 2.1 mmol.) dans l'acétonitrile (21 mL) sont additionnés du 1,5-dibromopentane (0.86 mL, 6.3 mmol., 3 éq.) et du carbonate de potassium (580 mg, 4.2 mmol., 2 éq.). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 20 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. L'ensemble des phases organiques est séché sur sulfate de magnesium, filtré et évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane :cyclohexane, 1:1) conduisant au produit Int-40 sous la forme d'une huile brune se solidifiant lentement (662 mg, Rdt : 72%, FM = C21H21BrC1NO2 ; PM = 434.76 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 94 % ; m/z = 436.67 [M+H]+ ; RMN 1H (CDC13) : 8.10 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.38 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2. 67 (3H, s), 1.96 (2H, q), 1.86 (2H, q), 1.66 (2H, q)).

Etape 8 : préparation de Ex-101 (2-(4-{5-[1-Acetyl-3-(4-chloro-phenyl)-lH-indol-6-yloxy]-phetyl} -piperazin- 1 -yl) -N,N- dimethyl- acetamide) A une solution de composé Int-40 (500 mg, 1.15 mmol.) dans le 2-butanone (11.5 mL) sont additionnés de la N,N-Dimethyl-2-piperazin-1-yl-acetamide (236 mg, 1.4 mmol., 1.2 éq.) et du carbonate de potassium (238 mg, 1.7 mmol., 1.5 éq.). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 20 heures. Une partie du milieu réactionnel (4,4 mL, 38% du volume total) est diluée dans le dichlorométhane et lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane:méthanol:triéthylamine, 97:3:0.1%). Le résidu obtenu est mis en solution dans le dichlorométhane et salifié par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'ispropanol (5 N). L'ensemble est évaporé à sec conduisant à l'isolement du sel de l'acide chlorhydrique du composé Ex-101 sous la forme d'un solide blanchâtre (141 mg, Rdt : 54%, FM = C29H37C1N4O3. 2HC1; PM hors sel= 525.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 525.46 [M+H]+ ; RMN 'H (MeOD) : 8.08 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7. 65 (3H, d), 7.47 (2H, d), 6.97 (1H, dd), 4.43 (2H, s), 4.09 (2H, t), 3.5-4.0 (8H, M), 3.34 (2H, M), 3.02 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.67 (3H, s), 1.92 (4H, M), 1.67 (2H, M)).

Exemple Ex-102 : 2-(4-{5- [3-(4-Chloro-phenyl)-1H-indol-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-20 dimethyl-acetamide A la partie restante du milieu réactionnel précédent Ex-101 (7,1 mL) sont additionnés de l'eau (2 mL) et du méthanol (2 mL). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 1,5 heure puis évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est 25 séparée et homogénéisée par addition de méthanol. L'ensemble est séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM:méthanol :TEA, 95:5:0.1%) conduisant à l'isolement du produit Ex-102 sous la forme d'un solide blanchâtre (310 mg, Rdt : 90%, FM = C27H35C1N4O2 ; PM = 483.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100% ; m/z = 483.3 30 [M+H]+; RMN'H (MeOD) : 7.69 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.37 (3H, d), 6.93 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.24 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.5-2.70 (8H, M), 2.47 (2H, M), 1.83 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.55 (2H, M)).

Exemple Ex-103 : 2-(4-{5- [3-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-lH-indol-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-dimethyl-acetamide A une solution de composé Ex-102 (150 mg, 0.31 mmol.) dans la DMF (3 mL) est additionné de l'hydrure de sodium (60% dans l'huile minérale, 13 mg, 0.33 mmol.,1.05 éq.). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 45 minutes. De l'iodure de méthyle (20 L, 0.31 mmol., 1 éq.) est ensuite additionné et l'ensemble est agité à température ambiante pendant 4 heures. 20 mL d'eau sont alors additionnés au milieu réactionnel et l'ensemble est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :MeOH :TEA , 95 :5 :0.1%). Le résidu obtenu est mis en solution dans le dichlorométhane et salifié par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (5 N). L'ensemble est évaporé à sec conduisant à l'isolement du produit salifié Ex-103 sous la forme d'un solide blanchâtre (127 mg, Rdt : 72%, FM = C28H37C1N4O2.2 HC1; PM hors sel= 497.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 497.45 [M+H]+ ; RMN 'H (MeOD) : 7.71 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.31 (1H, s), 6.93 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 4.42 (2H, s), 4.10 (2H, t), 3.5-4.0 (8H, M), 3.78 (3H, s), 3.34 (2H, M), 3.02 (3H, s), 3.00 (3H, s), 1.91 (4H, M), 1.67 (2H, M)).

Exemple Ex-104 : 2-(4- {5- [ 1-(4-C hloro-phényl)-3-oxo-3H-indèn-5-yloxy] -pentyl}-pipérazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-41 (6-Hydroxy-indan-1-one) Dans un ballon sont placés le 6-méthoxy-1indanone (1.5g, 9.2 mmol.), du chlorure d'aluminium (3.2 g, 23 mmol., 2.5 éq.) en solution dans le toluène. L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 30 minutes. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, de l'eau est additionné au milieu réactionnel, et l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes. L'ensemble hétérogène est filtré et le précipité rincé au pentane conduisant à l'isolement du composé Int-41 sous forme d'un solide (1.3g, 95%, FM = C9H8O2 ; PM = 148.16 ; RMN 'H (DMSO-d6) : 9.77 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 2.95 (2H, m), 2.60 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Int-42 (6-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-indan-1-one) Dans un ballon sont placés le dérivé Int-41 (500 mg, 5.4 mmol.), du chlorure de tertbutyldiméthylsilyle (1.5 g, 9.5 mmol., 1.75 éq.), de l'imidazole (921 mg, 13.5 mmol., 2.5 éq.) dans le dichlorométhane. L'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Après filtration et rinçage du précipité au dichlorométhane, le filtrat est lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane) conduisant à l'isolement du produit Int-42 sous la forme d'un solide (1.3 g, 92%, FM = C15H22O2Si ; PM = 262.43 ; RMN 'H (CDC13) : 7.12 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 2.86 (2H, m), 2.50 (2H, m), 0.78 (9H, s), 0.00 (6H, s)).

Etape 3 : préparation de Int-43 (3-bromo-6-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-indan-1-one) Dans un ballon est placé le dérivé Int-42 (1.75 g, 6.7 mmol.) dans le tétrachlorure de carbone. A cette solution sont additionnés le N-bromosuccinimide (2.5 g, 14 mmol., 2.1 éq.) et le 2,2'-azobis(2-methylpropionitrile (quantité catalytique). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 4 heures. Après addition de triéthylamine (3.2 mL, 24 mmol., 3.6 éq .) à 0 C, l'ensemble est agité à température ambiante pendant 12 heures. Aprèsfiltration et concentration à sec du filtrat par distillation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est repris à l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau puis séchée sur Na2SO4. Après filtration, le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 98 :2) conduit à l'isolement du produit Int-43 sous la forme d'une huile (1.1 g ; 48 % ; FM = C15H19BrO2Si; PM = 339.31 ; RMN 1H (CDC13) : 6.83 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 5.89 (1H, s), 0.77 (9H, s), 0.00 (6H, s)).

Etape 4 : préparation de Int-44 (3-(4-chloro-phényl)-6-hydroxy-indén-1-one) Dans un ballon sont placés le dérivé Int-43 (1.1 g, 3.2 mmol.), l'acide 4-chlorophenylboronique (563 mg, 3.6 mmol., 1.12 éq.) dans un mélange THF-EtOHH20 5 :1 :1. L'ensemble est dégazé à l'azote pendant 20 minutes. Du Na2CO3 (1 g, 9.6 mmol., 3 éq.) et du palladium tétrakis (triphénylphosphine) (203 mg, 0.175 mmol., 5.5 mol%) sont additionnés et l'ensemble est agité à température ambiante sous atmosphère inerte. Après 72 heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol, 95 : 5) conduisant à l'isolement du produit Int-44 sous la forme d'un solide (200 mg, Rdt : 24 % ; FM = C15H9C1O2 ; PM = 256.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 93,45 % ; m/z = 257,41 [M+H]+ ; RMN 'H (MeOD) : 7.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.13 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 5.80 (1H, s)).

Etape 5 : préparation de Int-45 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-(4-chloro-phényl)-indén-lone) Le composé Int-45 est obtenu à partir du dérivé Int-44 et du 1,5-dibromopentane suivant la méthode A avec de l'acétonitrile pour solvant. Le composé Int-45 est obtenu sous la forme d'une huile (120 mg, Rdt : 38 % ; FM = C20H18BrC1O2 ; PM = 405.72 ; RMN 1H (CDC13) : 7.60 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.63 (2H, m)).

Etape 6: préparation de Ex-104 (2-(4-{5-[1-(4-chloro-phényl)-3-oxo-3H-indén-5-yloxy]-pentyl} -pipérazin1 -yl) -N,N- diméthyl- acétamide) Le composé Ex-104 est obtenu à partir des substrats Int-45 et de la N,N-Diméthyl-2- pipérazin- 1-yl-acétamide dans la méthyléthylcétone en présence de KI suivant la méthode B. Le composé Ex-104 est obtenu sous la forme d'une huile après purification par HPLC/MS préparative (22 mg ; Rdt : 15% ; FM = C28H34C1N3O3 ; PM = 496.05 ; L.C.M.S. (E.S.): pureté =100% ; m/z = 496.72 [M+H]+ ; RMN 'H (CDC13) : 7.60 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 3.99 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.60 (10H, M), 1.81 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.45 (2H, m)).

