JP5461088B2 - 細胞増殖阻害剤及び抗癌剤 - Google Patents
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Description
R6は式(II−1)又は(II−2);
−a)、(I−1)、(I−2)及び(I−3)の化合物が含まれる。
式(I)中に含まれるアルキルとしてはC1-6アルキルが望ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル等の直鎖又は分枝状のものが挙げられる。
式(I)中に含まれるシクロアルキルとしては、C3-6シクロアルキルが望ましく、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
式(I)中に含まれるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が用いられ、望ましくは例えばフッ素、塩素又は臭素が用いられる。
前記式(I)の化合物又はその薬理学的に許容される塩のうち、式(I−a);
式(II−1)又は(II−2);
前記した式(I−a)の化合物中、以下の化合物が更に望ましい。
(1) R1が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R2がアルキル基又はハロゲンであり、R7が水素原子又はハロゲンである式(I−a)の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(2) R1が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R2がアルキル基であり、R7が水素原子である(1)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(3) R1が水素原子であり、R2が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R7が水素原子である(1)に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
式中、nは1〜3の整数であり、A、R3、R4及びR11は前述の通りであり、R5はハロゲンである。Aについては、アルキル基である場合には、炭素数が1から4であることが望ましい。R12は水素原子又はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基である。
前記アルコールは、式(III)の化合物に対して1〜2倍モル、望ましくは1.5倍モル使用する。
第1工程で用いる脱水剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロヒル)カルボジイミド、N−クロロスクシンイミドが挙げられる。
前記脱水剤は、式(III)の化合物に対して1〜2倍モル、望ましくは1.2倍モル使用する。
第1工程の反応は必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物から1種又は2種以上を適宜選択することができる。
前記塩基は、式(III)の化合物に対して0.1〜0.5倍モル、望ましくは0.1倍モル使用する。
第1工程の反応は、通常0〜50℃、望ましくは10〜30℃で行い、その反応時間は、通常2〜5時間程度である。
前記塩基は、式(IV)の化合物に対して1〜1.5倍モル、望ましくは1.1倍モル使用する。
第2工程で用いるハロゲン化剤としては、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(一般名;F−TEDA)、N,N’−ジフルオロ−2,2’−ビピリジニウムビステトラフルオロボレート等が挙げられる。
前記ハロゲン化剤は、式(IV)の化合物に対して1〜1.5当量、望ましくは1.1当量使用する。
第2工程の反応は、通常−100〜0℃、望ましくは−78〜−20℃で行い、その反応時間は、通常0.5〜2時間程度である。
前記酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸を適宜選択することができる。
前記酸は、式(I−1)の化合物に対して大過剰使用する。
この反応は、通常50〜150℃、望ましくは100〜120℃で行い、その反応時間は、通常6〜12時間程度である。
製法1の反応は,必要に応じ不活性ガスの存在下で行うことができる。該不活性ガスは、例えば窒素ガス、アルゴンガスなどから適宜選択することができる。
前記塩基は、式(IV)の化合物に対して1倍モル、望ましくは1.1倍モル使用する。
この反応は、通常−100〜0℃、望ましくは−78〜−20℃で行い、その反応時間は、通常0.5〜2時間程度である。
前記酸は、式(V)の化合物に対して大過剰使用する。
この反応は、通常50〜150℃、望ましくは100〜120℃で行い、その反応時間は、通常6〜12時間程度である。
前記アルコールは、式(VI)の化合物に対して1〜2倍モル、望ましくは1.5倍モル使用する。
第3工程で用いる脱水剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1−カルボニルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロヒル)カルボジイミドが挙げられる
前記脱水剤は、式(III)の化合物に対して1〜2倍モル、望ましくは1.2倍モル使用する。
第3工程は、必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物から1種又は2種以上を適宜選択することができる。
前記塩基は、式(VI)の化合物に対して0.1〜0.5倍モル、望ましくは0.5倍モル使用する。
この反応は、通常0〜50℃、望ましくは10〜30℃で行い、その反応時間は、通常2〜5時間程度である。
前記ハロゲン化剤は、式(V)の化合物に対して1〜6当量、望ましくは2〜4当量使用する。
第4工程で用いる塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物等から1種又は2種以上を適宜選択することができる。
前記塩基は、式(VI)の化合物に対して1〜5倍モル、望ましくは2〜4倍モル使用する。
この反応は、通常0〜50℃、望ましくは10〜30℃で行い、その反応時間は、通常2〜4時間程度である。
製法2の工程は、製法1と同じ不活性ガスが使用できる。
