JP2008201756A - トリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ＩＤＯ阻害剤、特に抗癌剤として有用な、新規トリプトファン誘導体の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、ベンゼン環又はシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基等をす］で示されるトリプトファン誘導体。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なトリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素（以下、「ＩＤＯ」という。）阻害剤に関する。

ヒトの体内では、摂取された約９５％のトリプトファンがキヌレニン経路で代謝され、この経路を開始するＩＤＯが、種々の感染症や炎症性疾患で局所的或いは全身に、爆発的（１０〜１００倍）に誘導され、トリプトファン代謝が異常に亢進することが知られている。このトリプトファン代謝異常は、癌、老人性白内障、アルツハイマー病、敗血症等の疾患の原因因子であるといわれており（例えば、非特許文献１参照）、ＩＤＯ活性を制御する薬剤は、これらの疾患に対する新規の予防薬又は治療薬として期待されている。

ＩＤＯ阻害剤としては、従来、トリプトファン誘導体である１−メチル−ＤＬ−トリプトファン（以下、「１−ＭＴ」という。）や５−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−(２−チオ−３−メチル)ヒダントイン（Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ−１、以下、「Ｎｅｃ−１」という。）等が知られており（例えば、特許文献１又は２、及び非特許文献２参照）、特に、１−ＭＴが優れたＩＤＯ阻害活性を示す。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ３３８ （２００５） ｐ１２−１９ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１ Ｎｏ．４ （２００５） ｐ１１２−１１９ 特表２００６−５２１３７７号公報（段落００４３） 特表２００６−５２１３７８号公報（段落００２１）

本発明は、優れたＩＤＯ阻害活性有し、ＩＤＯ阻害剤、特に抗癌剤として有用な、新規トリプトファン誘導体を提供することを目的とする。

本発明の上記目的は、以下の手段により達成される。

（１）すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるトリプトファン誘導体である。

（２）本発明は、また、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである（１）に記載のトリプトファン誘導体である。

（３）本発明は、また、一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。］で示されるトリプトファン化合物に強酸を添加した後、一般式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるアルデヒド化合物を反応させ、次いで一般式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^４は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。］で示されるイソシアネート化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、前記定義どおりである。］で示されるトリプトファン誘導体の製造方法である。

（４）本発明は、また、前記トリプトファン誘導体は、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである（３）に記載の製造方法である。

（５）本発明は、また、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるトリプトファン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤である。

（６）本発明は、また、前記トリプトファン誘導体は、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである（５）に記載のインドールアミン酸素添加酵素阻害剤である。

（７）抗癌剤である（５）又は（６）に記載のインドールアミン酸素添加酵素阻害剤である。

本発明によれば、優れたＩＤＯ阻害活性有し、ＩＤＯ阻害剤、特に抗癌剤として有用な、新規トリプトファン誘導体を提供することができる。

以下、本発明の実施の形態を説明する。

本発明のトリプトファン誘導体は、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の、無置換の又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、ヒドロキシ基、低級チオアルキル基若しくは低級アルキルアミノ基を有するアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルキルカルボキシル基又はアシル基を表す。］で示される。

Ｒ^１のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基は炭素数が１〜６であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基等が挙げられ、低級アルコシキル基は炭素数が１〜６であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。

また、Ｒ^２のベンゼン環又はシクロヘキサン環が有してもよい置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等の低級アルコシキル基等が挙げられる。

また、Ｒ^３及びＲ^４の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基は炭素数が１〜６であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基等が挙げられ、シクロアルキル基は炭素数が３〜８であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。