Exemple Ex-105 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-méthyl-acétamide Etape 1 : préparation de Int-46 (4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-acétate d'éthyle) Le composé Int-46 est obtenu à partir des substrats Int-4 et de la pipérazin-1-yl-acétate d'éthyle dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int-46 est obtenu sous la forme d'un solide après cristallisation dans l'éthanol et rinçage au pentane. (3.03 g ; Rdt : 61% ; FM = C27H33C1N2O4 ; PM = 485.03 ; RMN'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.19 (2H, q), 4.01 (2H, t), 3.20 (2H, s), 2.35-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.27 (3H, t)).

Etape 2 : préparation de Int-47 (acide 4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-acétique Dans un ballon est mis en solution le substrat Int-46 (2.82 g, 5.8 mmol.) dans l'éthanol en présence d'une solution aqueuse de NaOH (2M, 11.6 mmol., 2 éq.). L'ensemble hétérogène est chauffé jusqu'à totale solubilisation. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le milieu est évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans l'eau et du SO2 gaz est bullé dans le milieu jusqu'à pH-3. L'ensemble est filtré, et le précipité rincé avec un minimum d'eau. Après séchage, le produit Int-47 est obtenu sous la forme d'un solide (2.57 g, Rdt = 97%, FM = C25H29C1N2O4 ; PM = 456.97 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 457,76 [M+H]+; RMN'H (DMSO-d6) : 8.31 (1H, s), 7.75 (3H, M), 7.54 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.09 (2H, t), 3.12 (2H, s), 2.25-2.70 (10H, M), 1.83 (2H, m), 1.52 (4H, M)).

Etape 3 : préparation de Ex-105 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl-acétamide Dans un ballon sont mis en suspension dans la DMF, le substrat Int-47 (2.82 g, 5.8 mmol.), du 1-hydroxybenzotriazole (71 mg, 0.525 mmol., 1.2 éq.), de l'hydrochlorure de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (101 mg, 0.525 mmol., 1.2 éq.) et de la triéthylamine (0.36 mL, 2.62 mmol., 6 éq.). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, de l'hydrochlorure de méthylamine est additionné (120 mg, 1.76 mmol., 4 éq.). L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 12 jours. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution saturée de K2CO3. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol, 95 :5) conduisant à l'isolement du produit Ex-105 sous la forme d'un solide (36 mg, Rdt = 18%, FM = C26H32C1N3O3 ; PM = 470.02 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100% % ; m/z = 469.2 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.12 (1H, m), 7.04 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.01 (2H, s), 2.85 (3H, d), 2.35-2.62 (10H, M), 1.83 (2H, m), 1.52 (4H, M)).