前記ハロゲン化アルキルは、式(V)の化合物に対して2〜5倍モル、望ましくは3〜4倍モル使用する。
前記塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物等から1種又は2種以上を適宜選択することができる。
前記塩基は、式(V)の化合物に対して1〜2倍モル、望ましくは1〜1.5倍モル使用する。
この反応は、通常0〜100℃、望ましくは20〜60℃で行い、その反応時間は、通常2〜4時間程度である。
製法3の反応は、製法1と同じ不活性ガスが使用できる。
以下に本発明の実施例を説明する。但し、本発明はこれらのみに限られるものではない。
2−フルオロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 エチルエステル(化合物No.1)の製造
(1)3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸1.00g(3.94mmol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥クロロホルム9.4mlに溶解し、これにエチルアルコール0.272g(5.90mmol、1.5当量)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.976g(4.73mmol、1.2当量)及び4−ジメチルアミノピリジン0.048g(0.39mmol、0.1当量)を加えて、室温で150分間攪拌した。反応液のろ過を行い、そのろ液から溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製して、無色油状の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 エチルエステル0.78g(収率70%;HPLC純度94.1%)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)の分析結果
1.39(t,3H)ppm、1.68(s,6H)ppm、2.62(s,3H)ppm、3.35(s,2H)ppm、4.37(q,2H)ppm、7.59(d,1H)ppm、7.77(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.41(t,3H)ppm、1.68(m,12H)ppm、2.54(s,3H)ppm、2.63(s,3H)ppm、3.36(s,2H)ppm、4.40(q,2H)ppm、7.77(m,4H)ppm
2,3,3,4−テトラメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル(化合物No.2)の製造
(1)3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸14.8g(0.058mol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥クロロホルム139mlに溶かし、これにメチルアルコール3.5ml(0.085mol、1.5当量)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド14.4g(0.070mol、1.2当量)及び4−ジメチルアミノピリジン0.7g(0.006mol、0.1当量)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液のろ過を行い、そのろ液から溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製し、乾燥した後、白色固体の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル12.7g(収率81%;HPLC純度82.2%)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.68(s,6H)ppm、2.63(s,3H)ppm、3.35(s,2H)ppm、3.94(s,3H)ppm、7.60(d,1H)ppm、7.79(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.68(d,6H)ppm、1.81(d,6H)ppm、2.56(s,3H)ppm、2.65(s,3H)ppm、3.37(s,2H)ppm、3.96(s,3H)ppm、4.89(s,1H)ppm、7.59(d,1H)ppm、7.68(d,1H)ppm、7.71(d,1H)ppm、7.80(d,1H)
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.70(d,6H)ppm、1.92(d,6H)ppm、2.50(s,3H)ppm、2.70(s,3H)ppm、3.37(d,2H)ppm、3.47(s,3H)ppm、3.93(s,3H)ppm、7.49(d,1H)ppm、7.55(d,1H)ppm、7.69(d,1H)ppm、7.75(d,1H)ppm
2−フルオロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(化合物No.3)の製造
(1)実施例2(2)で得た3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル30mg(0.060mmol)をジオキサン2mlに加えてから、濃塩酸2mlを注ぎ加え、120℃で8時間攪拌した。更に濃塩酸2ml加えてから、120℃で3時間攪拌した。室温まで冷却を行った後、水5ml、酢酸エチル5mlを加え抽出を行った。抽出物を二層分離して、得られた有機層は飽和食塩水で2回洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、油状物質の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸281mgを得た。(HPLC純度92.5%)
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.59−1.80(m,21H)ppm、2.52(s,3H)ppm、2.55(s,3H)ppm、3.37(d,2H)ppm、4.88(s,1H)ppm、7.35(d,1H)ppm、7.60(d,1H)ppm、7.67(d,1H)ppm、7.71(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.62−1.78(m,21H)ppm、2.54(s,3H)ppm、2.54(s,3H)ppm、3.36(s,2H)ppm、7.45−7.73(m,4H)ppm
