WO2008107320A1 - Derives de piperidine et de piperazine comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire - Google Patents

Derives de piperidine et de piperazine comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire Download PDF

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piperazin
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Alexandre Batch
Catherine Rolland
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Cerep
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Definitions

  • the present invention relates to novel piperidine and piperazine derivatives, process for their manufacture, their use as medicaments, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use for the treatment of a patient suffering from cancer or another neoplasm .
  • the present invention relates to novel piperidine and piperazine derivatives both as anti-neoplastic agents and as inhibitors of cell proliferation.
  • neoplasia refers to abnormal, disrupted and disorganized cell proliferation.
  • the accumulation of neoplastic cells constitutes a mass, the neoplasm - or tumor - which can be benign or malignant.
  • Cancer more specifically refers to a process of malignant growth.
  • a metastasis is the growth of a tumor cell at a distance from the site initially reached.
  • the compounds of the present invention are considered anti-neoplastic agents because they possess the property of inhibiting the proliferation of a large number of tumor cells.
  • the products of the present invention can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as cancers (solid tumors and acute and chronic leukemias).
  • the products of the present invention can also be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • Ar represents an aryl, heteroaryl or heterocyclic group, each optionally substituted, one to five times with groups chosen from: a halogen atom, a (Ci-C) radical; 6 ) alkyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) thioalkoxy, (C r C 6 ) alkylsulfonyl, (C r C 6 ) haloalkyl, (C r C 6 ) haloalkoxy, an aryl group, an N- (C 1 -C 6 ) alkylamino group or N 5 N- (C 1 -
  • R 3 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl, aryl or aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • R 4 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or aryl (C 1 -C 6 ) alkyl or cyano group;
  • Ar 2 represents an aryl or heteroaryl group corresponding to the following formula: in which :
  • A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M 4 ; and • Mi, M 2 , M 3 or M 4 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy radical; , cyano, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy, amino, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino, amino (C 1 - C 6 ) alkyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl or N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl; Y represents an oxygen atom or a NR group
  • R represents a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl;
  • n an integer between 4 and 6;
  • D represents a carbon atom or a nitrogen atom -
  • D is a nitrogen atom
  • R 1 represents a group G 1 or G 2 , an aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocyclic, heterocycle (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) C 6 ) alkyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino (Ci-C 6 ) alkylcarbonyl, N 5 N- (C 1 -
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents an aryl group, an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, a heterocyclic group, an N- (C 1 -C 6 ) alkylamino group or an N 5 N- ( C 1 -C 6 ) dialkylamino, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, each optionally substituted; or,
  • R 1 represents a hydroxy group, a (C 1 - C ⁇ Mkylcarbonyle, (Ci-C 6) alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, cyano and R 2 is aryl group, an aryl (d- C O Mkyle, a group heterocyclic, each optionally substituted, or
  • R 1 and R 2 form with the carbon atom to which they are bonded a cyclic or heterocyclic radical, optionally substituted; or :
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical
  • R 8 and R 9 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group; and or :
  • G 2 is represented by the following general formula (III): R1 2 O-R10
  • R 10 , R 11 and R 12 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • the present invention also includes the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). These salts can be obtained with non-toxic and therapeutically acceptable inorganic or organic acids, in particular hydrochloric, sulfuric, phosphoric, methanesulphonic, citric, maleic, fumaric, oxalic, tartaric and acetic acids.
  • the object of the present invention also extends to the solvates, hydrates, optical isomers and geometric isomers of the compounds of formula (I), including preferred sub-families or compounds mentioned hereinafter, as well as their products. drug addicts.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment of a patient suffering from cancer or cancer. another neoplasm.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) as active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment and / or prevention of metastases.
  • treatment of cancer or metastases is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that the selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the patient. type of cancer treated.
  • said cancer or said metastases are derived from a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphomas, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the head and neck, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, cancer of the uterus stomach, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, soft tissue sarcomas, urethral cancer, penile cancer, bladder cancer, cancer of the kidney, cancer of the ureter, pediatric malignancies and of the central nervous system, particularly brain tumors.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula
  • (I) as an active ingredient for the preparation of a medicament for therapeutic use for the treatment of diseases associated with proliferation abnormal cells such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • alkyl refers to a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched, composed of 1 to 12 carbon atoms, preferably composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the index defines exactly the number of carbon atoms contained in the alkyl group.
  • (C 1 -C 6) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl group.
  • (Ci-C 6) alkylcarbonyl refers to an alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms linked to the rest of the molecule via a carbonyl group.
  • (Ci-C O Mkylsulfonyle” means a alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms connected to the rest of the molecule by an SO 2 group.
  • alkyl When the term “alkyl” is used as a suffix in combination with a second group, as in “arylalkyl”, “hydroxyalkyl”, “cycloalkylalkyl”, the second group is then connected to the remainder of the molecule by an alkyl radical.
  • hydroxy (Ci-C 6) alkyl refers to a hydroxyl group linked to the rest of the molecule by an alkylene radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • aryl (Ci-C 6) alkyl refers to an aryl radical linked to the rest of the molecule by an alkylene radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl (Ci-C 6) alkyl refers in particular benzyl, 4-chloro-benzyl, phenylethyl, etc.
  • cycloalkyl denotes an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated or unsaturated monocyclic system. By way of example, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexene, indane and indene.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl denotes a cycloalkyl radical comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • aryl refers to mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems, generally 5 or 6-membered, having from 6 to 14 carbon atoms. We mention may especially be made of the phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical.
  • arylcarbonyl refers to an aryl radical connected to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • heteroaryl refers to mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • monocyclic “heteroaryl” mention may especially be made of pyridyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl and the like.
  • bicyclic “heteroaryl” mention may especially be made of benzofuranyl, benzothienyl and the like.
  • tricyclic heteroaryl mention may especially be made of the dibenzofuranyl group, etc.
  • cyclic refers to saturated or unsaturated mono-, bi- or polycyclic hydrocarbon systems. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic. As a cycle, there may be mentioned the cyclopentane group, cyclohexane, indene, indane, naphthalene, etc.
  • heterocyclic refers to mono-, bi- or poly-cyclic hydrocarbon systems, saturated or unsaturated, having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or sulfur. oxygen. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic.
  • heterocycle there may be mentioned piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidinone, morpholine, phthalane, phthalide, thiazolidinedione, sulfolane, benzo [1,3] dioxolane, benzo [1,4] dioxane, [2,3] ] dihydrobenzofuran, quinazolinone, benzothiadiazinone, 1-methyl-piperidin-4-yl, 1-methyl-piperidin-4-ylmethyl and
  • (C 1 -C 6 ) alkyl heterocycle denotes a heterocyclic radical as defined above connected to the remainder of the molecule by an alkylene radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy refers to an alkyl radical as defined above connected to the remainder of the molecule through a -O- (ether) bond.
  • An "alkoxyalkyl” group corresponds to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom. Examples of alkoxy radicals that may be mentioned include methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.
  • (Ci-C 6) alkoxy means an alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms linked to the rest of molecule via an -O- bond (ether).
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy (Cr C 3 ) alkyl denotes an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- (ether) bond to an alkylene radical comprising from 1 to 3 carbon atoms, linked to the rest of the molecule.
  • (Ci-C O Mkoxycarbonyle” denotes an alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms connected via an -O- bond (ether) to a carbonyl radical itself linked to the remainder of the molecule .
  • thioalkoxy refers to an alkyl radical as defined above connected to the remainder of the molecule via a sulfur atom. Mention may be made by way of example of thioalkoxy radicals, the methylthio, ethylthio, propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like radicals.
  • N-alkylamino and N, N-dialkylamino denote respectively one and two “alkyl” groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom.
  • N- (C 1 -C 4 ) alkylamino is meant an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom.
  • N-alkylaminocarbonyl and N, N-dialkylaminocarbonyl denote respectively "N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” groups as defined above, linked to the rest of the molecule by a carbonyl group ( - C (O) -).
  • N- (C 1 -C 4 ) alkylaminocarbonyl is meant an N-alkylamino radical comprising from 1 to 4 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • aminocarbonyl refers to an amino group (-NH 2 ) attached to the rest of the molecule by a carbonyl group.
  • aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl is meant an aminocarbonyl radical connected to the remainder of the molecule by an alkylene group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene denotes a divalent group corresponding to the alkyl radical as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • (C 2 -C 6 ) alkylene means an alkylene radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl refers to an alkyl radical as defined above, substituted by at least one halogen.
  • (Ci-C 6) -haloalkyl means an alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen.
  • (C 1 -C 6 ) haloalkyl” group there may be mentioned the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy radical as defined above, substituted by at least one halogen.
  • (C r C 6 ) haloalkoxy is meant an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, substituted by at least one halogen and connected to the remainder of the molecule via a -O- bond ( ether).
  • a “(C 1 -C 6 ) haloalkoxy” group there may be mentioned the trifluoromethoxy radical (-OCF 3 ).
  • heteroatom is meant an atom selected from O, N and S.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” means the addition salts which can be obtained by reaction of these compounds of formula (I) with a mineral acid. or organic, according to a method known per se.
  • salts formed by the addition of an acid mention may be made of acetates (for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulphates and borates.
  • acetates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • adipates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • alginates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • ascorbates aspartates
  • benzoates benzenesulfonates
  • bisulphates and borates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • pro-drug represents a compound which can be, after administration, chemically transformed either by a chemical process or by a metabolic pathway, to give a compound of formula (I), and / or a compound of formula (I) in the form of salt, solvate and / or hydrate.
  • esters likely to be hydrolyzed in the body can constitute "pro-drugs” of compounds of formula (I) comprising a carboxylic function.
  • the "pro-drugs” are preferably administered orally.
  • the compounds of formula (I) may exist in the various forms of geometric isomers and / or optical isomers. This includes the tautomeric forms obtained after migration of one or more hydrogen atoms within the molecule and therefore a rearrangement of certain bonds of the molecule, trans or cis isomers and / or, if there is one or more asymmetric centers in the molecule, enantiomers or diastereoisomers.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of a mixture of isomers (a mixture of trans and cis isomers, a mixture of diastereoisomers, a racemic mixture of enantiomers).
  • this compound may exist within the meaning of the invention, in all forms of isomers or mixtures at least one of its isomers.
  • the preparation of compounds in the form of a single stereoisomer can be carried out for example by asymmetric synthesis or by separation of a racemic mixture of enantiomers or a mixture of diastereoisomers. This separation can be carried out according to techniques (such as liquid chromatography, asymmetric splitting, or fractional crystallization) known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) may also exist in a hydrated form.
  • the compounds of formula (I) can be defined as a combination of all the groups, substituted or unsubstituted, as defined above.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari, X, Ar 2 , n and Y are as defined in formula (I) above.
  • D represents a carbon atom
  • R 1 represents a hydroxyl group, a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, an arylcarbonyl group or a cyano group, and R 2 an aryl group, an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group or a heterocyclic group, each optionally substituted as previously described.
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which: • Ari, X, Ar 2 , n and Y are as defined in formula (I) above.
  • D represents a carbon atom
  • R 1 and R 2 form with the carbon atom to which they are attached a cyclic or heterocyclic radical, each optionally substituted as described above.
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ar 1 , X, Ar 2 , n and Y are as defined in formula (I) above; D represents a nitrogen atom;
  • R 1 represents a group Gi and R 2 represents a pair of electrons
  • G 1 is represented by the following general formula (II):
  • R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 3 -C 7 ) group; cycloalkyl (Ci-C 6) alkyl, aryl, hydroxy (Ci-C 6) alkyl, N, N- (Ci-C 6) dialkylamino, heterocyclic, heterocyclic (C r C6) alkyl, aryl (C r C 6) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C r C6) alkyl, N- (Ci-C 6) alkylamino (Ci-C 6) alkyl, N, N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 - C ⁇ ) alkyl or halo (C 1 -C 6 ) alkyl, each optionally substituted as previously described; or,
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic radical as previously described; and R and R, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari, X, Ar 2 , n and Y are as defined in formula (I) above;
  • D represents a nitrogen atom
  • R 1 represents an N- (C 1 -C 6 ) alkylamino (C 2 -C 6 ) alkyl group, an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 2 -C 6 ) alkyl group, a heterocyclic group or a (C 1 -C 6 ) alkyl heterocycle group, each optionally substituted as previously described;
  • R 2 represents a doublet of electrons.
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari represents a 4-chlorophenyl group
  • Ar 2 is as defined in formula (I) above;
  • Y, D, R 1 , and R 2 are as defined in formula (I) above,
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari represents a 4-chlorophenyl group
  • X represents an oxygen atom
  • N represents an integer equal to 5;
  • Ar 2 is as defined in formula (I) above;
  • Y, D, R 1 , and R 2 are as defined in formula (I) above;
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari represents a 4-chlorophenyl group
  • X represents a group NR 3 ;
  • N represents an integer equal to 5;
  • Ar 2 is as defined in formula (I) above;
  • Y, D, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) above;
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ari represents a 4-chlorophenyl group
  • N represents an integer equal to 5;
  • Ar 2 is as defined in formula (I) above;
  • Y, D, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I) above;
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ar represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl group, preferably benzofuranyl, each optionally substituted with at least one halogen atom, preferably chlorine, or with a (C 1 -C 6 Mkoxy) radical, preferably ethoxy;
  • R and R which are identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, a (C 1 -C 6) alkylcarbonyl group, preferably -CO-CH 3 , an aryl group; , preferably phenyl, or an aryl (Ci-C 6) alkyl, preferably benzyl;
  • R 4 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, an aryl group, preferably phenyl, or a cyano group;
  • Ar 2 represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, corresponding to the following formula:
  • A represents a nitrogen atom or a carbon atom optionally substituted with M 4 ; and wherein M, M 2 , M 3 or M 4 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, a (C 1 -C 6) alkyl radical, preferably methyl, a hydroxy radical, (C 1 -
  • Y represents an oxygen atom or an NR group
  • R represents a hydrogen atom, a (Ci-C O Mkyle, preferably methyl, or a (Ci-C 6) alkylcarbonyl, preferably acetyl;
  • n an integer between 4 and 6;
  • D represents a carbon atom or a nitrogen atom -
  • D is a nitrogen atom
  • R 1 represents: o a group Gi or G 2 ; an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably benzyl; a heteroaryl group, preferably pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, thienopyrimidinyl or benzoisothiazolyl; o a heteroaryl (Ci-C 6 ) alkyl group, preferably [1,2,4] oxadiazolylmethyl, pyridinylmethyl, furanylmethyl, benzofuranylmethyl, pyrazolylmethyl, thiophenylmethyl, benzodioxolylmethyl or benzodioxinylmethyl; a heterocyclic group, preferably piperidinyl; o a (C 1 -C 6 ) alkyl heterocycle group, preferably piperidinylmethyl, pyrimidine-2,4-dione, or tetra
  • R 2 represents a pair of electrons; - When D is a carbon atom: • R 1 represents a hydrogen atom; and
  • R 2 represents: an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably benzyl; a heterocyclic group, preferably piperazinyl, piperidinyl, 3,4-dihydro-1H-isoquinolinyl, diazepanonyl or 1,3-dihydrobenzoimidazolonyl; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino group, preferably dimethylamino; a hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably hydroxymethyl; a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, preferably
  • COOCH 3 or an arylcarbonyl group, preferably benzoyl; each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with an alkyl group, preferably methyl, or with an alkoxy group, preferably methoxy; or,
  • R 1 represents: a hydroxyl group; a (C 1 -C 6) -alkyl-carbonyl group, preferably methyl-carbonyl or propyl-carbonyl, or a cyano radical, and
  • R 2 represents an aryl group, preferably phenyl; each optionally substituted one or more times with a halogen atom, preferably chlorine, or with a (C 1 -C 6 ) haloalkyl group, preferably trifluoromethyl; or,
  • R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a cyclic or heterocyclic radical, preferably indanyl, indenyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 1,1-dioxo-1,2,3, 4- tetrahydro-l- ⁇ 6 -benzo [2,4] thiadiazinyl, 3,4-dihydro-quinoxalin Lh, 3 H isobenzofuranonyle or imidazolidinonyle each optionally substituted one or more times by aryl, preferably phenyl or by a -N-methyl-acetamide group;
  • Gi is represented by the following general formula (II):
  • R 6 and R 7 which are identical or different, represent: a hydrogen atom; a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, preferably a cyclopentyl or a cyclohexyl; an aryl group, preferably a phenyl; a hydroxyalkyl group, preferably a hydroxyethyl group; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino group, preferably a -N, N-dimethylamino; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl or a phenylpropyl group; or o a N, N- (Ci-C 6) dialkylamino (Ci-C 6) alkyl, preferably dimé
  • R 10 , R 11 and R 12 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl or an ethyl group.
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ar represents an aryl group, preferably phenyl, optionally substituted by at least one halogen atom, preferably chlorine;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably methyl, or a (C 1 -C 6) alkylcyclobonyl group, preferably - CO-CH 3 ;
  • R represents a cyano group
  • Ar 2 represents an aryl group, preferably phenyl, or a heteroaryl, each optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or with a (C 1 -C 6 ) alkyl radical, preferably methyl;
  • Y represents an oxygen atom or a NR group;
  • R represents a hydrogen atom, a (Ci-C O Mkyle, preferably methyl, or a (Ci-C 6) alkylcarbonyl, preferably acetyl;
  • n represents an integer between 4 and 6; and D represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1 represents: o a group Gi or G 2 ; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably benzyl; a heteroaryl group, preferably thienopyrimidinyl; a heteroaryl (Ci-C 6 ) alkyl group, preferably
  • R 2 represents a pair of electrons; - When D is a carbon atom: • R 1 represents a hydrogen atom; and
  • R 2 represents: an aryl group, preferably phenyl; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably benzyl; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino group, preferably dimethylamino; each optionally substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine; or,
  • R 1 represents: a hydroxyl group; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl group, preferably methylcarbonyl or propylcarbonyl; and
  • R 2 represents an aryl group, preferably phenyl; or alternatively, R 1 and R 2 form, with the carbon atom to which they are bonded, a heterocyclic radical, preferably an indanyl, a 1,3-dihydroisobenzofuranyl, 3H-isobenzofuranonyl or 1,1-dioxol, 2,3,4-tetrahydro-1- ⁇ 6 -benzo [1,2,4] thiadiazinyl; where Gi is represented by the following general formula (II):
  • R 6 and R 7 which are identical or different, represent: a hydrogen atom; a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino group, preferably a -N, N-dimethylamino; an aryl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a benzyl or a phenylethyl group; or o an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably dimethylaminoethyl; or,
  • R 6 and R 7 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical, preferably pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted one or more times with a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl group; or by a hydroxy group or an aryl, preferably a phenyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, such as chlorine, and • R and R, which may be identical or different, represent a hydrogen atom;
  • G 2 is represented by the following general formula (III):
  • R 10 , R 11 and R 12 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl;
  • a subfamily of preferred compounds within the meaning of the invention is a family of compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, in which:
  • Ar represents an aryl group, preferably phenyl, substituted or unsubstituted, preferably substituted by one or more halogen atoms, preferably chlorine;
  • Ar 2 represents a phenyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, preferably chlorine, or represents a heteroaryl, preferably pyridinyl group;
  • Y represents an oxygen atom or an NH group
  • n represents an integer between 4 and 6;
  • D represents a nitrogen atom
  • R 1 represents: an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably ; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylamino (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl group, preferably -COCH 2 N (CH 3 ) 2 ; an N, N- (C 1 -C 6 ) dialkylaminocarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably -CH 2 -CO-N (CH 3 ) 2 or -CH 2 -CO-NH- (CH) (CH 2) 3 ) 2 ; or o a heterocycle group comprising a nitrogen atom, preferably a piperidinyl radical, optionally substituted with at least one (C 1 -C 6) alkyl group, such as methyl, and
  • R 2 represents a pair of electrons
  • Particularly preferred compounds within the meaning of the invention include the compounds named below as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
  • the present invention also relates to the various synthetic routes, which are illustrated in the diagrams and in the examples hereinafter.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods for producing the indicated compounds.
  • the present invention relates to a process for the synthesis of compounds of formula (I) which consists in reacting in an organic solvent in the presence of a base, the compounds of formulas (III) and (IV):
  • Another aspect of the present invention relates to a process for synthesizing compounds of formula (I) which consists in reacting in an organic solvent, the compounds of formulas (V) and (VI): Ar-X-Ar-YH Z- (CH 2 ) nN D s
  • the compounds of formula (III), (IV), (V) and (VI) may be prepared from known compounds, or according to known reactions, and more particularly according to the following schemes.
  • the group Gp represents a methyl group or a protective group such as tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or tertbutyldimethylsilyl groups.
  • the groups R and R ' represent a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • the groups Z 1 and Z 2 represent a nucleofugal group such as a chlorine, bromine atom, a mesylate, tosylate or triflate group. The abbreviations used are recalled in the introduction of the experimental part.
  • the groups Ar 1 , Ar 2 , Y, n, D, R 1 , and R are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the sub-family of compounds of general formula (I) -I.
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as dichloromethane, toluene or nitrobenzene, in the presence of a Lewis acid, such as AlCl 3, FeCl 3 or ZnCl 2 , to yield compound B1 (Pearson et al. Synthesis 1972, 533-542).
  • Deprotection of the group Y-Gp in the YH group, from compound B1 to compound C1 uses conditions known to those skilled in the art depending on the nature of the protective group Gp.
  • the displacement of a silane protecting group may be carried out according to the standard conditions of deprotection, namely by the action of fluoride ion (Grese TA et al., J. Med Chem 1998 , 41, 8, 1272-1283), in an acid medium (H 2 SO 4 , Nakajima RO et al., Chem Pharm Bull 2005, 53, 6, 684-687) or in a basic medium (K 2 CO 3 Kim S. et al Org Lett 2005, 7, 3, 411-414).
  • the introduction of the alkylated chain on the compounds C11 can be carried out according to different experimental conditions.
  • it may be carried out at reflux of an organic solvent (such as acetonitrile) in the presence of an alkyl derivative having at least at one of its ends a nucleofugal group (such as a halogenide).
  • a base such as K 2 CO 3
  • the nucleofugal group Z 1 of the derivative D may then be displaced by addition of a cyclic amine leading to the product of general formula (I) I.
  • a halogen atom as a Z 1 nucleofuge group
  • the nucleophilic substitution with an amine can be carried out in an organic solvent (such as acetonitrile), in the presence of a base (such as K 2 CO 3 ) at reflux of the solvent (Kamal A. et al Bioorg Med Chem 2005, 15, 10, 2621-2624).
  • the product of general formula (I) I can also be prepared starting with the displacement of the protective group or the desmethylation of the derivative Al, which leads to compound E1 according to the experimental conditions mentioned above.
  • the introduction of an alkyl chain is then carried out as seen previously to lead to the intermediate Fl.
  • a cyclic amine can then be introduced by displacement of a nucleofuge group leading to the compound G1.
  • the latter will finally be acylated by a Friedel-Craft type reaction according to the conditions described above.
  • the proposed alternative synthesis route makes it possible, starting from the H1 acid, to introduce the diversity at the level of the Ar 1 ring. It is a question of forming the corresponding acyl chloride (conventional conditions, such as the action of SOCl 2 , known to those skilled in the art).
  • the derivative J1 obtained can then be engaged in a coupling reaction with a suitably chosen organometallic (such as an organomagnesium or an organozinc) catalyzed by a transition metal (such as copper, palladium, nickel, iron) for give compound B1 (Cahiez G. et al., Org Lett 2004, 24, 4395-4398, Yus M. et al, Eur J. Org Chem 2004, 18, 3833-3841, Scheiper B. et al. J. Org Chem 2004, 69, 11, 3943-3949, Malanga C. et al Tetrahedron Lett 1995, 36, 50, 9185-9188).
  • organometallic such as an organomagnesium or an organozinc
  • transition metal such as copper, palladium, nickel, iron
  • the acid chloride can also, by a coupling reaction in the presence of a palladium catalyst with a suitably selected boronic acid, give the compound B1 directly (Bumagin, NA et al., Tet., 1999, 40, 3057). 3060, Haddach M. et al Tet Let., 1999, 40, 3109-3112), ie after the formation of an intermediate pyridine ester Kl (Occhiato EG et al., J.Org.Chem 2005, 70, 7324- 7330) .
