HUT74875A - Substituted 3-ariliden-7-aza-oxindol compounds pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them - Google Patents
Substituted 3-ariliden-7-aza-oxindol compounds pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74875A HUT74875A HU9602357A HU9602357A HUT74875A HU T74875 A HUT74875 A HU T74875A HU 9602357 A HU9602357 A HU 9602357A HU 9602357 A HU9602357 A HU 9602357A HU T74875 A HUT74875 A HU T74875A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aza
- oxindole
- methylene
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
A találmány új, szubsztituált 3-arilidén-7-aza-indol-vegyületekre, előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek körébe az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartoznak,
ahol a képletben
A jelentése fenil-, naftil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport;
1.45
R jelentese hidrogénatom, cianocsoport, -SO3R , -SO2NHR , / \ /\
-so2-n z -co-n z ‘ \___/ , -COOR6, -CONHCH2(CHOH)nCH2OH, \/
8 vagy -NR R általános képletü csoport, -N(CH2CH2OH)2 képletű csoport, -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -NHCONH2, -NHC(NH2)=NH képletü csoport, / \
-NHCO (CH2)p-N Z
-NHCO(CHOH)nCH2OH, \---/, -NHSO2R9, -OR10,
-OCH2(CHOH)nCH2OH, -OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -OPO(OH)2, -CH2NH2, -C(NH2)=NH, -CH2NHC(NH2)=NH kép-
/ \
-CHo-N Ζ \ / letű csoport, '---f általános kepletu csoport,
-CH2OH képletü csoport, -CH2OOC(CHOH)nCH2OH általános képlett csoport, -CH2OPO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;
R jelentése 1-6 szenatomos alkilcsoport, halogenatom vagy hidroxicsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
-CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2(CHOH)nCH2OH vagy - (CH2) mN (CH3) 2 általános képletü csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
-CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;
8
R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
g
R jelentése metil- vagy tolilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
2-6 szénatomos alkanoilcsoport;
Z jelentése metiléncsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy >NCH2CH2OH képletü csoport;
n értéke 0 vagy 1;
m értéke 2 vagy 3;
p értéke 1, 2 vagy 3; és g értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomere, sztereoizomere,
I
- 4 különös tekintettel a Z- és E-izomerekre, illetve az előbbiek keverékei, továbbá az (I) általános képletü vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bio-prekurzorai (más néven pro-drogjai).
Amennyiben A egy biciklusos csoportot jelent, a találmány
2 szerinti vegyületekben az R es R szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül a biciklusos gyűrű bármelyik gyűrűjén jelen lehet.
Amennyiben A jelentése naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az A csoport 1-es vagy 2-es pozíciójához kapcsolódik. Amennyiben A jelentése kinolilcsoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen a kinolilcsoport 4-es vagy 5-ös pozíciójához kapcsolódik. Amennyiben A jelentése izokinolilcsoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az izokinolilcsoport 1-es vagy
3-as pozíciójához kapcsolódik. Amennyiben A jelentése indolilvagy 7-aza-indolil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az indolilcsoport 3-as pozíciójához kapcsolódik.
Amennyiben A jelentése naftil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-, kinolil-, izokinolil- indolil- vagy aza-indolil-csoport, az R1 szubsztituens előnyösen az aza-oxindolilidén-szubsztituenssel kapcsolódó gyűrűtől eltérő gyűrűhöz kapcsolódik.
Az alkilcsoportok és az alkanoilcsoportokban lévő alkilrészek egyenes vagy elágazó alkilláncok lehetnek.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, különösen előnyösen • · metilcsoport vagy etilcsoport.
A 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok előnyösen 2-3 szénatomos alkanoilcsoportok, különösen előnyösen acetilcsoport vagy propionilcsoport.