4−クロロ−2−(4−クロロ−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2−フルオロ−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル(化合物No.4)の合成
(1)2,4−ジクロロアセトフェノン23g、S−アリルイソチウロニウム塩酸塩24.3g及びテトラ(n−ブチル)アンモニウムヨージド4.1gをトルエン94ml中70℃で攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(20wt%、63.3g)を約20分かけて滴下した。滴下終了後、温度を90℃まで昇温し90分攪拌した。更に水酸化ナトリウム水溶液(20wt%、63.3g)を約20分かけて滴下して、滴下終了後2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液を分液ロートに移し1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで2回抽出を行った。抽出物を二層分離し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:19)で精製し、油状物質の2−クロロ−4−(2−メチルアリルチオ)アセトフェノン21.7gを得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.82(3H,s),2.61(3H,s),3.57(2H,s),4.89(1H,s),4.95(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.57(6H,s),2.59(3H,s),3.20(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.73(6H,s),2.61(3H,s),3.38(2H,s),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)による分析結果
1.62(6H,s),3,64(2H,s),7.78(2H,s),14.0(1H,brs).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.73(6H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=7.6Hz).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.74(9H,s),1.89(3H,s),3.40(2H,s),3.97(3H,s),7.2−7.7(4H,m).
2−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニル)−2−フルオロ−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボン酸 メチルエステル(化合物No.5)の合成
(1)3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボン酸(参考文献:WO2006009734)(4g)をクロロホルム(20ml)に溶解し、メタノール(0.8g)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.1g)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.2g)を室温で加え1時間攪拌した。反応液のろ過を行い、そのろ液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製し、白色固体の3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボン酸メチルエステル(0.96g)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.66(6H,s),3.32(2H,s),3.93(3H,s),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.82(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.85(1H,dd,J=7.6,1.6Hz).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.6−1.8(12H,m),3.27(2H,s),3.92(3H,s),7.4−8.1(6H,m).
2−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニル)−2−フルオロ−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−4−カルボン酸 エチルエステル(化合物No.6)の合成
(1)実施例5(1)の工程にて、メタノールの代わりにエタノールを用い、4−クロロ−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 エチルエステルを得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.39(3H,t,J=7.4Hz),1.67(6H,s),3.31(2H,s),4.38(2H,q,J=7.4Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.81(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.83(1H,dd,J=7.6,1.6Hz).
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;クロロホルム標準)による分析結果
1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.6−1.8(12H,m),3.32(2H,s),4.41(2H,q,J=7.2Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.9(3H,m),8.1(1H,m).