  • Such coupling can also be carried out from the acid chloride OJ. or by the same variant from the corresponding pyridine ester R1 to give the product (I) -I.
  • Scheme 2 groups together synthetic routes for accessing compounds of general formula (I) for which X represents an oxygen atom.
  • ArI, Ar2, Y, n, D, R1, and R2 are as previously defined in formula (I). These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -2.
  • the condensation of the alcohol Al-OH on the halogenated derivative A2 is carried out directly in the presence of copper and a base, such as potassium hydroxide, which gives the B2 derivative (Klarmann et al., Jm.Chem.Soc 1932, 298-305, Penning et al J.Med.Chem 2000, 43, 721-735).
  • the product (I) -2 is then obtained by releasing the Y group of B2 and then attachment of the alkyl chain on the C2 derivative obtained and attachment of the amino ring by displacement of the nucleofugal group of D2, according to the conditions described above.
  • the alternative way to obtain the compound (1) 2 is to effect the attachment of the alkylated chain and then the amine ring on the aromatic derivative starting A2 (route passing through the successive syntheses of the derivatives E2, F2 and G2) before the addition of the second cycle by condensation reaction of the alcohol ArI-OH on the halogen derivative G2 under the conditions described above.
  • Scheme 3 groups synthetic routes allowing access to the compounds of general formula (I) for which X represents a sulfur atom, a group SO or SO 2 .
  • the Ar 1 , Ar 2 , Y, n, D, R 1 and R 2 groups are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the sub-families of compounds of the general formulas (I) -3, (I) -4, (I) -5.
  • the product (I) -3 can be obtained from the aromatic derivative A2, having a halide group at para of the YGp group, by two alternative routes passing both, either at the beginning or at end of synthesis, by the attachment of a second ring via a coupling reaction between the halogenated aromatic derivative and the derivative Ari-SH.
  • This coupling reaction is carried out under mild conditions using a copper catalyst (eg CuI) and amino acids as ligand (Deng Weng et al., Synlett, 2004, 7, 1254-1258).
  • Scheme 4 groups together synthesis routes that make it possible to access compounds of general formula (I) for which X represents an SO 2 group.
  • the Ar 1 , Ar 2 , Y, n, D, R 1 and R 2 groups are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the sub-family of compounds of general formula (I) -5.
  • Scheme 5 groups synthetic routes that make it possible to access compounds of general formula (I) for which X represents an NR 3 group.
  • the groups Ar 1 , Ar 2 , Y, n, D, R 1 , R 2 and R 5 are as defined previously in formula (I).
  • compound C5 to amino group can be carried out according to different procedures.
  • it can be done by catalytic hydrogenation using Pd / C (Dauben et al J. Am Chem Chem S 1955, 77, 2886, Alexander et al J. Am Chem Soc 1950, 72 , 3100) or using ammonium formate or acid formic in the presence of Zn, Pd or Pt, conditions compatible with a wide panel of groups (D.Gowda et al., Ind., J. Chem., Sect., B, 2001, 40, 75-77, S.Ram et al. Lett., 1984, 32, 3415-3418).
  • the alkylation to pass from the compound D5 to E5 is carried out under various conditions known to those skilled in the art.
  • the passage of the product (I) -6 to (I) -7 is carried out according to some of these conditions, for example the alkylation of nitrogen by addition of a base and reaction on a halide of alkyl (Patai et al J. Chem Soc 1959, 1035-1036, Pasquini et al tetrahedron, 1980, 36, 1223-1226).
  • the groups Ar 1 , Ar 2 , Y, n, D, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the subfamilies of compounds of the general formulas (I) -8, (I) -9, (I) -IO, (I) -I1 and (I) -12.
  • the product (1) 9 is then obtained by displacement of a nucleofugal group (grafted onto an R 5 radical) by the oxygen atom of the alcohol (I) -8.
  • the oxime derivative (I) is obtained after the reaction of an alkoxyamine, suitably chosen, on the carbonyl of (I) -I (M. Sawamura et al., J.Org.Chem., 1996, 61, 9090-9096 CHHeathcock et al., J.Org.Chem., 1994, 59, 6828-6839).
  • the product (I) -8 can make it possible to obtain the derivative (I) -12 (Harney, D.W. et al., Aust J. Chem., 191 A, 21, 1639 -1643).
  • the groups Ar 1 , Ar 2 , Y, n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined previously in formula (I). These compounds belong to the subfamily of compounds of general formula (I) -13.
  • the groups Ar 1 , X, Ar 2 , Y, n, R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as previously defined in formula (I). These compounds belong to the sub-families of compounds of the general formulas (I) -14, (I) -15 and (I) -16.
  • the derivative A8 can lead to the derivatives B8, C8 and then D8 by addition of the alkylated chain and displacement of the nucleofuge group by the mono-protected piperazine and then the compound D8 can be converted into derivative E8 by displacement of the protective group.
  • the simple alkylation of the piperazine E8 derivative leads to the product (I) -14.
  • Reaction of the E8 derivative with a haloacetate derivative leads to the product (I) - 16 (Ohtaka H. et al Chem Chem, 1988, 36, 12, 4825-4833, Chambers MS et al J.
  • the compounds according to the invention unexpectedly possess the property of inhibiting the proliferation of a large number of tumor cells of various origins, they generally possess an IC 50, that is to say the concentration of compound to which 50 % of the cell proliferation is inhibited, as determined below, preferentially less than or equal to 10 ⁇ M, advantageously less than or equal to 1 ⁇ M and very advantageously less than or equal to 0.1 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are particularly interesting and may be used as anti-neoplastic agents and / or as inhibitors of cell proliferation.
  • the compounds according to the present invention can thus be used for the prevention or the treatment of neoplastic diseases such as cancers (solid tumors and acute and chronic leukemias).
  • neoplastic diseases such as cancers (solid tumors and acute and chronic leukemias).
  • the compounds according to the present invention can also be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • the subject of the present invention is therefore the compounds of formula (I) as defined above as medicaments.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one compound according to the invention, alone or in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a neoplastic disease, such as cancer.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I) as defined above for the prevention or treatment of a neoplastic disease, such as cancer.
  • the present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for treating solid tumors or chronic or acute leukemias, or for preventing or treating metastases.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (I) as defined above for the treatment of solid tumors or chronic or acute leukemias, or for the prevention or treatment of metastases.
  • treatment of cancer or metastasis is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that this selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the patient. type of cancer treated.
  • the present invention thus relates to a method for killing tumor cells comprising bringing said cells into contact with the compounds according to the invention.
  • treatment refers to the preventive, curative, palliative, as well as the treatment of patients (reduction of suffering, improvement of living conditions, slowing of the progression of the disease) .
  • the treatment may further be carried out in combination with other agents or treatments.
  • Said cancer or said metastasis may be derived from a cancer selected from prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or cancer. colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous melanoma or Intraocular, head and neck cancer, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region , stomach cancer, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine cancer, soft-tissue sarcomas, urethral cancer, penile cancer, cancer of the bladder, kidney cancer, ureter cancer, pediatric malignancies and tumors of the central nervous system, particularly brain tumors.
  • a cancer selected from prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial
  • the present invention also relates to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal cell proliferation, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • a disease associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formula (I) as defined above for the prevention or the treatment of a disease associated with abnormal cell proliferation, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoma Kaposi, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • a disease associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, sarcoma Kaposi, acute and chronic nephropathy, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or carriers.
  • pharmaceutically acceptable carriers for example, saline, physiological, isotonic, buffered, compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia.
  • compositions may be formulated as injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules. It may in some cases be advantageous to provide controlled release forms including sustained release by known galenic shaping.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in a pharmaceutically acceptable form by one of the different routes known for this type of active principles, although the oral route, in particular in the form of capsules or tablets, is the preferred route for this type of products in this type of applications.
  • the injectable route may also be used when necessary, and in particular, the intravenous route but also the intraperitoneal route, the intranasal route, the transdermal route, the intramuscular route or the intra-arterial route.
  • the subject of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally, in particular in the form of capsules or tablets.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be in the form of tablets, capsules or liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various masking substances of color, flavor and stabilization.
  • the active substance can be mixed with various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the treatment process. encapsulation. Magnesium stearate, as an additive, provides a useful lubricant function if necessary.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for a period of time.
  • a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for a period of time.
  • intravenous administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, as well as oral, sublingual, transdermal, topical, intranasal, or rectal administrations.
  • Biodegradable and non-biodegradable delivery systems may also be employed.
  • the subject of the invention is the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered according to one of the preceding routes, dosed with 1 to 1000 mg of active principle for a composition formulated as capsules or tablets, or 0.1 to 500 mg of active ingredient for a composition formulated as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations, administered in human therapy in one or more daily doses.
  • the usable daily dose is between 0.01 and 100 mg per kg.
  • APTS para-toluene sulfonic acid
  • BBr 3 bromine tribromide
  • Boc tert-butyloxycarbonyl
  • CDI 1,4-carbonyldiimidazole
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • LAH lithium aluminum hydride
  • MeOH methanol
  • MgSO 4 magnesium sulfate
  • NaCl sodium chloride
  • Na 2 CO 3 sodium carbonate
  • NaHCO 3 sodium hydrogen carbonate
  • Ph phenyl
  • Ph 3 P triphenylphosphine
  • TEA triethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the compounds of the invention were obtained using conventional methods of organic synthesis and parallel synthesis.
  • HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A apparatus and a UP50DB-5m Cl 8 Uptisphere column (4.6 x 50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at a wavelength of 220 nm.
  • HPLC / MS analyzes were performed on a Plateform LC spectrometer
  • test compound is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10 2 M (stock solution) and then 8 samples of 8 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration C x chosen.
  • 1.10 "4 M, 5.10” 5 M, 2.5x10 "5 M, 1.3.10” 5 M, 6,3.10 “6 M, 3,1.10” 6 M, l, 6.10 "6 M and 7.8 ⁇ 10 -7 M is a standard range of 8 final concentrations.
  • 8 control samples are prepared by successive dilution of a solution of DMSO (100%) with the same cell culture medium (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin), the chosen dilution volumes being strictly identical to those used for the preparation of the samples of the test compound.
  • a 96-well white non-transparent plate (fluoronunc 96F Nunclon Delta)
  • Cambrex + 10% FBS + 1 % L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml of Gentamycin are deposited in each well, ie 2500 cells per well.
  • 100 ⁇ L of a 2 x C x sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 144h of incubation at 37 ° C.
  • the quantification of the viability of the cells in culture is carried out by measuring the levels of ATP using the test.
  • CellTiter-Glo TM Luminescent Assay System supplied by Promega Corporation according to the supplier's instructions. The luminescence in each well is measured using a counter, VICTOR 2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
  • Lum. (white) average luminescence measurements of eight wells comprising only 200 ⁇ l of cell culture medium (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin)
  • IC 50 is the concentration of the compound required to achieve 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with XLfit 3 software (ID Business Solutions Ltd., UK) from semi-logarithmic curves.
  • test compound is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10 2 M (mother solution) and then 8 samples of 8 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% nonessential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration C x chosen.
  • E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% nonessential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin for each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration C x chosen.
  • 1.10 "4 M, 5.10” 5 M, 2.5x10 “5 M, 1.3.10” 5 M, 6,3.10 “6 M, 3,1.10” 6 M, 1.6.10 “6 M and 7.8 ⁇ 10 -7 M is a standard range of 8 final concentrations.
  • 8 control samples are prepared by diluting a solution of DMSO (100%) with even the cell culture medium (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin), the dilution volumes chosen being strictly identical to those used for the preparation of the samples of the test compound.
  • a 96-well white non-transparent plate (fluoronunc 96F Nunclon Delta)
  • 100 ⁇ l of a suspension of MDA-MB231 cells at a concentration of 1.25 ⁇ 10 4 cells / ml in an E-MEM Cambrex medium + 10% FBS, + 1% of non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml of Gentamycin are deposited in each well, ie 2500 cells per well.
  • 100 ⁇ L of a 2 x C x sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 144h of incubation at 37 ° C.
  • the quantification of the viability of the cells in culture is carried out by measuring the levels of ATP using the test.
  • CellTiter-Glo TM Luminescent Assay System supplied by Promega Corporation according to the supplier's instructions. The luminescence in each well is measured using a counter, VICTOR 2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
  • Control C x average luminescence measurements of three wells of the corresponding control sample • Lum.
  • (white) average luminescence measurements of eight wells comprising only 200 ⁇ L of cell culture medium (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% non-essential amino acids + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml of Gentamycin)
  • IC 50 is the concentration of the compound required to achieve 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with XLfit 3 software (ID Business Solutions Ltd., UK) from semi-logarithmic curves.
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • IC 50 is the concentration of the compound required to achieve 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with HiIl software (Application RCI, DPM, LS 1701)) from semi-logarithmic curves.
  • U937 viable cells in a volume of 200 .mu.l of RPMI culture medium are injected subcutaneously into the right flank of a SCID mouse.
  • the injection of the cells is carried out 24 hours after complete irradiation of the body with a ⁇ source (1.8 Gy, Co 60 , INRA BRETENIERE, Dijon, France).
  • mice are randomly assigned to groups of 10 mice so that the mean tumor volume of each group is not statistically different from the other groups (variance analysis).
  • Tween-20 Ref P7949, Sigma
  • the suspensions are then diluted in water to achieve the desired concentration of the test compound and a final Tween-20 concentration of 1% (v / v).
  • the mice receive repeated intraperitoneal (IP) injections of the vehicle
  • test compound 1% (v / v) or the test compound at the dose and according to the treatment plan chosen (once daily or twice daily for 30 days).
  • the vehicle are administered by gavage.
  • tumor volume (width 2 x length) / 2.
  • Step 1 Preparation of Int-1 ((3,4-dichloro-phenyl) - (4-methoxy-phenyl) -methanone)
  • Al chloride 101.8 mmol
  • 1.1 eq are dissolved in 30 ml of DCM on a sieve and then 150 ml of a DCM solution on a sieve containing 10.1 ml of anisole (92.5 mmol) and 19.4 g of sodium chloride.
  • 3,4-dichlorobenzoyl (92.5 mmol, 1 eq) are added dropwise. After adding this solution, the reaction mixture is stirred for 1 hour at RT and then poured into a water / ice mixture and extracted with DCM.
  • Step 2 Preparation of Int-2 ((3,4-dichloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone)
  • Int-1 (95 mmol, 1 eq.)
  • Glacial acetic acid and then 150 ml of 47% hydrobromic acid are added dropwise.
  • the reaction medium is heated for 24 hours under reflux of the solvent. After cooling to room temperature, the reaction medium is filtered, rinsed with plenty of water and then with pentane.
  • Step 3 Preparation of Int-3 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (3,4-dichloro-phenyl) -methanone
  • the organic phase is collected, dried over MgSO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH 95/5).
  • the Ex-I compound is taken up in ethyl ether.
  • the solution obtained is acidified with hydrochloric ether resulting in the formation of a precipitate.
  • Step 1 Preparation of Int-4 ((2,4-dichloro-phenyl) - (4-methoxy-phenyl) -methanone)
  • Compound Int-4 is obtained from anisole (8.04 mL, 73.99 mmol) and 2,4-dichlorobenzoyl chloride (10.35 mL, 73.99 mmol, 1 eq) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-1 compound.
  • Step 2 Preparation of Int-5 ((2,4-dichloro-phenyl) - (4-hydroxy-phenyl) -methanone)
  • the compound Int-5 is obtained from the compound Int-4 (21.76 g, 77.32 mmol) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-2.
  • Step 3 Preparation of Int-6 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (2,4-dichloro-phenyl) -methanone
  • the compound Int-6 is obtained from the compound Int-5 ( 5 g, 18.72 mmol) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • the compound Ex-2 is obtained from the compound Int-6 (500 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-7 ([4- (5-chloro-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) methanone)
  • 11.6 g of (4-chlorophenyl) (4-hydroxy-phenyl) -methanone (50 mmol, 1 eq.)
  • 13.8 g of K 2 CO 3 (100 mmol, 2 eq.)
  • the reaction medium is stirred at 80 ° C.
  • the compounds Ex-4 to Ex-15 are obtained from the intermediate compound Int-7 and the appropriate amines in acetonitrile following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-3.
  • Step 1 Preparation of Int-8 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -phenyl] - (4-chlorophenyl) methanone)
  • 20.5 g of (4-chlorophenyl) (4-hydroxy-phenyl) -methanone (88.1 mmol, 1 eq.) are dissolved in 200 ml of acetonitrile, then 24.4 g of K 2 CO 3 (176 mmol, 2 eq) are added.
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 1 h and then 24 ml of 1,5-dibromopentane (176 mmol, 2 eq) are added.
  • the whole is brought to reflux of the solvent for 3h.
  • the reaction medium is cooled to room temperature and filtered.
  • the filtrate is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue is triturated in pentane resulting in the formation of a precipitate.
  • Examples Ex-17 to Ex-54 The compounds Ex-17 to Ex-54 are obtained from the intermediate compound Int-8 and the appropriate amines in acetonitrile following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-16.
  • the compound Ex-58 is obtained from the compound Ex-56 (300 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-57.
  • Ex-58 is purified by semi-preparative HPLC (ACNIH 2 OITFA).
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 5 h and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 2 mL of dichloromethane and then a solution (4 mL) of dichloromethane, containing 27 ⁇ L of a 2M solution of ethylamine in THF and 38 ⁇ L of TEA (6 eq.), Is added dropwise. .
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 10 mL of dichloromethane and then washed with water. The organic phase is collected, dried over MgSO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • Ex-60 compounds are obtained from Ex-56 and appropriate amines following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-59.
  • Ex-82 is isolated as a white powder (172 mg;
  • Step 2 Preparation of Int-12 ((4-chloro-phenyl) - [4- (5-piperazin-1-yl-pentyloxy) phenyl] -methanone)
  • 9 g of 4- Int-11 tert-butyl 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl-carboxylate (18.48 mmol, 1 eq) are dissolved in 100 ml of dichloromethane. then 13.7 mL of TFA (184.8 mmol, 10 eq) are added.
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 16 hours.
  • reaction medium is concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • residue obtained is taken up in ethyl acetate and then filtered.
  • Int-12 The compound as a salt of trifluoroacetic acid is isolated as a white powder (10.45 g; yield: 92%; FM ⁇ 22 H 27 ClN 2 O 2 2 TFA;.
  • the compounds Ex-85 to Ex-87 are obtained from the Int-12 compound and the appropriate halogenated derivatives following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Ex-84 compound.
  • Example Ex 90 (4-Chloro-phenyl) - (4- ⁇ 5- [4- (1-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperazin-1-yl] -pentyloxy ⁇ -phenyl) -methanone
  • reaction medium is then poured into ice and then extracted with TBME and then with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution and then dried over MgSO 4 and finally concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: DCM / MeOH 95/5).
  • Step 2 Preparation of ethyl Int-15 (2-methyl-2- (piperazin-1-yl) -propionate) 3.67 g of 2- (4-benzylpiperazin-1-yl) -2-methyl-propionate
  • Ethyl Int-14 are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and then 367 mg of palladium on charcoal (10%) are added.
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature under an atmosphere of hydrogen for 24 hours.
  • the medium is then filtered and washed with an aqueous solution of Na 2 CO 3 (10%).
  • the organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dry by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • Step 3 Preparation of ethyl Ex-91 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -2-methyl-propionate
  • the Ex-91 compound is obtained from the compounds Int-8 (2.76 g) and Int-15 (1.45 g) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-55.
  • the compound Ex-92 is obtained from the compound Ex-91 following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound EX-56.
  • the compound Ex-93 is obtained from the compound Ex-92 (944 mg) and isopropylamine (1.014 ml) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-57.
  • Ex-93 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (640 mg, Yield: 53.8%;
  • Step 1 Preparation of Int-16 ((4-chloro-phenyl) - (2-fluoro-4-methoxy-phenyl) -methanone)
  • Step 2 Preparation of Int-17 ((4-chloro-phenyl) - (2-fluoro-4-hydroxy-phenyl) -methanone)
  • Step 3 Preparation of Int-18 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2-fluoro-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the Int-18 compound is obtained from the compound Int-17 (2.25 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • the compound Ex-94 is obtained from the compound Int-18 (1.5 g) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Ex-94 is isolated as a white solid (500 mg
  • reaction medium is poured into water and the pH is neutralized by adding a solution of hydrochloric acid HCl (IM).
  • IM hydrochloric acid
  • the medium is then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the oily residue obtained is taken up in pentane resulting in the formation of a precipitate.
  • Step 1 Preparation of Int-19 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-dichloro-4-hydroxy-phenyl) -methanone)
  • Step 2 Preparation of Int-20 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-dichloro-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the compound Int-20 is obtained from the compound Int-19 (218 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • the compound Ex-99 is obtained from the compound Int-20 (178 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Ex-99 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (97.4 mg, yield 32.5%; ⁇ 27 H 34 Cl 3 N 3 O 3 .
  • Step 1 Preparation of Int-21 (1- (5-bromo-pentyloxy) -3-methyl-benzene)
  • Compound Int-21 is obtained from m-cresol (5 mL, 47.8 mmol) and 1, 5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • Step 2 Preparation of Int-22 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2-methyl-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the compound Int-22 is obtained from the compound Int-21 (300 mg) and chloride of 4-chlorobenzoyl (157 ⁇ l) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-16.
  • Step 3 Preparation of Ex-100 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -3-methyl-phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N-isopropyl-acetamide )
  • the Ex-100 compound is obtained from the compound Int-22 (124 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-23 (1- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,5-trimethylbenzene)
  • the Int-23 compound is obtained from 2,3,5-trimethylphenol (6 g, 44.1 mmol.) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • Step 2 Preparation of Int-24 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,6-trimethyl-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the compound Int-24 is obtained from the compound Int-23 (300 mg) and chloride of 4-chlorobenzoyl (142 ⁇ l) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-16.
  • Step 3 Preparation of Ex-101 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -2,3,5-trimethylphenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N isopropyl-acetamide)
  • the compound Ex-101 is obtained from the compound Int-24 (146 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-25 (1- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-dimethyl-benzene)
  • Compound Int-25 is obtained from 2,6-dimethylphenol (6 g, 49.1 mmol) .) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • Step 2 Preparation of Int-26 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the compound Int-26 is obtained from the compound Int-25 (7.5 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (3.72 ml) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-16.
  • Step 3 Preparation of Ex-102 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-chloro-benzoyl) -2,6-dimethyl-phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N-isopropyl
  • the compound Ex-102 is obtained from the compound Int-26 (300 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Example Ex 103 Example Ex 103:
  • the Int-27 compound is obtained from 2,3,6-trimethylphenol (6 g, 44.1 mmol) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound. .
  • Step 2 Preparation of Int-28 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,3,5-trimethyl-phenyl] - (4-chloro-phenyl) -methanone
  • Int-28 is obtained from Int-27 compound (8.5 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (4 mL) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of Int-16 compound.
  • the compound Ex-103 is obtained from the compound Int-28 (347 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-29 ((4-chloro-phenyl) - (6-chloro-pyridin-3-yl) -methanone) 11.1 g of 6-chloro-nicotinoyl chloride (63.4) in a 250 mL tricolor mmol) are dissolved in 60 ml of chlorobenzene. The reaction medium is cooled to 10 0 C and 20.6 g of aluminum chloride are added in small portions maintaining the media temperature below 20 0 C. Stirring is continued at 60 0 C for 6 h. The reaction medium is then cooled to ambient temperature and then poured into a water / ice / HClconc mixture (100 mL).
  • the medium is then extracted with dichloromethane and the organic phase is then washed successively with 100 ml of a molar solution of NaOH and then 100 ml of water.
  • the organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure.
  • the oily residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane 100).
  • Step 2 Preparation of Int-30 ((6- (5-chloro-pentyloxy) -pyridin-3-yl) - (4-chlorophenyl) -methanone
  • Step 3 Preparation of Ex-104 (2- (4- ⁇ 5- [5- (4-Chloro-benzoyl) -pyridin-2-yloxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide )
  • the compound Ex-104 is obtained from the compound Int-30 (250 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Ex-104 is isolated as a white solid after salification with hydrochloric acid (71 mg, yield 14%;
  • Step 1 Preparation of Int-31 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-difluoro-4-methoxy-phenyl) -methanone)
  • the compound Int-31 is obtained from 3,5-difluoroanisole (4 g) and 4-chlorobenzoyl chloride (3.8 ml) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-16 compound.