さらに、Ｒ^５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基は炭素数が３〜８であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチル−１−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、アルキルカルボキシル基は炭素数が１〜８であり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシキカルボニル基等が挙げられ、アルキルエーテル基は炭素数が１〜８であり、エーテル酸素が少なくとも１つ含有された化合物であれば特に限定されず、例えば、アセトニル基、アセトニリデン基、アセトニリジン基、フェナシル基、フェナシリデン基、フェナシリジン基等が挙げられ、ハロゲン化アルキル基は、上記低級アルキル基の水素原子が少なくとも１個、上記ハロゲン原子に置き換わっていればよく、例えば、塩化メチル基、塩化エチル基、塩化プロピル基、塩化ブチル基、臭化メチル基、臭化エチル基、臭化プロピル基、臭化ブチル基、フッ化メチル基、フッ化エチル基、フッ化プロピル基、フッ化ブチル基等が挙げられ、アルキルアミノ基は炭素数が１〜６であり、具体的には、エチルメチルアミノ基、エチルジメチルアミノ基、アミノエチル基、１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、１−アミノブチル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、２−アミノメチルプロピル基、１−アミノメチルプロピル基等が挙げられ、アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基等の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイル基、シンナモイル基等の炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等の複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基、ガロイル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基または各種アミノ酸から誘導される基等が挙げられ、アシルアルキル基としては、アセトニル基、アセチルメチル基、プロピオニルメチル基、ベンゾイルエチル基、ナフトイルプロピル基、シンナモイルプロピル基、サリチロイルブチル基、ニコチノイルペンチル基、グリセロイルヘキシル基等が挙げられ、ヒドロキシアルキル基は、上記アルキル基の少なくとも１個の炭素原子に水酸基が結合したものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、メチルジオール基、エチルジオール基、プロピルジオール基等が挙げられ、チオエーテル基としては、メチルスルファニルメチル基、メチルスルファニルエチル基、エチルスルファニルメチル基等が挙げられる。

本発明のトリプトファン誘導体の具体例としては、以下に示すものが挙げられる。なお、これらの誘導体は複数のジアステレオマーを含むが、本発明のトリプトファン誘導体は、これらのジアステレオマーのいずれか１つ又は２つ以上の混合物を包含するものである。

本発明における生理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、酢酸炎、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、または、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられ、本発明のトリプトファン誘導体及びその生理学的に許容される塩は水和物の形であってもよい。

次に、本発明のトリプトファン誘導体の製造方法について説明する。

まず、ＤＬ−セリンに酢酸を加え、不活性ガス雰囲気下で酸無水物を加え、加温しながら一定時間攪拌し、次いで一般式（Ｖ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記定義どおりである。］で示されるインドール化合物を加え、加温しながら一定時間反応させる。反応終了後、酸無水物を加水分解し、適当な溶媒を加えて酸を留去した後、アルカリを添加して適当な溶媒を用いて抽出を行い、有機層からは未反応のインドール化合物を回収する。一方、水層に酸を添加し、適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行い、非結晶質化合物を得る。得られた非結晶質化合物にメタノール及び酢酸エチルを加え、不活性ガス雰囲気下でトリメチルシリルジアゾメタンを加えて室温で一定時間攪拌する。反応終了後、酸を用いてトリメチルシリルジアゾメタンを失活させ、適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行って、得られた化合物を精製し、一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記定義どおりである。］で示される化合物を得る。

次に、得られた化合物（ＶＩ）を適当な溶媒に溶解させ、ジ（ｔ−ブチル）カーボネートを添加し、一定温度下で一定時間攪拌して反応させる。反応終了後、適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行い、得られた化合物を精製し、一般式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記定義どおりである。］で示される化合物を得る。

次に、得られた化合物（ＶＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ、一定温度に保ちながら一定時間攪拌する。反応終了後、適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行い、得られた化合物を精製し、一般式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は、前記定義どおりである。］で示される化合物を得る。

さらに、得られた化合物（ＶＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解させ、強酸を添加して一定温度下で一定時間攪拌し、次いでアルデヒド化合物を加えて一定時間攪拌し、反応終了後、中和した後に適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行い、一般式（Ｘ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^３及びＲ^５は、前記定義どおりである。］で示される化合物を得る。得られた化合物（Ｘ）に、イソシアネート化合物を添加して適当な溶媒に溶解させ、一定温度下で一定時間攪拌する。反応終了後、適当な溶媒で抽出を行い、洗浄・脱水した後に溶媒の留去を行い、得られた化合物を精製し、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、前記定義どおりである。］で示される本発明のトリプトファン誘導体を得、これを再結晶化する。