A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen fluoratomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval, valamint a szerves savakkal, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsavval, almasavval borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fahéj savval, mandulasavval és szalicilsavval képzett savaddiciós sókat, to vábbá a szervetlen bázisokkal, például az alkálifémbázisokkal, különösen a nátrium- és káliumbázisokkal, illetve az alkáli földfém-bázisokkal, különösen a kalcium- és magnéziumbázisokkal, továbbá a szerves bázisokkal, például aciklusos és ciklusos aminokkal, előnyösen a trietil-aminnal és a piperidinnel képzett sókat.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható prekurzorai (más néven pro-drogjai), azaz az olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képlettől eltérő általános képlettel rendelkeznek, azonban egy humán szervezetbe történő beadásukat követően közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) általános képletü vegyületté alakulnak át.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek képletében
A jelentése fenil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-, kinolil-, indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, amino-, karboxi-, ciano-, hidroxi-, metoxicsoport, -SO3H, -SO2NH2, / \
-SO2-N NH / \
-CO-N NCH2CH2OH
-N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CHOHCH2OH, -nhconh2, -NHC(NH2)=NH,
nhcochohch2oh, , -NHSO2CH3,
-OCH2CHOHCH2OH, -OOC-CH2OH, -OOCCHOHCH2OH, -OPO(OH)2,
-CH2PO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport;
R jelentése hidrogénatom;
q értéke 0, 1 vagy 2; és amennyiben A jelentése naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az A csoport 1-es vagy 2-es pozíciójához kapcsolódik, valamint ha A jelentése indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az indolilcsoport 3-as pozíciójához kapcsolódik, továbbá ha A jelentése biciklusos csoport, az R1 szubsztituens előnyösen az aza-oxindolilidén-szubsztituens-
sel kapcsolódó gyűrűtől eltérő gyűrűhöz kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak a következő vegyületek, amelyek — amennyiben mód van rá —
2- vagy E-diasztereomerek vagy a diasztereomerek ZzE-keverékei lehetnek:
1. ) 3-{[3, 5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-metilén}-7-
-aza-oxindol;
2. ) 3-[(4-hidroxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3. ) 3-((4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metilén}-7-aza-
-oxindol;
4. ) 3-[(4-metoxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
5. ) 3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
6. ) 3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-metilén]-7-
-aza-oxindol;
7. ) 3—{[4—(gliceroil-amido)-fenil]-metilén}-7-aza-
-oxindol;
8. ) 3-((4-((3-piperidino-propionil)-amino]-fenil}-
-metilén]-7-aza-oxindol;
9. ) 3-[(4-ureido-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
10. ) 3-{[4-(mezil-amino)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
11. ) 3-[(4-guanidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
12. ) 3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
13. ) 3-((4-(N, N-piperazinil-szulfamoil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
14. ) 3-[(4-szulfamoil-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
15. ) 3-((4-(amino-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
16. ) 3-[(4-amidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
17. ) 3—{[4—(foszfono-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
18. ) 3-[(4-karboxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
19. ) 3-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
20. ) 3-{[4-(hidroxi-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
21. ) 3— [{4— [(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;
22. ) 3—{[4—(glikoloil-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
23. ) 3-[(4-foszfono-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol ;
24. ) 3—{[4—{[(hidroxi-etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
25. ) 3-{[4-{Ν,N- [4’-(hidroxi-etil)-piperazinil]-karbamoil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
26. ) 3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol-nátrium-só;
27. ) 3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—hidroklorid;
28. ) 3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—trilfuor-acetát;
9.) 3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il) -metilén]-7-aza-oxindol;
30. ) 3-[(1,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
31. ) 3-{[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
32. ) 3-[(3-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]
-7-aza-oxindol;
• ··· ···· y·
33. ) 3-[(4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-
-aza-oxindol;
34. ) 3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-5,6,7,8-
-tetrahidronaft-l-il}-metilén]-7-aza-oxindol;
35. ) 3-{[4-(gliceroil-amido)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]metilén}-7-aza-oxindol;
36. ) 3—[{4—[(3-piperidino-propionil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaf t-l-il}-metilén]-7-aza-oxindol;
37. ) 3- [(4-ureido-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