  • Step 2 Preparation of Int-32 ((4-chloro-phenyl) - (2,6-difluoro-4-hydroxy-phenyl) -methanone)
  • the compound Int-32 is obtained from the compound Int-31 (410 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-17 compound.
  • Step 3 Preparation of Int-33 ([4- (5-bromo-pentyloxy) -2,6-difluoro-phenyl] - (4-chlorophenyl) -methanone
  • the compound Int-33 is obtained from the compound Int-32 (500 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • the compound Ex-105 is obtained from the compound Int-33 (80 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • the compound Ex-106 is obtained from the compound Ex-105 (100 mg) following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-96.
  • Step 1 Preparation of Int-34 (4- (4-chloro-phenoxy) -1-methoxy-benzene) In a three-necked 100 mL, 6.7 g of 4-chlorophenol (52 mmol) and 2.95 g of KOH ( 52 mmol) are heated at 100 ° C. for 90 minutes, then 11.7 g of 4-bromoanisole (62.5 mmol) and 100 mg of copper are added to the medium. Stirring is continued at 220 ° C. for 4 h.
  • reaction medium is cooled to room temperature and then taken up in 100 mL of diethyl ether. After filtration, the ethereal phase is washed successively with 100 ml of a solution of NaOH (2N) and then 100 ml of water. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The oily residue obtained is purified on distillation (fraction recovered at 140 ° C.).
  • Step 2 Preparation of Int-35 (4- (4-chloro-phenoxy) -phenol)
  • Into a 250-mL flask 5.1 g of 4- (4-chloro-phenoxy) -1-methoxy-benzene Int-34 ( 22 mmol) are dissolved in 47 mL of acetic acid and 19.8 mL of hydrobromic acid (47%) are added resulting in the formation of a precipitate. Stirring is continued at reflux for 2 h.
  • the reaction medium is cooled to ambient temperature and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure and then taken up in 100 mL of diethyl ether.
  • Step 3 Preparation of Int-36 (4- (4-chloro-phenoxy) -1- (5-bromo-pentyloxy) -benzene)
  • Compound Int-36 is obtained from Int-35 (1 g) and of 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • the compound Ex-107 is obtained from the compound Int-36 (400 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • z 474.2 [M + H] + ; NMR (CDCl 3 ): 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86;
  • Ex-109 compound is obtained from the compound Ex-3 (150 mg) and O-methylhydroxylamine hydrochloride by following a protocol equivalent to that followed for the preparation of compound Ex-108.
  • Step 1 Preparation of Int-37 (4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -phenol)
  • Step 2 Preparation of Int-38 (1- [4- (5-Bromo-pentyloxy) -phenyl] -1- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-ethanol)
  • the compound Int-38 is obtained from the compound Int-37 (1 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • Step 3 Preparation of Ex-112 (2- [4- (5- ⁇ 4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-hydroxy-2-phenyl-ethyl] -phenoxy ⁇ -pentyl) -piperazin 1-yl] -N-isopropylacetamide
  • the compound Ex-112 is obtained from the compound Int-38 (200 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-39 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1- (4-chloro-phenyl) -2-phenyl-vinyl] -benzene
  • the compound Ex-113 is obtained from the compound Int-39 (150 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-40 (4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenol)
  • H 3 PO 4 are added to 10 ml of a solution of CCl 4 containing 9.4 g of phenol.
  • the reaction medium is heated at 40 ° C. and then 10 ml of a solution of CCl 4 containing 3.8 g of 1-chloro-4-isopropenylbenzene are added dropwise. Stirring is continued at 40 ° C. for 4 hours.
  • the reaction medium is cooled to room temperature, then washed with water and extracted with dichloromethane.
  • Step 2 Preparation of Int-41 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1-methyl-1- (4-chlorophenyl) -ethyl] -benzene)
  • the compound Int-41 is obtained from the compound Int-40 (1.1 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • Step 3 Preparation of Ex-114 (2- [4- (5- ⁇ 4- [1- (4-Chloro-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenoxy ⁇ -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl-acetamide)
  • Ex-IlO compound is obtained from the compound Int-41 (300 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Ex-114 is isolated as an oil
  • the compound Ex-115 is obtained from the compound Int-41 (250 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Ex-I compound.
  • Step 1 Preparation of Int-42 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- [1-methyl-1-phenyl-ethyl] benzene)
  • the Int-42 compound is obtained from 4- (1-phenyl-1-methyl-ethyl) -phenol (10 g) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int -3.
  • Step 2 Preparation of Ex-116 (2- [4- (5- ⁇ 4- [1-methyl-1-phenyl-ethyl] -phenoxy ⁇ -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropylacetamide )
  • the compound Ex-116 is obtained from the compound Int-42 (181 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-43 (4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -1-methoxy-benzene)
  • FeCl 3 in small portions are added over 40 mL of nitrobenzene at 0.degree.
  • 10.74 g of 4-chlorophenylsulphonylchloride (50.8 mmol, l.leq.)
  • 5 g of anisole 46.23 mmol, 1 eq.
  • the reaction medium is stirred at 120 ° C. for 7 h and then slowly poured into an ice / water mixture.
  • Step 2 Preparation of Int-44 (4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -phenol)
  • 14.26 ml of a molar solution of BBr 3 in dichloromethane are added at -60 ° C. dropwise over 30 ml of a solution of dichloromethane containing 920 mg of 4- (4-chlorobenzenesulfonyl) -1-methoxybenzene Int-47 (3.254 mmol).
  • Stirring is continued at ambient temperature for 16 hours.
  • the reaction medium is poured into a saturated aqueous solution of NaHCO 3 .
  • Step 3 Preparation of Int-45 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4- (4-chloro-benzenesulfonyl) benzene)
  • Int-45 is obtained from 4- (4-chloro-benzenesulfonyl) phenol (50 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the Int-3 compound.
  • Step 4 Preparation of Ex-117 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-Chloro-benzenesulfonyl) -phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N-isopropylacetamide)
  • the compound Ex-117 is obtained from the compound Int-45 (112 mg) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 1 Preparation of Int-46 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -1-methoxy-benzene)
  • 1.1 g of 4-chlorothiophenol 7.69 mmol
  • 748 mg of KOH 748 mg
  • 61 mg of copper iodide 61 mg
  • 114 mg of N-methyl-glycine 114 mg
  • N-methyl-glycine 114 mg
  • 1.5 g of 4-iodo-anisole (6.41 mmol) are added and the reaction mixture is refluxed for 24 hours.
  • Step 2 Preparation of Int-47 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -phenol)
  • Step 3 Preparation of Int-48 (4- (4-chloro-phenyl-sulfanyl) -1- (5-bromo-pentyloxy) benzene)
  • the compound Int-48 is obtained from the compound Int-47 (672 mg) and 1,5-dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • the compound Ex-118 is obtained from the compound Int-48 (358 mg) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I. Ex-118 is isolated as an oil
  • Step 1 Preparation of Int-49 (1- (5-Bromo-pentyloxy) -4-nitro-benzene)
  • Compound Int-49 is obtained from 4-nitro-phenol (2 g) and 1,5- dibromopentane following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Int-3.
  • Step 2 Preparation of Int-50 (2- (4- ⁇ 5- [4-nitro-phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide
  • the compound Int-50 is obtained from the compound Int-49 (2.3 g) and N, N-dimethyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • Step 3 Preparation of Int-51 (2- (4- ⁇ 5- [4-amino-phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide)
  • 420 mg of palladium on charcoal (10%) suspended in 2 ml of EtOAc are added over 30 ml of a solution of MeOH containing 2.7 g of 2- (4- ⁇ 5- [4- nitro-phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl-acetamide
  • Int-50 (7 mmol) and 2.2 g of ammonium formate (35 mmol, 5 eq).
  • Step 4 Preparation of Ex-120 (2- (4- ⁇ 5- [4- (4-Chloro-phenylamino) -phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N, N-dimethylacetamide )
  • the brown oil obtained is purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 4 OH, 80/20/2).
  • Step 1 Preparation of Int-52 ((4-amino-phenyl) - (4-chloro-phenyl) -methanone)
  • Step 2 Preparation of Int-53 (N- [4- (4-Chloro-benzoyl) -phenyl] -acetamide)
  • acetyl chloride 7.8 mmol
  • TEA 1.7 ml
  • the stirring is then continued at room temperature for 48 h.
  • the reaction medium is then poured into 100 ml of water.
  • Step 3 Preparation of Int-54 (N- (5-Bromo-pentyl) -N- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -acetamide)
  • Step 4 Preparation of Ex-123 (2- [4- (5- ⁇ Acetyl- [4- (4-chloro-benzoyl) -phenyl] -amino ⁇ -pentyl) -piperazin-1-yl] -N-isopropyl acetamide)
  • the compound Ex-123 is obtained from the compound Int-54 (1.15 g) and N-isopropyl-1-piperazine acetamide following a protocol equivalent to that followed for the preparation of the compound Ex-I.
  • the residue obtained is taken up in 20 ml of water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness by distillation of the solvent under reduced pressure. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: DCM / MeOH / NH 4 OH, 95/5 / 0.5).
  • Step 1 Preparation of ethyl Int-55 (4- (5-bromo-pentyloxy) -benzoate)
  • Step 2 Preparation of ethyl Int-56 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] benzoate
  • Step 3 Preparation of Int-57 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -benzoic acid
  • Step 4 Preparation of Ex-127 (2- (4- ⁇ 5- [4- (3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl) -phenoxy] -pentyl ⁇ -piperazin-1-yl) -N, N-dimethyl -acetamide) via Int-58 (4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -benzoyl chloride) formed in situ.
  • Int-58 4- [5- (4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-1-yl) -pentyloxy] -benzoyl chloride
  • the products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as acute and chronic leukemias.
  • the products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of neoplastic diseases such as solid cancers and more particularly breast cancer.
  • the compounds of formula (I) are particularly interesting and may be used as inhibitors of cell proliferation.
  • the products of formula (I) can thus be used for the prevention or treatment of diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • diseases associated with abnormal cell proliferation such as psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi's sarcoma, acute and chronic nephropathies, atherosclerosis, autoimmune diseases or acute and chronic inflammatory diseases.
  • Ex-107 The anti-tumor effect in the mouse of the Ex-107 compound was tested by applying the method described above.
  • Ex-107 was administered to mice had previously been grafted tumor cells. Tumor growth in Ex-107 treated animals was compared to that of tumors in untreated control animals or treated only with the vehicle of the test substance. Remarkably, intraperitoneal administration of Ex-107 significantly slows tumor growth in mice treated in this manner.
  • mice treated with the Ex-107 compound were compared to that of the "control" mice bearing these tumors and in the absence of treatment.
  • Table 4 represents the mean decrease (%) in the volume of subcutaneous tumors carried by Ex-107-treated mice as a function of elapsed time (in days) since the first day of treatment (10 mg / kg once). per day, intraperitoneally), compared to the mean volume of tumors carried by "control" mice.
  • the tumor volume of the mice treated with the compound of the invention is significantly lower than that of the untreated mice, which reveals a clear anti-tumor effect of the Ex-107 compound.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle Ar1 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique; Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule (Ia) dans laquelle A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4; et M1, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-C6)alkyle, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, cyano, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)haloalkoxy, amino, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyle ou N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle; Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR; R représente un atome d'hydrogène, un groupement (C1-C6) alkyle, (C1-C6)alkylcarbonyle; n représente un nombre entier entre 4 et 6; et D représente un atome de carbone ou un atome d'azote. Ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les renfermant, ainsi que leur utilisation comme agents anti-néoplasiques et/ou inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Description

"Dérivés de Pipéridine et de Pipérazine comme agents anti-néoplasiques ou inhibiteurs de prolifération cellulaire"
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et de pipérazine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine et de pipérazine à la fois en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. La découverte de nouveaux traitements demeure donc un défi majeur pour la santé publique. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, l'utilisation des traitements chimiques actuellement disponibles provoque bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. De plus, certains types de cancers évoluent au cours du traitement jusqu'à devenir résistants. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles molécules pour la chimiothérapie.
Le terme néoplasie désigne une prolifération cellulaire anormale, dérégulée et désorganisée. L'accumulation de cellules néoplasiques constitue une masse, le néoplasme -ou tumeur-, qui peut être bénin ou malin. Un cancer désigne plus spécifiquement un processus de croissance malin. Une métastase est la croissance d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint.
Les composés de la présente invention sont considérés comme agents anti- néoplasiques car ils possèdent la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales. Les produits de la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques).
Les produits de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, les maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
L'objet de la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
(I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : • Ari représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy(Ci- C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)thioalkoxy, (CrC6)alkylsulfonyle, (CrC6)haloalkyle , (CrC6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(Ci-C6)alkylamino ou N5N-(C1-
C6)dialkylamino ;
• X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkylcarbonyle, aryle ou aryl(Ci-C6)alkyle ;
• R4 représente un groupement (Ci-C6)alkyle, aryle ou aryl(Ci-C6)alkyle ou cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
• A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et • Mi, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, (C1- Cô)alkoxy, cyano, (Ci-C6)haloalkyle , (Ci-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1- C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(C1-C6)alkyle, N-(C1- C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle ou N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle ; « Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, (C1- C6)alkylcarbonyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et
• D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote :
• R1 représente un groupement Gi ou G2, un groupement aryle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(Ci-C6)alkyle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci- C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, N5N-(C1-
C6)dialkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone:
• R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(Ci-C6)alkylamino, un groupement N5N-(C1- C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(Ci-C6)alkyle, un groupement (Ci-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien,
• R1 représente un groupement hydroxy, un groupement (C1- CόMkylcarbonyle, (Ci-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(d- CôMkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore,
• R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où :
Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000006_0001
(H) pour laquelle,
• R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(Ci-C6)alkyle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci- C6)alkyle, N- (C i -C6)alkylamino(C i -C6)alkyle, N,N- (C i -C6)dialkylamino(C i - CôMkyle ou halo(CrC6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; ou bien,
R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et
• R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle ; et où :
G2 est représenté par la formule générale (III) suivante : R1 2 O-R10
(III) pour laquelle,
• R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle.
Tous les radicaux (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, aryle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(CrC6)alkyle, hydroxy(CrC6)alkyle, halo(CrC6)alkyle, N-(C1- C6)alkylamino, N,N-(CrC6)dialkylamino, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N5N-(C1- C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, N5N-(C1- C6)dialkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, (Ci-C6)alkylcarbonyle, (Ci-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle définis ci-dessus pour R1, R2, R6 et R7, peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, (CrC6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (C1- Cô)alkylthio, nitro, oxo, acétyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(Ci-C6)alkyle, aryle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, N-(C1-C6)alkylamino, N,N-(CrC6)dialkylamino, N-(C1- C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, N-(C1-
C6)alkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, N-(C1-C6)alkylaminocarbonyl(C1-C6)alkyle, N,N- (C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkylcarbonyle, hydroxy(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (CrC6)alkoxycarbonyle ou arylcarbonyle.
La présente invention comprend également les sels des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et thérapeutiquement acceptables, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, tartrique et acétique.
L'objet de la présente invention s'étend également aux solvates, hydrates, isomères optiques et isomères géométriques des composés de formule (I), y compris des sous-familles ou composés préférés cités ci-après, ainsi qu'à leurs pro-drogues. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement d'un patient souffrant d'un cancer ou d'un autre néoplasme. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule
(I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de néoplasmes tels que les cancers solides les leucémies aiguës et chroniques
La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement et/ou la prévention de métastases.
Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que la sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité.
Selon la présente invention, ledit cancer ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocitaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales. La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule
(I) en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
Selon la présente invention, les termes utilisés pour décrire les composés de formule (I) peuvent être définis de la façon suivante :
Le terme « alkyle » désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, composé de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence composé de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupements alkyles de petites tailles c'est-à-dire les groupements alkyles composés de 1 à 6 atomes de carbone sont préférés. Quand un nombre apparaît en indice après le symbole « C », l'indice définit exactement le nombre d'atomes de carbone contenu dans le groupement alkyle. Par exemple, le terme « (C1- CôMkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, etc. Le terme « (Ci-C6)alkylcarbonyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. le terme « (Ci-CôMkylsulfonyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement SO2.
Quand le terme « alkyl » est utilisé comme suffixe en association avec un second groupement, comme dans « arylalkyle », « hydroxyalkyle », « cycloalkylalkyle », le second groupement est alors relié au reste de la molécule par un radical alkyle. Par exemple, le terme « hydroxy(Ci-C6)alkyle » désigne un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; le terme « aryl(Ci-C6)alkyle » désigne un radical aryle relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme «aryl(Ci-C6)alkyle » désigne en particulier le radical benzyle, 4-chloro-benzyle, phényléthyle, etc.
Le terme « cycloalkyle » désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé ou non. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexene, indane, indène. Le terme « (C3-C8)cycloalkyle » désigne un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Le terme « aryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi-cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle, 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Le terme « arylcarbonyle » désigne un radical aryle relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « hétéroaryle » désigne des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » monocyclique on peut notamment citer le groupe pyridyle, furanyle, thienyle, pyrazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, etc. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » bicyclique on peut notamment citer le groupe benzofuranyle, benzothienyle, etc. A titre d'exemple d' « hétéroaryle » tricyclique on peut notamment citer le groupe dibenzofuranyle, etc.
Le terme « cyclique » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly- cycliques, saturés ou non. us peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre de cycle, on peut notamment citer le groupe cyclopentane, cyclohexane, indène, indane, naphtalène, etc. Le terme « hétérocyclique » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly-cycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, pyrrolidinone, morpholine, phtalane, phtalide, thiazolidinedione, sulfolane, benzo[l,3]dioxolane, benzo[l,4]dioxane, [2,3]dihydrobenzofurane, quinazolinone, benzothiadiazinone, l-methyl-piperidin-4-yle, 1 -methyl-piperidin-4-ylmethyle et
Le terme « hétérocycle(Ci-C6)alkyle » désigne un radical hétérocyclique comme défini ci-dessus relié au reste de la molécule par un radical alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Le terme « alkoxy » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Un groupe « alkoxyalkyle » correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux alkoxy, les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. Par « (Ci-C6)alkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié au reste la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). Le terme « (Ci-C6)alkoxy(Cr C3)alkyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical alkylène comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, lié au reste de la molécule. Le terme « (Ci-CôMkoxycarbonyle » désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone relié par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) à un radical carbonyle lui-même lié au reste de la molécule.
Le terme « thioalkoxy » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. On peut notamment citer à titre d'exemple de radicaux thioalkoxy, les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
Les termes « N-alkylamino » et « N,N-dialkylamino » désignent respectivement un et deux groupements « alkyle » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote. Par « N-(Ci-C4)alkylamino », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'azote.
Les termes « N-alkylaminocarbonyle » et « N,N-dialkylaminocarbonyle» désignent respectivement des groupements «N-alkylamino » et « N,N-dialkylamino » tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un groupement carbonyle (- C(O)-). Par « N-(Ci-C4)alkylaminocarbonyle», on entend un radical N-alkylamino comprenant de 1 à 4 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle.
Le terme « aminocarbonyle » désigne un groupement amino (-NH2) relié au reste de la molécule par un groupement carbonyle. Par « aminocarbonyle(Ci- CôMkyle », on entend un radical aminocarbonyle relié au reste de la molécule par un groupement alkylène comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Le terme « alkylène » désigne un groupement divalent correspondant au radical alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (C2- Cô)alkylène , on entend un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme « haloalkyle » désigne un radical alkyle comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (Ci-C6)haloalkyle », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène. A titre d'exemple de groupement « (Ci-C6)haloalkyle », on peut notamment citer le radical trifluorométhyle .
Le terme « haloalkoxy » désigne un radical alkoxy comme défini ci-dessus, substitué par au moins un halogène. Par « (CrC6)haloalkoxy », on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par au moins un halogène et relié au reste de la molécule par l'intermédaire d'une liaison -O- (éther). A titre d'exemple de groupement « (Ci-C6)haloalkoxy », on peut notamment citer le radical trifluorométhoxy (-OCF3).
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S. Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de ces composés de formule (I) avec un acide minéral ou organique, suivant une méthode connue en soi.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates.
Le terme "pro-drogue" représente un composé qui peut être, après administration, transformé chimiquement soit par un processus chimique soit par une voie métabolique, pour donner un composé de formule (I), et/ou un composé de formule (I) sous la forme de sel, solvate et/ou hydrate. Par d'exemple, les esters susceptibles d'être hydrolyses dans l'organisme, peuvent constituer des « pro-drogues » de composés de formule (I) comprenant une fonction carboxylique. Les "pro-drogues" sont de façon préférentielle, administrées par voie orale.
Au sens de la présente invention, les composés de formule (I) peuvent exister sous les différentes formes d'isomères géométriques et/ou d'isomères optiques. Cela comprend les formes tautomères obtenues après migration d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène au sein de la molécule et par conséquent un réarrangement de certaines liaisons de la molécule, les isomères trans ou cis et/ou, s'il existe un ou plusieurs centres asymétriques dans la molécule, les énantiomères ou diastéréoisomères. Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous la forme d'un mélange d'isomères (un mélange d'isomères trans et cis, un mélange de diastéréoisomères, un mélange racémique d'énantiomères). Par défaut, lorsque la stéréochimie d'un composé (isomère trans ou cis, carbone asymétrique R ou S) n'est pas précisée, ce composé peut exister au sens de l'invention, sous toutes les formes d'isomères ou tous les mélanges d'au moins un de ses isomères. La préparation de composés sous la forme d'un unique stéréoisomère peut s'effectuer par exemple par synthèse asymétrique ou par séparation d'un mélange racémique d'énantiomères ou d'un mélange de diastéréoisomères. Cette séparation peut s'effectuer selon des techniques (comme la chromatographie liquide, le dédoublement asymétrique, ou la cristallisation fractionnée) connues de l'homme du métier. Par ailleurs, selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent également exister sous une forme hydratée.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) peuvent être définis comme une combinaison de tous les groupements, substitués ou non, tels que définis ci- avant. Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
• D représente un atome de carbone ; et
• R1 représente un groupement hydroxy, un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, (Ci-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(Ci-C6)alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: • Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
• D représente un atome de carbone ; et
• R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment.
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ar1, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; • D représente un atome d'azote ;
• R1 représente un groupement Gi et R2 représente un doublet d'électrons ; et
• G1 est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000014_0001
(H) pour laquelle, • R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(CrC6)alkyle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Cr C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1- Cό)alkyle ou halo(Ci-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment; ou bien,
R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué comme décrit précédemment; et • R et R , identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle,
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
• D représente un atome d'azote ;
• R1 représente un groupement N-(Ci-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment;
• R2 représente un doublet d'électrons.
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un radical C=O ; • n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus,
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un atome d'oxygène ;
• n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ; « X représente un groupement NR3 ;
• n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un groupement C=N-OR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (C1- CôMkoxy, de préférence éthoxy ;
• X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical C=O, SO, SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, un groupement (C1- CôMkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; • R4 représente un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o Mi, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (Ci-CβMkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-
C6)alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N5N-(C1-
C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ;
• Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et
• D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote :
• R1 représente : o un groupement Gi ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, de préférence [ 1 ,2,4] oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ; o un groupement hydroxy(Ci-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci- C6)alkylcarbonyle, de préférence -CO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et
• R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • R1 représente un atome d'hydrogène ; et
• R2 représente : o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3,4-dihydro-lH-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; o un groupement hydroxy(Ci-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (Ci-C6)alkoxycarbonyle, de préférence -
COOCH3 ; ou o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien,
• R1 représente : o un groupement hydroxy ; o un groupement (Ci-CôMkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et
• R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (Ci-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore,
• R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indènyle, 1,3-dihydro-isobenzofuranyle, l,l-dioxo-l,2,3,4- tétrahydro-l-λ6-benzo[l,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-lH- quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement -N-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000019_0001
(") pour laquelle,
• R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence un -N,N- diméthylamino ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué comme décrit précédemment , ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000020_0001
C") pour laquelle,
• R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle. Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ;
• X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle ou un groupement (Ci-CôMkylecarbonyle, de préférence - CO-CH3 ;
• R représente un groupement cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (C1-Ce)alkyle, de préférence méthyle ; « Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote
- Lorsque D est un atome d'azote : • R1 représente : o un groupement Gi ou G2 ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, de préférence
[l,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(d- C6)alkylcarbonyle, de préférence -CO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et
• R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • R1 représente un atome d'hydrogène ; et
• R2 représente : o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien,
• R1 représente : o un groupement hydroxy ; o un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et
• R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzofuranyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo- l,2,3,4-tétrahydro-l-λ6-benzo[l,2,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000023_0001
(H) pour laquelle,
• R6 et R7, identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence un -N,N- diméthylamino ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou o un groupement N,N-(C1-C6)dialkylamino(C1-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ; ou bien,
R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et • R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000023_0002
(Ni) pour laquelle,
• R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un éthyle ; Une sous-famille de composés préférés au sens de l'invention est une famille de composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ;
• X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=O ;
• Ar2 représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ;
• Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ;
• D représente un atome d'azote ;
• R1 représente : o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence -
Figure imgf000024_0001
; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence -COCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylaminocarbonyle(Ci-C6)alkyle, de préférence -CH2-CO-N(CH3)2 ou -CH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (Ci-CôMkyle, tel que méthyle ; et
• R2 représente un doublet d'électrons ;
Des composés particulièrement préférés au sens de l'invention sont notamment les composés nommés ci-dessous ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates.