なお、本発明のトリプトファン誘導体は、一般に知られている方法を組み合わせて製造されてもよく、その他必要に応じて適宜選択・変更することは差し支えない。

また、本発明のトリプトファン誘導体は、優れたＩＤＯ阻害活性有し、ＩＤＯ阻害剤、特に抗癌剤として利用することができる。

本発明のＩＤＯ阻害剤は、経口又は非経口により患者に投与することができる。経口投与の場合には、本発明のトリプトファン誘導体に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤等を加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤等の固形製剤として投与することができる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられ、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が挙げられ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等の医薬品に添加することが許可されているものであればよい。なお、上記固形製剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることは差し支えない。

一方、非経口投与の場合には、坐剤、注射剤（点滴用注射剤も含む。）、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の非固形製剤として投与することができ、注射剤、点眼剤等の液状製剤を製造する場合は本発明のトリプトファン誘導体に、必要に応じてｐＨ調整剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤等を添加し、常法により製造することができる。なお、上記非固形製剤は、必要に応じて凍結乾燥物にすることも可能であり、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられ、懸濁化剤としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等が挙げられ、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が挙げられ、等張剤としては、塩化ナトリウム、ぶどう糖等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等が挙げられる。

本発明のＩＤＯ阻害剤の投与量は、患者、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なり、正確な投与量は医師の診断により決定されるものであるが、通常、成人に対し１日あたり、前記トリプトファン誘導体の投与量換算で、経口投与に場合は０．１〜１０００ｍｇを、非経口投与、例えば静脈内投与の場合は０．１〜１０００ｍｇを、１日１回又は数回に分けて投与する。

本発明のＩＤＯ阻害剤は、極めて優れたＩＤＯ阻害活性を有するので、癌、老人性白内障、敗血症、エイズ痴呆症やマラリア脳症等の感染性脳疾患、アルツハイマー病や虚血性脳疾患等の炎症性脳疾患等の予防及び治療に用いることができる。

次に、本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明の実施態様を例示したものであり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。よって、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。

［参考例１］ＤＬ−Ｎ−アセチルベンズ[ｅ]トリプトファンメチルエステルの合成

下記反応式（Ａ）

に従ってＤＬ−Ｎ−アセチルベンズ[ｅ]トリプトファンメチルエステルの製造を行った。

まず、二頚ナスフラスコにＤＬ−セリン１２４．２ｍｇ(１．１８ｍｍｏｌ)を入れ、酢酸２．５ｍｌを加えて脱気後にアルゴン置換を行い、無水酢酸０．６ｍｌ(５．５ｍｍｏｌ)を加え、４５℃の温度条件下で２時間攪拌し、溶液が透明になるのを確認した。そこへ、式（Ｖａ）で示されるベンズ[ｅ]インドール１０４．７ｍｇ(０．６２７ｍｍｏｌ)を加え、６０℃の温度条件下で４時間反応させた。反応終了後、水を加えて無水酢酸を酢酸とし、ベンゼンを加えて留去を行った。その後、３０％水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の溶液を用いて抽出を行った。飽和塩化ナトリウムを用いて有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に溶媒の留去を行い、茶色オイルのベンズ[ｅ]インドール２６．１ｍｇ(０．１５６ｍｍｏｌ、２３％)を回収した。さらに、１０％塩化水素を用いて水層を酸性にして酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、溶媒を留去した後に式（ＸＩ）で示される黄色非結晶質化合物１８４．４ｍｇを得た。得られた化合物（ＸＩ）に、メタノール及び酢酸エチルを添加し、簡易的にアルゴン置換を行った。その後、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン２ｍＬを加え、室温で４５分間攪拌し、反応終了後、酢酸にてトリメチルシリルジアゾメタンを失活させた後に、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、溶媒を留去した。それをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ベンゼン＝１：１）を用いて精製し、式（ＶＩａ）で示される黄色針状結晶のＤＬ−Ｎ−アセチルベンズ[ｅ]トリプトファンメチルエステル８８．４ｍｇ(０．２８５ｍｍｏｌ、収率４５％)を得た。以下、ＤＬ−Ｎ−アセチルベンズ[ｅ]トリプトファンメチルエステルの理化学的性状を示した。
融点：１８４〜１８５℃
４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ：１．８３(３Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＯＣＨ_３)、３．５７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．１Ｈｚ，ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、３．６０(３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ_３)、３．７６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、５．１３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，ＣＨ)、７．０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ)、７．４２(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ ｏｒ Ｃ６−Ｈ)、７．４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ ｏｒ Ｃ７−Ｈ)、７．５５〜７．６３(３Ｈ，ｍ，Ｃ５−Ｈ ｏｒ Ｃ６−Ｈ ａｎｄ Ｃ４−Ｈ ａｎｄ Ｃ７−Ｈ)、８．９４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、８．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ８−Ｈ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、８．６１(１Ｈ，ｂｒｓ，ｉｎｄｏｌ−ＮＨ)
ＥＩ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：９１(ＢＰ)、３１０(Ｍ^＋)
Ｒ_ｆ ｖａｌｕｅ：０．４（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）