Exemples Ex-106 à Ex-155 : Les composés Ex-106 à Ex-155 sont obtenus à partir des substrats Int-47 et des amines appropriées. La synthèse est réalisée dans des tubes en verre de 8 mL. Dans chacun des tubes sont mis en place successivement une solution de composé Int-47 dans la DMF contenant 3 équivalents de DIEA (0.25 M, 440 L, 110 L, 1.1 éq.), une solution de TBTU en solution dans la DMF (0.25 M, 440 L, 110 L, 1.1 éq.) puis une solution de l'amine appropriée dans la DMF contenant 3 équivalents de DIEA (0.1 M, 1000 L, 100 L). Les tubes sont agités 4 heures à température ambiante puis évaporés à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Chaque résidu est remis en solution dans un minimum de DMF, puis dilué à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de Na2CO3 (0.1M) puis à l'eau. Les phases organiques sont évaporées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. La pureté des produits obtenus est analysée par L.C.M.S.(E.S.). Les produits ayant une pureté inférieure à 90% sont purifiés par HPLC/MS préparative. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau suivant : Ex. Amine utilisée Nom produit FM PM Pureté m/z IUPAC (%) Ex-106 N*1* N*1*- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C30H41C1N4O3 541.14 96% 541. 91 Dimethyl-propane- phenyl)-benzofuran-6- 1,3 -diamine yloxy]-pentyl -piperazin- 1 -yl) -N- (3 - dimethylamino-propyl)- acetamide Ex-107 N*1*,N*1*- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C30H41C1N4O3 541.14 98.4% 541.3 Dimethyl-propane- phenyl)-benzofuran-6- 1,2-diamine yloxy]-pentyl}-piperazin- 1-yl)-N-(2- dimethylamino-1- methyl-ethyl)acetamide Ex-108 3-Imidazol-1-yl- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H38C1N5O3 564.13 100% 564.02 propylamine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)- acetamide Ex-109 4-(2-Amino-ethyl)-2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C33H39C1N4O5S 639.22 100% 639.65 benzenesulfonamide phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-[2-(4-sulfamoyl-phenyl)- ethyl]-acetamide Ex-110 N*1* N*1*-2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C29H39C1N4O3 527.11 99.6% 527.3 Dimethyl-ethane-phenyl)-benzofuran-6- 1,2-diamine yloxy]-pentyl piperazin- 1 -yl) -N-(2- dimethylamino-ethyl)- acetamide Ex-111 (4-Amino-butyl)-{4-[2-(4-{5-[3-(4- C33H47C1N3O6P 648.19 100% 647.99 phosphonic acid Chloro-phenyl)- diethyl ester benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- acetylamino]-butyl}- 0 phosphonic acid diethyl ester Ex-112 2-Methanesulfonyl- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C28H36C1N3O5S 562.13 93% 562.63 ethylamine phenyl) -benzofuran- 6- yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-N-(2methanesulfonyl-ethyl)- acetamide Ex-113 3 -(4-Methyl- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C33H46C1N5O3 596.22 94% 596.75 piperazin-1-yl)- phenyl) -benzofuran- 6- propylamine yloxy]-pentyl -piperazin- 1 -yl) -N- [3 -(4methyl-piperazin-l-yl)- propyl]-acetamide Ex-114 2-Pyridin- 3 -yl- 2-(4{5 -[3 -(4-Chloro- C32H37C1N4O3 561.13 93% 561.67 ethylamine phenyl) -benzofuran- 6- yloxy]-pentyl } - piperazin- 1 -yl) -N- (2- pyridin- 3 -yl-ethyl)- acetamide Ex-115 Cyclohexylamine 2-(4-{5-[3-(4-ChloroC31H40C1N3O3 538.14 100% 538.71 phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N- cyclohexyl-acetamide Ex-116 2-Fluoro- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C27H33C1FN3O3 502.03 92% 502.69 ethylamine phenyl) -benzofuran- 6- yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-(2fluoro-ethyl)-acetamide Ex-117 Cyclopentylamine 2-(4-{5-[3-(4-ChloroC30H38C1N3O3 524.11 100% 524.03 phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N- cyclopentyl-acetamide Ex-118 1,3 -Dimethyl2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H42C1N3O3 540.15 100% 540.08 butylamine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}- 1 piperazin-1-yl)-N-(1,3dimethyl-butyl)- acetamide E x-119 2,2,N* 1* ,N* 1* - 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C32H45C1N4O3 569.19 100% 569.08 Tetramethyl- phenyl) -b enzofuran- 6- propane-1,3 - yloxy]-pentyl } -diamine piperazin-l-yl)-N-(3dimethylamino-2,2- dimethyl-propyl)-acetamide Ex-120 1, 1 -Dioxo- 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C29H36C1N3O5S 574.14 100% 573.94 tetrahydro-1X6- phenyl) -b enzofuran- 6- thiophen -3 -ylamine yloxy]-pentyl}piperazin-1-yl)-N-(1,1- dioxo-tetrahydro-1lambda* 6*-thiophen3-yl)-acetamide Ex-121 N* 1* N*1*- 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C34H49C1N4O3 597.25 93% 597.11 Diethyl-pentane- phenyl) -b enzofuran- 6- 1,4-diamine yloxy]-pentyl - piperazin- 1 -yl) -N- (4-diethylamino-1-methylbutyl)-acetamide Ex-122 Indan- 1 -ylamine 2-(4-{5-[3-(4-ChloroC34H38C1N3O3 572.15 93% 572.02 phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N- indan- 1 -yl- acetamide Ex-123 C-(5-Methyl- furan2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C31H36C1N3O4 550.10 95% 550.01 2-yl)methylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-N-(5- methyl-furan-2- ylmethyl)-acetamide Ex-124 2-Cyclohex - 1- enyl- 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C33H42C1N3O3 564.17 100% 564.02 ethylamine phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl)-N-(2- 2 cyclohex-1-enyl-ethyl)- acetamide Ex-125 N*1* N*1*- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C32H45C1N4O3 569.19 100% 569.08 Diethyl-propane- phenyl)-benzofuran-6- 1, 3 -diamine yloxy]-pentyl -piperazin- 1 -yl) -N- (3 - diethylamino-propyl)- acetamide Ex-126 2-Pyrrolidin-l-yl- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H41C1N4O3 553.15 100% 553.02 ethylamine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- acetamide Ex-127 2 - ( 1 -Methyl- 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C32H43C1N4O3 567.18 90% 567.03 pyrrolidin-2-yl)- phenyl) -b enzo furan- 6- ethylamine yloxy]-pentyl piperazin-1-yl)-N-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)- ethyl]-acetamide Ex-128 N*1* N*1*-2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H43C1N4O3 555.17 90% 555.06 Diethyl-ethane-1,2-phenyl)-benzofuran-6- diamine yloxy]-pentyl piperazin-1-yl)-N-(2-diethylamino-ethyl)- acetamide Ex-129 2 -Pyridin-2 -yl- 2-(4- { 5 -[3 -(4-Chloro- C32H37C1N4O3 561.13 100% 561.01 ethylamine phenyl) -b enzo furan- 6- yloxy]-pentyl } - piperazin-1-yl)-N-(2pyridin-2-yl-ethyl)-acetamide Ex-130 Isobutylamine 2-(4-{5-[3-(4-ChloroC29H38C1N3O3 512.10 100% 512.03 phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N-isobutyl- acetamide Ex-131 1-(3-Amino2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C32H41C1N4O4 581.16 93% 581.02 3 propyl)-pyrrolidinphenyl)-benzofuran-6- 2-one yloxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-N- [3 -(2oxo-pyrrolidin- l -yl)-propyl]-acetamide Ex-132 N* 1* N*1*- 2-(4- {5 -[3-(4-Chloro- C33H47C1N4O3 583.22 95% 583.08 Diisopropyl-ethane- phenyl) -b enzofuran- 6- 1,2-diamine yloxy]-pentyl - piperazin- 1 -yl) -N- (2diisopropylamino-ethyl)-acetamide Ex-133 2-Pyrrol-l-yl2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H37C1N4O3 549.12 100% 549.00 ethylamine phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl } -piperazin- 1 -yl) -N- (2- pyrrol- l -yl-ethyl)- acetamide Ex-134 C- ( 1 -Ethyl- 2-(4- {5 -[3-(4-ChloroC32H43C1N4O3 567.18 94% 567.03 pyrrolidin-2-yl)- phenyl) -b enzofuran- 6methylamine yloxy]-pentyl -piperazin-1-yl)-N-(1- ethyl-pyrrolidin-2ylmethyl)-acetamide Ex-135 2-Morpholin- 4-yl- 2-(4- {5 -[3-(4-ChloroC31H41C1N4O4 569.15 94% 569.01 ethylamine phenyl) -b enzofuran- 6yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-N-(2- morpholin-4-yl-ethyl)- acetamide Ex-136 2-Methoxy-2-(4- {5 -[3-(4-Chloro- C28H36C1N3O4 514.07 94% 514.01 ethylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamide Ex-137 3-(2-Amino-ethyl)2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C30H35C1N4O5S 599.15 100% 598.90 thiazolidine-2,4phenyl)-benzofuran-6- dione yloxy]-pentyl}- 4 piperazin- 1 -yl) -N- [2(2,4-dioxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-acetamide Ex-138 2 -Pip eridin- 1 -yl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C32H43C1N4O3 567.18 96% 567.03 ethylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- acetamide Ex-139 sec-Butylamine N-sec-Butyl-2-(4-{5-[3- C29H38C1N3O3 512.10 90% 512.01 (4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide Ex-140 C-Cyclohexyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C32H42C1N3O3 552.16 100% 552.06 methylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } - piperazin- 1 -yl) -N- cyclohexylm ethyl- ac etamide Ex-141 Cyclobutylamine 2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C29H36C1N3O3 510.08 91% 510.01 phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl) -N- cyclobutylacetamide Ex-142 3 -Pyrazol- 1 -yl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C31H38C1N5O3 564.13 94% 564.02 propylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-N-(3- pyrazol-1-yl-propyl)- acetamide Ex-143 C-Cyclopropyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C29H36C1N3O3 510.08 92% 510.01 methylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } - piperazin- 1 -yl) -N- cyclopropylmethyl- acetamide Ex-144 1-Methyl-piperidin- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C31H41C1N4O3 553.15 90% 553.02 4-ylamine phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-N-(1methyl-piperidin-4-yl)- acetamide Ex-145 Ethylamine 2-(4-{5-[3-(4-ChloroC27H34C1N3O3 484.04 100% 483.99 phenyl)-benzofuran-6- yloxy]-pentyl}piperazin- 1 -yl) -N- ethyl-acetamide Ex-146 3 -Methoxy- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C29H38C1N3O4 528.10 100% 527.99 propylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-N-(3- methoxy-propyl)acetamide Ex-147 2- Thiophen-2-yl-2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C31H36C1N3O3S 566.17 100% 565.94 ethylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-(2-thiophen-2-yl-ethyl)- acetamide Ex-148 2- ( 1H-Imidazol-4- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro- C30H36C1N5O3 550.11 100% 550.87 yl)-ethylamine phenyl) -b enzofuran- 6- yloxy]-pentyl } piperazin-1-yl)-N-[2- (1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-acetamide Ex-149 N* 1 *-Isopropyl- 2-(4- {5 -[3 -(4-Chloro-C31H43C1N4O3 555.17 100% 555.92 propane-1,3- phenyl) -b enzofuran- 6-diamine yloxy]-pentyl - piperazin- 1 -yl) -N- (3 - isopropylamino-propyl)-acetamide Ex-150 3-Amino3-[2-(4-{5-[3-(4- C28H35C1N4O4 527.07 100% 527.86 propionamide Chloro-phenyl)- benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- 6 acetylamino]- propionamide Ex-151 1-Ethyl-2-(4-{5-[3-(4-ChloroC30H40C1N3O3 526.12 100% 526.90 propylamine phenyl)-benzofuran-6yloxy]-pentyl}- piperazin-1-yl)-N-(1-ethyl-propyl)-acetamide Ex-152 3 -(2-Methyl- 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-C34H47C1N4O3 595.23 100% 595.95 piperidin-1-yl)- phenyl)-benzofuran-6-propylamine yloxy]-pentyl piperazin- 1 -yl) -N- [3 -(2-methyl-piperidin- l -yl)- propyl]-acetamide Ex-153 4 (3 -Amino-2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C31H38C1N5O4 580.13 91% 580.86 propyl)-1H-pyrazol-phenyl)-benzofuran-6- 3-01 yloxy]-pentyl - piperazin1-yl)-N- [3 -(3 -hydroxy-1 H-pyrazol-4- yl)-propyl]-acetamide Ex-154 N-(2-Amino-ethyl)-N-(2-Acetylamino- C29H37C1N4O4 541.10 100% 541.87 acetamide ethyl)-2-(4-{5-[3-(4- chloro-phenyl)benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide Ex-155 Allylamine N-Allyl-2-(4-{5-[3-(4- C28H34C1N3O3 496.05 100% 496.84 chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide Exemples Ex-156 à Ex-161 : Les composés Ex-156 à Ex-161 sont obtenus à partir des substrats Int-47 et des amines appropriées. Les synthèses sont réalisées par activation de l'acide Int-47 au TBTU (1 éq.), en présence de l'amine appropriée (1 éq.) et de DIEA (3 à 5 éq.) dans la DMF à température ambiante pendant 16 à 72h. Les milieux réactionnels sont évaporés à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Chaque résidu est repris à l'acétate 5 7

d'éthyle et lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaHCO3. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Les résidus obtenus sont purifiés par chromatographie sur silice. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau suivant : Ex. Amineutilisée Nom produit FM PM Pureté m/z IUPAC (%) Ex-156 1 -Methyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro-C29H37C1N403 525.10 100% 526.1 azetidin-3- phenyl) -b enzofuran- 6-ylamine yloxy]-pentyl - piperazin-1-yl)-N-(1methyl-azetidin-3 -yl)-acetamide Ex-157 1 -Methyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C31H41C1N403 553.15 100% 553.3 piperidin-3- phenyl) -b enzofuran- 6- ylamine yloxy]-pentyl -piperazin-1-yl)-N-(1methyl-piperidin-3 - yl)-acetamide Ex-158 Isopropyl-methyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C29H38C1N303 512.10 100% 512.2 amine phenyl) -b enzofuran- 6yloxy]-pentyl } - piperazin-1-yl)-N-isopropyl-N-methyl- acetamide Ex-159 Dimethyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro-C32H43C1N403 567.18 100% 567.3 piperidin-4-yl- phenyl) -b enzofuran- 6-amine yloxy]-pentyl} piperazin-1-y1)-1-(4- dimethylamino- piperidin-1-yl)-ethanone Ex-160 Dimethyl- 2-(4- {5 -[ 3 -(4-Chloro- C31H41C1N403 553.15 100% 553.3 pyrrolidin-3-yl- phenyl)-benzofuran-6- amine yloxy]-pentyl}-piperazin- l -yl)-1-(3 - dimethylamino- 8 pyrrolidin- l -yl)- ethanone Ex-161 Dimethyl2-(4-{5-[3-(4-Chloro- C32H43C1N403 567.18 100% 567.3 piperidin-3-ylphenyl)-benzofuran-6- amine yloxy]-pentyl } -piperazin-1-yl)-1-(3dimethylamino- piperidin-l-yl)- ethanone Exemple Ex-162 : 2-(4-{5[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-pipérazin-1-yl)-N-méthoxy-acétamide A une solution de TBTU (71 mg, 0.22 mmol., 1 éq.) dans la DMF sont additionnés le substrat Int-47 (100 mg, 0.22 mmol.) et de la DIEA (0.15 mL, 0.88 mmol., 4 éq.). L'ensemble est agité jusqu'à homogénéisation du milieu réactionnel. De l'hydrochlorure de 0-méthyl hydroxylamine (18 mg, 0.22 mmol., 1 éq.) est additionné et l'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation à sec par distillation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de K2CO3 (1M). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant :dichlorométhane : méthanol, 95 :5) conduisant à l'isolement du produit Ex-162 sous la forme d'une poudre blanche (79 mg, Rdt = 74 %, FM = C26H32C1N3O4 ; PM = 486.02 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 486.2 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 9. 35 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.09 (2H, s), 2.32-2.65 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.53 (4H, M)).