38. ) 3-{[4-(mezil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-
-metilén}-7-aza-oxindol;
39. ) 3-[(4-guanidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-
-metilén]-7-aza-oxindol;
40. ) 3-[(4-szulfo-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
41. ) 3-{ [4-(N, W-piperazinil-szulfamoil)-5,6,7,8-tetrahidronaf t-l-il ] -metilén}-7-aza-oxindol;
42. ) 3- [(4-szulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-
-metilén]-7-aza-oxindol;
43. ) 3-{[4-(amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-
-metilén}-7-aza-oxindol;
44. ) 3-[(4-amidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
45. ) 3-[4-foszfono-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-
-7-aza-oxindol;
46. ) 3-[(4-karboxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-
-7-aza-oxindol;
47. ) 3 —{[4 —(metoxi-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il ]-metilén}-7-aza-oxindol;
48. ) 3-[(4-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
49. ) 3-[(8-hidroxi-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
50. ) 3-[(8-szulfo-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
51. ) 3-[(8-szulfamoil-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
52. ) 3—{[8—(amino-metil)-5-kinolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
53. ) 3-[(2-metil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
54. ) 3-[(3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
55. ) 3-[(5-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
56. ) 3-[(5-metoxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
57. ) 3-[(5-amino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
58. ) 3-[{5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;
59. ) 3-{[5-(gliceroil-amido)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
60. ) 3-[{5-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-indolil}-
-metilén]-7-aza-oxindol;
61. ) 3- [(5-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
62. ) 3-{[5-(mezil-amino)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
63. ) 3-[(5-guanidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
64. ) 3-[(5-szulfo-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
65. ) 3- { [ 5- (N, ΛΓ-piperazinil-szulfamoil) -3-indolil] -metilén}-7-aza-oxindol;
66. ) 3 —[(5-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
67. ) 3-{[5-(amino-metil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-
-oxindol;
68. ) 3-[(5-amidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
69. ) 3-[(5-foszfono-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
70. ) 3-[(5-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
71. ) 3-{[5-(metoxi-karbonil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-
-oxindol;
72. ) 3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
73. ) 3-[(7-aza-4-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-
-oxindol;
74. ) 3-[(4-amino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
75. ) 3-[{7-aza-4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-
-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol ;
76. ) 3-[(7-aza-4-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
77. ) 3-[(7-aza-4-szulfo-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
78. ) 3-[(7-aza-4-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-
-oxindol;
79. ) 3-[(4-amidino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-
-oxindol;
80. ) 3-[(7-aza-4-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-
-oxindol;
valamint a fentiekben felsorolt sóformában lévő vegyületeknek a szabad vegyületei és a fentiekben felsorolt szabad vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A fentiekben definiált (I) általános képletü találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfő• · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · · ···· ···· gadható sóit egy olyan eljárás segítségével állíthatjuk elő, amelynek során
a) egy (II) általános képletű aldehidet
2 — amelynek képletében A, R es R jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel
— amelynek képletében R jelentese a fentiekben meghatározott — vízkilépés közben reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet ·· ········ ·· · · • · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · *
(IV)
3 — amelynek kepleteben A, R es R jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott — N-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -N(CH2CH2OH) 2 képletű csoport vagy -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletű csoport, továbbá A, R és R jelentése, valamint q és n értéké a fentiekben meghatározott; vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képleté-
3 ben A, R és R jelentese, valamint q értéké a fentiekben meghatározott — W-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 / \
-NHCO (CH2)p-NZ jelentése -NHCO(CHOH)nCH2OH vagy \/ általános képletű csoport, továbbá A, R , R es Z jelentése, valamint n, p és q értéke a fentiekben meghatározott;
vagy
d) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében A, R és R jelentese, valamint q értéké a fentiekben meghatározott — N-szulfonilezünk, és igy egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 ········ ·· ·· • · · · · ··· ··· · ···
2 3 jelentése -NHSO2R általános kepletu csoport, A, R , R es
Q
