JPH09508924A - 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法 - Google Patents

置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法

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JPH09508924A
JPH09508924A JP8518113A JP51811396A JPH09508924A JP H09508924 A JPH09508924 A JP H09508924A JP 8518113 A JP8518113 A JP 8518113A JP 51811396 A JP51811396 A JP 51811396A JP H09508924 A JPH09508924 A JP H09508924A
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ブゼツテイ，フランコ
ブラスカ，ガブリエラ・マリア
ロンゴ，アントニオ
バリナーリ，ダリオ
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フアルマシア・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、チロシンキナーゼ阻害物質として有用な式（Ｉ）： ［式中、Ａは、ベンゼン、ナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドールまたは７−アザインドールを示し、Ｒ1は、 を示し、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシを示し、Ｒ3は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−（ＣＨ2）mＮＭｅ2を示し、Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し、Ｒ7及びＲ8の各々は独立に、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、Ｒ9は、メチルまたはトリルを示し、Ｒ10は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルカノイルを示し、Ｚは、＞ＣＨ2、＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、ｎは、０または１であり、ｍは、２または３であり、ｐは、１、２または３であり、ｑは、０、１または２である］の化合物及び医薬として許容されるその塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール 化合物及びその製造方法 本発明は、３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物、その製造 方法、それらを含有する医薬組成物及び治療薬としてそれらの使用に関する。 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ａは、ベンゼン、ナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、キ ノリン、イソキノリン、インドールまたは７−アザインドールを示し、 Ｒ1は、 を示し、 Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシを示し、 Ｒ3は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、 Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し 、 Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−（ ＣＨ2）mＮＭｅ2を示し、 Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し 、 Ｒ7及びＲ8の各々は独立に、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、 Ｒ9は、メチルまたはトリルを示し、 Ｒ10は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルカノイルを示し、 Ｚは、＞ＣＨ2、＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、 ｎは、０または１であり、 ｍは、２または３であり、 ｐは、１、２または３であり、 ｑは、０、１または２である］ で示される化合物及び医薬として許容されるその塩を提供する。 式（Ｉ）の化合物の可能な異性体、立体異性体、特にＺ−及びＥ−異性体、並 びに、代謝産物及び代謝前駆物質または（プロドラッグとして公知の）生体前駆 物質はすべて本発明の範囲に包含される。 Ａが二環式である場合、置換基Ｒ1及びＲ2は独立に、環成 分のいずれかに存在し得る。 アザオキシインドリルイデン置換基は好ましくは、Ａがナフタレンまたは５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレンの場合には１位または２位に結合し、Ａが キノリンの場合には４位または５位に結合し、Ａがイソキノリンの場合には１位 または３位に結合し、Ａがインドールまたは７−アザインドールの場合には３位 に結合している。 アザオキシインドリルイデン置換基に対して置換基Ｒ1は好ましくは、Ａがナ フタレン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン 、インドールまたはアザインドールの場合には、他方の環成分に結合している。 アルキル基及びアルカノイル基のアルキル成分は、分枝状または直鎖状のアル キル鎖でよい。 Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、特 にメチルまたはエチルである。 Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基は好ましくは、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル基、特にアセチ ルまたはプロピオニルである。 ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素である。 本発明化合物の医薬として許容される塩としては、硝酸、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、過塩素酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ オン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒 石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸などの有機酸との 酸付加塩、並びに、無機塩基、例えばアルカリ金属、特にナトリウムもしくはカ ルシウムまたはアルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウムの塩基 、あるいは、有機塩基、例えば非環式もしくは環式アミン、特にトリエチルアミ ンもしくはピペラジンとの塩などがある。 上述のように、本発明はまた、医薬として許容される式（Ｉ）の化合物の生体 前駆物質（プロドラッグとも称される）、即ち、上記の式（Ｉ）とは異なる式を 有するが人体に投与されたときにｉｎ ｖｉｖｏで直接または間接に式（Ｉ）の 化合物に変換される化合物をその範囲内に包含する。 本発明の好ましい化合物は、式中の、 Ａが、ベンゼン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、 キノリン、インドールまたは７−アザインドールを示し、 Ｒ1が、 を示し、 Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒドロキシを示し、 Ｒ3が、−Ｈを示し、 ｑが、０、１または２を示し、 アザオキシインドリルイデン置換基が好ましくは、Ａがナフタレンまたは５， ６，７，８−テトラヒドロナフタレンの場合には１位または２位に結合し、Ａが キノリンの場合には４位または５位に結合し、Ａがインドールまたは７−アザイ ンドール の場合には３位に結合し、 置換基Ｒ1が好ましくは、Ａが二環式である場合、他方の環成分に結合してい る式（Ｉ）の化合物、及び、医薬として許容されるその塩である。 本発明の特定化合物の例として以下の化合物があり、これらの化合物は適宜、 Ｚ−もしくはＥ−ジアステレオマーまたはこれらのジアステレオマーのＺ，Ｅ− 混合物でもよい。 （１）３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 （２）３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 （３）３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルメチレン］−７ −アザオキシインドール、 （４）３−［（４−メトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 （５）３−［（４−アミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （６）３−［（４−ジエタノールアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （７）３−［（４−グリセロイルアミドフェニル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （８）３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）フェニル）メチレン］ −７−アザオキシインドール、 （９）３−［（４−ウレイドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 （１０）３−［（４−メシルアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 （１１）３−［（４−グアニジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 （１２）３−［（４−スルホフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 （１３）３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイルフェニル）メチレン ］−７−アザオキシインドール、 （１４）３−［（４−スルファモイルフェニル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （１５）３−［（４−アミノメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 （１６）３−［（４−アミジノフェニル）メチレン］−７−ア ザオキシインドール、 （１７）３−［（４−ホスホノオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （１８）３−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 （１９）３−［（４−カルボメトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （２０）３−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （２１）３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニルメチレン ］−７−アザオキシインドール、 （２２）３−［（４−グリコロイルオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 （２３）３−［（４−ホスホノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 （２４）３−［（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル メチレン］−７−アザオキシインドール、 （２５）３−［４−（Ｎ，Ｎ−（４′−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバ モイル）フェニルメチレン］−７−アザオキ シインドール、 （２６）３−［４−スルホフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールナト リウム塩、 （２７）３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドール塩酸 塩、 （２８）３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールトリ フルオロ酢酸塩、 （２９）３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３０）３−［（１，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト −２−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３１）３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５，６，７，８−テ トラヒドロナフト−２−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３２）３−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３３）３−［（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ ナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３４）３−［（４−ジエタノールアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ ト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３５）３−［（４−グリセロイルアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナフ ト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３６）３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−５，６，７，８− テトラヒドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３７）３−［（４−ウレイド−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３８）３−［（４−メシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１ −イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （３９）３−［（４−グアニジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４０）３−［（４−スルホ−５，６，７，８−テトラヒドロ ナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４１）３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−５，６，７，８− テトラヒドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４２）３−［（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト− １−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４３）３−［（４−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１ −イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４４）３−［（４−アミジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４５）３−［（４−ホスホノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４６）３−［（４−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４７）３−［（４−カルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト− １−イル）メチレンム−７−アザオキシイン ドール、 （４８）３−［（４−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （４９）３−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （５０）３−［（８−スルホ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 （５１）３−［（８−スルファモイル−５−キノリル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 （５２）３−［（８−アミノメチル−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 （５３）３−［（２−メチル−３−インドリル）メチレン］７−アザオキシイン ドール、 （５４）３−［（３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （５５）３−［（５−ヒドロキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 （５６）３−［（５−メトキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （５７）３−［（５−アミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （５８）３−［（５−ジエタノールアミノ−３−インドリル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 （５９）３−［（５−グリセロイルアミド−３−インドリル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 （６０）３−［（５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリル ）メチレン］−７−アザオキシインドール、 （６１）３−［（５−ウレイド−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （６２）３−［（５−メシルアミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 （６３）３−［（５−グアニジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 （６４）３−［（５−スルホ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （６５）３−［（５−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−３−インドリル） メチレン］−７−アザオキシインドール、 （６６）３−［（５−スルファモイル−３−インドリル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 （６７）３−［（５−アミノメチル−３−インドリル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 （６８）３−［（５−アミジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （６９）３−［（５−ホスホノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （７０）３−［（５−カルボキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 （７１）３−［（５−カルボメトキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザ オキシインドール、 （７２）３−［（７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 （７３）３−［（４−ヒドロキシ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］− ７−アザオキシインドール、 （７４）３−［（４−アミノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 （７５）３−［（４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインド ル−３−イル）メチレン］−７−アザオキシ インドール、 （７６）３−［（４−ウレイド−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７ −アザオキシインドール、 （７７）３−［（４−スルホ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 （７８）３−［（４−スルファモイル−７−アザインドル−３−イル）メチレン ］−７−アザオキシインドール、 （７９）３−［（４−アミジノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７ −アザオキシインドール、 （８０）３−［（４−カルボキシ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］− ７−アザオキシインドール、 及び医薬として許容される上記化合物の塩がある。 本発明化合物及び医薬として許容されるその塩は以下の方法のいずれかによっ て製造され得る。 （ａ）式（II）： ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｑは前記と同義］のアルデヒドと、式（III）： ［式中、Ｒ3は前記と同義］の化合物との縮合。 （ｂ）式中のＲ1が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2または−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣ Ｈ2ＯＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義である式（Ｉ）の化合物を得 るための、式（IV）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物のＮ−アルキル化。 （ｃ）式中のＲ1が−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑ及びＺが前記と同義である式（Ｉ）の化合物 を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物の Ｎ−アセチル化。 （ｄ）式中のＲ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ9であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9及びｑが前記と同 義である式（Ｉ）の化合物を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑ は前記と同義］の化合物のＮ−スルホニル化。 （ｅ）式中のＲ1が−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記 と同義である式（Ｉ）の化合物を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及 びｑは前記と同義］の化合物のＮ−アミジン化。 （ｆ）式中のＲ1が−ＮＨＣＯＮＨ2であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義で ある式（Ｉ）の化合物を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前 記と同義］の化合物のＮ−カルバモイル化。 （ｇ）式中のＲ1が−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−ＯＲ10であり、Ｒ10 はＣ1−Ｃ6のアルキルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義である式（Ｉ ）の化合物を得るための、式（Ｖ）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物のＯ−アルキル化。 （ｈ）式中のＲ1が−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−ＯＲ10であり、Ｒ1 0 はＣ2−Ｃ6のアルカノイルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義である式 （Ｉ）の化合物を得るための、式（Ｖ）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同 義］の化合物のＯ−アシル化。 （ｉ）式中のＲ1が−ＯＰＯ（ＯＨ）2であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義 である式（Ｉ）の化合物を得るための、式（Ｖ）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは 前記と同義］の化合物のＯ−リン酸化。 （ｋ）式中のＲ1が−ＣＯＯＲ6であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義である 式（Ｉ）の化合物を得るための、式（VI）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物のエステル化。 （ｌ）式中のＲ1が−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同 義である式（Ｉ）の化合物を得るための、式（VII）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物のアンモニア付加。 であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが前記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るための 、式（VIII）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは前記と同義］の化合物のアミノ化。 及び／または、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する、及び／ または、式（Ｉ）の化合物を任意に塩化する、または、塩を対応する式（Ｉ）の 遊離化合物に変換する、及び／または、所望の場合に異性体混合物を単一異性体 に分離する、などの処理がある。 処理段階（ａ）による式（II）の化合物と式（III）の化合物との縮合は、例 えばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １５，２０４（１９６７）にＧ．Ｊ ｏｎｅｓによって記載されているＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応の条件下で公知の 方法を用いて行うとよい。