Exemple Ex-163 : (4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-acetic acid N',N'-dimethyl-hydrazide Le composé Ex-163 est obtenu en suivant un protocole expérimental équivalent à celui 25 suivi pour la préparation du composé Ex-162 avec pour amine de la N,N9

diméthylhydrazine. La purification est réalisée par chromatographie sur gel de silice (éluant :dichlorométhane : méthanol, 95 :5) conduisant à l'isolement du produit Ex-163 sous la forme d'une poudre blanche (92 mg, Rdt = 84 %, FM = C27H35C1N4O3 ; PM = 499.06 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 499.2 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 7.72 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.02 (2H, s), 2.60 (6H, s), 2.32-2.65 (10H, M), 1.85 (2H, m), 1.53 (4H, M)).

Exemple Ex-164 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -N-hydroxy-acetamide Le composé Ex-164 est obtenu en suivant un protocole expérimental équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-162 avec pour amine de la l'hydrochlorure d'hydroxylamine. La purification est réalisée par chromatographie sur gel de silice (éluant :dichlorométhane : méthanol, 95 :5) conduisant à l'isolement du produit Ex-164 sous la forme d'une poudre blanche (37 mg, Rdt = 24 %, FM = C22H30C1N3O4 ; PM = 471.99 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 91 % ; m/z = 472.36 [M+H]+; RMN 'H (DMSO-d6) : 10.35 (0.7H, s), 8.74 (0.7H, s), 8.30 (1H, s), 7.76 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.27 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2. 83 (2H, s), 2.41-2.25 (10H, M), 1.75 (2H, q), 1.48-1.42 (4H, M)).

Exemple Ex-165 : [2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -éthyl]-diméthyl-amine Etape 1 : préparation de Int-48 (4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazine) Le composé Int-48 est obtenu à partir des substrats Int-4 et de la pipérazine- dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int-48 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DMC ;MeOH ; NH4OH / 95 ;5 ;0.5) sous la forme d'un solide (3.31 g ; Rdt : 65% ; FM = C23H27C1N2O2 ; PM = 398.94 ; RMN 'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6.93 (1H, 0

dd), 4.02 (2H, t), 3.48 (1H, s), 2.90 (4H, t), 2.30-2.55 (6H, M), 1.85 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.52 (2H, m)).

Etape 2 : préparation de Ex-165 ([2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-1-yl) -éthyl]-diméthyl-amine) Le composé Ex-165 est obtenu à partir des substrats Int-48 et de l'hydrochlorure de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-165 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie (SiO2, éluant : dichlorométhane-méthanol-NH4OH ; 95 :5 :0.5) (30 mg ; Rdt : 8.5% ; FM = C27H36C1N3O2 ; PM = 470.06 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 470.2 [M+H]+; RMN'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 2.35-2.65 (14H, M), 2.25 (6H, s), 1.85 (2H, m), 1.53 (4H, M)).

Exemple Ex-166 : [3-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl) -propyl]-dimethyl-amine Le composé Ex-166 est obtenu à partir des substrats Int-48 et de l'hydrochlorure de chlorure de 3-dimethylaminopropyle dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-166 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanolNH4OH ; 90 :10 :1) (106 mg ; Rdt : 29% ; FM = C28H38C1N3O2 ; PM = 484.09 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 484.2 [M+H]+; RMN'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 2.35-2.65 (14H, M), 2.22 (6H, s), 1.85 (2H, m), 1.45-1.75 (6H, M)).

Exemple Ex-167 : 1- {5- [3-(4-C hloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-4- [2-(2H-tétrazol-5-yl)-éthyl]-pipérazine Le composé Ex-167 est obtenu à partir des substrats Int-48 et du 5-(2-dichloroéthyl)-tétrazole dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-167 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : 1

dichlorométhane-méthanol-NH4OH ; 90 :10 :1 jusqu'à 85 :15 : 1.5) (71 mg ; Rdt : 29% ; FM = C26H31C1N6O2 ; PM = 495.03 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 72 % ; m/z = 495.2 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.31 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.27 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.35-2.65 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.35-1.55 (4H, M)).

Exemple Ex-168 : N-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-éthyl]-N',N"-di(tert-butoxycarbonyl)-guanidine Etape 1 : préparation de Int-49 (2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-éthano l Le composé Int-49 est obtenu à partir des substrats Int-48 et du 2-bromoéthanol dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int-49 est obtenu sous la forme d'une huile après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane- méthanol-NH4OH ; 95 :5 :0.5) (421 mg ; Rdt : 63% ; FM = C25H31C1N2O3 ; PM = 442.99 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 443.5 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 3.61 (2H, t), 2.35-2.65 (12H, M), 1.85 (2H, m), 1.45-1.75 (4H, M)).

Etape 2: préparation de Ex-168 (N-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl)-éthyl]-N',N"-di(tert-butoxycarbonyl)-guanidine) Dans un ballon sont mis en place l'intermédiaire Int-49 (345 mg, 0.78 mmol.), du 1,3-bis(tert-butoxycarbonyl) guanidine (303 mg, 1.2 mmol., 1.5 éq.), de la triphénylphosphine (276 mg, 1.05 mmol., 1.35 éq.) en solution dans le THF. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et du diisopropyl azodicarboxilate (0.2 mL, 1.05 mmol., 1.35 eq.) est additionné goutte à goutte. L'agitation est maintenue à 0 C pendant 2 heures puis une nuit à température ambiante. L'ensemble est évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol ; 95 :5) puis repris dans de l'éther éthylique. Après évaporation à sec par distillation du solvant sous pression réduite, le produit Ex-168 est obtenu sous la forme d'un solide (420 mg ; Rdt : 79% ; FM = C36HSOC1N5O6 ; PM = 684.28 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 98.7 % ; m/z = 2

684.3 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 9.10-9.4 (2H, M), 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 4.03 (4H, M), 2.35-2.65 (12H, M), 1.85 (2H, m), 1.45-1.75 (22H, M)).

Exemple Ex-169 : N-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-l-yl)-éthyl]-guanidine A une solution de composé Ex-168 (300 mg, 0.44 mmol.) dans le dichlorométhane (3 mL) est additionné une solution d'éther chlorhydrique (2M, 2.2 mL, 4.4 mmol., 10 éq.).

Le milieu devenant rapidement hétérogène est agité à température ambiante. L'ensemble est légèrement dilué au dichlorométhane pour assurer une agitation continue pendant 72h. Le milieu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans l'éther puis filtré. L'analyse LCMS du filtrat montre une déprotection partielle du produit. Le résidu est mis en suspension dans le méthanol et du HC1 gaz est bullé dans le milieu pendant 5 minutes. L'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est évaporé à sec par distillation du solvant sous pression réduite et le résidu obtenu est lavé à l'éther éthylique. Le produit Ex-169 sous la forme d'un sel hydrochlorure est isolé sous la forme d'un solide (144 mg ; Rdt : 55% ; FM = C26H34C1N5O6. 3HC1; PM hors sel = 484.05 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 484.2 [M+H]+; RMN 'H (DMSO-d6) :8.32 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.54 (2H, d),7.20-7.50 (3H, M), 7.28 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.07 (2H, M), 3.05-3. 75 (14H, M), 2.09 (1H, s), 1.80 (4H, m), 1.51 (2H, M)).

Exemple Ex-158 : 2-(4-{5-[3-(4-Chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-N-méthyl-acétamide Etape 1: préparation de Int-50 (4-(isopropyl-carbamoyl-méthyl)-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle) A une solution de THF (100 mL) contenant 10 g de N-isopropyl-pipérazin-1-ylacétamide (54 mmol.), sont ajoutés par portions 11.78 g de Boc2O (54 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 4h puis le milieu réactionnel 3

est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le produit attendu Int-50 est isolé sous la forme d'un solide jaunâtre (16.1 g ; Rdt : 100 % ; FM = C14H27N3O3 ; PM = 285.39 ; RMN 'H (CDC13) : 6.87 (1H, d), 4.09 (1H, m), 3.45 (4H, t), 2.98 (2H, s), 2.46 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.16 (6H, d)).