• 2-(4-{5-[4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
• 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide
• {4- [5-(4-Benzyl-piperazin- 1 -yl)-pentyloxy] -phenyl } -(4-chloro-phenyl)-methanone
• 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -pipérazin- 1-yl)- 1 -pyrrolidin- 1 -yl- ethanone
• {4- [5-(4-Benzyl-pipéridin- 1 -yl)-pentyloxy] -phényl } - (4-chloro-phényl)-méthanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(l-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}- phenyl) -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}- phenyl) -methanone
• (4-Chloro-phenyl)- { 4- [5-(4-dimethylamino-piperidin- 1 -yl)-pentyloxy] -phenyl } - methanone
• (4-Chloro-phenyl) -(4-{5-[4- (4-chloro-phenyl) -4-hydroxy-piperidin- 1 - yl] - pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]- phenyl } -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(l-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• l-(l-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4-phenyl-piperidin-4-yl)-ethanone • 1 -( 1 - { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -4-phenyl-piperidin-4-yl)-butan- 1 - one
• (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]- phenyl } -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}- phenyl) -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(l,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-1-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4- {5- [4,4' -(indan- 1 -yl) piperidin- 1 -yl] -pentyloxy } -phenyl) - methanone • 3,3 ' -(I - { 5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperidin-4-yl)-3H- isobenzofuran- 1 -one • l-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(l,l-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-l- λ6- benzo[l,2,4]thiadiazin-3-yl) piperidine
• (4-Chloro-phenyl)- { 4- [5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin- 1 -yl)-pentyloxy] -phenyl } - methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone
• 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle
• 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl- acétamide • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-méthyl- acétamide
• 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-éthyl-acétamide
• N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N,N-diethyl- acetamide
• 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -pipérazin- 1-yl)- 1 -piperidin- 1 -yl- ethanone
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-acetamide
• 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -pipérazin- 1-yl)- 1 -(4-methyl- piperazin- 1 -yl)-ethanone
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-l-[4-(4-chloro- phenyl)-4-hydroxy-piperidin- 1 -yl] -ethanone • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-phenethyl- acetamide
• (4- { 5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl} -pipérazin- l-yl)-acetic acid N',N'- dimethyl-hydrazide
• 2-(4- { 4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -butyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide
• 2-(4- { 6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -hexyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acetamide
• 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l- yl] -N-isopropyl-acetamide
• 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin- 1-yl] -N-isopropyl-acetamide
• 2-[4-(5- { 4- [ 1 -(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N-isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide • 2-(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy] -pentyl} -piperazin- l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-[4-(5- { 4- [(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N,N-dimethyl-acetamide
• 2-[4-(5- { 4- [Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N,N-dimethyl-acetamide • 2-[4-(5- { Acetyl- [4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl] -amino } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide • 2-[4-(5-{ [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N- isopropyl-acetamide
• 1 -(4- { 5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-2-dimethylamino- ethanone
• 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-emoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
La présente invention concerne également les différentes voies de synthèses, qui sont illustrées dans les schémas et dans les exemples ci-après. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. De manière générale, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique en présence d'une base, les composés de formules (III) et (IV) :
Ar1-X — Ar-Y — (CH2)n — Z1 HN DN
R2 (III)
(IV) dans lesquelles Ar1, X, Ar2, Y, n, D, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et Zi est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.
Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) qui consiste à faire réagir dans un solvant organique, les composés de formules (V) et (VI) : Ar—X—Ar—YH Z— (CH2)n-N Ds
N / R2
(V)
(Vl) dans lesquelles Ar1, X, Ar2, Y, n, D, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et Z2 est un groupement hydroxyle ou un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, un atome de brome, un radical mésylate, un radical tosylate ou un radical triflate.
Les composés de formule (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être préparés à partir de composés connus, ou selon des réactions connues, et plus particulièrement selon les schémas suivants.
Dans tous les schémas présentés ci-dessous, le groupement Gp représente un groupement méthyle ou bien un groupement protecteur tel que les groupements tert- butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou tertbutyldiméthylsilyle. Les groupements R et R' représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Les groupements Z1 et Z2 représentent un groupement nucléofuge comme un atome de chlore, de brome, un groupe mésylate, tosylate ou triflate. Les abréviations utilisées sont rappelées en introduction de la partie expérimentale.
Le schéma 1 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X= CO. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, et R sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-I.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
Une acylation de type Friedel-Craft est réalisée à partir d'un dérivé aromatique de formule générale Al, substitué en position meta par une fonction YGp (avec YGp = OGp ou NGpR), et d'un dérivé chlorure d'acyle (AriC(O)Cl) convenablement choisi. La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que AICI3, FeCl3 ou ZnCl2, pour conduire au composé Bl (Pearson et al., Synthesis 1972, 533-542).
Une déprotection du groupement Y-Gp en groupement YH, passage du composé Bl au composé Cl, utilise des conditions connues de l'homme du métier selon la nature du groupement protecteur Gp. A titre d'exemple, si Y=O le déplacement d'un groupement protecteur silane peut être réalisé suivant les conditions classiques de déprotection à savoir par l'action d'ion fluorure (Grese T. A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 8, 1272-1283), en milieu acide (H2SO4 ; Nakajima R. O. et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 6, 684-687) ou encore en milieu basique (K2CO3 ; Kim S. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3, 411-414). S'il s'agit d'une réaction de desméthylation sur un groupement méthoxy, celle-ci peut être réalisée suivant diverses procédures. A titre d'exemple, elle peut être réalisée par l'action du tribromure de bore dans le dichlorométhane (Santini C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 7, 1277-1280), de l'hydrochlorure de pyridinium (Zoubir B. et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 2, 509-514), de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique (Laschober R. et al. Synthesis 1990, 5, 387-388) ou encore du trichlorure d'aluminium dans le toluène ou le dichlorométhane en présence ou non de dérivé mercaptan (Kitagawa M. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 9, 2400-2407).
L'introduction de la chaîne alkylée sur les composés Ç_l peut être réalisée suivant différentes conditions expérimentales. A titre d'exemple, elle peut être réalisée au reflux d'un solvant organique (tel que l'acétonitrile) en présence d'un dérivé alkyle comportant au moins à l'une des ses extrémités un groupement nucléofuge (tel qu'un halogénure) et en présence d'une base (telle que le K2CO3) pour conduire au dérivé Dl (Watanabe T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1, 53-68 ; Massa S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 5, 803-809, Dehmlow et al.J.Med. Chem, 2003, 46, 3354-3370). Le groupement nucléofuge Z1 du dérivé Dl, soit directement en place dans le cas par exemple d'un halogénure ou soit obtenu par transformation d'un groupement non nucléofuge tel qu'un hydroxyle en groupement nucléofuge tel qu'un triflate, pourra alors être déplacé par addition d'une aminé cyclique conduisant au produit de formule générale (I)I. Ainsi, dans le cas de la présence d'un atome d'halogène comme groupement nucléofuge Z1, la substitution nucléophile par une aminé pourra être réalisée dans un solvant organique (tel que l'acétonitrile), en présence d'une base (telle que le K2CO3) au reflux du solvant (Kamal A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 10, 2621-2624).
Le produit de formule générale (I)I peut également être préparé en commençant par le déplacement du groupement protecteur ou la desméthylation du dérivé Al, ce qui conduit au composé El suivant les conditions expérimentales évoquées plus haut. L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Fl. Une aminé cyclique peut alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge conduisant au composé Gl. Ce dernier sera finalement acylé par une réaction de type Friedel-Craft suivant les conditions décrites plus haut. La voie de synthèse alternative proposée permet, en partant de l'acide Hl, d'introduire la diversité au niveau du cycle Ar 1. Il s'agit de former le chlorure d'acyle correspondant (conditions classiques, telle l'action de SOCl2, connues de l'homme du métier). Le dérivé Jl obtenu peut alors être engagé dans une réaction de couplage avec un organométallique convenablement choisi (tel qu'un organomagnésien ou un organozincique) catalysée par un métal de transition (tel que le cuivre, le palladium, le nickel, le fer) pour donner le composé Bl (Cahiez G. et al. Org. Lett. 2004, 24, 4395- 4398 ; Yus M. et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3833-3841 ; Scheiper B. et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 11, 3943-3949 ; Malanga C. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 50, 9185-9188). Le chlorure d'acide Jl peut également,_par une réaction de couplage en présence d'un catalyseur au palladium avec un acide boronique convenablement choisi, donner le composé Bl soit directement (Bumagin, N.A. et al. Tet Let. 1999, 40, 3057- 3060 ; Haddach M. et al Tet Let. 1999, 40, 3109-3112 ), soit après la formation d'un ester pyridinique intermédiaire Kl (Occhiato E.G. et al. J.Org.Chem 2005, 70, 7324- 7330). Un tel couplage peut également être réalisé à partir du chlorure d'acide OJ. ou par une même variante à partir de l'ester pyridinique correspondant Rl pour donner le produit (I)-I. Le composé OJ. aura préalablement été synthétisé à partir de l'acide Hl dont la fonction acide aura été protégée par estérification (dans les conditions connues de l'homme du métier) pour donner le dérivé Ll dont l'élément Y sera libéré de la même manière que pour BL L'introduction d'une chaîne alkyle est ensuite réalisée sur le composé Ml comme vu précédemment pour conduire à l'intermédiaire Nl. Une aminé cyclique (compatible avec le reste de la séquence de synthèse) pourra alors être introduite par déplacement d'un groupement nucléofuge, pour donner le composé Ql. La saponification de la fonction ester du composé, libérant l'acide Pl, ainsi que la formation de la fonction chlorure d'acyle, conduisant au dérivé Rl, suivent des conditions classiques connues par l'homme du métier. Le schéma 2 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène. Les groupements ArI, Ar2, Y, n, D, Rl, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale(I)-2.
Figure imgf000034_0001
La condensation de l'alcool Ari-OH sur le dérivé halogène A2 est réalisée directement en présence de cuivre et d'une base, tel l'hydroxide de potassium, ce qui donne le dérivé B2 (Klarmann et al. JΛm.Chem.Soc. 1932, 298-305 ; Penning et al J.Med.Chem. 2000, 43, 721-735). Le produit (ï)-2 est ensuite obtenu par libération du groupement Y de B2 puis accrochage de la chaîne alkyle sur le dérivé C2 obtenu et accrochage du cycle aminé par déplacement du groupement nucléofuge de D2, suivant des conditions décrites précédemment.
La voie alternative pour obtenir le composé (1)2 consiste à effectuer l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé sur le dérivé aromatique de départ A2 (voie passant par les synthèses successives des dérivés E2, F2 et G2) avant l'ajout du deuxième cycle par réaction de condensation de l'alcool ArI-OH sur le dérivé halogène G2.dans les conditions décrites ci-dessus.
Le schéma 3 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome de soufre, un groupement SO ou SO2. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-3, (I)-4, (I)-5.
Figure imgf000036_0001
De la même manière que dans le schéma précédent, le produit (I)-3 peut être obtenu à partir du dérivé aromatique A2, possédant un groupement halogénure en para du groupement YGp, par deux voies alternatives passant toute deux, soit au début soit en fin de synthèse, par l'accrochage d'un deuxième cycle via une réaction de couplage entre le dérivé aromatique halogène et le dérivé Ari-SH. Cette réaction de couplage est réalisée dans des conditions douces en utilisant un catalyseur au cuivre (par exemple CuI) et des amino-acides comme ligand (W. Deng et al. Synlett, 2004, 7, 1254-1258).
L'accrochage de la chaîne alkyle puis du cycle azoté passe par la formation des dérivés Ç_3, D3 pour donner le produit (I)-3 ou E2, F2 et G2 par la voie alternative. Cet enchaînement suit les conditions décrites lors des schémas précédents.
Les composés (I)-4 et (I)-5 sont obtenus suite à l'oxydation du produit (I)-3 (Pouzet P et al /. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 473-474)
Le schéma 4 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement SO2. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, et R2 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-5.
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0001
Une voie alternative pour obtenir le produit (I)-5 passe par le couplage de type Friedel-Craft entre un chlorure de sulfonyle et l'aryle Ar2 substitué en para soit par le groupement YGp (composé Al) soit par Y et la chaîne aminée (composé Gl). La réaction se fait dans un solvant organique, tel que le dichlorométhane, le toluène ou le nitrobenzène, en présence d'un acide de Lewis, tel que AlCl3 ou FeCl3 pour conduire au composé B4 ou (I)-5 respectivement (Hajipour et al. Ind. J. Chem, Sect. B 2001, 40, 237-239). L'enchaînement pour l'accrochage de la chaîne alkylée puis du cycle aminé se déroule comme vu précédemment.
Le schéma 5 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement NR3. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, R2 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Le groupement R représente un radical alkyle. Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-6 (R3= H) et (I)-7 (R3 = groupement alkyle, aryle ou arylakyle).
Schéma 5
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
L'accrochage de la chaîne alkyle puis celui du cycle azoté, permettant à partir du composé A5 d'obtenir successivement les composés B5 puis Ç5, peuvent être réalisés dans les conditions précédemment décrites. La réduction du groupement nitro
(composé Ç5) en groupement amino (composé D5) peut être réalisée suivant différentes procédures. A titre d'exemples, elle peut être faite par hydrogénation catalytique en utilisant Pd/C (Dauben et al J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2886 ; Alexander et al J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3100) ou en utilisant du formate d'ammonium ou de l'acide formique en présence de Zn, Pd ou Pt, conditions compatibles avec un large panel de groupements (D.Gowda and al. Ind. J. Chem. Sect. B 2001, 40, 75-77 ; S.Ram et al.Tet. Lett. 1984, 32, 3415-3418).
L'alkylation permettant de passer du composé D5 à E5 s'effectue dans diverses conditions connues de l'homme du métier. Le passage du produit (I)-6 à (I)-7 se fait suivant certaines de ces conditions, on pourra citer à titre d'exemple l'alkylation de l'azote par ajout d'une base et réaction sur un halogénure d'alkyle (Patai et al J. Chem. Soc. 1959, 1035-1036 ; Pasquini ét al tetrahedron, 1980, 36,1223-1226).
Le schéma 6 regroupe des voies de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un groupement CR3R4, CR3OR , C=N-OR3, C=CR3R5. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, D, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-8, (I)-9, (I)-IO, (I)-Il et (I)-12.
Schéma 6
Figure imgf000040_0001
Le produit (I)-8 correspondant à R3=H peut-être obtenu par l'action d'un réducteur, tel NaBH4, sur le produit (I)I (Penning et al J.Med.Chem 2000, 43, 721-735) et de manière générale le produit (I)-8 est obtenu par action d'un nucléophile sur le carbonyle du produit (I)I dans des conditions extrêmement variées (par exemple par l'action d'un organomagnesien (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Le produit (1)9 est ensuite obtenu par déplacement d'un groupement nucléofuge (greffé sur un radical R5) par l'atome d'oxygène de l'alcool (I)-8.
L'addition d'un radical alkylé nucléophile, convenablement choisi, par exemple un dérivé magnésien, sur le groupement carbonyle de (I)-I conduit après élimination d'eau à la formation du produit (I)-IO (C.F.Longfellow et al US2429556, 1947). Une réaction de type Wittig mettant en réaction le carbonyle en milieu basique avec un phosphonate convenablement choisi peut également être utilisée.
Le dérivé oxime (I)-Il est lui obtenu après réaction d'une alkoxyamine, convenablement choisie, sur le carbonyle de (I)-I (M. Sawamura et al. J.Org.Chem. 1996, 61, 9090-9096 ; C.H.Heathcock et al. J.Org.Chem. 1994, 59, 6828-6839).
Le produit (I)-8 peut permettre l'obtention du dérivé (I)-12 (D.W. Harney et al. Aust. J. Chem., 191 A, 21, 1639 -1643)
Le schéma 7 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels X=CR3R4. Les groupements Ar1, Ar2, Y, n, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent à la sous famille de composés de formule générale (I)-13.
Figure imgf000042_0001
Une voie de synthèse pour obtenir le produit (I)- 13 passe par le couplage du composé aromatique El_avec un alkène ArlCR4'R3 où R4'H=R4 (Silva, Bull. Soc. Chim. Fr, 35, 1881, 289) pour donner le composé A7. Alternativement, ce composé A7 peut être obtenu par réaction entre le composé El et le dérivé dialkylé Ç_7 (pour W= OH couplage de Friedel Craft avec un acide de Lewis : brevet CIBA Ltd,, NL 301984, 1963, Chem. Abstr. EN 1966,64, 9639c ; Serijan et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 365-368 ; pour W=H la réaction se fait par transfert d'hydrure : C. Serres et al., J.Org.Chem., 1963, 28, 1624-1627) . Ensuite il reste à greffer la chaîne alkyle (B7) puis le cycle azoté selon l'enchaînement déjà décrit. Le couplage des deux aromatiques peut également être réalisé sur le composé
Gl obtenu comme vu dans le schéma 1.
Le schéma 8 décrit une voie de synthèse d'accès aux composés de formule (I) pour lesquels D = N. Les groupements Ar1, X, Ar2, Y, n, R1, R6, R7, R8, R9 et R10 sont tels que définis précédemment dans la formule (I). Ces composés appartiennent aux sous familles de composés de formules générales (I)-14, (I)-15 et (I)-16.
Figure imgf000044_0001
Comme décrit précédemment, le dérivé A8 peut conduire aux dérivés B8, Ç8 puis D8 par ajout de la chaîne alkylé puis déplacement du groupement nucléofuge par la pipérazine mono protégée et ensuite le composé D8 peut être transformé en dérivé E8 par déplacement du groupement protecteur. L'alkylation simple du dérivé pipérazine E8 conduit au produit (I)-14. La mise en réaction du dérivé E8 avec un dérivé halogénoacétate conduit au produit (I)- 16 (Ohtaka H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 12, 4825-4833 ; Chambers M. S. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 4, 691-705) et au composé (I)-15 avec un dérivé chloroacétamide (Tahtaoui C. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 17, 4300-4315 ; Zhao H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21, 3105-3110). Le composé (I)-16 peut aussi être transformé en composé (I)- 15 par transformation de la fonction carboxylique en fonction amide correspondante (passage par l'acide F8).
Les composés selon l'invention possèdent de manière inattendue la propriété d'inhiber la prolifération d'un grand nombre de cellules tumorales d'origines diverses, us possèdent généralement une CI50, c'est-à-dire la concentration de composé à laquelle 50 % de la prolifération cellulaire est inhibée, telle que déterminée ci-dessous, préférentiellement inférieure ou égale à 10 μM, avantageusement inférieure ou égale à lμM et très avantageusement inférieure ou égale à 0.1 μM.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et/ou en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Les composés selon la présente invention peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides et leucémies aiguës et chroniques).
Les composés selon de la présente invention peuvent également être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'invention, seul ou en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie néoplasique, telle que le cancer.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la prévention ou le traitement d'une maladie néoplasique, telle que le cancer. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou à prévenir ou traiter les métastases.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour le traitement des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou pour la prévention ou le traitement des métastases.
Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de tuer sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité. La présente invention concerne donc une méthode pour tuer des cellules tumorales comprenant la mise en contact desdites cellules avec les composés selon l'invention.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie). Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Ledit cancer ou ladite métastase peuvent être issus d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, les maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, les maladies auto- immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.
Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en forme galéniques connues. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs bien que la voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés, soit la voie préférentielle pour ce type de produits dans ce type d'applications. On peut également utiliser la voie injectable lorsque cela se révèle nécessaire, et en particulier, la voie intraveineuse mais également la voie intrapéritonéale, la voie intranasale, la voie transdermique, la voie intramusculaire ou la voie intra- artérielle.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de composés de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Pour la voie orale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de comprimés, capsules ou préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. Pour la voie injectable, les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés.
Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de composés selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes, dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés, ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières. Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Abréviations
ACN = acétonitrile
APTS = acide para-toluène sulfonique
BBr3 = tribromure de brome Bn = benzyl t-Bu = tert-butyl
Boc = tert-butyloxycarbonyl
CDC13 = Chloroforme deutérié
CDI = l,l'-carbonyldiimidazole DBU = l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène
DCM = dichlorométhane
DMAP = N,N-diméthylaminopyridine
DMF = diméthyl formamide
DMSO = diméthylsulfoxyde Éq. = équivalent
Et = éthyl
Et2O = diéthyléther ou éther éthylique
EtOAc = acétate d'éthyle
EtOH = éthanol HCl = acide chlorhydrique HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate
H2SO4 = acide sulfurique
K2CO3 = carbonate de potassium
KI = Iodure de potassium KOH = hydroxyde de potassium
LDA = diisopropylamidure de lithium
LAH = hydrure de lithium et d'aluminium
Me = méthyl
MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium
NaBH4 = borohydrure de sodium
NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium
NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium
NaCl = chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium
NaH = hydrure de sodium
NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium
Na2SO4 = sulfate de sodium NH4Cl = chlorure d'ammonium
Ph = phényl
Ph3P = triphénylphosphine
TBME = tert-butyl méthyl éther
TEA = triéthylamine TFA = acide trifluoroacétique
THF = tétrahydrofurane
Rdt = rendement
L = litre(s) mL = millilitre(s) μL = microlitre(s) mM = millimolaire μM = micromolaire nM = nanomolaire mmol = millimole(s) μmol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) μg = micro gramme(s)
TA = température ambiante
Pf = point de fusion
HPLC = chromatographie liquide à haute pression
LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique
Tps rét. = Temps de rétention
FM = formule moléculaire
PM = poids moléculaire
RMN = Résonance Magnétique Nucléaire
Matériels et méthodes
I. Procédures utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.
Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCLlOA et une colonne Uptisphère UP50DB-5m Cl 8 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm. Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC
Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Les spectres RMN IH ont été obtenus sur un spectromètre à onde puisée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (δ) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, δ = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif.
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
I. Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules de type leucémiques U937 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10 2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10"4 M, 5.10"5 M, 2,5.10"5 M, 1,3.10"5 M, 6,3.10"6 M, 3,1.10"6 M, l,6.10"6 M et 7,8.10"7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester. Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 μL d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 μL d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 370C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-Glo™ fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (Cx)) est obtenu en appliquant la formule suivante :
[Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)]
% Inh.(Cx) =100 x [ 1 ] [Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle
• Lum. (éch. Composé Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale Cx.
• Lum. (éch. Contrôle Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant
• Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 μL de milieu de culture cellulaire (RPMIl 640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine)
La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi- logarithmiques.
IL Procédure pour déterminer une CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA- MB231 Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10 2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.10"4 M, 5.10"5 M, 2,5.10"5 M, 1,3.10"5 M, 6,3.10"6 M, 3,1.10"6 M, 1,6.10"6 M et 7,8.10"7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution d'une solution de DMSO (100 %) avec même le milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester.
Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 μL d'une suspension de cellules MDA-MB231 à la concentration de 1.25 104 cellules/ml dans un milieu E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 μL d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 144h d'incubation à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-Glo™ fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (Cx)) est obtenu en appliquant la formule suivante :
[Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)]
% Inh.(Cx) =100 x [ 1 - J
[Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle • Lum. (éch. Composé Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale Cx.
• Lum. (éch. Contrôle Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant • Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 μL de milieu de culture cellulaire (E-MEM Cambrex + 10% FBS, + 1% d'acides aminés non essentiels + 1% Napyruvate + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine)
La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfit 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi- logarithmiques.