2−フルオロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 iso−プロピルエステル(化合物No.7)の合成
(1)3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸1.00g(3.94mmol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥クロロホルム9.5mlに溶かし、これに2−プロパノール0.355g(5.90mmol、1.5当量)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.976g(4.73mmol、1.2当量)及び4−ジメチルアミノピリジン0.048g(0.39mmol、0.1当量)を加えて、室温で240分間攪拌した。反応液のろ過を行い、そのろ液から溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製し、融点104〜108℃の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 iso−プロピルエステル0.79g(収率68%;HPLC純度83.7%)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.29(d,6H)ppm、1.68(s,6H)ppm、2.61(s,3H)ppm、3.34(s,2H)ppm、5.27(m,1H)ppm、7.59(d,1H)ppm、7.72(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.40(d,6H)ppm、1.68(m,12H)ppm、2.54(s,3H)ppm、2.62(s,3H)ppm、3.36(s,2H)ppm、5.30(m,1H)ppm、7.71(m,4H)ppm
2−フルオロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 n−ブチルエステル(化合物No.8)の合成
(1)3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸1.00g(3.94mmol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥クロロホルム9.5mlに溶かし、これに1−ブタノール0.437g(5.90mmol、1.5当量)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.976g(4.73mmol、1.2当量)及び4−ジメチルアミノピリジン0.048g(0.39mmol、0.1当量)を加えて、室温で255分間攪拌した。反応液のろ過を行い、そのろ液から溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 n−ブチルエステル1.04g(収率85%;HPLC純度96.6%)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
0.99(t,3H)ppm、1.48(m,2H)ppm、1.75(m,2H)ppm、2.62(s,3H)ppm、3.35(s,2H)ppm、4.33(t,2H)ppm、7.59(d,1H)ppm、7.77(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)により分析した結果
1.00(t,3H)ppm、1.48(m,2H)ppm、1.70(m,12H)ppm、1.75(m,2H)ppm、2.54(s,3H)ppm、2.63(s,3H)ppm、3.36(s,2H)ppm、4.37(t,2H)ppm、7.71(m,3H)ppm、7.80(d,1H)ppm
7−クロロ−2−(7−クロロ−3,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2−フルオロ−3,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル(化合物No.9)の合成
窒素雰囲気下、7−クロロ−3,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル2.0gを無水テトラヒドロキシフラン59mlに溶かし、ドライアイス−アセトン浴を用いて−78℃まで冷却を行い、これにリチウムジイソプロピルアミン溶液を注射器でゆっくりと加えた。−78℃で30分攪拌した後、0℃まで昇温し、1時間攪拌した。その後、再びドライアイス−アセトン浴を用いて−78℃まで冷却し、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(Selectfluor〔商品名〕aldrich社製)(2.34g)を加え、1時間攪拌した後、温度を0℃まで昇温した。1時間攪拌した後、氷浴を除き、室温まで昇温し、30分攪拌した。少量の水を加え反応を停止させ、酢酸エチルを加え抽出を行った。抽出物を二層分離して、得られた有機層を1規定の塩酸、飽和食塩水の順で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製し、目的物である7−クロロ−2−(7−クロロ−3,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2−フルオロ−3,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル270mgを得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.57(3H,s),1.6(6H,m),1.78(3H,m),2.49(3H,s),2.59(3H,s),3.41(2H,s),3.96(3H,s),7.58(1H,d,J=4.0Hz),7.76(3H,s).
2−クロロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル(化合物No.10)の合成
実施例2(2)で得た3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステル30mg(0.0595mmol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶かし、水素化ナトリウム(60%含有品)10mg(7.94mmol、4.2当量)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、N−クロロスクシンイミド32mg(7.94mmol、4.2当量)を加え、室温で1時間攪拌した。水3ml、酢酸エチル10mlを加え抽出を行った。抽出物を二層分離して、得られた有機層は1規定濃度塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製し、目的フラクションをジエチルエーテルで懸濁分散洗浄を4回行い、ろ過、乾燥した後、目的物である2−クロロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 メチルエステルが3.4mg(収率11%;HPLC純度94.9%)得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