Etape 2 : préparation de Int-51 (4-[(isopropyl-méthyl-carbamoyl)-méthyl]-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle) Dans un tricol de 500 mL, une solution de DMF (150 mL) contenant 12 g de 4-(isopropyl-carbamoyl-méthyl)-pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle Int-50 (42 mmol.) est ajoutée goutte à goutte à 0 C sur une suspension de 1.8 g de NaH (44.15 mmol, 1.05 eq.) dans 60 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 1h30 puis 2.61 mL d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation sont ajoutés par portions 11.78 g de Boc2O (54 mmol, 1 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h puis le milieu réactionnel est neutralisé en ajoutant 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 500 mL de dichlorométhane puis lavé avec 5x200 mL d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane : EtOAc, 20 :80) pour conduire au produit attendu Int-51 sous la forme d'un solide (10.4 g ; Rdt : 83 % ; FM = C15H29N3O3 ; PM = 299.42 ; RMN'H (CDC13) : 4.84 et 4.30 (1H, m), 3.45 (4H, M), 3.20 et 3.15 (2H, s), 2.86 et 2.77 (3H, s), 2.46 (4H, M), 1.46 (9H, s), 1.18 et 1.08 (6H, d)).

Etape 3 : préparation de Int-52 (N-isopropyl-N-méthyl-pipérazin-1-yl-acétamide) A une solution dans le dichlorométhane (200 mL) de l'intermédiaire Int-51 (10.4 g, 34.7 mmol), sont ajoutés 60 mL d'éther chlorhydrique (2M). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 jours, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther puis filtré pour fournir l'intermédiaire Int-52 sous la forme d'un solide blanc (18.4 g ; Rdt : 89 % ; FM = C1oH21N3O. 2 HC1; PM hors sel = 199.30 ; RMN'H (MeOD) : 4.75 et 3.91 (1H, m), 4.53 et 4.44 (2H, s), 3.60-3.85 (8H, M), 2.86 (3H, s), 1.27 et 1.16 (6H, d)). 4

Etape 4: préparation de Ex-158 (2-(4-{5-[3-(4-chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin- 1 -yl) -N- isopropyl-N-méthyl-acétamide) Le composé Ex-158 est obtenu à partir des substrats Int-4 et de la N-isopropyl-N-méthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide Int-52 dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-158 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH, 95/5). (274 mg ; Rdt : 36% ; FM = C29H38C1N3O3 ; PM = 512.10 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100 % ; m/z = 512.47 [M+H]+; RMN'H (CDC13) : 7.69 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6. 93 (1H, dd), 4.85 et 4.32 (1H, m), 4.02 (2H, t), 3.19 et 3.13 (2H, s), 2.86 et 2.77 (2H , s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.70-1.81 (2H, M), 1.37-1.52 (4H, M), 1.17 et 1.08 (6H, d)).

Exemple Ex-170 : 2-(4-{5-[3-(4-Chlorophényl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -pipérazin-1-yl)-N-isopropyl-N-méthyl-acétamide Le composé Ex-170 est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-19 (2 g) et de la N-isopropyl-N-méthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide Int-52 dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Ex-170 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie sur gel de silice (DCM :MeOH ; 95 :5) (1.26 g ; Rdt : 48 % ; FM = C28H37C1N4O3 ; PM = 513.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 513.31 [M+H]+; RMN'H (CDC13) : 8.12 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.08 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 4.85 et 4.30 (1H, m), 4.02 (2H, t), 3.20 et 3.14 (2H, s), 2.86 et 2.77 (2H , s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.70-1.81 (2H, M), 1.37-1.52 (4H, M), 1.17 et 1.08 (6H, d)).

Exemple Ex-171 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-2-methylaminomethyl-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide Etape 1: préparation de Int-53 (3-(4-chlorophényl)-6-méthoxy-benzofuran-2 carbaldéhyde), Dans un tricol de 500 mL, 5.4 mL de POC13 sont additionnés à 25 mL de DMF puis une solution de DMF (15 mL) contenant 5 g de 3-(4-chlorophényl)-6-méthoxybenzofurane 5

Int-2 est ajoutée. L'agitation est poursuivie à 60 C pendant 2h30. 150 mL d'eau sont alors ajoutés lentement puis lOmL d'une solution de NaOH 10N. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 10 min. Le précipité formé est filtré, puis séché dans un dessicateur sous pression réduite en présence de P2O5 pour conduire au composé Int-53 sous la forme d'un solide orangé (5.27 g ; Rdt : 95 % ; FM = C16H11C1O3 ; PM = 286.72 ; RMN (CDC13) : 9.75 (1H, s), 7.56 (5H , M), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 3.91 (3H, s)).

Etape 2: préparation de Int-54 (3-(4-chlorophényl)-6-hydroxy-benzofuran-2 carbaldéhyde), Dans un ballon de 150 mL, 21 mL d'une solution molaire de BBr3 dans le dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte à -60 C sur une suspension de dichlorométhane (40 mL) contenant 2 g de 3-(4-chlorophényl)-6-méthoxy-benzofuran-2 carbaldéhyde Int-53. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h.

Le milieu réactionnel est alors versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite pour fournir l'intermédiaire Int-54 sous la forme d'une poudre brune (1.4 g ; Rdt : 74 % ; FM = C15H9C1O3 ; PM = 272.69 ;RMN (DMSO-d6) : 9.62(1H, s), 7.78 (2H , d), 7.62 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, dd)).

Etape 3 : préparation de Int-55 (6-(5-bromo-pentyloxy)-3-(4-chlorophényl)-benzofuran-2 carbaldéhyde), Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de 3-(4-chlorophényl)-6-hydroxy-benzofuran-2 carbaldéhyde Int-54, 745 L de 1,5 dibromopentane, et 118 mg de bromure de tétrabutylammonium sont mis en solution dans 7 mL de dichlorométhane puis 7 mL d'une solution de NaOH (10%) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 16h. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cyclohexane : AcOEt ; 90 :10) pour conduire au composé Int-55 (260 mg ; Rdt : 34 % ; FM = C20H18BrC1O3 ; PM = 421.72 ; RMN (CDC13) : 9.75 (1H, s), 7.54 (5H, M), 6

7.06 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 4.06 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m, 1.88 (2H, m), 1.68 (2H, m)).

Etape 4 : préparation de Int-56 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phényl)-2-formyl-benzofuran-6-yloxy]-phetyl} -pipérazin-1-yl)-N,N-diméthyl-acetamide) Le composé Int-56 est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-55 (320 mg) et de la N-diméthyl-2-pipérazin-1-yl-acétamide dans l'acétonitrile suivant la méthode B. Le composé Int-56 est obtenu sous la forme d'un solide après purification par chromatographie sur gel de silice (DCM :MeOH ; 95 :5) (207 mg ; Rdt : 53 % ; FM = C28H34C1N3O4 ; PM = 512.05 ; RMN'H (CDC13) : 9.74 (1H, s), 7.54 (5H, M), 7.04 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, M), 1.86 (2H, m, 1.54 (4H, M)).

Etape 5 : préparation de Ex-171 (2-(4-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-2-methylaminomethyl-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide) Dans un ballon de 50 mL, 100 mg d'intermédiaire Int-56 (0.195 mmol) sont mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane puis 33.6 L d'acide acétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes puis 438 L d'une solution 2M de méthylamine dans le THF sont ajoutés. Après 30 minitues, 186 mg de triacétoxyborohydrure sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative pour conduire au composé Ex-171 qui est isolé sous forme solide sous la forme d'un sel de maléate par addition d'acide maléique dans de l'acétone (29 mg, Rdt : 17 % ; FM = C29H39C1N4O3 . 3 C4H4O4; PM hors sel = 527.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 97 % ; m/z = 527.3 [M+H]+; RMN'H (MeOD) : 7.58 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.30 (4H, s), 4.77 (2H, s), 4.09 (2H, t), 3.52 (2H, s), 3.12 (2H , M), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.92 (8H, M), 2.76 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.92 (2H, M), 1.82 (2H, M), 1.56 (2H, M)). 7

Exemple Ex-172 : 2-(4-{5-[2-[ (Acetyl-méthyl-amino)-methyl]-3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-dimethyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 57 mg du composé Ex-171 (0.108 mmol) sont mis en solution dans 2 mL de dichlorométhane puis 92 L de TEA et 41 L d'anhydride acétique sont successivement ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-172 est isolé sous forme solide sous la forme d'un sel de maléate par addition d'acide maléique dans de l'acétone (73 mg, Rdt : 84 % ; FM = C31H41C1N4O4 . 2 C4H4O4; PM hors sel = 569.15 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 569.2 [M+H]+ ; RMN 1H (MeOD) : 7.52 (4H, M), 7.49 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.28 (6H, s), 4.47 (2H, s), 4.09 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.12 (2H , M), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.92 (8H, M), 2.76 (3H, s), 1.92 (2H, M), 1.82 (2H, M), 1.56 (2H, M)).