III. Procédure pour déterminer un pourcentage d'inhibition ou une CI50 sur des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) stimulées à la PHA
La prolifération des cellules mononuclées de sang périphérique (PBMC) est mesurée grâce à l'incorporation d'une base marquée (thymidine tritiée) au niveau de l'ADN des cellules nouvellement formées. Dans des plaques de 96 puits à fonds ronds stériles (NUNC 163320), 160 μL d'une suspension de cellules PBMC à la concentration de 312 500 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 avec Hepes et Glutamax (GIBCO BRL 72400-021) + 10% FCS inactivé (GIBCO BRL 10500-064) + 1% antibiotiques (Pénicilline - Streptomycine ; GIBCO BRL 15070-063) sont déposés dans chaque puits soit 50000 cellules par puits. 20 μL d'un échantillon à la concentration 10 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 30 minutes d'incubation à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), 20 μL de PHA à 20 μg/mL sont ajoutés. Les plaques sont incubés à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) pendant 66 heures puis sont ajoutés 20 μL d'un mélange de [3H] thymidine à 50 μCi/ml et de thymidine froide à 200 μM dans le milieu de culture. L'incubation des plaques à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%) est poursuivie pendant 6 heures puis les échantillons sont transférés et filtrés au travers d'une plaque multiscreen filtrante (Millipore - MADV N65 (0.65 μm durapore)). Les filtres sont rincés 3 fois à l'aide de 200 μL de PBS puis transférés dans des fioles contenant 4 mL de liquide scintillant Formula 989. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur LS 1701 (LS séries, Beckman) Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (Cx)) est obtenu en appliquant la formule suivante :
[Rad. Composé (Cx) ] % Inh.(Cx) =100 x [ 1 - ]
[Rad. Contrôle] dans laquelle • Rad. Composé (Cx) = moyenne des mesures de radioactivité des trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale Cx.
• Rad. Contrôle = moyenne des mesures d'absorbance des huit puits contrôle (absence de composé)
La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel HiIl (Application RCI, DPM, LS 1701)) à partir de courbes semi-logarithmiques.
IV. Procédure pour déterminer l'effet antitumoral in vivo des produits testés Induction tumorale
Des cellules U937 viables dans un volume de 200 μl de milieu de culture RPMI sont injectées de manière sous cutanée dans le flanc droit d'une souris SCID. L'injection des cellules est réalisée 24 heures après l'irradiation complète du corps avec une source γ (1,8 Gy, Co60, INRA BRETENIERE, Dijon, France).
Plan du traitement
Le traitement est initié quand les tumeurs ont atteint un volume moyen d'environ 50 mm3. Les souris sont réparties au hasard dans des groupes de 10 souris de façon à ce que la moyenne du volume tumoral de chaque groupe ne soit pas différente statistiquement des autres groupes (analyse de la variance). Pour chaque dose de composé test, une quantité appropriée de produit est mis en suspension dans du Tween-20 (Ref P7949, Sigma). Les suspensions sont ensuite diluées dans de l'eau de façon à atteindre la concentration désirée du compose test et une concentration finale de Tween-20 de 1% (v/v). Les souris reçoivent des injections intrapéritonéales (IP) répétées du véhicule
(Tween-20 1% (v/v) ou du composé du test à la dose et conformément au plan de traitement chois (1 fois par jour ou 2 fois par jour pendant 30 jours). Pour les traitements par voie orale les produits et le véhicule sont administrés par gavage.
Détermination du volume tumoral
La longueur et la largeur de la tumeur sont mesurées deux fois par semaine à l'aide d'un pied à coulisse et le volume de la tumeur est estimé par la formule : volume tumoral = (largeur2 x longueur )/2.
Exemple Ex-I :
2-(4-{5-[4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
Etape 1 : préparation de Int-1 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Dans un tricol, 13,6 g de chlorure d'aluminium (101,8 mmol)., 1,1 éq) sont mis en solution dans 30 mL de DCM sur tamis puis 150 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 10,1 mL d'anisole (92,5 mmol.) et 19,4 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle (92,5 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le milieu réactionnel est agité 1 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HCl IN, une solution de soude IN, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-1 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (27,3 g ; Rdt : 95 % ; FM = Ci4H10Cl2O2; PM = 281,14 ; RMN (CDCl3) : 7.84 (IH, d), 7.79 (2H, d), 7.59 (IH, dd), 7.56 (IH, d), 6.98 (2H, d), 3.90 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-2 ((3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 26,7 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)- méthanone Int-1 (95 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acide acétique glacial puis 150 mL d'acide bromhydrique à 47 % sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé 24 h au reflux du solvant. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, rincé à l'eau abondamment puis au pentane. Le composé Int-2 est obtenu sous la forme d'un solide beige (20,8 g ; Rdt : 80 % ; FM = Ci3H8Cl2O2; PM = 267,11 ; RMN (CDCl3) : 7.85 (IH, d), 7.76 (2H, d), 7.59 (IH, dd), 7.56 (IH, d), 6.93 (2H, d), 5.59 (IH, s)).
Etape 3 : préparation de Int-3 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichloro-phényl)- méthanone)
Dans un ballon de 500 mL, 5 g de 3,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone Int-2 (18.7 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 7.8 g de K2CO3 (56.1 mmol, 3 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant Ih puis 5.1 mL de 1,5-dibromopentane (37.4 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (3,3 g ; Rdt : 78% ; FM = Ci8Hi7BrCl2O2; PM = 416,14 ; RMN (CDCl3) : 7.84 (IH, d), 7.78 (2H, d), 7.58 (IH, dd), 7.56 (IH, d), 6.97 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).
Etape 4 : préparation de Ex-I (2-(4-{5-[4-(3,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide)
Dans un ballon de 50 mL, 300 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(3,4-dichloro- phényl)-methanone Int-3 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 5 mL d'acétonitrile, puis 299 mg de K2CO3 (2.16 mmol, 3 éq.) et 134 mg de N-isopropyl-1- pipérazine acétamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-I est repris dans de l'éther éthylique. La solution obtenue est acidifiée avec de l'éther chlorhydrique entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le chlorhydrate du composé Ex-I est isolé sous la forme d'une poudre blanche (229 mg ; Rdt : 57% ; FM ^27H35Cl2N3O3 HCl ; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.4 (IH, M), 7.88 (IH, d), 7.83 (IH, dd), 7.78 (2H, d), 7.64 (IH, d), 7.11 (2H, d), 4.12 (2H, t), 3.10-4.00 (13H, M), 1.80 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.09 (6H, d)).
Exemple Ex-2 : 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
Etape 1 : préparation de Int-4 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-méthoxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-4 est obtenu à partir de l'anisole (8.04 mL, 73.99 mmol.) et du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle (10.35 mL, 73.99 mmol, 1 éq) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-1. Le composé Int-4 est obtenu sous la forme d'un solide (21,76 g ; Rdt : quantitatif (100 %) ; FM = CI4HI0CI2O2 ; PM = 281,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 98 % ; m/z = 281,33 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.77 (2H, d), 7.64 (IH, d), 7.51 (IH, dd), 7.41 (IH, d), 7.05 (2H, d), 3. 92 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-5 ((2,4-dichloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone) Le composé Int-5 est obtenu à partir du composé Int-4 (21.76 g, 77.32 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-2. Le composé Int-5 est obtenu sous la forme d'une huile orange (18,8 g ; Rdt : 91 %; FM = Ci3H8Cl2O2 ; PM = 267,11 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 94 % ; m/z = 267,40 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.54 (2H, d), 7.50 (IH, d), 7.36 (IH, dd), 7.26 (IH, d), 6.75 (2H, d)).
Etape 3 : préparation de Int-6 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(2,4-dichloro-phényl)- méthanone) Le composé Int-6 est obtenu à partir du composé Int-5 (5 g, 18.72 mmol) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-6 est obtenu sous la forme d'une huile jaune (5,88 g ; Rdt : 75% ; FM = Ci8Hi7BrCl2O2 ; PM = 416,14 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100 % ; m/z = 416,87 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.76 (2H, d), 7.61 (IH, d), 7.49 (IH, dd), 7.39 (IH, d), 7.02 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.90 (4H, M), 1.63 (2H, m)).
Etape 4 : préparation de Ex-2 (2-(4-{5-[4-(2,4-dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide)
Le composé Ex-2 est obtenu à partir du composé Int-6 (500 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le chlorhydrate du composé Ex-2 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (164 mg ; Rdt : 22.3% ; FM ^27H35Cl2N3O3 HCl ; PM hors sel =520,50 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 520.0 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.74 (2H, d), 7.62 (IH, d), 7.49 (IH, dd), 7.39
(IH, d), 7.04 (2H, d), 4.14 (2H, t), 3.30-4.10 (13H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M),
1.19 (6H, d)).
Exemple Ex-3 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
Etape 1 : préparation de Int-7 ([4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone) Dans un tricol de 500 mL, 11.6 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (50 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 110 mL de DMF, puis 13.8 g de K2CO3 (100 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 0C pendant Ih puis 60 mL d'une solution de DMF contenant 19.2 mL de 1,5-dichloropentane (150 mmol, 3 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 0C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt , 90/10). Le composé Int-7 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (13,3 g ; Rdt : 79% ; FM = Ci8Hi8Cl2O2; PM = 337.25 ; L.C.M.S. (E.S.) : pureté = 100%, m/z = 337.95 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.59 (2H, t), 1.85 (4H, M), 1.66 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Ex-3 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide)
Dans un ballon de 50 mL, 674.5 mg de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (0.72 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 7 mL d'acétonitrile, puis 828 mg de K2CO3 (3 éq.) et 741 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-3 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (788 mg ; Rdt : 81% ; FM ^27H36ClN3O3 ; PM =486.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 486.7 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (IH, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (IH, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (1OH, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)).
Exemples Ex-4 à Ex- 15
Les composés Ex-4 à Ex-15 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-7 et des aminés appropriées dans l'acétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-3.
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Exemple Ex-16 :
{4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-l-yl)-pentyloxy]-phényl}- (4-chloro-phényl)-méthanone
Etape 1 : préparation de Int-8 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone) Dans un ballon de 500 mL, 20.5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (88.1 mmol, 1 éq.) sont mis en solution dans 200 mL d'acétonitrile, puis 24.4 g de K2CO3 (176 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant Ih puis 24 mL de 1,5-dibromopentane (176 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le solide est filtré et le composé Int-8 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (21.8 g ; Rdt : 65% ; FM = Ci8Hi8BrClO2; PM = 381.70 ; RMN (CDCl3) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.06 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.66 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Ex-16 ({4-[5-(4-Benzyl-pipéridin-l-yl)-pentyloxy]-phényl}-
(4-chloro-phényl)-méthanone)
Dans un ballon de 50 mL, 400 mg de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-8 (1.05 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 290 mg de K2CO3 (2.10 mmol, 2 éq.) et 186 μL de 4-benzyl pipéridine (1.05 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Ex-16 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (328 mg ; Rdt : 66% ; FM =C3oH34ClN02 ; PM = 476.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 476.06 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (IH, t), 7.14 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 (2H, d), 2.52 (2H, d), 2.31 (2H, m), 1.84 (4H, M), 1.42-1.72 (7H, M), 1.30 (2H, m)).
Exemples Ex- 17 à Ex-54 : Les composés Ex-17 à Ex-54 sont obtenus à partir du composé intermédiaire Int-8 et des aminés appropriées dans l'acétonitrile en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-16.
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Figure imgf000066_0001
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Exemple Ex-55 : 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle)
Dans un ballon de 100 mL, 1.73 g de [4-(5-chloro-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-7 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 25 mL d'acétonitrile, puis 3.54 g de K2CO3 (5 éq.) et 2.38 g de 1-pipérazine acétate d'éthyle (1.9 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 120 h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 97/3/0.3). Le composé Ex-55 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (2.08 g ; Rdt : 86% ; FM =C26H33C1N2O4 ; PM = 473.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 473.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (4H, M), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.18 (3H, t)).
Exemple Ex-56 : acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique
Dans un ballon de 100 mL, 2.08 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle Ex-55 (5.13 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'éthanol, puis 4.4 mL d'une solution 2M de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant Ih puis acidifié en faisant buller du SO2 gaz. Le précipité formé est filtré puis séché. Le composé Ex-56 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.94 g ; Rdt : 99% ; FM =C24H29C1N2O4 ; PM =444.96 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 445.66 [M+H]+ ; RMN (DMSO- d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.17 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M)).
Exemple Ex-57 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl- acétamide
Dans un ballon de 50 mL, 300 mg d'acide 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]- pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétique Ex-56 (0.67 mmol., 1 éq.), 108 mg d'HOBt (0.8 mmol, 1.2 éq .), 257 mg de TBTU (0.8 mmol, 1.2 éq .) sont mis en solution dans 10 mL de THF, puis 340 μL d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 90/10). Le composé Ex-57 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (90 mg ; Rdt : 19% ; FM ^26H34ClN3O3 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.10 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M).
Exemple Ex-58 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-méthyl- acétamide
Le composé Ex-58 est obtenu à partir du composé Ex-56 (300 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-58 est purifié par HPLC semi-préparative (ACNIH2OITFA). Le sel formé avec l'acide trifluoroacétique et le composé Ex-58 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (128 mg ; Rdt : 26% ; FM = C25H32ClN3O3. 2TFA, 2H2O ; PM hors sel = 458.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 458.02 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.08 (IH, s), 7.75 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.11 (2H, t), 2.70- 3.50 (12H, M), 2.64 (3H, s), 1.75 (4H, M), 1.45 (2H, M)).
Exemple Ex-59 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-éthyl-acétamide Dans un ballon de 10 mL, 30 mg d'acide 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-acétique Ex-56 (0.045 mmol., 1 éq) sont mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane, puis 52 μL de chlorure d'oxalyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 2 mL de dichlorométhane puis une solution (4 mL) de dichlorométhane, contenant 27 μL d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF et 38 μL de TEA (6 éq.), est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 10 mL de dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC semi-préparative (ACN: H2O: TFA). Le composé Ex-59 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; Rdt : 10% ; FM = C26H34ClN3O3 ; PM = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.2 [M+H]+ ; RMN (CDC13) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.93 (2H, d), 6.61 (IH, s), 4.04 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.23 (2H, s), 2.90-3.10 (1OH, M), 1.86 (4H, M), 1.58 (2H, M), 1.16 (3H, t)).
Exemples Ex-60 à Ex-81
Les composés Ex-60 à JLx- •81 sont obtenus à partir du composé Ex-56 et des aminés appropriées en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-59.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
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Exemple Ex-82 :
2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide Etape 1 : préparation de Int-9 ([4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone)
Dans un tricol de 100 mL, Ig de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (4.3 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (8.6 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 0C pendant Ih puis 1 mL de 1,4-dibromobutane (8.6 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 0C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-9 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (1.03g ; Rdt : 65% ; FM = Ci7Hi6BrClO2; PM = 367.67 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 368.46 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.79 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.09 (2H, M), 1.99 (2H, M)).
Etape 2 : préparation de Ex-82 (2-(4-{4-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide)
Dans un ballon de 50 mL, 200 mg de [4-(4-bromo-butyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-9 (0.54 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile, puis 223 mg de K2CO3 (3 éq.) et 201 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ;
95/5/0.5). Le composé Ex-82 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (172 mg ;
Rdt : 67% ; FM =C26H34C1N3O3 ; PM =472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.03 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38
(IH, d), 7.08 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (IH, m), 2.84 (2H, s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.75
(2H, M), 1.57 (2H, M), 1.05 (6H, d)). Exemple Ex-83 :
2-(4-{6-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide Etape 1 : préparation de Int-10 ([4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone)
Dans un tricol de 250 mL, 5 g de (4-chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21.5 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 75 mL d'acétonitrile, puis 5.94 g de K2CO3 (43 mmol, 2 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à 80 0C pendant Ih puis 6.56 mL de 1,6-dibromohexane (43 mmol, 2 éq.) sont ajoutés. L'ensemble est chauffé à 80 0C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée de Na2CO3. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique. Le composé Int-10 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (4.61 g ; Rdt : 54.6 % ; FM = Ci9H20BrClO2; PM = 395.73 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 396.50 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.54 (2H, t), 1.83 (2H, M), 1.75 (2H, M), 1.45 (4H, M)).
Etape 2 : préparation de Ex-83 (2-(4-{6-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-hexyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide)
Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de [4-(6-bromo-hexyloxy)-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone Int-10(1.26 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'éthanol, puis 531 μL de TEA (3 éq.) et 295 mg de N-isopropyl-1-pipérazine acétamide (1.5 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-83 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification à l'éther chlorhydrique (330 mg ; Rdt : 46% ; FM =C28H38C1N3O3. 2 HCl ; PM hors sel = 500.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 499.87 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.38 (IH, s), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.87 (IH, m), 3.00-3.90 (12H, M), 1.75 (4H, M), 1.42 (4H, M), 1.09 (6H, d)).
Exemple Ex-84 :
(4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)-pipérazin-l-yl]-pentyloxy}-phényl)- méthanone Etape 1 : préparation de Int-11 (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle)
Dans un ballon de 250 mL, 8 g de [4-(5-bromo-pentyloxy)-phényl]-(4-chloro-phényl)- méthanone Int-8 (20.96 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL d'acétonitrile, puis 5.8 g de K2CO3 (41.92 mmol, 2 éq.) et 3.90 g de pipérazine-1-carboxylate de tert butyle (20.96 mmol, 1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé abondamment à l'eau puis filtré de nouveau. Le composé Int- 11 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (9.80 g ; Rdt : 96% ; FM ^27H35ClN2O4 ; PM = 487.04 ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.44 (4H, t), 2.38 (6H, m), 1.84 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, M), 1.46 (9H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-12 ((4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-l-yl-pentyloxy)- phényl] -méthanone) Dans un ballon de 250 mL, 9 g de 4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-1-yl-carboxylate de tert butyle Int-11 (18.48 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane, puis 13.7 mL de TFA (184.8 mmol, 10 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le composé Int-12 sous la forme d'un sel de l'acide trifluoro acétique est isolé sous la forme d'une poudre blanche (10.45 g ; Rdt : 92% ; FM ^22H27ClN2O2. 2 TFA ; PM hors sel = 386.93 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 387.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 9.20 (2H, s large), 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.09 (2H, d), 4.10 (2H, t), 2.90-3.50 (10H, M), 1.79 (2H, M), 1.68 (2H, M), 1.46 (2H, M)).
Etape 3 : préparation de Ex-84 ((4-Chloro-phényl)-(4-{5-[4-(4-méthoxy-benzyl)- pipérazin- 1 -yl] -pentyloxy } -phényl)-méthanone)
Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-l-yl- pentyloxy)-phényl]-méthanone Int-12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL d'acétonitrile, puis 450 mg de K2CO3 (4 éq.) et 110 μL de chlorure de A- méthoxybenzyle (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 48h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait à l'AcOEt. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-84 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (276 mg ; Rdt : 67% ; FM =C30H35ClN2O3 ; PM = 507.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 507.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.03 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.47 (2H,s), 2.20-2.50 (10H, M), 1.82 (2H, M), 1.60 (2H, M), 1.48 (2H, M)).
Exemples Ex-85 à Ex-87
Les composés Ex-85 à Ex-87 sont obtenus à partir du composé Int-12 et des dérivés halogènes appropriés en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-84.
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Figure imgf000077_0001
Exemple Ex-88 :
(4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}- phenyl)-methanone Etape 1 : préparation de Int-13 ((4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl)-acetonitrile)
Dans un ballon de 250 mL, 1.5 g de (4-chloro-phényl)-[4-(5-pipérazin-l-yl-pentyloxy)- phényl] -methanone Int-12 (2.4 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL d'acétonitrile, puis 1.2 g de K2CO3 (3.5 éq.) et 170 μL de chloro-acétonitrile (1.1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-13 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.07 g ; Rdt : 100 % ; FM =C24H28C1N3O2 ; PM = 425.5 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.9%, m/z = 426.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45(2H, d), 7.23 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.51 (2H, s), 2.30-2.70 (1OH, M), 1.84 (2H, M), 1.59 (2H, M), 1.52 (2H, M)).
Etape 2 : préparation de Ex-88 ((4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)- piperazin- 1 -yl] -pentyloxy } -phenyl) -methanone)
Dans un tricol de 100 mL, 500 mg de (4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-acetonitrile Int-13 (1.2 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 20 mL de xylène, puis 604 mg d'azidure de triméthyl-étain (2.4 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'éthanol puis acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique (2M) dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-88 est isolé sous la forme d'un solide marron (420 mg ; Rdt : 75 % ; FM ^24H29ClN6O2 ; PM = 468.99 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 469.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.08 (2H, t), 3.93 (2H, s), 2.40-2.75 (10H, M), 1.75 (2H, M), 1.50 (2H, M), 1.42 (2H, M)).
Exemple Ex-89 :
(4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
Dans un ballon de 100 mL, 420 mg de (4-chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2H-tetrazol-5- ylmethyl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)-methanone Ex-88 (0.89 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de DMF, puis 137 mg de K2CO3 (1 éq.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis 62 μL d'iodure de méthyle sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est versé dans 100 mL d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-89 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par de l'éther chlorhydrique (12 mg ; Rdt : 2.4 % ; FM ^25H3IClN6O2 . 2 HCl ; PM hors sel = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 85 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.74 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.08 (2H, d), 4.38 (3H, s), 4.08 (4H, M), 2.70- 3.2 (10H, M), 1.75 (4H, M), 1.48 (2H, M)).
Exemple Ex-90 : (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(l-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone Le composé Ex-90 est isolé sous la forme d'une poudre blanche lors de la purification du composé Ex-89 (37 mg ; FM
Figure imgf000079_0001
; PM = 483.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 483.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.78 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.12 (3H, s), 4.04 (2H, t), 3.85 (2H, s), 2.30-2.70 (1OH, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M)).
Exemple Ex-91 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methyl- propionate d'éthyle Etape 1 : préparation de Int-14 (2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle)
Dans un tricol de 500 mL, 2.7 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension 40 mL de DMF puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 10 g de 1- benzylpipérazine (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 0C pendant Ih. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis 40 mL d'une solution de DMF contenant 8.42 mL d'alpha-bromoisobutyrate d'éthyle (56.7 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 80 0C pendant 5h. Le milieu réactionnel est alors versé sur de la glace puis extrait au TBME puis à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaCl puis séchées sur MgSO4 et enfin concentrées à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Int-14 est isolé sous la forme d'une huile (3.67 g ; Rdt : 27 % ; FM =Ci7H26N2O2 ; PM = 290.41 ; RMN (CDCl3) : 7.56 (5H, M), 4.42 (2H, s), 4.28 (2H, q), 3.40-3.70 (8H, M), 1.59 (6H, s), 1.32 (3H, t)).
Etape 2 : préparation de Int-15 (2-méthyl-2-(piperazin-l-yl)-propionate d'éthyle) 3.67 g de 2-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-méthyl-propionate d'éthyle Int-14 sont mis en solution dans 50 mL d'acétate d'éthyle puis 367 mg de palladium sur charbon (10%) sont joutes. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 24 h. Le milieu est alors filtré et lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 (10%). La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-15 est isolé sous la forme d'une huile (1.67 g ; Rdt : 65.8 % ; FM ^10H20N2O2 ; PM = 200.28 ; RMN (MeOD) : 4.06 (2H, q), 2.72 (4H, M), 2.49 (4H, M), 1.19 (9H, M)).
Etape 3 : préparation de Ex-91 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}- piperazin- 1 -yl)-2-methyl-propionate d' éthyle)
Le composé Ex-91 est obtenu à partir des composés Int-8 (2.76 g) et Int-15 (1.45 g) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-55. Le composé Ex-91 est isolé sous la forme d'un solide blanc (442 mg ; Rdt : 12.2 % ; FM ^28H37ClN2O4 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.4 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.04 (2H, t), 2.30-2.70 (1OH, M), 1.83 (2H, M), 1.52 (4H, M), 1.31 (6H, s), 1.30 (3H, t)).
Exemple Ex-92 :
Acide 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2-methyl- propionique
Le composé Ex-92 est obtenu à partir du composé Ex-91 en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé EX-56.