［参考例２］Ｎ−アセチル−１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの合成

次に、下記反応式（Ｂ）

に従ってＮ−アセチル−１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの製造を行った。

まず、参考例１で得られたＤＬ−Ｎ−アセチルベンズ[ｅ]トリプトファンメチルエステル２０８．５ｍｇ(０．６７１ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ−ジメチル−4−アミノピリジン８９．７ｍｇ(０．７３５ｍｍｏｌ)をナスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン４．２ｍｌを加えて溶解させ、次いでジ（ｔ−ブチル）カーボネート１．４ｍｌ(５．８５７ｍｍｏｌ)を加え、外温３０℃条件下で９０分間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に溶媒を留去し、黄褐色オイル６７５．０ｍｇを得た。これをシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)を用いて精製し、式（ＶＩＩａ）で示されるＮ−アセチル−１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステル３１４．３ｍｇ(収率９１．６％)を得た。以下、Ｎ−アセチル−１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの理化学的性状を示した。
融点：５８〜６５℃
４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ：１．５２５(９Ｈ，ｓ，Ｏｎｅ ｏｆ Ｂｏｃ)、１．６５７(９Ｈ，ｓ，Ｏｎｅ ｏｆ Ｂｏｃ)、２．３７５(３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ａｃ)、３．６０１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．８Ｈｚ，Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、３．７９６(３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３)、４．０３７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．０Ｈｚ，Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ２)、５．５４６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，−ＣＨ)、７．３５１(１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ)、７．４４２(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，０．８Ｈｚ，Ｃ５ ｏｒ Ｃ６−Ｈ)、７．５５０(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．２Ｈｚ，Ｃ５ ｏｒ Ｃ６−Ｈ)、７．６９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ８ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、７．９１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ８ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、８．３１５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ４ ｏｒ Ｃ７−Ｈ)、８．３４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｃ４ ｏｒ Ｃ７−Ｈ)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１０(Ｍ^＋)

［参考例３］１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの合成

次に、下記反応式（Ｃ）

に従って１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの製造を行った。

まず、参考例２で得られたＮ−アセチル−１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステル７２６．１ｍｇ(１．４２２ｍｍｏｌ)をナスフラスコに入れ、１,２−ジクロロエタン５．０ｍｌ及びメタノール１．０ｍｌを加えて溶解させ、氷冷下で抱水ヒドラジン７００μＬ(１４．４ｍｍｏｌ)を滴下し、外温３℃条件下で４０分間撹拌した。反応終了後に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に溶媒を留去し、白色固体６４１．９ｍｇを得た。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)を用いてこれを精製し、式（ＶＩＩＩａ）で示される１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルを５７１．５ｍｇ(収率８２．２％)を得た。以下、１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステルの理化学的性状を示した。
融点:１５１〜１５３℃
４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：１．３３２(９Ｈ，ｓ，Ｏｎｅ ｏｆ Ｂｏｃ)、１．６９８(９Ｈ，ｓ，Ｏｎｅ ｏｆ Ｂｏｃ)、３．４２７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、３．７１０〜３．７５８(４Ｈ，ｍ，ＣＯＯＭｅ ａｎｄ Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、４．７１７(１Ｈ，ｓ，ＣＨ)、６．４５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ)、７．５０３(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ５ ｏｒ Ｃ６−Ｈ)、７．６２７(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ５ ｏｒ Ｃ６−Ｈ)、７．７０１(１Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ)、７．８０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ８ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、８．００８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃ８ ｏｒ Ｃ９−Ｈ)、８．４１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ4 ｏｒ Ｃ７−Ｈ)、８．５３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ４ ｏｒ Ｃ７−Ｈ)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６８(Ｍ^＋)