Exemple Ex-173 : 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxymethyl-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 51 mg d'intermédiaire Int-56 (0.195 mmol) sont mis en solution dans 1 mL de MeOH puis 5 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés.

L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 30 mL d'AcOEt et lavé successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 90 :10) pour conduire au composé Ex-173 qui est isolé sous forme solide sous la forme d'un sel de maléate par addition d'acide maléique dans de l'acétone (36 mg, Rdt : 47% ; FM = 8

C28H36C1N3O4 . 2 C4H4O4; PM hors sel = 514.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 514.2 [M+H]+ ; RMN ' H (MeOD) : 7.58 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.30 (4H, s), 4.64 (2H, s), 4.10 (2H, t), 3.49 (2H, s), 3.12 (2H , M), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.92 (8H, M), 2.16 (3H, s), 1.92 (2H, M), 1.82 (2H, M), 1.56 (2H, M)).

Exemple Ex-174 : N'-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-éthyl]-N,N-diméthyl-éthane-1,2-diamine Dans un tube de 10 mL placé sous atmosphère d'argon, 100 mg du composé Ex-110 (0.19 mmole) sont mis en solution dans 1 mL de THF anhydre puis 475 L d'une solution de BH3.Me2S and le THF (2M) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie au reflux du solvant pendant 2h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante et concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite.

Le résidu obtenu est mis en suspension dans l'eau. Le précipité formé est isolé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane-méthanol-NH3.MeOH (7N), 90 :7 :3). Le produit Ex-174 est obtenu sous la forme d'une huile (27 mg, Rdt = 29%, FM = C29H41C1N4O2 ; PM = 513.13 ; L.C.M.S.(E.S.): pureté = 100% ; m/z = 513.84 [M+H]+; RMN 'H (CDC13) : 7.69(1H, s), 7.62 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.04 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 4.02 (2H, t), 2.72 (4H, M), 2.52-2.35 (14H, M), 2.22 (6H, s), 1.83 (2H, m), 1.62-1.47 (4H, M)).

Résultats pharmacologiques Détermination des CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules U937. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).

Tableau 1 9 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur U937 ( M) Ex-1 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.71 N-isopropyl-acétamide Ex-4 2-(4-{4-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-butyl}-piperazin-1-yl)-1. 28 N-isopropyl-acétamide Ex-5 2-(4-{6-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl}-piperazin-1-yl)-1. 33 N-isopropyl-acétamide Ex-6 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.55 N,N-dimethyl-acétamide Ex-8 1 - ( 1 -{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl } -piperidin-4-yl)-0.68 4-methyl-piperazine Ex-9 1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl } -4-(1-methyl- 0.81 piperidin-4-ylmethyl)-piperazine Ex-10 4-(4-Chloro-phenyl)-1-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]- 0.67 pentyl} -piperidin-4-ol Ex-25 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-pentyl}- 2.19 piperazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acétamide Ex-27 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl } -piperazin-0.43 1-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-31 2-(4- {5-[3 -(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-1 H-indazol-6-yloxy] -pentyl} - 3.10 piperazin- 1 -yl) -N-isopropyl- acétamide Ex-106 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.38 N-(3 -dimethylamino-propyl)-acétamide Ex-107 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.18 N-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-acétamide Ex-108 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.60 N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamide Ex-110 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.47 N-(2-dimethylamino-ethyl)-acétamide Ex-111 {4-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-0.43 yl)-acetylamino]-butyl}-phosphonic acid diethyl ester Ex-166 [3 -(4-{5- [3- (4-Chloro-phenyl) -benzofuran- 6-yloxy]-pentyl } -piperazin- 1-0.21 yl)-propyl]-dimethyl-amine Ex-158 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -0.06 N-isopropyl-N-methyl-acétamide Ex 170 2-(4-{5-[3-(4-Chlorophényl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-0. 08 1-yl)-N- isopropyl-N-méthyl-acétamide 0

Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de type leucémiques U937 et par conséquent une activité antitumorale.

Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les leucémies aiguës et chroniques. 10 Détermination des CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-MB231 La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules MDA-MB231. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 2). Tableau 2 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC CI50 sur MDA-MB231 ( M) Ex-1 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin- 0.45 1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-27 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl}- 0.23 piperazin- l -yl)-N-isopropyl-acetamide Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) 20 possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de cancer de sein de type MDA-MB231 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire. 25 Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers solides et plus particulièrement le cancer du sein. 15 1

Détermination des effets enti-prolifératifs sur des cellules PBMC La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs des pourcentages d'inhibition de la prolifération des cellules PBMC. Les valeurs des pourcentages d'inhibition de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).

Tableau 3 Ex. Nom du produit selon l'IUPAC % Inh. à 1 M sur PBMC Ex-1 2-(4- {5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl } -piperazin- 76% 1-yl)-N-isopropyl-acetamide Ex-8 1 - ( 1 -{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl } -piperidin-4- 90% yl)-4-methyl-piperazine Ex-110 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin- 89% 1-yl)-N-(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide Ex-126 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl } -piperazin- 84% 1-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-acetamide Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules PBMC. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.

Etude de l'effet antitumoral chez la souris du 2-(4-{5-[3-(4-chlorophényl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl) -N-isopropyl-acétamide (exemple Ex-1) après une administration chronique par voie intrapéritonéale 2

L'effet antitumoral chez la souris du composé Ex-1 a été testé en appliquant la méthode décrite ci-avant. Le composé Ex-1 a été administré à des souris auxquelles avaient été préalablement greffées des cellules tumorales. La croissance des tumeurs chez des animaux traités avec le composé Ex-1 a été comparée à celle de tumeurs chez des animaux contrôles non traités ou traités uniquement avec le véhicule de la substance test. De manière remarquable, l'administration par voie intrapéritonéale du composé Ex-1 ralentit significativement la croissance tumorale chez les souris ainsi traitées. La taille moyenne des tumeurs dans des souris portant une tumeur sous cutanée et traitées avec le composé Ex-1 a été comparée à celle des souris contrôle portant ces tumeurs et traitées avec le véhicule de la substance test uniquement. Le tableau 4 représente la décroissance moyenne (%) du volume des tumeurs sous cutanées portées par des souris traitées par le composé Ex-1 en fonction du temps écoulé (en jours) depuis le premier jour de traitement (28 mg/kg, une fois par jour, par voie intrapéritonéale), comparé au volume moyen des tumeurs portées par des souris traitées par du véhicule.

Tableau 4 protocole % décroissance volume tumoral Jl J4 J7 J10 28 mg/kg -5,81% -34,47% -8,06% -48,37% Q1Dx30 Le volume des tumeurs des souris traitées avec le composé de l'invention est nettement inférieur à celui des souris non traitées, ce qui révèle un effet anti-tumoral manifeste du composé Ex-1. 25

Claims

3 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) : X ùY /--\ /R1 OùBùN

D \ R2 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • A représente: 10 • un groupement alkyle ou un groupement cycloalkyle ; • un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(C1-C6)alkyle, 15 (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)thioalkoxy, (C1-C6)alkylsulfonyle, cyano, aryle, (C1-C6)haloalkyle , (C1-C6) haloalkoxy , NR3R4, NR3COR4 ou CONR3R4, pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, ou (C1-C6)alkoxy, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical 20 hétérocyclique ; • X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylaminoalkyle, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylaminoalkyle, un 25 groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement alkoxy(C1-C6)alkyle ou un groupement carbonylaminoalkyle ; (I)54 • Y représente un groupement CH2, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement sulfoxyde, un groupement sulfonyle, un groupement CO ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ; • B représente un groupement (C2-C6) alkylène ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote 10 -Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement hétérocyclo(C1-C6)alkyle, un groupement N-(C1- 15 C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyl, un groupement guanidino(C1-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou un groupement G, et R2 représente un doublet d'électrons ; 20 - Lorsque D est un atome de carbone: • RI représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ou un radical cyan et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(C1-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(C1-C6)alkylamino 25 ou un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino, chacun éventuellement substitué ; ou bien, • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique ; 30 où G est représenté par la formule générale (II) suivante :55 pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2)ä ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocyclo(C1-C6)alkyle, aryl(C1-C6)alkyle, hétéroaryl(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1- C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)acylamino(C1- C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylsulfonyl(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylphosphono(C1-C6)alkyle ou aminocarbonyle(C1- C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien, R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement G et R2 représente un doublet d'électrons ; • G est représenté par la formule générale (II) suivante :6 (II) • L représente un radical CO ou un radical (CH2)ä ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcényle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C,-C6)alkyle, hydroxy, (C,-C6)alkylalkoxy, amine, N-(C,-C6)alkylamine, N,N-di(C1-C6)alkylamine, hétérocyclique, hétérocyclo(C1-C6)alkyle, aryl(C,-C6)alkyle, hétéroaryl(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)alkylamino(C,- C6)alkyle, N,N-(C,-C6)dialkylamino(C,-C6)alkyle, N-(C,-C6)acylamino(C,- C6)alkyle, (C,-C6)alkoxy(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkylsufonyl(C,-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C,-C6)alkylphosphono(CI-C6)alkyle ou aminocarbonyle(CIC6)alkyle, chacun éventuellement substitué, ou bien, R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitués, où la substitution éventuelle de R7 et R8 ou du radical formé par R7 et R8 est telle que définie précédemment.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • A, X et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; • D représente un atome d'azote ; • RI représente un groupement N-(C,-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-di(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycloalkyle, chacun éventuellement substitué ; et • R2 représente un doublet d'électrons ; où la substitution éventuelle de R' est telle que définie précédemment.7

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y un atome de soufre, un groupement sulfoxyde ou un groupement sulfonyle ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y un groupement NR6 ; • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement alkylcarbonyle ou un groupement arylsulfonyle ; • B représente un groupement n- pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CR5 ; • R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement N,N-di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, un groupement hydroxy(C1-C6)alkyle, un groupement (C1- C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, un groupement carbonylaminoalkyle, un groupement N-(C1-C6)alkylaminocarbonylalkyle, un groupement N,N-di(C1-8 C6)alkylaminocarbonylalkyle, un groupement carboxylique COOH ou un groupement (C1-C6)alkoxycarbonyle ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un atome d'oxygène ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un atome d'azote ; • Y représente un groupement NR6 ; • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6)alkyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ; • X représente un groupement CH ; • Y représente un groupement CH2 ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que • A représente un groupement 4-chlorophenyle ;9 • X représente un groupement CH ; • Y représente un groupement CO ; • B représente un groupement n-pentyl (-(CH2)5-) ; et • D, RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.