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジンまたはジエチル アミンのような有機塩基である。 縮合は、ピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼンまたはジオキサンのよ うな不活性有機溶媒中で約０℃〜１００℃の 範囲の温度で惹起し得る。好ましくは、加温エタノール溶液中でピペリジン触媒 の存在下で反応させる。 処理段階（ｂ）によるＮ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，“ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｖｏｌ ．XI／Ｉ、３１１頁（１９５７）に記載されているような公知方法で行うとよい 。即ち、式中のＲ1が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である式（Ｉ）の化合物を得るた めに、芳香族アミンとエチレンオキシドとを水、アルコールまたは水アルコール の溶液中で例えば０℃〜１００℃の温度で反応させる。好ましくは、約７０℃〜 ８０℃の水アルコール懸濁液中に気体エチレンオキシドを導入することによって 反応させる。他方、式中のＲ1及び／またはＲ3が−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2 ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るためには、処理段階（ｂ）のＮ−アルキル 化を還元アミノ化によって、即ち、例えばＴｉｅｔｚｅ ａｎｄ Ｅｉｃｈｅに よって“Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｏ ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ″（１９８８）、７ ７頁に記載されているように、還元剤の存在下で式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＨ Ｏ のアルデヒドと縮合させることによって惹起し得る。従って、０℃〜還流温度の 範囲の温度で芳香族アミンとアルデヒドとのアルコール溶液に、シアノホウ水素 化ナトリウムを少しずつ加える。 処理段階（ｃ）によるＮ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏ ｌ．Ｅ５，ｐａｒｔ II、９６０頁（１９８５）に記載されているような公知の 方法で行うとよい。即ち、芳香族アミンと式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＯＨま たは式 ［式中、Ｚ、Ｐ及びｎは前記と同義］の対応するカルボン酸とを、ジシクロヘキ シルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）のような縮合剤を用いて反応させる。好ましく は、等モル量のアミンとカルボン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドとをＴＨ Ｆまたはベンゼンのような不活性溶媒中で温度０℃〜５０℃で使用する。 処理段階（ｄ）によるＮ−スルホニル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ．IX、６０９頁（１９５５）に記載されているような公知の方法で行うと よい。即ち、等モル量の芳 香族アミンと一般式Ｒ9−ＣＯ2−Ｃｌのスルホクロリドとをピリジン溶液中で、 例えば１０℃〜５０℃の温度で反応させる。 処理段階（ｅ）によるＮ−アミジン化（amidination）は、例えば、Ｐ．Ｄ． ＤａｖｉｓらによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，９９４に記載さ れているように行うとよい。即ち、芳香族アミンを約１．５モル当量の３，５− ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンによって還流エタノール中で約１ モル当量のＮａＨＣＯ3の存在下で処理する。 処理段階（ｆ）によるＮ−カルバモイル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ，Ｖｏｌ．Ｅ４、３６２頁（１９８３）に記載されているように行うとよい。即 ち、芳香族アミン塩、好ましくは塩酸塩と、アルカリ金属シアン酸塩、好ましく はＮａＯＣＮまたはＫＯＣＮとを、水または水アルコール溶液中で、例えば約５ ０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させる。 処理段階（ｇ）によるＯ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ ｏｌ．VI／３、５４頁（１９６５）に記載されているように行うとよい。即ち、 フェノールを先ずアルカリ金属アルコラートまたは水酸化物またはアミドで処理 することによってアルカリ金属フェノラートに変換する。次いで、フェ ノラートと一般式ＸＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ［式中、Ｘは塩素または臭素 ］のハロゲン化物とを、ベンゼンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で、室温か ら還流温度までの範囲の温度で反応させる。好ましくは、ベンゼン溶液中で処理 し、フェノールを先ず化学量論的量のＮａＮＨ2と室温で反応させ、次いで過剰 量のハロゲン化物と還流温度で反応させる。 処理段階（ｈ）によるＯ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏ ｌ．VIII、５４３頁（１９５２）に記載されているような公知方法によって行う とよい。即ち、フェノールと一般式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＣｌの酸ハロゲ ン化物とをピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、例え ば約０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させる。または、フェノールと式ＣＨ2 ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＯＨの酸とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ ＣＤ）のような縮合剤の存在下で反応させる。好ましくは、等モル量のフェノー ルとＤＣＣＤとを使用し、ＴＨＦまたはベンゼンのような不活性溶媒中で約０℃ 〜約５０℃の範囲の温度で反応させる。 処理段階（ｉ）によるＯ−リン酸化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏ ｌ．XII／２、１４３頁（１９６２）に記載さ れているような公知方法によって行うとよい。即ち、フェノールとリン酸または その誘導体とを、水または水アルコール溶液中で室温から還流温度までの範囲の 温度で反応させる。好ましくは、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応体及 び溶媒として作用するポリリン酸（リン酸とＰ2Ｏ5との混合物）中で反応させる 。 処理段階（ｋ）によるエステル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ ．VIII、５０８頁（１９５２）に記載されているような公知方法によって行うと よい。即ち、ベンゼンまたはクロロホルムのような不活性溶媒に溶解させた酸と アルコールとの混合物をＨ2ＳＯ4のような無機酸の存在下で還流まで加熱する。 好ましくは、形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋコンデンサー中での共沸蒸留 によって除去する。 処理段階（ｌ）によるニトリル変換は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏ ｌ．８、６９７及び７０２頁（１９５２）に記載されているような公知方法によ って行うとよい。即ち、ニトリルのエーテルまたはクロロホルム溶液に、等モル 量のエタノールを添加し、得られた溶液にＨＣｌガスを飽和させる。得られたイ ミノエーテル塩酸塩を次に、無水エタノール中でアン モニアと室温で反応させることによってアミジンに変換する。 処理段階（ｍ）によるアミノ化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ． XI／１、２４頁（１９５７）に記載されているような公知方法によって行うとよ い。即ち、クロロメチル化合物とピペラジン化合物との混合物を、例えば約５０ ℃〜約１５０℃の温度で反応が完了するまで加熱する。 式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、対応する遊離化合物を得るための塩の変換、 単一異性体を得るための異性体混合物の分離、式（Ｉ）の別の化合物を得るため の式（Ｉ）の化合物の変換、などは公知の方法で行うとよい。 を示す式（Ｉ）の化合物を得るための、式中のＲ1が−ＳＯ3Ｈを示す式（Ｉ）の 化合物のアミド化は、例えば処理段階（ｄ）で上述したような公知方法で行うと よい。 式中のＲ1が−ＳＯ3Ｒ4を示す式（Ｉ）の化合物を得るための、式中のＲ1が− ＳＯ3Ｈを示す式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば処理段階（ｋ）で上述したよ うな公知のエステル化方法で行うとよい。 式中のＲ1が−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨを示す対応する式（Ｉ）の化合 物を得るための、式中のＲ1が−ＣＨ2ＮＨ2を示す式（Ｉ）の化合物の変換は、 例えば処理段階（ｅ）で上述したような公知のアミジン化方法で行うとよい。 式中のＲ1が−ＣＨ2ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示す式（Ｉ）の化合物を 得るための、式中のＲ1が−ＣＨ2ＯＨを示す式（Ｉ）の化合物のエステル化は、 例えば処理段階（ｋ）で上述したような公知のアミジン化方法で行うとよい。 式中のＲ1が−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2を示す式（Ｉ）の対応する化合物を得る ための、式中のＲ1が−ＣＨ2ＯＨを示す式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば処理 段階（ｉ）で上述したような公知のアミジン化方法で行うとよい。 式中のＲ1が を示す式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、式中のＲ1が−ＣＯＯＲ6を示し 、Ｒ6が好ましくはメチルを示す式（Ｉ）の化合物の変換は、例えばＨｏｕｂｅ ｎ−Ｗｅｙｌ，ｖｏｌ． Ｅ５，９８３頁（１９８５）に記載されたようなアミノリシスで行うとよい。好 ましくは、カルボメトキシ化合物と式： のアミン化合物との混合物を還流まで加熱し、形成されたメタノールを蒸留によ って連続的に除去する。 式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、遊離化合物を得るための塩の変換、単一異性 体を得るための異性体混合物の分離は、慣用の方法で行うとよい。例えば、幾何 異性体混合物の分離、例えばシス異性体とトランス異性体との分離は、適当な溶 媒からの分別結晶化、カラムクロマトグラフィーもしくは高速液体クロマトグラ フィーなどのクロマトグラフィーによって行うとよい。 式（II）の化合物は、式（IX）： ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｑは前記と同義］の化合物から公知方法によって得ら れる。 例えば、式中のＡがインドールを示し、Ｒ1、Ｒ2及びｑが前記と同義である式 （IX）のインドール誘導体から式（II）の３−ホルミルインドール誘導体を得る ためには、公知のＶｉｌｓｍｅｙｅｒ−Ｈａａｋ法に従ってＮ−メチルホルムア ニリド及びオキシ塩化リンでホルミル化する（Ｗ．Ｇ．Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，５３３参照）。３位が空いていな い場合には２−ホルミル−インドール誘導体が得られる。 式中のＡが７−アザオキシインドールを示し、Ｒ1、Ｒ2及びｑが前記と同義で ある式（II）の３−ホルミル−７−アザインドール誘導体は、上述のようにＶｉ ｌｓｍｅｙｅｒ−Ｈａａｋ法を用いて得られる。 更に、式中のＡがベンゼン、ナフタレンまたは５，６，７，８−テトラヒドロ ナフタレンを示す式（II）のフェノール化合物は、対応する式（IX）の化合物か ら、公知のＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎの方法を用い、水または水アルコール 溶液中でクロロホルム及びアルカリ水酸化物と反応させることによって得られる 。 式（III）の化合物は公知であるかまたは公知の化合物から公 知の方法によって得られる。例えばＭａｒｆａｔ ａｎｄ Ｃａｒｔａの方法（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８７，２８，４０２７）に従い 、インドールをピリジニウムブロミドペルブロミドによって臭素化して３，３− ジブロモ−７−アザオキシインドールとし、これを酢酸中の亜鉛で７−アザオキ シインドールに還元することによって親化合物を得る。 Ｒ1が夫々、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮまたは−ＣＨ2Ｃｌを示す 式（Ｉ）の化合物である式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）または（VIII）の 化合物は、式中のＲ1が夫々、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮまたは−Ｃ Ｈ2Ｃｌであり、Ｒ2及びＡが前記と同義である式（II）の化合物と、式（III） の化合物とを、処理段階（ａ）に従って縮合させることによって得られる。 