［実施例１］９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンの合成

次に、下記反応式（Ｄ）

に従って９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンの製造を行った。

まず、参考例３で得られた１,Ｎ−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−ベンズ[e]トリプトファンメチルエステル７２．７ｍｇ(０．１５５ｍｍｏｌ)をナスフラスコに入れ、ジクロロメタン２．０ｍｌを加えて溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸２７０μＬ(３．５０４６ｍｍｏｌ)を加えて外温３０℃条件下で２時間撹拌し、アセトアルデヒド４３μＬ(０．７６６ｍｍｏｌ)を加え、１．５時間撹拌し、式（ＩＸａ）で示される化合物を得た。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、次いで炭酸カリウムを用いて脱水した後に溶媒を留去し、式（Ｘａ）で示される赤茶色固体４６．３ｍｇを得た。これをナスフラスコに入れ、メチルイソシアネート０．６ｍｇ(０．４１８ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン０．５ｍｌ(３．５８７ｍｍｏｌ)を加えてジクロロメタン２．０ｍｌに溶解させ、３０℃条件下で４時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％塩化水素、飽和塩化ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に溶媒を留去し、茶褐色固体４８．５ｍｇを得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いてこれを精製し、本発明のトリプトファン化合物である一般式（Ｉａ）で示される９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オン３６．７ｍｇ（収率７０．５％）を得た。これをエタノール−酢酸エチルを用いて再結晶させた。以下、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンの理化学的性状を示した。
融点：２６０〜２６３℃（分解）
４００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ：１．６８７(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ５−ＣＨ_３)、３．２２２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、３．３４８(３Ｈ，ｓ，Ｎ２−ＣＨ_３)、３．９２４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．６Ｈｚ，Ｏｎｅ ｏｆ ＣＨ_２)、４．４５７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ ＣＨ)、５．９３１(１Ｈ ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ)、７．４１５(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，０．８Ｈｚ，Ｃ１０ ｏｒ １１−Ｈ)、７．４８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ７ ｏｒ ８−Ｈ)、７．５３５(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．６Ｈｚ，Ｃ１０ ｏｒ １１−Ｈ)、７．６０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ７ ｏｒ ８−Ｈ)、７．９０２(１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ９ ｏｒ １２−Ｈ)，８．２１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ９ ｏｒ １２−Ｈ)、８．２５１(１Ｈ，ｓ，ｉｎｄｏｌｅ ＮＨ)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５(Ｍ^＋)

［実施例２］ＩＤＯ阻害作用確認試験（試験管内反応）

基本反応系は、滝川らの方法（滝川、他 Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３巻 ｐ２０４１−２０４８ （１９８８）参照）に従った。各濃度（０，５０，１００，２００μＭ）の本発明のトリプトファン誘導体を、トリプトファンに加えて３７℃条件下で６０分間反応させ、反応産物であるキヌレニンを高速液体クロマトグラフィーで測定した結果を図２に示した。ただし、トリプトファンの濃度は２００μＭに固定して測定を行い、本発明のトリプトファン誘導体が含まれていない時の活性を１００％とし、相対活性として表示した。

図１に示したとおり、精製ＩＤＯに対する本発明のトリプトファン誘導体の阻害活性は、市販のＩＤＯ阻害剤として最高活性を示すＮｅｃ−１と同等の阻害活性を示し、さらに、汎用されるＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴより高い阻害活性を示した。