1.68(m,12H)ppm、2.45(s,3H)ppm、2.66(s,3H)ppm、3.35(s,2H)ppm、3.97(s,3H)ppm、7.63(d,1H)ppm、7.69(d,1H)ppm、7.79(d,1H)ppm、7.97(d,1H)ppm、
2−フルオロ−3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2−(3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル(化合物No.11)の合成
(1)3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸39mg(0.079mmol、1当量)を窒素雰囲気下で乾燥クロロホルム5mlに溶かし、これにシクロプロピルカルビノール114mg(1.58mmol)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド327mg(1.58mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン19mg(0.16mmol)を加え、室温で210分間攪拌した。反応物のろ過を行い、そのろ液から溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製し、融点135〜139℃の3,3,4−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル32mg(収率60%;HPLC純度92.4%)を得た。
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
0.40(m,2H)ppm、0.66(m,2H)ppm、1.31(m,1H)ppm、1.68(s,3H)ppm、1.69(s,3H)ppm、1.81(s,3H)ppm、1.82(s,3H)ppm、2.56(s,3H)ppm、2.65(s,3H)ppm、3.63(d,2H)ppm、4.24(m,2H)ppm、4.91(s,1H)ppm、7.60(d,1H)ppm、7.71(m,2H)ppm、7.80(d,1H)ppm
1H−NMR(重クロロホルム溶媒;TMS標準)による分析結果
0.40(m,2H)ppm、0.66(m,2H)ppm、1.31(m,1H)ppm、1.55(s,6H)ppm、1.69(m,6H)ppm、2.54(s,3H)ppm、2.64(s,3H)ppm、3.36(s,2H)ppm、4.20(d,2H)ppm、7.71(m,3H)ppm、7.82(d,1H)ppm
ヒト前立腺癌細胞株(PC−3)、ヒト肺癌リンパ節転移細胞株(COR−L279)及びヒト乳腺癌細胞株(MCF−7)に対する実施例の化合物の細胞増殖阻害活性の評価試験を行った。
PC−3細胞は10%牛胎児血清(FBS)(HyClone社製、カタログ番号SH30070.03)を含むF−12Kaighn’s modification培地(ギブコ社、カタログ番号21127−022)で培養した。
COR−L279細胞は10%FBS(HyClone社製、カタログ番号SH30070.03)を含むRoswell Park Memorial Institute’s Medium(RPMI)1640培地(シグマ社製、カタログ番号R8758−500ML)で培養した。
MCF−7は10%FBS(HyClone社製、カタログ番号SH30070.03)を含むMINIMUM ESSENTIAL MEDIUM EAGLE(シグマ社製、カタログ番号M5650−500ML)で培養した。
次に、培養したそれぞれの細胞を、BDマトリゲル(GFR)グロースファクターリディュースト(日本ベクトン・デッィキンソン社製、カタログ番号354230)と96well培養プレート(MICROPLATE 96well〔商品名〕、IWAKI社製)を用いて三次元培養した。
96well培養プレートにbase layerとして50μlのゲルを形成し、その上にcell layerとして1×104個/mlに調製したそれぞれの培養細胞を等容量のマトリゲルと懸濁させ、細胞混合懸濁ゲルとして50μl重層させた。ゲルが完全に固まったのを確認した後、化合物処理群としてNo.1乃至11の化合物の含まれる培養培地100μlを添加し、PC−3細胞は37℃で5日間、COR−L279細胞及びMCF−7細胞は37℃で3日間培養した。なお、化合物処理群の各化合物の最終濃度は0.1、1及び10μMとなるように調整し、細胞に添加した。
コントロール群として、化合物を含まない培養培地を前記と同様に細胞に処理し、培養した。
コントロール群の吸光度が1程度になった時点で化合物処理群の吸光度を測定し、細胞増殖阻害活性の評価を行った。吸光度は、マイクロプレート分光光度計Spectra MAX M2(モレキュラーデバイス社製)を用いて、450nmで測定した。
細胞増殖阻害活性は、コントロール群の値を生存率100%とし、以下の式で細胞増殖阻害率として算出した。
細胞増殖阻害率が10%以上の場合、細胞増殖阻害活性があるものとし、20%以上の場合、強い細胞増殖阻害活性があるものとした。
Claims (8)
- R1が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R2がアルキル基又はハロゲンであり、R7が水素原子又はハロゲンである請求項2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R2がアルキル基であり、R7が水素原子である請求項3に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R1が水素原子であり、R2が−COOR8(R8はシクロアルキルで置換されてもよいアルキル基を示す)であり、R7が水素原子である請求項2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
- 前記抗癌剤が前立腺癌、転移性肺癌及び乳腺癌からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に使用される請求項7に記載の抗癌剤。
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