本発明の新規な化合物及びそれらの製造に使用される中間生成物中に、上述の 反応で化合物を処理する前に保護することが必要な基が存在する場合、有機化学 で公知の方法に従って、反応処理に先立ってこれらの基を保護し、反応が終了し たときに脱保護するとよい。 本発明化合物は、チロシンキナーゼ特異的阻害活性を有して いる。チロシンキナーゼ阻害物質は、コントロールを失った細胞増殖、即ち、細 胞増殖障害をコントロールするために極めて重要であると考えられている。従っ て、本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物の病的増殖障害の治療に有用であり得 る。このような障害の典型例は、白血病のような腫瘍、及び乾癬である。本発明 化合物は、アテローム斑の発達阻止及び血管形成のコントロール及び坑転移剤と して有用であり得る。 最近では悪性形質転換が分子的規模で研究され、癌遺伝子と命名された遺伝子 のファミリーが同定され、これらの遺伝子の異常発現が腫瘍化の原因であること が判明した。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウイルスは、その発現によって感染細胞の悪性 変換を決定するような癌遺伝子配列を有している。これらの癌遺伝子によってコ ードされた複数のタンパク質、例えばｐｐ６０v-src、ｐ７０gag-yes、ｐ１３０gag-fps 及びｐ７０gag-fgrは、タンパク質チロシンキナーゼ活性を示す。即ち、 これらのタンパク質は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のγ−リン酸基をタンパ ク質基質中のチロシン残基に転移させる。正常細胞中では、複数の成長因子受容 体、例えば、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインスリンの受容体がチロシン キナーゼ活性を示す。成 長因子（ＧＦ）と結合すると、受容体のチロシンキナーゼが活性化されて自己リ ン酸化及びチロシンの隣接分子のリン酸化が生じる。従って、これらのチロシン キナーゼ受容体のリン酸化はシグナル形質導入に重要な役割を果たしており、正 常細胞中のチロシンキナーゼ活性の主要な機能は細胞増殖を調節することである と考えられている。過剰に産生される癌原性チロシンキナーゼ及び／または変質 した基質特異性を示す癌原性チロシンキナーゼによってこの活性が撹乱されると 、増殖の失調及び／または悪性形質転換が生じるであろう。従って、チロシンキ ナーゼ特異的阻害物質は、発癌、細胞の増殖及び分化のメカニズムの研究に有用 であり、また、癌の予防及び化学療法に有効であり、また、例えば上述のような 他の病的増殖障害に有効である。 本発明化合物のチロシン特異的タンパク質キナーゼ活性は、例えば、以下のｉ ｎ−ｖｉｔｒｏ 及びｉｎ−ｖｉｖｏ試験において活性であるという事実によって 証明される。ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ精製 これらの試験では、（Ａｂｅｌｓｏｎネズミ白血病ウイルス から単離した）Ａｂｅｌｓｏｎチロシンキナーゼの触媒ドメインを表すｐ４５ ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼを酵素として使用した。ＷａｎｇらによってＪ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，６４（１９８５）に記載され、Ｆｅｒｇｕｓｏｎら によってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，３６５２（１９８５）及びＢｉｏｃ ｈｅｍ．Ｊ．２５７，３２１（１９８９）に記載された手順でｐ４５ ｖ−ａｂ ｌキナーゼを産生し単離した。ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ活性 ２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０と１０ｍＭのＭｇＣｌ2と０．１ｍ Ｍのジチオトレイトールとを含む５０μｌのバッファ（キナーゼバッファ）中で 、（Ｖａｌ5）−アンギオテンシンIIを、４０ｎｇの精製ａｂｌ−キナーゼ及び （γ32−ｐ）−ＡＴＰと共にインキュベーションすることによってリン酸化した 。反応混合物を３０℃で指定された時間だけインキュベートし、５０μｌの５％ トリクロロ酢酸を添加することによって反応を停止させた。氷上で短時間インキ ュベーション後、試験管を遠心した。上清をホスホセルロース紙片（Ｗｈａｔｍ ａｎ Ｐ−８１）にスポットし、酢酸で全体的に洗浄した。乾燥したホスホセル ロース紙片に結合した放射能を液体シンチレ ーションカウンターで測定した。三回の重複試験の各実験点の測定値からＩＣ50 の値を算出した。一定濃度のペプチド（２ｍＭ）及びＡＴＰ（５０μＭ）の存在 下で、阻害物質の各々を０〜４００μｇの範囲の濃度で試験した。Ｉｎ−Ｖｉｖｏアッセイ Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイ ヒト骨髄性白血病細胞系であるＫ５６２細胞を漸増濃度の化合物の存在下に２ ４ウェルの組織培養皿（Ｆａｌｃｏｎ ３０４７）に播種した（１０，０００／ ウェル）。７２時間後、細胞を採取し、細胞カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏ ｕｎｔｅｒ−ＺＭ）を用いてカウントした。非処理対照細胞に対する阻害パーセ ントを算定した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏ ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイの双方で得られた本発明化 合物の代表的なグループの阻害活性データを以下の表Ｉに示す。 本発明化合物は高活性及び低毒性であるため、医薬中で安全に使用され得る。 例えば、マウスに漸増用量の化合物を一回投与し、処理の７日後に測定すること によって決定した本発明化合物のマウスに対する急性毒性（ＬＤ50）は概して無 視できる値であることが判明した。 本発明は化合物は、多様な剤形で投与でき、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣 錠剤または膜被錠剤、溶液剤または懸濁液剤 の形態で経口的に、座薬剤の形態で経直腸的に、筋肉内注射、静注または潅注の 形態で非経口的に、または局所的に投与できる。薬用量は患者の年齢、体重、容 態及び投与経路に左右される。例えば、成人に経口投与するときに採用される薬 用量は毎回約１０〜約１５０−２００ｍｇの範囲を毎日１〜５回投与するとよい 。勿論、最適な治療応答を与えるように薬用量の処方を調節できる。 本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬とし て許容される賦形剤（担体または希釈剤）と共に含有する医薬組成物を包含する 。 本発明化合物を含有する医薬組成物は通常は、慣用の方法に従って調製され、 医薬として適当な形態で投与される。 例えば、固体状経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば乳糖、ブドウ 糖、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン； 潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもし くはステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例 えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル セルロースもしくはポリビニルピロ リドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギニン酸、アルギニン酸塩もしくはナト リウムデンプングリコラート；起泡混合物；染料；甘味料：湿潤剤、例えばレシ チン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートを含有し、更に、医薬製剤に使用 される薬理学的に不活性の無毒の物質一般を含有する。このような医薬製剤は、 混合、造粒、錠剤形成、糖衣または膜被処理のような公知の手順によって製造し 得る。 経口投与に適した分散液剤としては例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液 がある。 シロップは担体として例えばショ糖を含有するかまたはショ糖とグリセリン及 び／またはマンニトール及び／またはソルビトールとを含有し得る。 懸濁液及びエマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ ビニルアルコールを含有し得る。 筋肉内注射に適した懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬として許容 される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類例え ばプロピレングリコールを含 有し、また、所望の場合には適量のリドカイン塩酸塩を含有している。 静注または潅注に適した溶液は、担体として例えば滅菌水を含有してもよく、 または好ましくは滅菌した等張の生理食塩水の形態でもよい。 座薬剤は、活性化合物と共に、医薬として許容される担体、例えばカカオバタ ー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界 面活性剤またはレシチンを含有し得る。 局所投与に適した組成物、例えば、クリーム、ローション、またはペーストは 、有効成分を慣用の油性または乳化性賦形剤と混合することによって調製できる 。 本発明の別の目的は、治療を要するヒトを含む哺乳動物の併用癌治療方法であ る。この方法は、 （１）式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、 （２）併用される他の抗腫瘍剤とを、 有効な治療効果を生じさせる十分な量及び十分に接近した時間で投与することか ら成る。 また、抗癌療法で同時使用、分離使用または順次使用するた めに、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、併用される他の 抗腫瘍剤とを含有する製品を提供することも本発明の目的である。 臨床の現場では、「抗腫瘍剤」なる用語は、単一種類の坑腫瘍薬、及び、「カ クテル」即ちこのような薬剤の混合物の双方を意味する。本発明化合物と共に配 合され得るかまたは併用治療方法で投与され得る抗腫瘍剤としては例えば、ドキ ソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、アイダルビシン、エトポシド、フ ルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブ ラスチン及びマイトマイシンまたはこれらの２種以上の混合物がある。 従って、本発明化合物は、癌の緩和治療に使用され得る。これらの化合物は、 例えば上記のアントラサイクリン系グリコシド例えばドキソルビシン、ダウノマ イシン、エピルビシンまたはアイダルビシンのような抗腫瘍剤との併用によって 治療できる癌患者に抗腫瘍剤と共に投与され得る。本発明化合物及びアントラサ イクリン系グリコシドのような抗腫瘍剤は、骨髄芽球性白血病のような白血病、 リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、または、膀胱、乳房、肺もしくは 甲状腺の悪性新生 物に罹患した患者の症状を改善するために使用され得る。 以下の実施例は本発明を非限定的に説明する。実施例１ ３−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−７− アザオキシインドール 無水エタノール（５０ｍｌ）中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ ンズアルデヒド（２．３４３ｇ、１０ミリモル）と、７−アザオキシインドール （１．３４１ｇ、１０ミリモル）と、ピペリジン（０．２５５ｇ、３ミリモル） との溶液を、還流下に３時間加熱した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却し、沈 殿物を濾過し、残渣を氷冷エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥した。ほぼ純粋な 標題化合物が収率約８０％（０．２８０ｇ）で得られた。 エタノールから結晶化させることによってより高純度の化合物が得られた。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2： 計算値：Ｃ７５．４０；Ｈ７．５０；Ｎ７．９９ 測定値：Ｃ７５．３５；Ｈ７．５２；Ｎ７．８５ ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ ＮＭＲ Ｅ−異性体（ＤＭＳＯ）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），６．９−７．０（ ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ， １Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ ，Ｊ＝１．７及び５．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ） 適当な式（II）及び式（III）の化合物を出発物質とし上述の手順に従って以 下の化合物を単一のＥ−またはＺ−異性体及びＥ，Ｚ−混合物として製造し得る 。 ３−［（１，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドールＣ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3： 計算値：Ｃ７０．１２；Ｈ５．２３；Ｎ９．０８ 測定値：Ｃ７０．