［実施例３］トリプトファン代謝阻害作用確認試験（培養細胞反応）

まず、９６ウェルのマイクロプレートに、ウェル当たり５×１０^４個のヒト卵巣癌由来細胞（ヒト卵巣癌由来細胞株：２００８／ＰＸ２、Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ． １１ ｐ６０３０−６０３９ （２００５）参照）を、ヒトＩＦＮ−γ（Ｓｉｇｍａ Ｉ１５２０）１００Ｕ／ｍｌを含む液体培地（９０％ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５７９６）＋１０％子牛血清＋ペニシリンＧ（１００Ｕ／ｍｌ）＋ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）＋トリプトファン（１００μＭ））１００μＬに懸濁して分注し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で培養を行った。なお、ヒトＩＦＮ−γは、ＩＤＯを細胞内に誘導するために添加した。２４時間後、上記液体培地を、各濃度（０，１，３，１０，３０，１００μＭ）の本発明のトリプトファン誘導体を含む１００μＬの液体培地に交換し、培養を続けた。さらに２４時間後、細胞内のＩＤＯの代謝によって培地中に蓄積したトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンを、エールリッヒ試薬（ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（以下、「ＤＭＡＢＡ」という。）０．２ｇを酢酸１０ｍｌに溶解させた２％(ｗ／ｖ)ＤＭＡＢＡ酢酸溶液10ｍｌに、７％(ｗ／ｖ)トリクロロ酢酸水溶液４ｍｌを加えて混合したもの。）１４０μＬを添加した各ウェルに加えて発色させ、マイクロプレートリーダー（標準フィルタ：４５０ｎｍ）で比色定量し、阻害率を求めた結果を図２に示した。

図２に示すとおり、本発明のトリプトファン誘導体は、Ｎｅｃ−１より若干劣るものの、１−ＭＴより高い阻害活性を示し、ＩＤＯによるトリプトファン代謝活性を、細胞レベルで阻害することがわかった。

［実施例４］細胞毒性試験

実施例３と同様のヒト卵巣癌由来細胞株を、９６ウェルマイクロプレートに、ウェル当たり２０００個を、実施例３と同様の液体培地１００μＬに懸濁し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で培養した。２４時間後、各濃度（０，１，３，１０，３０，１００μＭ）を含む培地に交換して培養を続け、さらに２４時間後、水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ−８（Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８、（株）同仁化学研究所）を、９％(ｖ／ｖ)含む培地１００μＬに交換して１時間呈色反応を行い、吸光度（標準フィルタ：４５０ｎｍ）を測定することにより細胞毒性を評価した。

図３に示すとおり、本発明のトリプトファン誘導体は、Ｎｅｃ−１や１−ＭＴと比較して非常に強い細胞毒性を示し、特に、ＩＤＯ活性抑制による癌の免疫抑制を解除するのみならず、癌そのもの増殖をも抑制することを示した。即ち、本化合物は癌細胞の増殖に対して少なくとも二面的な抑制機序を有する優れた性質を有することを示した。

本発明のトリプトファン誘導体は、極めて優れたＩＤＯ阻害活性を有するので、癌、老人性白内障、敗血症、エイズ痴呆症やマラリア脳症等の感染性脳疾患、アルツハイマー病や虚血性脳疾患等の炎症性脳疾患等の予防及び治療に用いることができる。

各濃度の本発明のトリプトファン誘導体をトリプトファンに加えて反応させ、反応産物であるキヌレニンを高速液体クロマトグラフィーで測定した結果である。 細胞内のＩＤＯに対する本発明のトリプトファン誘導体、Ｎｅｃ−１及び１−ＭＴの阻害活性を測定した結果である。 本発明のトリプトファン誘導体、Ｎｅｃ−１及び１−ＭＴの細胞毒性を測定した結果である。

Claims (7)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるトリプトファン誘導体。
2. ９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである請求項１に記載のトリプトファン誘導体。
3. 一般式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。］で示されるトリプトファン化合物に強酸を添加した後、一般式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるアルデヒド化合物を反応させ、次いで一般式（ＩＶ）
   

   

   ［式中、Ｒ^４は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表す。］で示されるイソシアネート化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、前記定義どおりである。］で示されるトリプトファン誘導体の製造方法。
4. 前記トリプトファン誘導体は、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである請求項３に記載の製造方法。
5. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基又は低級アルコキシル基を表し、Ｒ^２は、ベンゼン環と縮合した、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なって、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ^５は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、アルキルエーテル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアミノ基、アシル基、アシルアルキル基、ヒドロキシアルキル基又はチオエーテル基を表す。］で示されるトリプトファン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤。
6. 前記トリプトファン誘導体は、９，１１―ジメチル−１０−ジオキソ−７，７ａ、９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−９，１０ａ，１２−トリアザ−ベンゾ[ｃ]シクロペンタ[ｈ]フルオレン−８−オンである請求項５に記載のインドールアミン酸素添加酵素阻害剤。
7. 抗癌剤である請求項５又は６に記載のインドールアミン酸素添加酵素阻害剤。

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