Exemple Ex-93 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- isobutyramide
Le composé Ex-93 est obtenu à partir du composé Ex-92 (944 mg) et de l'isopropylamine (1.014 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-57. Le composé Ex-93 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification avec de l'acide chlorhydrique (640 mg ; Rdt : 53.8 % ; FM
=C29H40ClN3O3 ; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z =
514.81 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.79 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.06 (2H, d), 4.14 (2H, t), 4.08 (IH, m), 3.30-3.90 (10H, M), 1.93 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.59 (6H, s), 1.21 (6H, d)). Exemple Ex-94 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-16 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)- méthanone)
Dans un tricol de 250 mL, sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à 0 0C, 12.05 g de chlorure d'aluminium (90.39 mmol., 1,14 éq) par petites portions, puis successivement 14.6 g de chlorure de 4-chloro-benzoyle (83.25 mmol, 1.05 éq.) et 10 g de 3-fluoro- anisole (79.29 mmol, 1 éq.) en veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 0C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-16 est isolé sous la forme d'un solide (5.98 g ; Rdt : 28.5 % ; FM =Ci4Hi0ClFO2 ; PM = 264.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 265.45 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.53 (2H, d), 7.60 (3H, M), 6.97 (2H, M), 3.88 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-17 ((4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-hydroxy-phényl)- méthanone)
Dans un ballon de 250 mL, 5.98 g de 4-chloro-phényl)-(2-fluoro-4-méthoxy-phényl)- méthanone Int-16 (22.6 mmol., 1 éq.) sont mélangés avec 18.28 g de chlorure de pyridinium (158.2 mmol., 7 éq). Le mélange est chauffé à 210 0C pendant 3h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est recueillie puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane puis filtré. Le composé Int-17 est isolé sous la forme d'un solide brun (4.55g ; Rdt : 80.3 % ; FM =Ci3H8ClFO2 ; PM = 250.66 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 251.51 [M+H]+ ).
Etape 3 : préparation de Int-18 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-fluoro-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone) Le composé Int-18 est obtenu à partir du composé Int-17 (2.25 g) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-18 est isolé sous la forme d'un solide (2.5 g ; Rdt : 69.6 % ; FM =C I8H17BrClFO2 ; PM = 399.69 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 400.65 [M+H]+).
Etape 4 : préparation de Ex-94 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fruoro-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-94 est obtenu à partir du composé Int-18 (1.5 g) et de la N-isopropyl-1- pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-94 est isolé sous la forme d'un solide blanc (500 mg
; Rdt : 26.4 % ; FM ^27H35ClFN3O3 ; PM = 504.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 504.03 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.73 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.55 (IH, dd),
7.48 (IH, d), 6.97 (IH, d), 6.93 (IH, d), 4.08 (2H, t), 3.83 (IH, m), 2.84 (2H, s), 2.20- 2.50 (10H, M), 1.75 (2H, m), 1.45 (4H, M), 1.05 (6H, d)).
Exemple Ex-95 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-fluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide Le composé Ex-95 est obtenu à partir du composé Int-18 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl- 1 -pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-95 est isolé sous la forme d'un solide blanc (2.67 mg ; Rdt : 93.8 % ; FM =C267H33C1FN3O3 ; PM = 490.02 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 490.53 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.74 (2H, d), 7.56 (IH, dd), 7.43 (2H, d), 6.77 (IH, d), 6.64 (IH, d), 4.02 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.52 (4H, M)).
Exemple Ex-96 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-methoxy-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide Dans un ballon de 25 mL, 150 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fTuoro-phenoxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.306 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 3.3 mL de THF sous une atmosphère d'argon puis 570 μL d'une solution 5.4 M de méthylate de sodium dans le méthanol (3.06 mmol., 10 éq.) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant 4 jours à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau, puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-96 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique (83.2 mg ; Rdt : 37 % ; FM
^27H36ClN3O4. 2 C4H4O4; PM hors sel = 502.06 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.88 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.69 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (IH, d), 6.63 (IH, d), 6.62 (IH, s), 6.30 (4H, s), 4.12 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.30-2.70 (1OH, M), 1.88 (4H, M), 1.62 (2H, M)).
Exemple Ex-97 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-hydroxy-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide
Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fruoro-phenoxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Ex-95 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 1 mL de DMF sous une atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à 0 0C puis 76 mg de 2-(méthylsulfonyl)-éthanol sont ajoutés. 65.22 mg d'hydrure de sodium (60%dans l'huile) sont alors ajoutés par petites portions. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant Ih. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau puis le pH est neutralisé par addition d'une solution d'acide chlorhydrique HCl (IM). Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est repris dans du pentane entraînant la formation d'un précipité. Le composé Ex-97 est isolé par filtration sous la forme d'un solide blanc (109 mg ; Rdt : 54.6 % ; FM =C26H34C1N3O4 ; PM = 488.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 487.87 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.59 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.44 (IH, d), 6.49 (IH, d), 6.38 (IH, dd), 4.02 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.30-2.70 (10H, M), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).
Exemple Ex-98 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-dimethylamino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- N,N-diméthyl-acetamide
Dans un ballon de 25 mL, 200 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-fTuoro-phenoxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Ex-91 (0.408 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 2 mL de DMF puis 225 mg de K2CO3 (1.632 mmol., 4 éq.) et 66.5 mg de diméthylamine (0.816 mmol., 2 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 0C pendant 5h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-98 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide maléique dans l'acétate d'éthyle (46 mg ; Rdt : 12.8 % ; FM ^28H39ClN4O3 ; PM hors sel = 514.75 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.75 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (IH, d), 6.56 (IH, d), 6.49 (IH, dd), 6.19 (6H, s), 4.00 (2H, t), 3.41 (2H, s), 3.07 (2H, M), 2.95 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.70-3.2 (8H, M), 2.65 (6H, s), 1.88 (2H, M), 1.52 (4H, M)).
Exemple Ex-99 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-19 ((4-chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-hydroxy-phényl)- méthanone)
Dans un tricol, 827 mg de chlorure d'aluminium (6.2 mmol., 1,1 éq) sont mis en solution dans 5 mL de DCM sur tamis puis 15 mL d'une solution de DCM sur tamis contenant 1 g de 3,5-dichloro-anisole (5.6 mmol.) et 980 mg de chlorure de 4- chlorobenzoyle (5.6 mmol., 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte. Après addition de cette solution, le milieu réactionnel est agité 72 h à T.A. puis versé sur un mélange eau/glace et extrait au DCM. La phase organique est lavée, successivement, avec une solution HCl IN, une solution de soude IN, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de NaCl, La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/EtOAc ; 98/2) pour conduire à 740 mg d'un mélange de (4- chloro-phényl)-(2,6-dichloro-4-méthoxy-phényl)-méthanone et de (4-chloro-phényl)- (4,6-dichloro-2-méthoxy-phényl)-méthanone). Le mélange d'isomères est repris dans 5 mL de dichlorométhane et refroidi jusqu'à une température de -600C. 10 mL d'une solution de BBr3 (I M dans le dichlorométhane) sont ajoutés goutte à goutte puis l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est alors lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (éluant : DCM : 100%) pour conduire à 218 mg du composé Int-19 et 370 mg de (4- chloro-phényl)-(4,6-dichloro-2-hydroxy-phényl)-méthanone) (Rdt : 12.9 % ; FM ^I3H7Cl3O2 ; PM = 301.56 ; RMN (DMSO-d6) : 7.76 (2H, d), 7.65 (2H, d), 6.98 (2H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-20 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-dichloro-phényl]-(4- chloro-phényl)-méthanone)
Le composé Int-20 est obtenu à partir du composé Int-19 (218 mg) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-20 est isolé sous la forme d'une huile (180 mg ; Rdt : 65 % ; FM =C I8Hi8BrCl3O2 ; PM = 450.59 ; RMN (CDCl3) : 7.69 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.85 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.56 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-99 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-99 est obtenu à partir du composé Int-20 (178 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-99 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (97.4 mg ; Rdt : 32.5% ; FM ^27H34Cl3N3O3. 2 HCl ; PM hors sel = 554.95 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 556.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.48 (IH, s), 7.77 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.27 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.87 (IH, m), 3.10-3.80 (12H, M), 1.79 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).
Exemple Ex-100 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-21 (l-(5-bromo-pentyloxy)-3-méthyl-benzene) Le composé Int-21 est obtenu à partir du m-crésol (5 mL, 47.8 mmol.) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-21 est isolé sous la forme d'une huile (6.67 g ; Rdt : 54 % ; FM =Ci2Hi7Br0 ; PM = 257.17 ; RMN (CDCl3) : 7.16 (IH, dd), 6.71 (3H, M), 3.95 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.32 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.62 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Int-22 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2-méthyl-phényl]-(4-chloro- phényl)-méthanone)
Le composé Int-22 est obtenu à partir du composé Int-21 (300 mg) et du chlorure de 4- chlorobenzoyle (157 μL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-22 est isolé sous la forme d'une huile (234 mg ; Rdt : 51 % ; FM
Figure imgf000086_0001
; PM = 395.73 ; RMN (CDCl3) : 7.71 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29 (IH, d), 6.81 (IH, d), 6.72 (IH, dd), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.40 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.65 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-100 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3-méthyl-phénoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide)
Le composé Ex-100 est obtenu à partir du composé Int-22 (124 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-100 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (133 mg ; Rdt : 72 % ; FM =C28H38C1N3O3. 2HCl ; PM hors sel = 500.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 94.8 %, m/z = 500.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.40 (IH, s), 7.67 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.29 (IH, d), 6.95 (IH, d), 6.86 (IH, dd), 4.07 (2H, t), 3.88 (IH, m), 3.10-3.80 (12H, M), 2.31 (3H, s), 1.78 (4H, M), 1.48 (2H, M), 1.10 (6H, d)).
Exemple Ex-101 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-23 (l-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-benzene) Le composé Int-23 est obtenu à partir du 2,3,5-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-23 est isolé sous la forme d'une huile (4.12 g ; Rdt : 33 % ; FM =Ci4H21BrO ; PM = 285.23 ; RMN (CDCl3) : 6.60 (IH, s), 6.51 (IH, s), 3.94 (2H, t), 3.44 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.62 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Int-24 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-phényl]-(4- chloro-phényl)-méthanone)
Le composé Int-24 est obtenu à partir du composé Int-23 (300 mg) et du chlorure de 4- chlorobenzoyle (142 μL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-24 est isolé sous la forme d'un solide (234 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C2iH24BrC102 ; PM = 423.78 ; RMN (CDCl3) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.57 (IH, s), 4.00 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.14 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.68 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-101 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl- phénoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide)
Le composé Ex-101 est obtenu à partir du composé Int-24 (146 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-101 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (138 mg ; Rdt : 67 % ; FM =C30H42ClN3O3 . 2HCl ; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.92 (IH, d), 6.57 (IH, d), 4.08(1H, m), 3.98 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (1OH, M), 2.13 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-102 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-25 (l-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-diméthyl-benzene) Le composé Int-25 est obtenu à partir du 2,6-diméthyl-phénol (6 g, 49.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-25 est isolé sous la forme d'une huile (8.55 g ; Rdt : 64 % ; FM =Ci3H19BrO ; PM = 271.20 ; RMN (CDCl3) : 7.00 (2H, d), 6.91 (IH, t), 3.77 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.96 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.68 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Int-26 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-3,5-diméthyl-phényl]-(4- chloro-phényl)-méthanone)
Le composé Int-26 est obtenu à partir du composé Int-25 (7.5 g) et du chlorure de 4- chlorobenzoyle (3.72 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-26 est isolé sous la forme d'un solide (4.50 g ; Rdt : 40 % ; FM ^20H22BrClO2 ; PM = 409.75 ; RMN (CDCl3) : 7.72 (2H, d), 7.46 (4H, M), 3.84 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.31 (6H, s), 1.92 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.60 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-102 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide) Le composé Ex-102 est obtenu à partir du composé Int-26 (300 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-102 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (314 mg ; Rdt : 73 % ; FM =C29H40ClN3O3 . 2HCl ; PM hors sel = 514.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 514.3 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 8.50 (IH, s), 7.72 (2H, d), 6.62 (2H, d), 7.45 (2H, s), 3.87 (IH, m), 3.85 (2H, t), 3.10-3.80 (12H, M), 2.29 (6H, s), 1.81 (4H, M), 1.57 (2H, M), 1.10 (6H, d)). Exemple Ex-103 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide Etape 1 : préparation de Int-27 (l-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,6-triméthyl-benzene)
Le composé Int-27 est obtenu à partir du 2,3,6-triméthyl-phénol (6 g, 44.1 mmol.) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-27 est isolé sous la forme d'une huile (9.20 g ; Rdt : 73 % ; FM =Ci4H2iBr0 ; PM = 285.23 ; RMN (CDCl3) : 6.90 (IH, d), 6.82 (IH, d), 3.72 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.68 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Int-28 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,3,5-triméthyl-phényl]-(4- chloro-phényl)-méthanone) Le composé Int-28 est obtenu à partir du composé Int-27 (8.5 g) et du chlorure de 4- chlorobenzoyle (4 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-28 est isolé sous la forme d'une huile (3.37 g ; Rdt : 27 % ; FM =C2iH24BrC102 ; PM = 423.78 ; RMN (CDCl3) : 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 6.94 (IH, s), 3.77 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.70 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-103 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl- phénoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide)
Le composé Ex-103 est obtenu à partir du composé Int-28 (347 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-103 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (327 mg ; Rdt : 66 % ; FM =C30H42ClN3O3 . 2HCl ; PM hors sel = 528.14 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 528.3 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.75 (2H, d), 7.42 (2H, d), 6.95 (IH, s), 6.94 (IH, s), 4.08 (IH, m), 3.76 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.30-2.65 (10H, M), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.85 (2H, M), 1.57 (4H, M), 1.16 (6H, d)). Exemple Ex-104 :
2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-29 ((4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone) Dans un tricol de 250 mL, 11.1 g de chlorure de 6-chloro-nicotinoyle (63.4 mmol) sont mis en solution dans 60 mL de chlorobenzene. Le milieu réactionnel est refroidi à 10 0C puis 20.6 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions en maintenant la température du milieu inférieure à 20 0C. L'agitation est poursuivie à 60 0C pendant 6h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis versé sur un mélange eau/glace/HClconc (100 mL). Le milieu est alors extrait au dichlorométhane puis la phase organique est lavée successivement avec 100 mL d'une solution molaire de NaOH puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-29 est isolé sous la forme d'un solide blanc (4.6 g ; Rdt : 29 % ; FM =Ci2H7Cl2NO ; PM = 252.10 ; RMN (CDCl3) : 8.75 (IH, d), 8.07 (IH, dd), 7.76 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.50 (IH, d)).
Etape 2 : préparation de Int-30 ((6-(5-chloro-pentyloxy)-pyridin-3-yl)-(4-chloro- phényl)-méthanone)
Dans un tricol de 250 mL, 1 g de (4-chloro-phényl)-(6-chloro-pyridin-3-yl)-méthanone Int-29 (4 mmol) sont mis en solution dans 100 mL de toluène, en présence de 735 mg de 5-chloro-pentan-l-ol (6 mmol), de 673 mg de KOH et de 55 mg d'éther couronne 16C6. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du toluène pendant 24h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à température ambiante puis lavé successivement avec 100 mL d'une solution saturé de NaHCO3, puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100). Le composé Int-30 est isolé sous la forme d'une huile (440 mg ; Rdt : 32 % ; FM =Ci7H7Cl2NO2 ; PM = 338.24 ; RMN (CDCl3) : 8.57 (IH, d), 8.07 (IH, dd), 7.73 (2H, d), 7.48 (2H, d), 6.83 (IH, d) ; 4.41 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.84 (4H, M), 1.63 (2H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-104 (2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-104 est obtenu à partir du composé Int-30 (250 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-104 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (71 mg ; Rdt : 14 % ; FM
^26H35ClN4O3 . 2HCl ; PM hors sel = 487.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z
= 487.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 8.56 (IH, d), 8.07 (IH, dd), 7.73 (2H, d), 7.72 (IH, s large), 7.48 (2H, d), 6.83 (IH, d) ; 4.40 (2H, t), 3.60-4.10 (HH, M), 3.12 (2H, M), 2.00
(2H, M), 1.85 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-105 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-difluoro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-31 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-méthoxy-phényl)- méthanone)
Le composé Int-31 est obtenu à partir du 3,5-difluoro-anisole (4 g) et du chlorure de 4- chlorobenzoyle (3.8 mL) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-16. Le composé Int-31 est isolé sous la forme d'une solide (1.65 g ; Rdt : 21 % ; FM =Ci4H9ClF2O2 ; PM = 282.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 283.4 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.54 (2H, d), 3.86 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-32 ((4-chloro-phényl)-(2,6-difluoro-4-hydroxy-phényl)- méthanone)
Le composé Int-32 est obtenu à partir du composé Int-31 (410 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-17. Le composé Int-32 est isolé sous la forme d'une solide (80 g ; Rdt : 20 % ; FM =C I3H7ClF2O2 ; PM = 268.65 ; RMN (CDCl3) : 7.80 (2H, d), 7.46 (2H, d), 6.50 (2H, d), 6.12 (IH, s large)). Etape 3 : préparation de Int-33 ([4-(5-bromo-pentyloxy)-2,6-difruoro-phényl]-(4- chloro-phényl)-méthanone)
Le composé Int-33 est obtenu à partir du composé Int-32 (500 mg) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-33 est isolé sous la forme d'une huile (610 mg ; Rdt : 77 % ; FM =C I8Hi7BrClF2O2 ; PM = 417.68 ; RMN (CDCl3) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.52 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)).
Etape 4 : préparation de Ex-105 (2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-3,5-difTuoro-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide)
Le composé Ex-105 est obtenu à partir du composé Int-33 (80 mg) et de la N,N- diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-105 est isolé sous la forme d'une huile (100 mg ; Rdt : 82 % ; FM ^26H32ClF2N3O3 ; PM = 508.01 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 508.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.79 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.51 (2H, d), 3.99 (2H, t), 3.18 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.50-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.48 (2H, M)).
Exemple Ex-106 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-diméthoxy-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- N,N-diméthyl-acetamide
Le composé Ex-106 est obtenu à partir du composé Ex-105 (100 mg) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-96. Le composé Ex-106 est isolé sous la forme d'un solide blanc après salification par l'acide chlorhydrique (44 mg ; Rdt : 36 % ; FM =C28H38C1N3O5. 2 HCl ; PM hors sel = 532.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 532.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.77 (2H, d), 7.38 (2H, d), 6.15 (2H, d), 4.00 (2H, t), 3.68 (6H, s), 3.17 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.45-2.70 (8H, M), 2.41 (2H, m), 1.84 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.52 (2H, M)).
Exemple Ex-107 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide Etape 1 : préparation de Int-34 (4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL, 6.7 g de 4-chloro-phénol (52 mmol) et 2.95 g de KOH (52 mmol) sont chauffés à 100 0C pendant 90 minutes puis 11.7 g de 4-bromoanisole (62.5 mmol) et 100 mg de cuivre sont ajoutés au milieu. L'agitation est poursuivie à 220 0C pendant 4 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. Après filtration, la phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de NaOH (2N) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié sur distillation (fraction récupérée à 140 0C). Le composé Int-34 est isolé sous la forme d'un solide (5.1 g ; Rdt : 42 % ; FM
Figure imgf000093_0001
; PM = 234.50 ; RMN (CDCl3) : 7.24 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.86 (2H, d), 3.80 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-35 (4-(4-chloro-phénoxy)-phénol) Dans un ballon de 250 mL, 5.1 g de 4-(4-chloro-phénoxy)-l-méthoxy-benzene Int-34 (22 mmol) sont mis en solution dans 47 mL d'acide acétique puis 19.8 mL d'acide bromhydrique (47 %) sont ajoutés entraînant la formation d'un précipité. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 2 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite puis repris dans 100 mL de diéthyl éther. La phase éthérée est lavée successivement avec 100 mL d'une solution de K2CO3 (20 %) puis 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-35 est isolé sous la forme d'une huile (4.7 g ; Rdt : 97 % ; FM =Ci2H9C102 ; PM = 220.50 ; RMN (CDCl3) : 7.16 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.75 (2H, d), 4.82 (IH, s)).
Etape 3 : préparation de Int-36 (4-(4-chloro-phénoxy)-l-(5-bromo-pentyloxy)-benzène) Le composé Int-36 est obtenu à partir du composé Int-35 (1 g) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-36 est isolé sous la forme d'une huile (1.1 g ; Rdt : 66 % ; FM =Ci7Hi8BrC102 ; PM = 369.69 ; RMN (CDCl3) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86 (4H, M), 3.95 (2H, t), 3.43 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 4 : préparation de Ex-107 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}- piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-107 est obtenu à partir du composé Int-36 (400 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-107 est isolé sous la forme d'un solide blanc (269 mg ; Rdt : 52% ; FM ^26H36ClN3O3 ; PM = 474.05 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 474.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.24 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.86
(4H, M), 4.10 (IH, m), 3.94 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-108 :
2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N-isopropyl-acetamide Dans un ballon de 50 mL, 330 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.68 mmol) sont mis en solution dans 6 mL un mélange pyridine/éthanol (50/50), puis 472 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés. L'agitation est poursuivie au reflux pendant 24 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, dilué avec 20 mL d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :MeOH ; 95 :5). Le composé Ex-108 est isolé sous la forme d'un solide (90 mg ; Rdt : 26 % ; FM =C27H37C1N4O3 ; PM = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 501.9 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.29- 7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (IH, m), 3.96 (2H, t), 2.98 (2H, s), 2.45- 2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-109 :
2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin- l-yl]-N-isopropyl-acetamide
Le composé Ex-109 est obtenu à partir du composé Ex-3 (150 mg) et du chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-108. Le composé Ex-109 est isolé sous la forme d'un solide blanc salification par l'acide chlorhydrique (119 mg ; Rdt : 65% ; FM = C2SH39ClN4O3 . 2HCl; PM hors sel = 515.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 515.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.29-7.45 (4H, M), 6.93 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.12 (IH, m), 3.96 (5H,M), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-110 :
2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]- N-isopropyl-acetamide
Dans un tricol de 25 mL, sont ajoutés goutte à goutte 26 μL de diéthylcyanométhylphosphonate (0.25 mmol) sur une suspension de 10 mg de NaH (60% dans l'huile) dans 1 mL de THF. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes puis 1 ml d'une solution de THF contenant 100 mg de 2- (4- { 5- [4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy] -pentyl } -pipérazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.21 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 6 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 5 mL d'une solution de chlorure d'ammonium (10%) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par HPLC-MS préparative. Le composé Ex-110 (mélange des isomères E et Z) est isolé sous la forme d'une huile (40 mg ; Rdt : 38 % ; FM =C29H37C1N4O2 ; PM = 509.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 509.3 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.29-7.45 (4H, M), 7.22 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.60 (IH, s), 3.90-4.15 (3H, M), 2.98 (2H, s), 2.4-2.70 (10H, M),1.81 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.51 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-111 :
2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-hydroxy-methyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]- N-isopropyl- acetamide Dans un ballon de 50 mL, 250 mg de 2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}- pipérazin-l-yl)-N-isopropyl-acétamide Ex-3 (0.51 mmol) sont mis en solution dans 8 mL d'éthanol puis 10 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de 1 ml d'eau puis extrait au tert-butyl-méthyl-éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5. Le composé Ex-Hl est isolé sous la forme d'une huile (242 mg ; Rdt : 97 % ; FM =C27H38C1N3O3 ; PM = 488.08 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 96.6 %, m/z = 488.2 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.20-7.35 (6H, M), 6.90 (IH, d), 6.84 (2H, d), 5.77 (IH, s), 4.08 (IH, m), 3.94 (2H, t), 2.95 (2H, s), 2.3-2.70 (1OH, M), 1.78 (2H, M), 1.55 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-112 :
2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)- piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-37 (4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-hydroxy-2-phenyl-ethyl]- phénol)
Dans un tricol de 250 mL, 35 mL d'une solution d'Et2O contenant 9.7 mL de chlorure de benzyle (85 mmol) sont ajoutés goutte à goutte sur une suspension de 2 g de magnésium dans 2 mL d'éther, en présence de quelques cristaux d'iode. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes. 5 g de (4- chloro-phényl)-(4-hydroxy-phényl)-méthanone (21 mmol., 1 éq.) en solution dans 20 mL de THF sont ajoutés et l'agitation est poursuivie au reflux pendant 1 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis coulé sur un mélange de glace/solution de NH4Cl (10%) et extrait au diéthyl éther. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM :EtOAc ; 95 :5). Le composé Int-37 est isolé sous la forme d'une huile (6.8 g ; Rdt : 98 % ; FM
Figure imgf000096_0001
; PM = 324.81 ; RMN (CDCl3) : 7.10-7.35 (9H, M), 6.88 (2H, d), 6.72 (2H, d), 5.44 (IH, s), 3.55 (2H, dd)).