０５；Ｈ５．１５；Ｎ９．０１ ＭＳ ｍ／ｚ ３０８ ＮＭＲ Ｅ−異性体（ＤＭＳＯ）δ １．６７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１ Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ， Ｊ＝５．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｂｓ，３Ｈ）， ９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ） ３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドールＣ18Ｈ16Ｎ2Ｏ2 計算値：Ｃ７３．９５；Ｈ５．５２；Ｎ９．５８ 測定値：Ｃ７３．６６；Ｈ５．５５；Ｎ９．４５ ＭＳ ｍ／ｚ ２９２ ３−［（４−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドールＣ17Ｈ11Ｎ3Ｏ ： 計算値：Ｃ７４．７１；Ｈ４．０６；Ｎ１５．３８ 測定値：Ｃ７１．６５；Ｈ３．９５；Ｎ１５．４２ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３ ３−［（２−メチル−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ： 計算値：Ｃ７４．１７；Ｈ４．７６；Ｎ１５．２６ 測定値：Ｃ７４．１５；Ｈ４．６６；Ｎ１５．３０ ＭＳ ｍ／ｚ ２７５ ＮＭＲ Ｚ−異性体（ＤＭＳＯ）δ ６．７９（ｄｄ，Ｊ＝ ７．５及び５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．８Ｈｚ， １Ｈ），６．９−７．５（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ ，Ｊ＝１．８及び５．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０（ｂｓ，１Ｈ），１２．０（ｂ ｓ，１Ｈ） ３−［（３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール Ｃ16Ｈ11Ｎ3Ｏ： 計算値：Ｃ７３．５５；Ｈ４．２４；Ｎ１６．０８ 測定値：Ｃ７３．４８；Ｈ４．１９；Ｎ１５．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６１ ＮＭＲ Ｚ−異性体（ＤＭＳＯ）δ ７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び７．４Ｈ ｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ， Ｊ＝５．２及び１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１−８．３（ｍ，３Ｈ），９．４３（ ｂｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｓ，１Ｈ） ３−［（５−メトキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2： 計算値：Ｃ７０．０９；Ｈ４．５０；Ｎ１４．４２ 測定値：Ｃ７０．０１；Ｈ４．４５；Ｎ１４．３５ ＭＳ ｍ／ｚ ２９１ ＮＭＲ Ｚ−異性体（ＤＭＳＯ）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ， Ｊ＝２．４及び８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び７．６Ｈ ｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２． ４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１ ９（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．３ ２（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ） ３−［（７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール Ｃ15Ｈ10Ｎ4Ｏ： 計算値：Ｃ６８．６９；Ｈ３．８４；Ｎ２１．３６ 測定値：Ｃ６８．６５；Ｈ３．８５；Ｎ２１．２５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２ ＮＭＲ Ｚ−異性体（ＤＭＳＯ）δ ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び７．５Ｈ ｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１ ．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１ ．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），９． ４９（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｂｓ，１Ｈ） ３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルメチレン］−７−アザ オキシインドール、 ３−［（４−メトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ジエタノールアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（４−グリセロイルアミドフェニル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）フェニル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−メシルアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グアニジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルホフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイルフェニル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−スルファモイルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−アミノメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ホスホノオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボメトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニルメチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−グリコロイルオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（４−ホスホノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）フェニルメ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（Ｎ，Ｎ−（４′−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル） フェニルメチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−スルホフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールナトリウム塩 、 ３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドール塩酸塩、 ３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールトリフルオロ 酢酸塩、 ３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒド ロナフト−２−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ジエタノールアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グリセロイルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒ ドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイド−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−メシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル） メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グアニジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルホ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−５，６，７，８−テトラヒ ドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル ）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル） メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト −１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ホスホノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル ）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（８−スルホ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（８−スルファモイル−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 ３−［（８−アミノメチル−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−ヒドロキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−アミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（５−ジエタノールアミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（５−グリセロイルアミド−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（５−ウレイド−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−メシルアミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 ３−［（５−グアニジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−スルホ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（５−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−３−インドリル）メチレン ］−７−アザオキシインドール、 ３−［（５−スルファモイル−３−インドリル）メチレン］７−アザオキシイン ドール、 ３−［（５−アミノメチル−３−インドリル）メチレン］−７ −アザオキシインドール、 ３−［（５−アミジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−ホスホノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−カルボキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−カルボメトキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 ３−［（７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−ヒドロキシ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザ オキシインドール、 ３−［（４−アミノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドル−３− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイド−７−アザインドル−３−イル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルホ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（４−スルファモイル−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 ３−［（４−カルボキシ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザ オキシインドール、実施例２ ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニルメチレン］−７− アザオキシインドール メタノール（３０ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザイン ドール（２．