R jelentése, valamint q értéké a fentiekben meghatározott; vagy
e) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q érteke a fentiekben meghatározott — IV-aminidezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 „ 2 jelentése -NHC(NH2)=NH kepletu csoport, továbbá A, R es R jelentése, valamint q értéké a fentiekben meghatározott; vagy
f) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q érteke a fentiekben meghatározott — N-karbamoilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1
3 jelentése -NHCONH2 képletű csoport, továbbá A, R és R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy
g) egy (V) általános képletű vegyületet
(V)
3 amelynek képletében A, R es R jelentese, valamint q •V ········ ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · ·
- 15 értéke a fentiekben meghatározott — O-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -OCH2(CHOH)nCH2OH vagy -OR10 általános képletü csoport, amelyben R10 jelentése 1-6 2 3 szénatomos alkilcsoport, továbbá A, R es R jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy
h) egy (V) általános képletü vegyületet — amelynek képletében
A, R és R jelentése, valamint q értéké a fentiekben meghatározott — O-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelen1 0 tése -OOC(CHOH)nCH2OH vagy -OR általános kepletú cső10 port, amelyben R jelentese 2-6 szenatomos alkanoilcso2 3 port, továbbá A, R es R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy
i) egy (V) általános képletü vegyületet — amelynek képletében
3
A, R és R jelentése, valamint q érteke a fentiekben meghatározott — O-foszforilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -OPO(OH)2 képletü csoport, továbbá A, R2 és R3 jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy
k) egy (VI) általános képletü vegyületet ·· ········ ·· ·· • · « · · · • «·· ··· · ··· • · · · · ·
3 — amelynek képletében amelynek képleteben A, R es R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott — észteresitünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -COOR6 , 3 általános képletü csoport, továbbá A, R es R jelentese, valamint g értéke a fentiekben meghatározott; vagy
1) egy (VII) általános képletü vegyülethez
- 3 — amelynek képletében amelynek kepleteben A, R es R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott — ammóniát adunk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése
-C(NH2)=NH képletü csoport, továbbá A, R2 és R3 * * jelentése, ·
• · *
• · · · · · ···· • · · · · · • «·· ··« · ··· • · · · · · valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy
m) egy (VIII) általános képletü vegyületet
— amelynek képletében amelynek képletében
A, R2 és R3 jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott aminálunk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületét nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése
-CH2NH2 képletü csoport, továbbá
A, R és
R jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletü vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk a vegyületnek egy sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy megfelelő (I) általános képletü szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
Egy (II) általános képletü vegyületnek és egy (III) álta·· ········ ·· · · • · · · · · · • · · · ··· · ··· lános képletü vegyületnek az a) lépésben ismertetett eljárás szerinti reakcióját végrehajthatjuk a Knoevenagel-reakció körülményei között; a Knoevenagel-reakció részletes ismertetése megtalálható például a következő szakirodalmi helyen: G. Jones, Organic Reactions, 15, 204 (1967). Katalizátorokként szerves bázisokat, például piridint, piperidint vagy dietil-amint alkalmazhatunk.
A kondenzációs reakciót inért, szerves oldószerben, például piridinben, etanolban, metanolban, benzolban vagy dioxánban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Előnyösen a reakciót piperidinkatalizátor jelenlétében és meleg etanolos oldatban végezzük.
A b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-alkilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Vol. XI/I, p. 311 (1957)]. Ennek megfelelően az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása érdekében, amelyek képletében R1 jelentése -N(CH2CH2OH)2 képletü csoport, az aromás amint vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatban vagy szuszpenzióban, például 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk etilén-oxiddal. Előnyösen a reakciót vizes-alkoholos szuszpenzióban, körülbelül 70-80 °C hőmérsékleten, etilén-oxid-gáz bevezetésével végezzük. Az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása érdekében, amelyek képletében R1 jelentése -NHCH2(CHOH)nCH2OH képletü csoport, a b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-alkilezést reduktív aminálás útján is elvégezhetjük, azaz az amint redukálószer jelenlétében egy • ·
I
CH2OH(CHOH)nCHO általános képletü aldehiddel kondenzáljuk, annak megfelelően, ahogyan az például a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Tietze and Eiche, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p. 77 (1988). Például az aromás amin és az aldehid alkoholos oldatához 0 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőmérsékleten részletekben nát rium- [ciano-trihidrido-borát](1—)-et adunk.