Etape 2 : préparation de Int-38 (l-[4-(5-Bromo-pentyloxy)-phenyl]-l-(4-chloro- phenyl)-2-phenyl-ethanol) Le composé Int-38 est obtenu à partir du composé Int-37 (1 g) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-38 est isolé sous la forme d'une huile incolore (630 mg ; Rdt : 40 % ; FM ^25H26BrClO2 ; PM = 473.84 ; RMN (DMSO-d6) : 7.30-7.40 (4H, M), 7.25 (2H, d), 7.06 (3H, M), 6.95 (2H, M), 6.81 (2H, d), 5.73 (IH, s), 3.91 (2H, t), 3.5-3.6 (4H, M), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Ex-112 (2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-hydroxy-2-phenyl- ethyl] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N-isopropyl-acetamide) Le composé Ex-112 est obtenu à partir du composé Int-38 (200 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-112 est isolé sous la forme d'un solide blanc (133 mg ; Rdt : 55% ; FM ^34H44ClN3O3 ; PM = 578.20 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 578.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.15-7.35 (9H, M), 6.92 (3H, M), 6.82 (2H, d), 4.10 (IH, m), 3.94 (2H, t), 3.57 (2H, dd), 2.96 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.61 (2H, M), 1.49 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-113 :
2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]- N-isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-39 (l-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[l-(4-chloro-phenyl)-2- phenyl-vinyl] -benzène
Dans un ballon de 100 mL équipé d'un réfrigérant et d'un Dean-Stark, 150 mg de l-[4- (5-bromo-pentyloxy)-phenyl]-l-(4-chloro-phenyl)-2-phenyl-ethanol Int-38 (0.3 mmol) sont mis en solution dans 40 mL de toluène puis une pointe de spatule d'APTS est ajoutée. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-39 est isolé sous la forme d'une huile incolore (135 mg ; Rdt : 100 % ; FM =C25H23BrC10 ; PM = 455.83 ; RMN (DMSO-d6) : 6.90-7.45 (14H, M), 3.98 (2H, t), 3.57 (2H, t), 1.88 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.52 (2H, m)). Etape 2 : préparation de Ex-113 (2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-2-phenyl-vinyl]- phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-113 est obtenu à partir du composé Int-39 (150 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-113 est isolé sous la forme d'un solide blanc (140 mg ; Rdt : 76% ; FM =C34H42C1N3O2 ; PM = 560.19 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 560.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 6.70-7.30 (14H, M), 4.10 (IH, m), 3.96 (2H, t), 2.97 (2H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.38 (2H, m), 1.81 (2H, M), 1.55 (4H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-114 :
2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]-
N-isopropyl- acétamide
Etape 1 : préparation de Int-40 (4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-methyl-ethyl]-phenol) Dans un tricol de 100 mL, 676 μL de BF3. H3PO4 sont ajoutés à 10 ml d'une solution de CCl4 contenant 9.4 g de phénol. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 0C puis 10 ml d'une solution de CCl4 contenant 3.8 g de l-chloro-4-isopropenyl-benzène sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est poursuivie à 40 0C pendant 4h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, puis lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-40 est isolé sous la forme d'une huile incolore (5.8 g ; Rdt : 94 % ; FM =Ci5Hi5C10 ; PM = 246.5 ; RMN (CDCl3) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.06 (2H, d), 6.72 (2H, d), 4.96 (IH, s), 1.62 (6H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-41 (l-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[l-methyl-l-(4-chloro- phenyl)-ethyl] -benzène)
Le composé Int-41 est obtenu à partir du composé Int-40 (1.1 g) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-41 est isolé sous la forme d'une huile (1.3 g ; Rdt : 76 % ; FM =C2oH25BrC10 ; PM = 396.5 ; RMN (CDCl3) : 7.00-7.20 (6H, M), 6.71 (2H, d), 3.86 (2H, t), 3.35 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.51 (8H, M)). Etape 3 : préparation de Ex-114 (2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-methyl-ethyl]- phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-IlO est obtenu à partir du composé Int-41 (300 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-114 est isolé sous la forme d'une huile
(200 mg ; Rdt : 53% ; FM ^29H42ClN3O2 ; PM = 500.13 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté =
100 %, m/z = 500.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.21 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.10 (2H, d),
6.92 (IH, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (IH, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.63 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-115 :
2-[4-(5-{4-[l-(4-Chloro-phenyl)-l-methyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]-
N,N-diméthyl-acetamide Le composé Ex-115 est obtenu à partir du composé Int-41 (250 mg) et de la N,N- diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-115 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (240 mg ; Rdt : 64 % ; FM = C2SH40ClN3O2 . 2HC1,2H2O ; PM hors sel = 486.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 486.3 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.81 (2H, d), 3.93 (2H, t), 3.20-3.80 (12H, M), 2.94 (3H, s), 2.89 (3H, s), 1.77 (4H, M), 1.60 (6H, s), 1.47 (2H, M)).
Exemple Ex-116 : 2-[4-(5-{4-[l-methyl-l-phenyl-ethyl]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N-isopropyl- acetamide
Etape 1 : préparation de Int-42 (l-(5-Bromo-pentyloxy)-4-[l-methyl-l-phenyl-ethyl]- benzene)
Le composé Int-42 est obtenu à partir du 4-(l-phenyl-l-methyl-ethyl)-phenol (10 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-42 est isolé sous la forme d'une huile (14.8 g ; Rdt : 79 % ; FM =C20H26BrO ; PM = 361.33 ; RMN (CDCl3) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.78 (2H, d), 3.94 (2H, t), 3.42 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.55 (8H, M)).
Etape 2 : préparation de Ex-116 (2-[4-(5-{4-[l-methyl-l-phenyl-ethyl]-phenoxy}- pentyl)-piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-116 est obtenu à partir du composé Int-42 (181 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-116 est isolé sous la forme d'une huile (200 mg ; Rdt : 86% ; FM =C29H43N3O2 ; PM = 465.68 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 466.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.05-7.30 (7H, M), 6.92 (IH, d), 6.79 (2H, d), 4.09 (IH, m), 3.93 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.66 (6H, s), 1.52 (2H, M), 1.47 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-117 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-43 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene) Dans un tricol de 250 mL, 2 mmol de FeCl3 par petites portions sont ajoutés sur 40 mL de nitrobenzène à 0 0C, puis sont ajoutés successivement 10.74 g de chlorure de 4- chloro-phenyl-sulfonyle (50.8 mmol, l.léq.) et 5 g d'anisole (46.23 mmol, 1 éq.) en veillant à maintenir la température du milieu inférieure à 8 0C. Le milieu réactionnel est agité à 1200C pendant 7 h, puis versé lentement sur un mélange glace/eau. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3, avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 80/20). Le composé Int-43 est isolé sous la forme d'une huile (1.45 g ; Rdt : 11 % ; FM =C13HiiC103S ; PM = 282.75 ; RMN (DMSO-d6) : 7.94 (2H, d), 7.92 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.15 (2H, d), 3.84 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-44 (4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenol) Dans un ballon de 250 mL placé sous une atmosphère d'argon, 14.26 mL d'une solution molaire de BBr3 dans le dichlorométhane sont ajoutés à -60 0C goutte à goutte sur 30 mL d'une solution de dichlorométhane contenant 920 mg de 4-(4-chloro- benzenesulfonyl)-l-methoxy-benzene Int-47 (3.254 mmol). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl (10%), puis séchée sur Na2SO4 et enfin concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane et le précipité formé est filtré. Le composé Int-44 est isolé sous la forme d'un solide rosé (811 mg ; Rdt : 97 % ; FM =Ci2H9C103S ; PM = 268.72 ; RMN (MeOD) : 8.21 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.04 (2H, d), 4.75 (IH, s))
Etape 3 : préparation de Int-45 (l-(5-Bromo-pentyloxy)-4-(4-chloro-benzenesulfonyl)- benzene) Le composé Int-45 est obtenu à partir du 4-(4-chloro-benzenesulfonyl)-phénol (50 mg) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-45 est isolé sous la forme d'une huile (50 mg ; Rdt : 70 % ; FM =Ci7Hi8BrC103S ; PM = 417.75 ; RMN (MeOD) : 7.80 (4H, m), 7.47 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.48 (2H, t), 1.48-1.78 (6H, M)).
Etape 4 : préparation de Ex-117 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-117 est obtenu à partir du composé Int-45 (112 mg) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-117 est isolé sous la forme d'un solide après salification par l'acide chlorhydrique (60 mg ; Rdt : 34 % ; FM =C2όH36ClN3O4S ; PM hors sel = 522.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 97 %, m/z = 522.8 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.92 (4H, M), 7.60 (2H, d), 7.09 (2H, d), 3.26-4.24 (15H, M), 1.89 (4H, M), 1.62 (2H, M), 1.21 (6H, M)).
Exemple Ex-118 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-46 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene) Dans un tricol de 100 mL conditionné sous une atmosphère d'azote, 1.1 g de 4-chloro- thiophénol (7.69 mmol), 748 mg de KOH (13.3 mmol), 61 mg d'iodure de cuivre et 114 mg de N-méthyl-glycine (1.28 mmol) sont mis en solution dans 50 mL de dioxane. 1.5 g de 4-iodo-anisole (6.41 mmol) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24h. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante, filtré et concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc, 90/10). Le composé Int-46 est isolé sous la forme d'un solide (685 mg ; Rdt : 43 % ; FM =Ci3HnClOS ; PM = 250.75; RMN (CDCl3) : 7.39 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3.81 (3H, s)).
Etape 2 : préparation de Int-47 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-phénol)
Dans un ballon de 100 mL, 685 mg de 4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-méthoxy-benzene Int-46 (2.73 mmol) sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 11.95 mL d'une solution molaire de BBr3 sont ajoutés goutte à goutte à - 60 0C. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de NaHCO3 et extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-47 est isolé sous la forme d'une huile (672 mg ; Rdt : 100 % ; FM =Ci2H9C10S ; PM = 236.72)
Etape 3 : préparation de Int-48 (4-(4-chloro-phényl-sulfanyl)-l-(5-bromo-pentyloxy)- benzène)
Le composé Int-48 est obtenu à partir du composé Int-47 (672 mg) et du 1,5- dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-48 est isolé sous la forme d'une huile (358 mg ; Rdt : 33 % ; FM =Ci7Hi8BrC10S ; PM = 385.75 ; RMN (CDCl3) : 7.42 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.92 (2H, d), 4.09 (2H, t), 3.46 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.65 (2H, m)). Etape 4 : préparation de Ex-118 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide)
Le composé Ex-118 est obtenu à partir du composé Int-48 (358 mg) et de la N,N- diméthyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-118 est isolé sous la forme d'une huile
(371 mg, Rdt : 84 % ; FM ^25H34ClN3O2S ; PM = 476.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté =
100 %, m/z = 476.98 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.39 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.05 (2H, d), 6.87 (2H, d), 3.95 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.45-2.65 (8H, M), 2.36 (2H, m), 1.80 (2H, M), 1.56 (2H, M), 1.48 (2H, M)).
Exemple Ex-119 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide Dans un ballon de 10 mL, 10 μL d'une solution de H2O2 (35% dans l'eau) sont ajoutés lentement sur 500 μL d'une solution d'acide acétique contenant 100 mg du composé Ex-118. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Ex-119 est isolé sous la forme d'une huile (20 mg, Rdt : 19 % ; FM =C25H34C1N3O3S ; PM = 492.09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 492.4 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.46 (4H, M), 7.36 (2H, d), 6.87 (2H, d), 3.89 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.40- 2.60 (8H, M), 2.30 (2H, m), 1.72 (2H, M), 1.48 (2H, M), 1.39 (2H, M)).
Exemple Ex-120 :
2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- diméthyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-49 (l-(5-Bromo-pentyloxy)-4-nitro-benzene) Le composé Int-49 est obtenu à partir du 4-nitro-phénol (2 g) et du 1,5-dibromopentane en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Int-3. Le composé Int-49 est isolé sous la forme d'une huile jaune (2.34 g ; Rdt : 56 % ; FM =CiiHi4BrN2θ3 ; PM = 288.14 ; RMN (CDCl3) : 8.20 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.45 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.65 (2H, m)).
Etape 2 : préparation de Int-50 (2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- N,N-diméthyl-acetamide)
Le composé Int-50 est obtenu à partir du composé Int-49 (2.3 g) et de la N,N-diméthyl- 1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Int-50 est isolé sous la forme d'un solide 2.70 g ; Rdt : 89 % ; FM =Ci9H30N4O4 ; PM = 378.48 ; RMN (CDCl3) : 8.19 (2H, d), 6.93 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.16 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.94 (3H, s),2.40-2.70 (8H, M), 2.37 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.50 (2H, m)).
Etape 3 : préparation de Int-51 (2-(4-{5-[4-amino-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- N,N-diméthyl-acetamide) Dans un ballon de 250 mL placé sous atmosphère d'azote, 420 mg de palladium sur charbon (10%) en suspension dans 2 mL d'EtOAc sont ajoutés sur 30 mL d'une solution de MeOH contenant 2.7 g de 2-(4-{5-[4-nitro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l- yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-50 (7 mmol) et 2.2 g de formiate d'ammonium (35 mmol, 5 éq.). L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le composé Int-51 est isolé sous la forme d'un solide brun (2.44 g ; Rdt : 100 % ; FM =Ci9H32N4O2 ; PM = 348.49 ; RMN (CDCl3) : 6.72 (2H, d), 6.63 (2H, d), 3.87 (2H, t), 3.23 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.70-3.00 (8H, M), 2.69 (2H, m), 1.74 (4H, M), 1.49 (2H, m)).
Etape 4 : préparation de Ex-120 (2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]- pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N,N-diméthyl-acetamide)
Dans un ballon de 50 mL placé sous atmosphère d'azote, 10 mL de dioxane sont ajoutés sur un mélange constitué de 570 mg de l-chloro-4-iodo-benzene (2.39 mmol), 1 g de 2- (4- { 5- [4-amino-phenoxy]-pentyl} -piperazin- l-yl)-N,N-diméthyl-acetamide Int-51 (2.87 mmol, 1.2 éq.), de 322 mg de tert-butylate de sodium (3.35 mmol, 1.4 éq.), de 11 mg de Pd2(dba)2 et de 19 mg de 2-dicyclohexylphosphine. L'agitation est poursuivie à 50 0C pendant 24h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-120 est isolé sous la forme d'une huile (543 mg ; Rdt : 50 % ; FM ^25H35ClN4O2 ; PM = 459.04 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 459.7 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.14 (2H, d), 7.03 (2H, d), 6.83 (4H, M), 3.94 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.65-2.85 (8H, M), 2.59 (2H, m), 1.79 (2H, M), 1.71 (2H, M), 1.51 (2H, M)).
Exemple Ex-121 : 2-[4-(5-{4-[(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]- N,N-diméthyl-acetamide
Dans un ballon de 10 mL, 215 mg du composé Ex-120 (0.47 mmol) sont mis en suspension dans 4 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 800μL de formaldehyde (solution à 37% dans H2O), puis 100 μL d'acide acétique, puis 61 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.97 μmol, 3.3 éq). La solution est laissée sous agitation à température ambiante. Au bout de 4h30 on ajoute 3 mL d'H2O. L' acétonitrile est évaporé par distillation du solvant sous pression réduite. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée à sec. L'huile brune obtenue est purifié par chromato graphie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 80/20/2). Le composé Ex-121 est isolé sous forme d'huile (55 mg, Rdt : 25% ; FM ^26H37ClN4O2; PM = 473.06 ; L.C.M.S. : pureté = 100 %, m/z = 473.45 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.11 (2H, M), 7.05 (2H, M), 6.88 (2H, M), 6.66 (2H, M), 3.95 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.07 (2H, s), 2.94 (2H, s), 2.35-2.66 (10H, M), 1.44-1.88 (6H, M)).
Exemple Ex-122 :
2-[4-(5-{4-[Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino]-phenoxy}-pentyl)-piperazin-l-yl]-
N,N-diméthyl-acetamide
Dans un ballon de 10 mL, 141 mg du composé Ex-120 (0.31 mmol) sont mis en solution dans 3,1 mL d'anhydride acétique, sont ensuite ajoutés 31 μL de pyridine puis le tout est porté à reflux. Au bout de 24h le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : DCM 100% ; DCM/MeOH (95 :5) ; DCM/MeOH/NH3 ; 95 :5/0.5). Le composé Ex-122 est isolé sous la forme d'une huile (47 mg ; Rdt : 31 %) puis transformé en sel de l'acide maléique pour obtenir une poudre (FM =C27H37C1N4O3. 2C4H4O4. 0,5 H2O ; PM (hors sel) = 501.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 99.3 %, m/z = 500.2 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) : 7.42-6.96 (8H, M), 6.14 (2H maléate), 3.98 (2H, M), 3.05-3.34 (1OH, M), 2.95 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.08 (2H, s), 1.91 (3H, s), 1,74 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.42 (2H, M)).
Exemple Ex-123 : 2-[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N- isopropyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-52 ((4-amino-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanone)
Dans un tricol de 250 mL monté d'une agitation mécanique, 150 g de d'acide polyphosphorique sont chauffés à 90 ° C puis 12 g d'acide 4-chloro-benzoique et 6.98 g d'aniline sont successivement ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie Ih à 190 0C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à une température de 130 0C et 60 mL d'eau sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est alors poursuivie à 150 0C pendant Ih. Le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante puis 50 mL d'acide chlorhydrique (3N) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est alors versé dans 750 mL d'eau. Après filtration, le milieu est neutralisé par addition de 800 mL d'une solution de NaOH (25%). Le précipité formé est extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM : 100%). Le composé Int-52 est isolé sous la forme d'un solide (1.4 g ; Rdt : 8 % ; FM =C I3HI0CINO ; PM = 231.68 ; RMN (CDCl3) : 7.65-7.70 (4H, M), 7.43 (2H, d), 6.67 (2H, d), 4.18 (2H, s))
Etape 2 : préparation de Int-53 (N-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide) Dans un ballon de 250 mL, 511 μL de chlorure d'acétyle (7.2 mmol) sont ajoutés à 0 0C sur une solution de dichlorométhane (70 ml) contenant 1.4 g de (4-amino-phenyl)-(4- chloro-phenyl)-methanone Int-52 (6 mmol) et 1.7 mL de TEA (12 mmol). L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est alors versé dans 100 mL d'eau. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le composé Int-53 est isolé sous la forme d'un solide marron (1.45 g ; Rdt : 88 % ; FM =Ci5Hi2ClNO2 ; PM = 273.72 ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.58 (IH, s), 7.46 (2H, d), 2.23 (3H, s)).
Etape 3 : préparation de Int-54 (N-(5-Bromo-pentyl)-N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]- acetamide)
Dans un tricol de 250 mL placé sous une atmosphère d'azote, une solution de DMF (10 mL) contenant 1.45 g de N-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-acetamide Int-53 est ajoutée goutte à goutte sur 424 mg de NaH en suspension dans 10 mL de DMF. L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 1 h, puis 2.9 mL de 1,5-dibromo- pentane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h puis concentré à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane, lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/EtOAc ; 95/5). Le composé Int-54 est isolé sous la forme d'une huile (1.15 g ; Rdt : 51 % ; FM =C2oH2iBrClNθ2 ; PM = 422.75 ; RMN (CDCl3) : 7.86 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.39 (2H, t), 2.05 (3H, s), 1.86 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.46 (2H, m)).
Etape 4 : préparation de Ex-123 (2-[4-(5-{Acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]- amino}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide)
Le composé Ex-123 est obtenu à partir du composé Int-54 (1.15 g) et de la N- isopropyl-1-pipérazine acétamide en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-I. Le composé Ex-123 est isolé sous la forme d'une huile (1.14 g ; Rdt : 80% ; FM =C29H39C1N4O3 ; PM = 527.11 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 527.8 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) ) : 7.85 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.92 (IH, d), 4.12 (IH, m), 3.74 (2H, t), 2.96 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.60 (4H, M), 1.33 (2H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-124 : 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide
Dans un ballon de 250 mL, 900 mg de 2-[4-(5-{acetyl-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]- amino}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Ex-123 sont mis en solution dans 40 mL d'acide chlorhydrique (3N). Le milieu réactionnel est agité à 80 0C pendant 16 h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-124 est isolé sous la forme d'un solide (142 mg ; Rdt : 17% ; FM =C27H37C1N4O2 ; PM = 485.07 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100 %, m/z = 485.7 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) ) : 7.70 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.43 (2H, d), 6.92 (IH, d), 6.57 (2H, d), 4.28 (IH, m), 4.12 (IH, m), 3.20 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.40-2.60 (8H, M), 2.32 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.40-1.70 (6H, M), 1.16 (6H, d)).
Exemple Ex-125 : 2-[4-(5-{[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl]-methyl-amino}-pentyl)-piperazin-l-yl]-N- isopropyl-acetamide
Dans un ballon de 100 mL, 270 mg de 2-[4-(5-{ [4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl]-amino}- pentyl)-piperazin-l-yl]-N-isopropyl-acetamide Ex-124 sont mis en solution dans 20 mL de dichlorométhane puis 138 μL de formaldehyde (37 %) et 150 mg de Na2SO4 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie Ih à température ambiante puisl50 mg de NaBH(OAc)3 sont ajoutés. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 4h. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du solvant. Le résidu obtenu est purifié par chromato graphie sur gel de silice (DCM/MeOH ; 95/5). Le composé Ex-125 est isolé sous la forme d'un solide après salification avec de l'acide chlorhydrique (20 mg ; Rdt : 6% ; FM ; PM hors sel = 499.10 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 92 %, m/z = 499.8 [M+H]+ ; RMN (DMSO-d6) ) : 8.45 (IH, s), 7.50-7.65 (6H, M), 7.78 (2H, d), 3.05-4.10 (15H, M), 3.03 (3H, s), 1.75 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.45 (2H, M), 1.10 (6H, d)).
Exemple Ex-126 : l-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-2-dimethylamino- ethanone
Dans un ballon de 50 mL, 500 mg de sel de trifluoroacétique de la (4-chloro-phényl)-[4- (5-pipérazin-l-yl-pentyloxy)-phényl]-méthanone Int-12 (0.813 mmol., 1 éq.) sont mis en solution dans 10 mL de dichlorométhane, puis 570 μL de TEA (5 éq.) et 154 mg de chlorure de diméthylaminoacétyle. HCl (1.2 éq.) sont additionnés à 00C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h. Le milieu réactionnel est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 20 mL d'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH/NH4OH ; 95/5/0.5). Le composé Ex-126 est isolé sous la forme d'une poudre blanche après salification par l'acide chlorhydrique (157 mg ; Rdt : 34% ; FM ^26H34ClN3O3. 2 HCl ; PM hors sel = 472.03 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 472.7 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.78 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.94 (2H, d), 4.05 (2H, t), 3.62 (4H, M), 3.11 (2H,s), 2.35-2.50 (6H, M), 2.28 (6H, s), 1.82 (2H, M), 1.58 (2H, M), 1.52 (2H, M)).
Exemple Ex-127 : 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
Etape 1 : préparation de Int-55 (4-(5-bromo-pentyloxy)-benzoate d'éthyle)
Dans un ballon de 500 mL, 10 g (60.2 mmol) de 4-hydroxybenzoate d'éthyle sont mis en solution dans 250 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 16.64 g de K2CO3 (120.4 mmol, 2 éq.), puis, après avoir laissé sous agitation 15 minutes, 32.8 mL de 1,5- dibromopentane (240.7 mmol, 4 éq.). Le tout est mis au reflux sur la nuit avant d'être concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée par distillation du solvant. L'intermédiaire Int-55 est finalement obtenu après distillation de l'excès de 1,5-dibromopentane sous pression réduite à l'aide d'une pompe à palette (17.29 g ; Rdt : 91.1% ; FM =Ci4Hi9Br03 ; PM = 315.21 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 315.71 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.98 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.34 (2H, q), 4.02 (2H, t), 3.44 (2H, t), 1.93 (2H, M), 1.83 (2H, M), 1.64 (2H, M), 1.38 (3H, M)).