12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • A représente: - Un groupement cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle ; -Un groupement aryle, de préférence un phényle ou naphtalényle ; - Un groupement hétéroaryle, de préférence un pyridinyle, benzofuranyle, thiophényle, benzothiophényle ou furanyle ou dibenzofuranyle ; ou - Un groupement hétérocyclique, de préférence un 3-benzo[1,3]dioxolyle ou un dihydrobenzo[1,4]dioxinyle ; chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi : • un atome d'halogène, de préférence un chlore, un fluor ou un brome ; • un radical (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ; • un hydroxy ; • un hydroxy (C1-C6)alkyle, de préférence un hydroxyméthyle ; 20 • un (C1-C6)alkoxy, de préférence un méthoxy, un éthoxy ou un propoxy ; • un groupement (C1-C6)thioalkoxy, de préférence un méthylsulfanyle ; • un (C1-C6)alkylesulfonyle, de préférence un méthanesulfonyle ou 25 un éthanesulfonyle ; • un cyano ; • un aryle, de préférence un phényle ; • un (C1-C6)haloalkyle, de préférence un trifluorométhyle ; • un (C1-C6)haloalkoxy, de préférence un trifluorométhoxy ; ou 30 • NR3R4, NR3COR4, ou CONR3R4 pour lesquels R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical (C1- C6)alkyle, de préférence un méthyle, un (C1-C6)alkoxy, de0 préférence un isopropoxy, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un pyrro lidinyle ; . X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy (C1ùC6)alkyle, de préférence un hydroxyméthyle, un groupement N-(C1ùC6)alkylcarbonylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un acétylméthylaminométhyle ou un groupement N-(C1ùC6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un méthylaminométhyle ou un méthylaminoéthyle; • Y représente un atome de carbone, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement sulfonyle, un groupement CO ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, de préférence un méthyle ou un groupement (C1-C6)alkylcarbonyle, de préférence un acétyle ; • B représente un groupement (C2-C6)alkylène ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote • RI représente: - un groupement aryle, de préférence un phényle ; - un groupement hétérocycle, de préférence un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pipéridinylméthyle ou un 2H-tétrazol-5-yléthyle ; - un groupement N,N-di(C1-C6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylamino éthyle ou un diméthylaminopropyle ; ou - un groupement guanidino(C1ùC6)alkyle, de préférence un guanidinoéthyle ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle, par un carboxylate d'alkyle, de préférence ùCOOC(CH3)3 ou par un alkoxy, de préférence un méthoxy; • ou un groupement G et R2 représente un doublet d'électrons ;1 - Lorsque D est un atome de carbone • RI représente: - un atome d'hydrogène ; - un radical cyan ; - un groupement hydroxy ; ou - un groupement (C1ùC6)alkylcarbonyle, de préférence éthanone; et • R2 représente: - un groupement aryle, de préférence phényle ; - un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle ; - un groupement hétérocycle, de préférence pipérazidinyle ; - un groupement amino : - un groupement Nù(C1ùC6)alkylamino, de préférence un méthylamino ; ou - un groupement N,Nùdi(C1ùC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle, par un atome d'halogène, de préférence un chlore, ou par un groupement di(C1ùC6)alkylaminocarbonyle, de préférence un N,N-20 diméthylacétamide ; ou • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférrence un indanyle, un indènyle, un 1,1-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahydro-1-X6tétrahydro-benzo [1,2 ,4]thiadiazin- 3 -yle, un 1,3-dihydro-isobenzofuranole, un 3H-isobenzofuranone ou 25 un 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one ; où G est présenté par la formule (II) suivante : (II) pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2),,; 10 152 • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8, identiques ou différents, représentant : - un atome d'hydrogène ; - un groupement (C1ùC6)alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un éthylpropyle, un isobutyle, ou un diméthylbutyle ou nsecbutyle ; - un groupement (C1ùC6)alcényle, de préférence un allyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle, de préférence un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle ; - un groupement (C3ùC7)cycloalkyle(CiùC6)alkyle, de préférence un cyclopropylméthyle, un cyclohexylméthyle ou un cyclohexényléthyle ; - un groupement hydroxy ; un groupement (C1ùC6)alkoxy, de préference un méthoxy ; - un groupement amino ; - un groupement N,Nùdi(C1ùC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ; - un groupement hétérocyclique, de préférence un 1,1-dioxo-tétrahydro-lX6-thiophèn-3-yle, un indanyle, un pipéridinyle ou un azétidinyle ; - un groupement hétérocyclo (C1ùC6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle, un 2-oxopyrrolidinyléthyle, un pyrrolidinylméthyle, un morpholinyléthyle, un 2,4-dioxo-thiazolidin-3-yle, un pipéridinyléthyle ou, un pipéridinylpropyle ou un pipérazinylpropyle; - un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un phényléthyle ; - un groupement hétéroaryl(C1ùC6)alkyle, de préférence un thiophényléthyle, un furanylméthyle, un pyridinyléthyle, un imidazolylpropyle, un pyrrolyléthyle, un pyrazolylpropyle, un imidazolyléthyle ou un 3-hydroxy-1H-pyrazol-4- ylpropyle ; - un groupement N,N-(C1ùC6)dialkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylaminoéthyle, un diméthylaminométhyléthyle, un diméthylaminopropyle, un diméthylaminodiméthylpropyle, un diméthylaminométhylbutyle, un diéthylaminopropyle, un diéthylaminoéthyle, un diisopropylaminoéthyle ou un diméthylaminoéthyle ;3 - un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un isopropylaminopropyle ; - un groupement N-(C1-C6)acylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence un acéthylaminoéthyle ; - un groupement (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, de préférence un méthoxypropyle ou un méthoxyéthyle ; - un groupement (C1-C6)alkylsulfonyl(C1-C6)alkyle, de préférence un méthanesulfonyléthyle ; - un groupement halo(C1-C6)alkyle, de préférence un fluoroéthyle ; - un groupement (C1-C6)alkylphosphono(Ci-C6)alkyle, de préférence un butyldiéthylester d'acide phosphonique ; ou - un groupement aminocarbonyle(C1-C6)alkye, de préférence un propionamide ; chacun éventuellement substitué par un groupe alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, par un hydroxy ou par un sulfamoyle ; ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un groupement pipérazinyle, un oxopyrrolidinyle, un pipéridinyle ou un ou un pyrrolidinyle, chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle ou un groupement di(C1-C6)alkylamino, de préférence un diméthylamino.