３７３ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に、無水メチルアンモニウム クロリド（０．６０ｇ、１０ミリモル）を添加した。次いで、シアノホウ水素化 ナトリウム（０．３７８ｇ、６ミリモル）を少しずつ添加した。最後に、グリセ ルアルデヒド（０．９０１ｇ、１０ミリモル）を３０分間を要して少しずつ添加 し、溶液を室温で５０時間撹拌した。 氷冷した６ＮのＨＣｌをガス（ＨＣＮ）発生が停止し溶液のｐＨが２になるまで 添加した。減圧下にメタノールを蒸発させ、残りの水溶液をＣＨＣｌ3で洗浄し た。固体ＫＯＨをｐＨが１２になるまで添加した。固体ＮａＣｌを飽和まで添加 し、溶液をＣＨＣｌ3で２回抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発させた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶出剤と して用い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。純粋な標題化合物 が収率約６０％で得られた。 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3： 計算値：Ｃ６５．５８；Ｈ５．５１；Ｎ１３．５０ 測定値：Ｃ６５．５７；Ｈ５．４５；Ｎ１３．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ３１１実施例３ ３−［（４−グリセロイルアミドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール ベンゼン（２００ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザオキ シインドール（２．３７３ｇ、１０ミリモル）とグリセリン酸（１．０６１ｇ、 １０ミリモル）との撹拌溶液 に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６３ｇ、１０ミリモル）を添加し た。得られた懸濁液を５０℃〜６０℃で１時間撹拌し、次いで室温で３日間撹拌 した。次に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルウレアを濾別し、濾液を蒸発させ、Ｃ ＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶出剤として用い、残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーで処理した。純粋な標題化合物が収率約５０％で得られた。 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4： 計算値：Ｃ６２．７６；Ｈ４．６５；Ｎ１２．９２ 測定値：Ｃ６２．６５；Ｈ４．６３；Ｎ１２．８５ ＭＳ ｍ／ｚ ３２５ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２５００（ＮＨ，ＯＨ），１６８０（ＣＯ），１６５ ０（ＣＯ），１６２０（アミド）実施例４ ３−［（４−メシルアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール ピリジン（１０ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザオキシ インドール（２．３７３ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に、メシルクロリド（１ ．１４６ｇ、１０ミリモル） を冷却下に０℃〜５℃で徐々に添加した。反応混合物を０℃〜５０℃で約５時間 撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水混合物に注ぎ、沈殿物を 濾別し、残渣を完全に水洗し、次いでＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶出剤とし て用いてシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。純粋な標題化合物が収率約 ７０％で得られた。 Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ： 計算値： Ｃ５７．１３；Ｈ４．１５；Ｎ１３．３２：Ｓ１０．１７ 測定値： Ｃ５７．０５；Ｈ４．０８；Ｎ１３．２５；Ｓ１０．０５ ＭＳ ｍ／ｚ ３１５ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３０００（ＮＨ），１６５０（ＣＯ），１６００，１ ５８０（Ｃ＝Ｃ）実施例５ ３−［（４−グアニジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 還流エタノール（１００ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−ア ザオキシインドール（２．３７３ｇ、１０ミ リモル）と炭酸水素ナトリウム（０．１６８ｇ、２ミリモル）との混合物を、３ ，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジン硝酸塩（３．０１８ｇ、１ ５ミリモル）で２０時間処理した。冷却溶液から溶媒を除去し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで勾配溶出（ＣＨＣｌ3中に１％〜５％のＥｔＯＨ）によ って処理すると、純粋な標題化合物が収率約５０％で得られた。 Ｃ17Ｈ14Ｎ5Ｏ： 計算値：Ｃ６４．５７；Ｈ４．６９；Ｎ２５．０７ 測定値：Ｃ６４．４５：Ｈ４．５５；Ｎ２９．９５ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３１００（ＮＨ），１６８０（Ｃ＝ＮＨ），１６５５ （ＣＯＮＨ），１６２０，１５８０（Ｃ＝Ｃ）実施例６ ３−［（４−ウレイドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 氷水（２０ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザオキシイン ドール（２．３７３ｇ、１０ミリモル）の混合物に、５ＮのＨＣｌ（２ｍｌ、１ ０ミリモル）を撹拌しなが ら添加した。次に混合物を７０℃〜８０℃に加熱し、シアン化ナトリウム（０． ７１５ｇ、１１ミリモル）を少しずつ添加し、この温度で更に４時間撹拌した。 冷却後、粗生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層を生理食塩水溶液で中性にな るまで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。 ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶出剤として用い、残渣をシリカゲルクロマト グラフィーで処理すると、純粋な標題化合物が収率約５０％で得られた。 Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2： 計算値：Ｃ６４．２８；Ｈ４．３２；Ｎ１９．９９ 測定値：Ｃ６４．３０；Ｈ４．２５；Ｎ１９．８１ ＭＳ ｍ／ｚ ２８０ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３０００（ＮＨ），１６６０（ＣＯ），１６４５（Ｃ Ｏ），１６１０，１５９０（Ｃ＝Ｃ）実施例７ ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシフェニルメチレン］−７−アザオ キシインドール トルエン（１００ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−７−アザ オキシインドール（２．３８３ｇ、１０ミリ モル）の溶液に、窒素下で８０％ＮａＨ（０．３００ｇ、１０ミリモル）を少し ずつ添加した。塩化の完了後、３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１．５ ４７ｇ、１４ミリモル）を添加し、混合物を還流まで５時間加熱した。 冷却後、水を添加し、有機相を洗浄し、蒸発乾固した。残渣をＣＨＣｌ3−Ｍ ｅＯＨ混合物を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーで処理すると 、純粋な標題化合物が収率約７０％で得られた。 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4： 計算値：Ｃ６５．３８；Ｈ５．１６；Ｎ８．９９ 測定値：Ｃ６５．２５；Ｈ５．０５；Ｎ８．８５ ＭＳ ｍ／ｚ ３１２ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２６００８ＮＨ，ＯＨ），１６６０（ＣＯ），１６１ ０，１５８０（Ｃ＝Ｃ）実施例８ ３−［（４−グリコロイルオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール ピリジン（１０ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−７−アザオ キシインドール（２．３８３ｇ、１０ミリモ ル）の撹拌溶液に、グリコロイルクロリド（０．９４５ｇ、１０ミリモル）を冷 却下に０℃〜５℃で徐々に添加した。反応混合物を０℃〜５℃で約４時間撹拌し 、次いで室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水混合物に注ぎ、沈殿物を濾別し 、残渣を完全に水洗し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶出剤として用いてシリ カゲルクロマトグラフィーで処理した。純粋な標題化合物が収率約６０％で得ら れた。 Ｃ16Ｈ12Ｎ2Ｏ4： 計算値：Ｃ６４．８６；Ｈ４．０８；Ｎ９．４５ 測定値：Ｃ６４．８１；Ｈ３．９８；Ｎ９．２５ ＭＳ ｍ／ｚ ２９６ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２６００（ＮＨ，ＯＨ），１７４０（ＣＯ），１６６ ０（ＣＯ），１６２０，１５８０実施例９ ３−［（４−ホスホノオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール ３−（４−ヒドロキシベンジリデン）メチレン］−７−アザオキシインドール （２．３８３ｇ、１０ミリモル）と８５％リン酸（１３ｇ）と五酸化リン（１０ ｇ）との混合物を６０℃で ２時間加熱した。常法で処理すると、標題化合物が収率約５０％で得られた。 Ｃ14Ｈ11Ｎ2Ｏ5Ｐ： 計算値：Ｃ５２．８４；Ｈ３．４８；Ｎ８．８０；Ｐ９．７３ 測定値：Ｃ５２．７９；Ｈ３．４５；Ｎ８．７５；Ｐ９．６５ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８実施例１０ ３−［（４−カルボメトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール ベンゼン（１００ｍｌ）中の３−（４−カルボキシベンジリデン）−７−アザ オキシインドール（２．６６３ｇ、１０ミリモル）とメタノール（３．２ｇ、０ ．１モル）と９５％Ｈ2ＳＯ4（１ｇ）との溶液をＳｏｘｈｌｅｔ装置内で１０時 間加熱した。蒸留物を連続的に乾燥するために、Ｓｏｘｌｅｔのキャップに無水 ＭｇＳＯ4を収容させた。冷却後、水を添加し、有機相を繰り返し水洗し、次い で減圧下に蒸発させた。ほぼ純粋な標題化合物が収率約９０％で得られた。 Ｃ15Ｈ12Ｎ２3Ｏ3： 計算値：Ｃ６７．１６；Ｈ４．５１；Ｎ１０．４４ 測定値：Ｃ６７．０５；Ｈ４．４５；Ｎ１３．３５ ＭＳ ｍ／ｚ ２６８ ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３２００（ＮＨ），１７２０（ＣＯＯＭｅ），１６６ ０（ＣＯ），１６２０，１６００，１５８０実施例１１ ３−［（４−アミジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール塩酸塩 無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の３−（４−シアノベンジリデン）− ７−アザオキシインドール（２．４７３ｇ、１０ミリモル）の溶液に、理論量の エタノール（０．４６０ｇ、１０ミリモル）を添加し、溶液に塩化水素ガスを飽 和させた。イミノエーテル塩酸塩を沈殿させるために溶液を冷蔵庫に一夜維持し た。沈殿したアミノエーテル性塩酸塩をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、無水 アルコール性アンモニア溶液を添加した。次に溶液を室温で数日間維持し、沈殿 した少量のＮＨ4Ｃｌを濾別した。溶液を減圧下に蒸発させると、ほぼ純粋な標 題化合物が得られた。 Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ５９．９１；Ｈ４．３６；Ｎ１８．６３；Ｃｌ １１．７９ 測定値： Ｃ５９．８５；Ｈ４．２５；Ｎ１８．５５；Ｃｌ １１．８０ ＭＳ ｍ／ｚ ３００実施例１２ ３−（４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニルメチル）フェニルメチレン］− ７−アザオキシインドール １ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ、２０ミリモル）中の３−（４−クロロメチルベン ジリデン）−７−アザオキシインドール（２．７０７ｇ、１０ミリモル）と４− ヒドロキシエチルピペラジン（２．６０４ｇ、２０ミリモル）との混合物を４８ 時間還流させた。冷却した反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を希 塩酸と共に振盪した。酸性の水相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、エーテルで 抽出した。乾燥したエーテル抽出物に塩化水素を添加して粗塩酸塩を沈殿させ、 メタノールとエーテルとの混合物から２回結晶化させた。 Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ６２．９１；Ｈ６．２９；Ｎ１３．９８；Ｃｌ ８．８４ 測定値： Ｃ６２．８５；Ｈ６．１５；Ｎ１３．８５；Ｃｌ ８．７５ ＭＳ ｍ／ｚ ４００実施例１３ ３−［４−［Ｎ，Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル）フ ェニルメチレン］−７−アザオキシインドール ベンゼン（５０ｍｌ）中の３−（４−カルボメトキシベンジリデン）−７−ア ザオキシインドール（２．８０３ｇ、１０ミリモル）と４−ヒドロキシエチルピ ペラジン（１．３０２ｇ、１０ミリモル）とナトリウムメトキシド（０．５４０ ｇ、１０ミリモル）との混合物を還流まで１０時間加熱した。冷却後、水を慎重 に添加し、有機相を完全に水洗し、次いで減圧下に蒸発させた。ＣＨＣｌ3−Ｍ ｅＯＨ混合物を溶出剤として用い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で処理した。純粋な標題化合物が収率約６０％で得られた。 Ｃ21Ｈ22Ｎ４5Ｏ3： 計算値：Ｃ６６．６５；Ｈ５．８６；Ｎ１４．８１ 測定値：Ｃ６６．５５；Ｈ５．７５；Ｎ１４．５７ ＭＳ ｍ／ｚ ３７８実施例１４ ３−［４−スルホフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールナトリウム塩 １ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ、１０ミリモル)）中の３−（４−スルホベンジリ デン）−７−アザオキシインドール（３．２０６ｇ、１０ミリモル）の溶液にイ ソプロパノール（３０ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌下に０℃〜５℃に冷却した 。沈殿したナトリウム塩を濾過し、氷冷イソプロパノールで洗浄し、減圧下に乾 燥した。 Ｃ14Ｈ9Ｎ2Ｏ4ＳＮａ： 計算値：Ｃ５１．８５；Ｈ２．８０；Ｎ８．６４；Ｓ９．８９；Ｎａ７．０９ 測定値：Ｃ５１．７５；Ｈ２．７５；Ｎ８．６０；Ｓ９．８１；Ｎａ６．９５ ＭＳ ｍ／ｚ ３２４実施例１５ ３−（４−アミノフェニルメチレン）−７−アザオキシインドール塩酸塩 エタノール（１０ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザオキ シインドール（２．３７３ｇ、１０ミリモル）の溶液に１Ｎの塩酸（２ｍｌ、２ ミリモル）を添加し、得られた混合物を減圧下に蒸発乾固すると、純粋な標題化 合物が収率約１００％で得られた。 Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ６１．４３；Ｈ４．４２；Ｎ１５．３５；Ｃｌ １２．９５ 測定値： Ｃ６１．３５；Ｈ４．３９；Ｎ１５．３１；Ｃｌ １２．８１ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３実施例１６ ３−（４−アミノフェニルメチレン）−７−アザオキシインドールトリフルオロ 酢酸塩 エタノール（１０ｍｌ）中の３−（４−アミノベンジリデン）−７−アザオキ シインドール（０．２３７ｇ、１ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ １４ｇ、１ミリモル）を添加し、溶液を減圧下に少量に濃縮した。エーテルを添 加して塩を沈殿させ、混合物を氷冷し、固体を濾別し、冷エーテルで洗浄 し、減圧下に乾燥した。ほぼ純粋な標題化合物が収率約９０％で得られた。 Ｃ16Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ3： 計算値： Ｃ５４．７１；Ｈ３．４４；Ｎ１１．９６；Ｆ１６．２３ 測定値： Ｃ５４．６５；Ｈ３．３５；Ｎ１１．８５；Ｆ１６．２５ ＭＳ ｍ／ｚ ３５１実施例１７ ７−アザインドル−３−カルボキサルデヒド ３３％酢酸（８４ｇ）１．４モル及び１６８ｍｌのＨ2Ｏ）中の７−アザイン ドール（２３．６ｇ、０．２０モル）とヘキサメチレンテトラアミン（４２ｇ、 ０．３０モル）との溶液を６時間還流させた。得られた黄色透明溶液を水で希釈 し、生成物を冷蔵庫で一夜結晶化させた。粗生成物を水から再結晶させると、ほ ぼ純粋な標題化合物が収率５０％（１４．９ｇ）で得られた。 融点２１６〜２１８℃ Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ： 計算値：Ｃ６５．７４；Ｈ４．１３；Ｎ１９．１７ 測定値：Ｃ６５．６５；Ｈ４．０５；Ｎ１９．０５ ＭＳ ｍ／ｚ １４６実施例１８ 各々が０．１５０ｇの重量を有し２５ｍｇの活性物質を含有している錠剤を以 下のごとく製造し得る。 組成（１０，０００錠あたり）： ３−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル） メチレン］−７−アザオキシインドール ２５０ｇ 乳糖 ８００ｇ トウモロコシデンプン ４１５ｇ タルク粉末 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ３−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−７ −アザオキシインドールと乳糖と半量のトウモロコシデンプンとを混合する。次 いで混合物をメッシュサイズ０．５ｍｍの篩に通す。 トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温湯（９０ｍｌ）に懸濁させ、得られたペ ーストを使用して粉末を造粒する。顆粒を乾 燥し、メッシュサイズ１．４ｍｍの篩で微粉砕し、次いで残量のデンプンとタル クとステアリン酸マグネシウムとを添加し、慎重に混合し、錠剤に加工する。実施例１９ 各々が０．２００ｇの薬用量を有し２０ｍｇの活性物質を含有するカプセルを 調製し得る。 組成（５００カプセルあたり）： ３−［（７−アザインドル−３−イル）メチレン］ −７−アザオキシインドール １０ｇ 乳糖 ８０ｇ トウモロコシデンプン ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この配合物を二部構成の硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルの薬用量 を０．２００ｇとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/535 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、20097・サン・ドナート・ミ ラネーゼ（ミラン）、ビア・チ・ジヤノツ イ・８ 【要約の続き】 を示し、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはヒ ドロキシを示し、Ｒ3は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル を示し、Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2 （ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは− （ＣＨ2）mＮＭｅ2を示し、Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アル キルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し、Ｒ7 及びＲ8の各々は独立に、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル を示し、Ｒ9は、メチルまたはトリルを示し、Ｒ10は、 −Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルカノイルを 示し、Ｚは、＞ＣＨ2、＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞ＮＣＨ2Ｃ Ｈ2ＯＨを示し、ｎは、０または１であり、ｍは、２ま たは３であり、ｐは、１、２または３であり、ｑは、 ０、１または２である］の化合物及び医薬として許容さ れるその塩を提供する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 〔式中、 Ａは、ベンゼン、ナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、キ ノリン、イソキノリン、インドールまたは７−アザインドールを示し、 Ｒ1は、 を示し、 Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシを示し、 Ｒ3は、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、 Ｒ4は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し 、 Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−（ ＣＨ2）mＮＭｅ2を示し、 Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨを示し 、 Ｒ7及びＲ8の各々は独立に、−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを示し、 Ｒ9は、メチルまたはトリルを示し、 Ｒ10は、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルカノイルを示し、 Ｚは、＞ＣＨ2、＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、 ｎは、０または１であり、 ｍは、２または３であり、 ｐは、１、２または３であり、 ｑは、０、１または２である〕 を有する化合物及び医薬として許容されるその塩。 ２．式中の、Ａが、ベンゼン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、キノ リン、インドールまたは７−アザインドールを示し、 Ｒ1が、 を示し、 Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはヒドロキシを示し、 Ｒ3が、−Ｈを示し、 ｑが、０、１または２であり、〕 アザオキシインドリルイデン置換基は、Ａがナフタレンまたは５，６，７，８ −テトラヒドロナフタレンの場合には１位または２位に結合し、Ａがキノリンの 場合には４位または５位に結合し、Ａがインドールまたは７−アザインドールの 場合には３位に結合しており、 置換基Ｒ1は、Ａが二環式である場合に他方の環成分に結合していることを特 徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩。 ３．適宜Ｚ−またはＥ−ジアステレオマーまたはこれらのジアステレオマーのＺ ，Ｅ−混合物の形態を有することができ、 ３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］ −７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルメチレン］−７−アザ オキシインドール、 ３−［（４−メトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ジエタノールアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（４−グリセロイルアミドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）フェニル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイドフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−メシルアミノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グアニジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルホフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイルフェニル）メチレン：−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−スルファモイルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−アミノメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ホスホノオキシフェニル）メチレン］−７−アザ オキシインドール、 ３−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボメトキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニルメチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−グリコロイルオキシフェニル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（４−ホスホノフェニル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イルメチル）フェニルメチレン ］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（Ｎ，Ｎ−（４′−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル） フェニルメチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−スルホフェニルメチレン］−７−アザオキシインド ールナトリウム塩、 ３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドール塩酸塩、 ３−［４−アミノフェニルメチレン］−７−アザオキシインドールトリフルオロ 酢酸塩、 ３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（１，４−ジヒドロキシ］５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イ ル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒド ロナフト−２−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ジエタノールアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グリセロイルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒ ドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイド−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−メシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル） メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−グアニジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルホ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−５，６，７，８−テトラヒ ドロナフト−１−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−スルファモイル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル ）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル） メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ホスホノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）メ チレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−カルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル ）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（８−ヒドロキシ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（８−スルホ−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（８−スルファモイル−５−キノリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 ３−［（８−アミノメチル−５−キノリル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（２−メチル−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（５−ヒドロキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−メトキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−アミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（５−ジエタノールアミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（５−グリセロイルアミド−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリル）メチレ ン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（５−ウレイド−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−メシルアミノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 ３−［（５−グアニジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−スルホ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（５−Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル−３−インドリル）メチレン ］−７−アザオキシインドール、 ３−［（５−スルファモイル−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイ ンドール、 ３−［（５−アミノメチル−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシイン ドール、 ３−［（５−アミジノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−ホスホノ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインドー ル、 ３−［（５−カルボキシ−３−インドリル）メチレン］−７−アザオキシインド ール、 ３−［（５−カルボメトキシ−３−インドリル）メチレン］− ７−アザオキシインドール、 ３−［（７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキシインドール 、 ３−［（４−ヒドロキシ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザ オキシインドール、 ３−［（４−アミノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドル−３− イル）メチレン］−７−アザオキシインドール、 ３−［（４−ウレイド−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 ３−［（４−スルホ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオキ シインドール、 ３−［（４−スルファモイル−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７− アザオキシインドール、 ３−［（４−アミジノ−７−アザインドル−３−イル）メチレン］−７−アザオ キシインドール、 ３−［（４−カルボキシ−７−アザインドル−３−イル）メチ レン］−７−アザオキシインドール、 から成るグループから選択される化合物及び医薬として許容されるその塩。 ４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の製 造方法であって、 （ａ）式（II）： ［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｑは請求項１と同義］のアルデヒドと、式（III）： ［式中、Ｒ3は請求項１と同義］の化合物との縮合、 （ｂ）式中のＲ1が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2または−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣ Ｈ2ＯＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同義の式（Ｉ）の化合物を得 るための、式（IV）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のＮ−アルキル化、 （ｃ）式中のＲ1が−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑ及びＺが請求項１と同義の式（Ｉ）の化合物 を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合 物のＮ−アセチル化、 （ｄ）式中のＲ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ9であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9及びｑが請求項１ と同義の式（Ｉ）の化合物を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑ は請求項１と同義］の化合物のＮ−スルホニル化、 （ｅ）式中のＲ1が−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求 項１と同義の式（Ｉ）の化合物を得る ための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のＮ −アミジン化、 （ｆ）式中のＲ1が−ＮＨＣＯＮＨ2であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同 義の式（Ｉ）の化合物を得るための、式（IV）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請 求項１と同義］の化合物のＮ−カルバモイル化、 （ｇ）［式中のＲ1が−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−ＯＲ10であり、 ここにＲ10はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同義］ の式（Ｉ）化合物を得るための、式（Ｖ）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のＯ−アルキル化、 （ｈ）式中のＲ1が−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨまたは−ＯＲ10であり、こ こにＲ10はＣ2−Ｃ6アルカノイルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同義 の式（Ｉ）の化合物を 得るための、式（Ｖ）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物 のＯ−アルキル化、 （ｉ）式中のＲ1が−ＯＰＯ（ＯＨ）2であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と 同義の式（Ｉ）の化合物を得るための、式（Ｖ）［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは 請求項１と同義］の化合物のＯ−リン酸化、 （ｋ）式中のＲ1が−ＣＯＯＲ6であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同義の 式（Ｉ）の化合物を得るための、式（VI）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のエステル化、 （ｌ）式中のＲ1が−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１ と同義の式（Ｉ）の化合物を得るための、式（VII）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のアンモニア付加、ま たは （ｍ）式中のＲ1が−ＣＨ2ＮＨ2、または であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑが請求項１と同義の式（Ｉ）の化合物を得るための 、式（VIII）： ［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3及びｑは請求項１と同義］の化合物のアミノ化、 及び／または、１つの式（Ｉ）の化合物から別の式（Ｉ）の化合物への変換、 及び／または、式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、または、塩から対応する式（Ｉ ）の遊離化合物への変換、 及び／または、所望の場合には異性体混合物から単一異性体への分離から成る方 法。 ５．適当な担体及び／または希釈剤と、有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ ）の化合物または医薬として許容されるその塩とを含有する医薬組成物。 ６．チロシンキナーゼ阻害物質として有用な請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 または医薬として許容されるその塩。 ７．チロシンキナーゼ阻害物質として有用な医薬を調製するための請求項１に記 載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。 ８．抗増殖剤として有用な請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として 許容されるその塩。 ９．抗増殖剤として有用な医薬を調製するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化 合物または医薬として許容されるその塩の使用。 １０．抗癌剤として有用であるかまたは冠動脈疾患の治療もしくは血管形成の調 節に有用な請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその 塩。 １１．抗ガン剤として有用であるかまたは冠動脈疾患の治療も しくは血管形成の調節に有用な医薬を調製するための請求項１に記載の式（Ｉ） の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。 １２．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と 、抗癌療法で併用剤として同時使用、分離使用または順次使用される抗腫瘍剤と を含有する製品。
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