Etape 2 : préparation de Int-56 (4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-l-yl)- pentyloxy]-benzoate d'éthyle)
Dans un ballon de IL, 17.3 g (54.8 mmol) de Int-55 sont mis en solution dans 320 mL d'acétonitrile. Sont ensuite ajoutés 22.74 g de K2CO3 (164.5 mmol, 3éq.), 13.66 g de KI (82, 3 mmol, 1.5 éq.) puis 11.27 g de N,N-diméthyl-l-pipérazine acétamide (65,8 mmol, 1.2éq.). Le mélange est ensuite mis au reflux pendant 5h. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée à sec par distillation du solvant pour donner l'intermédiaire Int-56 (21.24 g, Rdt : 95.5%; FM =C22H35N3O4 ; PM = 405.54 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 406.98 [M+H]+).
Etape 3 : préparation de Int-57 (Acide 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-l- yl)-pentyloxy] -benzoïque)
Dans un ballon de IL, 21.2 g (52.4 mmol) de Int-56 sont mis en solution dans 328 mL d'éthanol, sous agitation à température ambiante. Ensuite 218 mL de NaOH (32% dans l'eau) sont ajoutés et le tout est maintenu sous agitation pendant lh30. Le milieu réactionnel obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans de l'eau puis est acidifié en utilisant du SO2 gazeux jusqu'à atteindre pH = 6. L'acide qui précipite est filtré puis rincé à l'eau avant d'être séché. L'intermédiaire Int-57 obtenu est un solide blanc (19.5 g, Rdt : 98.6%; FM =C20H3iN3O4 ; PM = 377.49 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 95%, m/z = 378.2 [M+H]+ ; RMN (MeOD) : 7.90 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.32 (2H, s), 3,08 (3H, s), 2.78- 3.03 (1OH, M), 2, 95 (3H, s), 1.54-1.86 (6H, M)).
Etape 4 : préparation de Ex-127 (2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-éthoxy-benzoyl)-phenoxy]- pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-dimethyl-acetamide) via l'intermédiaire Int-58 (chlorure de 4-[5-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]-benzoyle) formé in situ. Dans un ballon de 5OmL, 15 mL de chlorure de thionyle et 20 μL de diméthylformamide sont versés sur Ig de l'intermédiaire Int-57 (2,6 mmol), ensuite le tout est chauffé à 600C pendant 2h. Après ajout de toluène, le chlorure de thionyle en excès est éliminé du milieu par distillation sous pression réduite. Le solide beige obtenu correspond au chlorure d'acide intermédiaire Int-58 qui, très sensible à l'humidité de l'air, est mis en réaction immédiatement après sa formation. Dans un montage sec mis sous atmosphère d'argon, 60.7 mg (0.3 mmol, léq.) d'acide 3-chloro-4- ethoxyphenylboronique et 429.8 mg (1.3 mmol, 2.5éq.) de carbonate de césium sont mis en solution dans 10 mL de toluène anhydre. Ensuite 10.2 mg de palladium tetrakis (triphénylphosphine) puis 203 mg (7μmol, O.Oléq.) de l'intermédiaire Int-58 sont ajoutés. La suspension obtenue est mise à chauffer à 1000C pendant 24h. Une fois le mélange revenu à température ambiante, 20 mL d'acétate d'éthyle puis 20 mL d'eau sont ajoutés. La phase organique est alors extraite, puis lavée d'abord avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec de la saumure. La phase organique résultante est séchée sur Na2SO4 puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. L'huile légèrement jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative pour donner un solide blanc -jaune correspondant au composé Ex-127 (20.5 mg, Rdt : 13%; FM =C28H38C1N3O4 ; PM = 516, 09 ; L.C.M.S.(E.S.) : pureté = 100%, m/z = 516.46 [M+H]+ ; RMN (CDCl3) : 7.84 (IH, s), 7.76 (2H, d), 7.68 (2H, d), 6.96 (3H, M), 4.21 (2H, q), 4.04 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3,06 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.58 (10H, M), 1.84 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.49-1.54 (5H, M)).
Exemple Ex-128 :
2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
Le composé est obtenu à partir de l'intermédiaire Int-58 (207 mg, 2éq.) et de l'acide benzofurane boronique (51,lmg, léq.) en suivant un protocole équivalent à celui suivi pour la préparation du composé Ex-127. Le composé Ex-128 est isolé sous la forme d'un solide blanchâtre (10 mg ; Rdt : 7 % ; FM =C28H35N3O4 ; pureté = 100%, m/z = 478.47 [M+H]+; PM = 477.61 ; RMN (CDCl3) : 8.10 (2H, d), 7.73 (IH, d), 7.64 (IH, d), 7.51 (2H, M), 7.33 (IH, t), 7.00 (2H, d), 4.07 (2H, t), 3.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.38-2.2.58 (10H, M), 1 .85 (2H, m), 1.51-1.60 (4H, M)). Résultats pharmacologiques
Détermination des CI50 sur des cellules de type leucémiques U937
La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules U937. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).
Tableau 1
Figure imgf000112_0001
Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de type leucémiques U937 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les leucémies aiguës et chroniques.
Détermination des CI50 sur des cellules du cancer du sein MDA-MB231
La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs de CI50 des composés sur les cellules MDA-MB231. Les valeurs des CI50 de quelques exemples sont résumées dans le tableau ci-dessous (Tableau 2)
Tableau 2
Figure imgf000113_0001
Ces résultats montrent que des exemples de composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber la prolifération des cellules de cancer de sein de type MDA-MB231 et par conséquent une activité antitumorale. Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'agents anti-néoplasiques et en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies néoplasiques telles que les cancers solides et plus particulièrement le cancer du sein.
Détermination des effets anti-prolifératifs sur des cellules PBMC
La méthode décrite ci-avant a été appliquée pour déterminer les valeurs des pourcentages d'inhibition de la prolifération des cellules PBMC. La valeur du pourcentage d'inhibition à 1 μM du composé Ex-57 est résumée dans le tableau ci- dessous (Tableau 3)
Tableau 3
Figure imgf000114_0001
Ce résultat montre qu'au moins un exemple de composés de formule (I) possède la propriété d'inhiber la prolifération des cellules PBMC.
Les composés de formule (I) sont particulièrement intéressants et pourront être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Les produits de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire anormale telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, la maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
Etude de l'effet antitumoral chez la souris du 2-(4-{5-[4-(4-chloro-phenoxy)- phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl-acetamide (Ex-107) après une administration chronique par voie intrapéritonéale
L'effet antitumoral chez la souris du composé Ex-107 a été testé en appliquant la méthode décrite ci-avant. Le composé Ex- 107 a été administré à des souris auxquelles avaient été préalablement greffées des cellules tumorales. La croissance des tumeurs chez des animaux traités avec le composé Ex-107 a été comparée à celle de tumeurs chez des animaux contrôles non traités ou traités uniquement avec le véhicule de la substance test. De manière remarquable, l'administration par voie intrapéritonéale du composé Ex- 107 ralentit significativement la croissance tumorale chez les souris ainsi traitées.
La taille moyenne des tumeurs dans des souris portant une tumeur sous cutanée et traitées avec le composé Ex-107 a été comparée à celle des souris « contrôle » portant ces tumeurs et en l'absence de traitement. Le tableau 4 représente la diminution moyenne (%) du volume des tumeurs sous cutanées portées par des souris traitées par le composé Ex-107 en fonction du temps écoulé (en jours) depuis le premier jour de traitement (10 mg/kg, une fois par jour, par voie intrapéritonéale), comparé au volume moyen des tumeurs portées par des souris « contrôle ».
Tableau 4
Figure imgf000115_0001
Le volume des tumeurs des souris traitées avec le composé de l'invention est nettement inférieur à celui des souris non traitées, ce qui révèle un effet anti-tumoral manifeste du composé Ex -107.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000116_0001
C) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle :
• Ari représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué, une à cinq fois par des groupements choisis parmi : un atome d'halogène, un radical (CrC6)alkyle, hydroxy, hydroxy(Cr
C6)alkyle, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyle, (CrC6)thioalkoxy, (Ci-C6)alkylsulfonyle, (Ci-C6)haloalkyle , (Ci-C6)haloalkoxy , un groupement aryle, un groupement N-(Ci-C6)alkylamino ou N5N-(C1- C6)dialkylamino ; « X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO,
SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5, C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, (CrC^alkylcarbonyle, aryle ou aryl(Ci-C6)alkyle ;
• R4 représente un groupement (CrC^alkyle, aryle ou aryl(Ci-C6)alkyle ou cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle répondant à la formule suivante :
Figure imgf000116_0002
dans laquelle : « A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et • Mi, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (Ci-C6)alkyle, hydroxy, (C1-
Cό)alkoxy, cyano, (Ci-C6)haloalkyle , (Ci-C6)haloalkoxy , amino, N-(C1-
C6)alkylamino, N,N-(C1-C6)dialkylamino, amino(Ci-C6)alkyle, N-(C1- C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle ou N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle ;
• Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupement (CrC^alkyle, (C1- C6)alkylcarbonyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote
- Lorsque D est un atome d'azote :
• R1 représente un groupement Gi ou G2, un groupement aryle, aryl(CrC6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(CrC6)alkyle, hétérocyclique, hétérocycle(Ci-C6)alkyle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-
C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, N5N-(C1- C6)dialkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, chacun éventuellement substitué, et R2 représente un doublet d'électrons ;
- Lorsque D est un atome de carbone: • R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, un groupement N-(Ci-C6)alkylamino, un groupement N5N-(C1- C6)dialkylamino, un groupement hydroxy, hydroxy(Ci-C6)alkyle, un groupement (CrC^alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien,
• R1 représente un groupement hydroxy, un groupement (C1- C6)alkylcarbonyle, (CrC6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement OTyI(C1 - C6)alkyle, un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué ; ou encore, • R1 et R2 foraient avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; où : Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000118_0001
(H) pour laquelle,
• R6 et R7 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(Ci-C6)alkyle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci- C6)alkyle, N-(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci- CôMkyle ou halo(Ci-C6)alkyle, tous ces radicaux pouvant être éventuellement substitués ; ou bien,
R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et
• R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle ; et où :
G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000118_0002
(MI) pour laquelle, • R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
• D représente un atome de carbone ; et • R1 représente un groupement hydroxy, un groupement (Ci-CôMkylcarbonyle,
(Ci-C6)alkoxycarbonyle, arylcarbonyle ou un radical cyano et R2 un groupement aryle, un groupement aryl(Ci-C6)alkyle ou un groupement hétérocyclique, chacun éventuellement substitué.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
• D représente un atome de carbone ; et
• R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, chacun éventuellement substitué.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
• D représente un atome d'azote ;
• R1 représente un groupement Gi et R2 représente un doublet d'électrons ; et • Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000119_0001
(H) pour laquelle,
• R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, aryle, hydroxyalkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino, hétérocyclique, hétérocycle(Ci- C6)alkyle, aryl(Ci-C6)alkyle, hétéroaryle, hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, N-(C1- C6)alkylamino(Ci-C6)alkyle, N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle ou halo(Ci-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; ou bien,
R6 et R7 foraient avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique éventuellement substitué ; et
• R8 et R9, identiques ou différents, représentent atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari, X, Ar2, n et Y sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus ;
• D représente un atome d'azote ; • R1 représente un groupement N-(Ci-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle, un groupement hétérocyclique ou un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, chacun éventuellement substitué ; et
• R2 représente un doublet d'électrons.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un radical C=O ;
• n représente un nombre entier égal 5 ; • Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ; « X représente un atome d'oxygène ;
• n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
• Y, D, R1, et R2 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un groupement NR3 ; • n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
1 7 'Λ
• Y, D, R , R et R sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
9. Composés selon revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement 4-chlorophényle ;
• X représente un groupement C=N-OR3 ;
• n représente un nombre entier égal 5 ;
• Ar2 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus ; et
1 7 'Λ • Y, D, R , R et R sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement hétéroaryle, de préférence benzofuranyle, chacun éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un radical (Cr
Cό)alkoxy, de préférence éthoxy ;
• X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical C=O, SO, SO2, NR3, un groupement CR3R4, CR3OR5 , C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R3 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle, un groupement (Ci-
CôMkylecarbonyle, de préférence -CO-CH3, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ;
• R4 représente un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, un groupement aryle, de préférence phényle, ou un groupement cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, répondant à la formule suivante :
— Ar- =
Figure imgf000121_0001
dans laquelle : o A représente un atome d'azote ou un atome de carbone éventuellement substitué par M4 ; et o Mi, M2, M3 ou M4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore, un radical (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle, un radical hydroxy, (C1-
CôMkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement N5N-(C1-
C6)dialkylamino, de préférence le N,N-diméthyle ;
• Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (Ci-CôMkylcarbonyle, de préférence acétyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et
• D représente un atome de carbone ou un atome d'azote - Lorsque D est un atome d'azote :
• R1 représente : o un groupement Gi ou G2 ; o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence pyridinyle, pyrimidinyle, indolyle, thiénopyrimidinyle ou benzoisothiazolyle; o un groupement hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, de préférence
[ 1 ,2,4] oxadiazolylméthyle, pyridinylméthyle, furanylméthyle, benzofuranylméthyle, pyrazolylméthyle, thiophénylméthyle, benzodioxolylméthyle ou benzodioxinylméthyle; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle, pyrimidine-2,4-dione, ou tétrazolylméthyle ; o un groupement hydroxy(Ci-C6)alkyle, de préférence hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-
C6)alkylcarbonyle, de préférence -CO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un méthyle, un méthoxy, un acétyle, un aminocarbonyle, un phényle ou un sulfonamide ; et • R2 représente un doublet d'électrons ;
- Lorsque D est un atome de carbone:
• R1 représente un atome d'hydrogène ; et
• R2 représente : o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipérazinyle, pipéridinyle, 3,4-dihydro-lH-isoquinolinyle, diazépanonyle ou 1,3-dihydrobenzoimidazolonyle;; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; o un groupement hydroxy(Ci-C6)alkyle, de préférence hydroxyméthyle ; o un groupement (Ci-C6)alkoxycarbonyle, de préférence -
COOCH3 ; ou o un groupement arylcarbonyle, de préférence benzoyle ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement alkyle, de préférence le méthyle, ou par un groupement alkoxy, de préférence méthoxy ; ou bien, • R1 représente : o un groupement hydroxy ; o un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylecarbonyle ou propylecarbonyle ; ou o un radical cyano ; et
• R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou par un groupement (Ci-C6)haloalkyle, de préférence le trifluorométhyle ; ou encore,
• R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical cyclique ou hétérocyclique, de préférence un indanyle, indènyle, 1,3-dihydro-isobenzofuranyle, l,l-dioxo-l,2,3,4- tétrahydro-l-λ6-benzo[l,2,4]thiadiazinyle, 3,4-dihydro-lH- quinoxalinone, 3H-isobenzofuranonyle ou imidazolidinonyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement aryle, de préférence phényle, ou par un groupement
-N-méthyl-acétamide ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000124_0001
(H) pour laquelle,
• R6 et R7 , identiques ou différents, représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement (C3-C7)cycloalkyle, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohéxyle ; o un groupement aryle, de préférence un phényle ; o un groupement hydroxyalkyle, de préférence un hydroxyéthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence un -N,N- diméthylamino ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle ou un phénylpropyle; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diméthyleaminoéthyle ; chacun éventuellement substitué, ou bien,
R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azépanyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy, un acétyle ou un aryle, de préférence un phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et
• R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un méthyle;
où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000125_0001
(III) pour laquelle,
• R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, de préférence le chlore ; • X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical C=O, SO, NR3, un groupement C=N-OR3 ou C=CR3R4 ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle ou un groupement (Ci-C6)alkylecarbonyle, de préférence - CO-CH3 ;
• R4 représente un groupement cyano ;
• Ar2 représente un groupement aryle, de préférence phényle, ou un hétéroaryle, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, de préférence le chlore, ou par un radical (Ci-CôMkyle, de préférence méthyle ; « Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle, ou un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence acétyle ;
• n représente un nombre entier entre 4 et 6 ; et • D représente un atome de carbone ou un atome d'azote
- Lorsque D est un atome d'azote : • R1 représente : o un groupement Gi ou G2 ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement hétéroaryle, de préférence thiénopyrimidinyle; o un groupement hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, de préférence
[l,2,4]oxadiazolylméthyle ou thiophénylméthyle ; o un groupement hétérocyclique, de préférence pipéridinyle ; o un groupement hétérocycle(Ci-C6)alkyle, de préférence pipéridinylméthyle ou tétrazolylméthyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diéthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle ; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Cr
C6)alkylcarbonyle, de préférence -CO-CH2-N (CH3)2 ; chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle ; et
• R2 représente un doublet d'électrons ; - Lorsque D est un atome de carbone: • R1 représente un atome d'hydrogène ; et
• R2 représente : o un groupement aryle, de préférence phényle ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence benzyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence diméthylamino ; chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ; ou bien,
• R1 représente : o un groupement hydroxy ; o un groupement (Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence méthylcarbonyle ou propylcarbonyle ; et
• R2 représente un groupement aryle, de préférence phényle ; ou encore, • R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence un indanyle, un 1,3- dihydro-isobenzofuranyle, 3H-isobenzofuranonyle ou 1,1-dioxo- l,2,3,4-tétrahydro-l-λ6-benzo[l,2,4]thiadiazinyle ; où Gi est représenté par la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000127_0001
(H) pour laquelle
• R6 et R7, identiques ou différents , représentent : o un atome d'hydrogène ; o un groupement (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou isopropyle ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino, de préférence un -N,N- diméthylamino ; o un groupement aryl(Ci-C6)alkyle, de préférence un benzyle ou un phényléthyle; ou o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence diméthylaminoéthyle ; ou bien, R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, de préférence pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un méthyle, ou par un groupement hydroxy ou par un aryle, de préférence un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le chlore ; et
• R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; où G2 est représenté par la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000128_0001
('») pour laquelle,
• R10, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-CôMkyle, de préférence un éthyle.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
• Ari représente un groupement aryle, de préférence phényle, substitué ou non, de préférence substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore ;
• X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical C=O ; • Ar2 représente un groupement phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le chlore, ou représente un groupement un hétéroaryle, de préférence pyridinyle ;
• Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NH ; • n représente un nombre entier entre 4 et 6 ;
• D représente un atome d'azote ;
• R1 représente : o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkyle, de préférence -
Figure imgf000129_0001
; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylamino(Ci-C6)alkylcarbonyle, de préférence -COCH2N(CH3)2 ; o un groupement N,N-(Ci-C6)dialkylaminocarbonyle(Ci-C6)alkyle, de préférence -CH2-CO-N(CH3)2 ou -CH2-CO-NH-(CH)(CH3)2 ; ou o un groupement hétérocycle comportant un atome d'azote, de préférence un radical pipéridinyle, éventuellement substitué par au moins un groupement (Ci-CôMkyle, tel que méthyle ; et
• R2 représente un doublet d'électrons.
13. Composés selon la revendication 1, choisis dans le groupe suivant : • 2-(4-{5-[4-(3,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
• 2-(4-{5-[4-(2,4-Dichloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-isopropyl- acétamide
• {4- [5-(4-Benzyl-piperazin- 1 -yl)-pentyloxy] -phenyl } -(4-chloro-phenyl)-methanone
• 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)- 1 -pyrrolidin- 1 -yl- ethanone
• {4- [5-(4-Benzyl-pipéridin- 1 -yl)-pentyloxy] -phényl } - (4-chloro-phényl)-méthanone • (4-Chloro-phenyl)-(4- { 5- [4-(l -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl] -pentyloxy } - phenyl) -methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-diethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl]-pentyloxy}- phenyl) -methanone
• (4-Chloro-phenyl)- { 4- [5-(4-dimethylamino-piperidin- l-yl)-pentyloxy] -phenyl } - methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{ 5-[4-(4-chloro-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]- phenyl } -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4- { 5- [4-(l -methyl-piperidin-4-ylmethyl)-piperazin- 1 -yl] - pentyloxy}-phenyl)-methanone
• l-(l-{5-[4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -4-phenyl-piperidin-4-yl)-ethanone
• l-(l-{5-[4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -4-phenyl-piperidin-4-yl)-butan- 1 - one
• (4-Chloro-phenyl)-{4-[5-(4-thiophen-3-ylmethyl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]- phenyl} -methanone
• (4-Chloro-phenyl) -(4-{5-[4- (3 -dimethylamino-propyl) -piperazin- 1 - yl] -pentyloxy } - phenyl) -methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(l,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl) piperidin-1-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone • (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4,4'-(indan-l-yl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone
• 3,3 ' -(I - { 5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperidin-4-yl)-3H- isobenzofuran- 1 -one
• l-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-4,4'-(l,l-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-l- λ6- benzo[l,2,4]thiadiazin-3-yl) piperidine
• (4-Chloro-phenyl)- { 4- [5-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin- 1 -yl)-pentyloxy] -phenyl } - methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(4-chloro-phenyl) piperidin-l-yl]-pentyloxy}-phenyl)- methanone • 4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-acétate d'éthyle
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N,N-diméthyl- acétamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-méthyl- acétamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-pentyl}-pipérazin-l-yl)-N-éthyl-acétamide
• N-Benzyl-2-(4-{5-[4-(4-chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)- acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N-diethyl- acetamide
• 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)- 1 -piperidin- 1 -yl- ethanone • 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-N- (2- dimethylamino-ethyl) - acetamide
• 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)- 1 - (4-methyl- piperazin- 1 -yl)-ethanone
• 2- (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)- 1 - [4- (4-chloro- phenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl]-ethanone
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-phenethyl- acetamide
• (4- { 5- [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl} -piperazin- l-yl)-acetic acid N',N'- dimethyl-hydrazide • 2-(4-{4-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phénoxy]-butyl} -piperazin- l-yl)-N-isopropyl- acétamide
• 2- (4- { 6- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phénoxy] -hexyl } -piperazin- 1 -yl)-N-isopropyl- acétamide
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(5-phenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• (4-Chloro-phenyl)-(4-{5-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-l-yl]- pentyloxy}-phenyl)-methanone
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-3,5-dichloro-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,5-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,6-diméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-2,3,6-triméthyl-phénoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[5-(4-Chloro-benzoyl)-pyridin-2-yloxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenoxy)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide
• 2- [4-(5- { 4- [(4-Chloro-phenyl)-hydroxyimino-methyl] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 - yl]-N-isopropyl-acetamide
• 2- [4-(5- { 4- [(4-Chloro-phenyl)-methoxyimino-methyl] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- l-yl]-N-isopropyl-acetamide
• 2- [4-(5- { 4- [ 1 -(4-Chloro-phenyl)-2-cyano-vinyl] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N-isopropyl-acetamide • 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-sulfanyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzenesulfinyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-phenyl-amino)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2- [4-(5- { 4- [(4-Chloro-phenyl)-methyl-amino] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N,N-dimethyl-acetamide
• 2- [4-(5- { 4- [Acetyl-(4-Chloro-phenyl)-amino] -phenoxy } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] - N,N-dimethyl-acetamide • 2- [4-(5- { Acetyl- [4-(4-chloro-benzoyl)-phenyl] -amino } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N- isopropyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(4-Chloro-benzoyl)-phenylamino]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N-isopropyl- acetamide
• 2- [4-(5- { [4-(4-Chloro-benzoyl)-phenyl] -methyl- amino } -pentyl)-piperazin- 1 -yl] -N- isopropyl-acetamide
• 1 - (4- { 5- [4- (4-Chloro-benzoyl)-phenoxy] -pentyl } -piperazin- 1 -yl)-2-dimethylamino- ethanone • 2-(4-{5-[4-(3-Chloro-4-ethoxy-benzoyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
• 2-(4-{5-[4-(Benzofuran-2-carbonyl)-phenoxy]-pentyl}-piperazin-l-yl)-N,N- dimethyl-acetamide
14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, à titre de médicaments.
15. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
16. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la prévention ou le traitement d'une maladie néoplasique, telle que le cancer.
17. Composés selon la revendication 16, pour le taitement des tumeurs solides ou des leucémies chroniques ou aiguës, ou pour la prévention ou le traitement des métastases.
18. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que le cancer est choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.
19. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la prévention ou le traitement d'une maladie associée à une prolifération cellulaire anormale, telle que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, le sarcome de Kaposi, les néphropathies aiguës et chroniques, l'athérosclérose, les maladies auto-immunes ou les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.
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