13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • A représente: - Un groupement aryle, de préférence un phényle ou naphtalényle ; ou - Un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, thiophényle, benzothiophényle ou dibenzofuranyle ; chacun éventuellement substitué une à cinq fois par des groupements choisis parmi : • un atome d'halogène, de préférence un chlore, un fluor ou un brome ; • un (C1-C6)alkoxy, de préférence un méthoxy ; • un cyano ; • un aryle, de préférence un phényle ;4 • un (C1-C6)haloalkyle, de préférence un trifluorométhyle ; ou • un (C1ùC6)haloalkoxy, de préférence un trifluorométhoxy ; . X représente un atome d'azote, un groupement CR5 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement N-(C 1ùC6)alkylcarbonylamino(C1 C6)alkyle, de préférence un acétylméthylaminométhyle ou un groupement N-(C1ùC6)alkylamino(CiùC6)alkyle, de préférence un méthylaminométhyle; • Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; • B représente un groupement (C4-C6) alkylène ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote • RI représente: - un groupement hétérocycle, de préférence un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pipéridinylméthyle ; ou - un groupement N,N-di(C1ùC6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylamino éthyle ou un diméthylaminopropyle ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence méthyle ; • ou un groupement G et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone • RI représente : - un atome d'hydrogène ; ou - un groupement hydroxy ; et • R2 représente: - un groupement aryle, de préférence phényle ; - un groupement hétérocycle, de préférence pipérazinyle ; ou - un groupement N,Nùdi(C1ùC6)alkylamino, de préférence diméthylamino ;5 chacun éventuellement substitué par un atome d'halogène, de préférence un chlore, ou par une groupement alkyle, de préférence un méthyle ; ou • RI et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférrence un 3H-isobenzofuranone ou un 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one ; où G est présenté par la formule (II) suivante : (II) pour laquelle, • L représente un radical CO ou un radical (CH2)n ; • n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 ; et • R7 et R8, identiques ou différents, représentant : un atome d'hydrogène ; un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence un isopropyle, un isobutyle ou un diméthylbutyle ; un groupement (C1-C6)alcényle, de préférence un - un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle ; - un groupement (C3-C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, de préférence un cyclopropylméthyle ou un cyclohexylméthyle ; - un groupement hétérocyclique, de préférence un 1,1-dioxo-tétrahydro-1X6-thiophèn-3-yle, ou un pipéridinyle ; - un groupement hétérocyclo (C1-C6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle, un 2-oxopyrrolidinyléthyle, un morpho linyléthyle, un pipéridinyléthyle, un pipéridinylpropyle ou un pipérazinylpropyle ; - un groupement aryl(C1-C6)alkyle, de préférence un phényléthyle ; - un groupement hétéroaryl(C1-C6)alkyle, de préférence un thiophényléthyle, un furanylméthyle, un pyridinyléthyle, un imidazolylpropyle, un pyrrolyléthyle, un pyrazolylpropyle ou un imidazolyléthyle ; méthyle, un éthyle, un allyle ;6 - un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un diméthylaminoéthyle, un diméthylaminométhyléthyle, un diméthylaminopropyle, un diméthylaminodiméthylpropyle, un diéthylaminopropyle, un diéthylamino éthyle, un diisopropylaminoéthyle ou un diméthylaminoéthyle ; - un groupement N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence un isopropylaminopropyle ; - un groupement (C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyle, de préférence un méthoxypropyle ; ou - un groupement (C1-C6)alkylphosphono(Ci-C6)alkyle, de préférence un butyl-diéthylester d'acide phosphonique ; chacun éventuellement substitué par un groupe alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, ou par un sulfamoyle.

14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • A représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un atome d'halogène, de préférence par un chlore ; • X représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué par un hydrogène (=CHù) ; • Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement NR6 pour lequel R6 représente un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; • B représente un groupement -(CH2)-4, ù(CH2)ù5 ou ù(CH2)ù6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote : - Lorsque D est un atome d'azote : • RI représente : • Un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un groupement pipéridinylméthyle ; • Un groupement N,N-di(C1ùC6)alkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un groupement diméthylaminopropyle ; chacun éventuellement substitué par un groupement alkyle, de préférence un méthyle ; ou • Un groupement G ; et7 • R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone : • RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ; • et R2 représente un groupement hétérocyclique, de préférence un groupement pipérazinyle ou un groupement aryle, de préférence un phényle, chacun substitué ou non, de préférence substitué par un alkyle, de préférence par un méthyle, ou par un atome d'halogène, de préférence le chlore ; où G est représenté par la formule générale (II) suivante : (II) pour laquelle • L représente un radical CO ; et • R7 et R8, identiques ou différents, représentent : • Un atome d'hydrogène ; • Un groupement (C1ùC6)alkyle, de préférence un méthyle ou un isopropyle ; • Un groupement hétérocyclo(C1ùC6)alkyle, de préférence un pyrrolidinyléthyle ; • Un groupement hétéroaryle(C1ùC6)alkyle, de préférence un 20 imidazolylpropyle ; • Un groupement N,N-(C1ùC6)dialkylamino(C1ùC6)alkyle, de préférence un diméthylaminométhyléthyle, un diméthylaminoéthyle ou un diméthylaminopropyle ; ou • Un groupement (C1ùC6)alkylphosphono(CiùC6)alkyle, de préférence un 25 butyl-ester diéthylique d'acide phosphonique.

15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que : • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide8 • 2-(4- {4-[3-(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -butyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisopropyl-acetamide • 2-(4-{6-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N,N-dimethyl acetamide • 1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-4(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazine • 1-(1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -4-methyl- piperazine • 1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-4(1-methyl-piperidin-4- ylmethyl)-piperazine • 4-(4-Chloro-phenyl)-1-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperidin-4-o1 • 3,3 ' -(1- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzofuran-6-ylo xy] -p entyl} -pip eridin-4-yl)-3H-isobenzofuran- 1-one • (1-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperidin-4-yl) -dimethyl- amine • 3 ,3 -(1- {5 - [3-(4-Chloro-phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -pip eridin-4-yl)-3 ,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo [d] isoxazol-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-dimethyl-acetamide • [2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzo[d]isoxazol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)- ethyl]-dimethyl-amine • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo [d]isoxazol-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- 3 0 (2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • 2-{4-[5-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-l-yl}-N-isopropyl-acetamide9 • 2-(4- {5 -[3 -(3 ,4-Dichloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4- {5-[3-(3,4-Difluoro-phenyl)benzo furan-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-acetamide • 2-{4-[5-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-l-yl}-N- isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5-(3-naphthalen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-1- yl} -acetamide • 2- {4- [5-(3-Dibenzofuran-4-yl-benzo furan-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl}-N- isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(2,4-Difluoro -phenyl)-b enzo furan-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N- isopropyl- acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5 -(3-naphthalen-1-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-1- yl} -acetamide • 2-(4-{5-[3-(2,5-Dichloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4- {5- [3-(5-Bromo -thiophen-2-yl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-{4-[5-([2,3'] Bibenzofuranyl-6'-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl}-N-isopropyl- acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5-(3-thiophen-2-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl] -piperazin-l-yl}-acetamide • 2-(4- {5- [3-(2,4-Dichloro -phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-{4-[5-(3-Biphenyl-4-yl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl} -N-isopropyl- acetamide • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-methoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-acetamide0 • N-Isopropyl-2-(4-{5-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-acetamide • 2-(4- {5 -[3 -(3 ,4-Dimethoxy-phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-(4-{5-[3-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-1-yl)-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Fluoro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide • N-Isopropyl-2-{4-[5-(3-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-pentyl]-piperazin-l-yl} -acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Cyano -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-1-methyl-1H-indol-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-N-diméthyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-dimethylamino-propyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 - imidazol-1-yl-propyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-[2-(4-sulfamoyl-phenyl)-ethyl]-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-dimethylamino-ethyl)-acetamide • {4-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-acetylamino]-butyl}-phosphonic acid diethyl ester • 2-(4- { 5- [3-(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(4-methyl-pip erazin- 1 -yl)-propyl]-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- 3 0 pyridin-3-yl-ethyl)-acetamide • 2-(4-{5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo hexyl- ac etamide1 • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lop entyl- acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(1,3 -dimethyl-butyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-dimethylamino-2,2-dimethyl-propyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(1, 1 - dioxo -tetrahydro - 1 X6-thiophen-3-yl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(5 - 1 0 methyl-furan-2-ylmethyl)-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-diethylamino-propyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-pyrro lidin- 1 -yl- ethyl) - ac etamide 15 • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [2 -( 1 -methyl-pyrro lidin-2-yl)- ethyl] -acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-diethylamino-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-Nisobutyl-acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(2-oxo -pyrrolidin- 1 -yl) -prop yl] - acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(2-diisopropylamino-ethyl)-acetamide 25 • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-morpho lin-4-yl- ethyl) - acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2- 3 0 piperidin-1-yl-ethyl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo hexylmethyl- acetamide2 • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lo butyl- acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 - p yrazol- 1 -yl-propyl) - ac etamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-cyc lopropylmethyl- ac etamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- ethyl- 1 0 acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(3 - methoxy-propyl)- acetamide • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-(2-thiophen-2-yl- ethyl)- ac etamide 15 • 2-(4-{5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [2-( 1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -N-(3-isopropylamino-propyl)-acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- [3 -(2methyl-piperidin- 1 -yl) -propyl]- acetamide • N-Allyl-2-(4-{5-[3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-acetamide • [2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -ethyl]-dimethyl-amine 25 • [3-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl}-piperazin-1-yl) -propyl]-dimethyl-amine • 2-(4- {5- [3 -(4-Chloro -phenyl)-benzo furan-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N-méthyl-Nisopropyl-acetamide • 2-(4- { 5 - [3 -(4-Chloro -phenyl)-b enzo [d]isoxazol-6-ylo xy] -p entyl} -piperazin- 1 -yl)-N- 3 0 méthyl-N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-2-methylaminomethyl-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide3 • 2-(4-{5-[2-(Acetylamino-methyl)-3-(4-chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy] -pentyl}-piperazin-1-yl)-N,N-dimethyl-acetamide • N'-[2-(4-{5-[3-(4-Chloro-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-pentyl} -piperazin-l-yl)-éthyl] -N,N-diméthyl-éthane-1, 2-diamine

16. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicaments.

17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 15, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle 15 que le cancer.

19. Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases. 20

20. Utilisation d'un composé selon la revendication 18, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les 25 lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties 30 molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.54

21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.