A c) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-acilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. E5, part II, p. 960 (1985)]. Az aromás amint egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétéHOOC-(CH2)pben a megfelelő HOOC(CHOH)nCH2OH vagy általános képletü karbonsavval — amelyek képletében Z jelentése, valamint n és p értéke a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk. Előnyösen körülbelül 0-50 °C hőmérsékleten végezzük a reakciót, amelynek során inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy benzolban ekvimoláris mennyiségű amint, karbonsavat és diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk.
A d) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-szulfonilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. IX, p. 609 (1955)]. Az aromás amin „ 9 es egy R -SO2-C1 általános kepletu szulfo-klorid ekvimoláris mennyiségeit piridines oldatban, körülbelül 10 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
Az e) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-amidinézést például a következő szakirodalmi helyen leirt módszer sze• · · 9 9 9 • ··· ··· · 9 9 · • « 9 9 9 rint végezhetjük el: P. D. Davis et al., J. Med. Chem., 35, 994 (1992). Ennek megfelelően az aromás amint refluxáló etanolban, körülbelül 1 mólekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében körülbelül 1,5 mólekvivalens 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidinnel reagáltatjuk.
Az f) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő N-karbamoilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. E4, p. 362 (1983)]. Ennek megfelelően az aromás amin sóját, előnyösen hidrokloridsóját vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, körülbelül 50 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy alkálifém-cianáttal, előnyösen nátrium-cianáttal vagy kálium-cianáttal reagáltatjuk.
A g) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő O-alkilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VI/3, p. 54 (1965)]. Ennek megfelelően a fenolt először egy alkálifém-alkoholáttal vagy -hidroxiddal vagy -amiddal reagáltatjuk, és így egy alkálifém-fenoláttá alakítjuk át. Az alkálifém-fenolátot ezt követően inért oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban egy XCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü halogeniddel — ahol a képletben X jelentése klóratom vagy brómatom — reagáltatjuk. A reakciót előnyösen benzolos oldatban végezzük, amelynek során a fenolt először szobahőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-amiddal, majd refluxhőmérsékleten a halogenid feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk.
A h) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő O-acilezést ···· ···· • ·
- 21 ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VIII, p. 543 (1952)]. Ennek megfelelően a fenolt egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk egy C1CO(CHOH)nCH2OH általános képletű savhalogeniddel. Ά fenolt alternatív módon — egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében — a megfelelő HOOC(CHOH)nCH2OH általános képletű savval is reagáltathatjuk. Az utóbbi esetben a fenolt és diciklohexil-karbodiimidet előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy benzolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
Az i) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő 0-foszforilezést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. XII/2, p. 143 (1964)]. Ennek megfelelően a fenolt vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban foszforsavval vagy egy foszforsavszármazékkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen polifoszforsavban (azaz foszforsav és foszfor (V) -oxid keverékében), körülbelül 50 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük; a polifoszforsav ebben az esetben egyaránt betölti a reagens és az oldószer szerepét is.
A k) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő észteresítést ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. VIII, p. 508 (1952)]. Ennek megfele-
lően a sav és az alkohol keverékének inért oldószerrel, például benzollal vagy kloroformmal készített oldatát ásványi sav, például kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében refluxhőmérsékletre melegítjük. Előnyösen a képződött vizet — egy Dean-Stark-csapda alkalmazása mellett — azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk.
Az 1) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő nitril-transzformálást ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. 8, p. 697 és 702 (1952)]. Ennek megfelelően a nitril éteres vagy kloroformos oldatához ekvimoláris mennyiségű etanolt adunk, majd az így nyert oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítjük. Ezt követően a kapott imino-éter—hidrokloridot abszolút etanolban, szobahőmérsékleten ammóniával reagáltatva amidinné alakítjuk át.
Az m) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelő aminálást ismert módszerek alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: Houben-Weyl, Vol. II/I, p. 24 (1957)]. Ennek megfelelően a klór-metil- és a piperazinvegyület keverékét a reakció teljessé válásáig körülbelül 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten melegítjük.
Egy (I) általános képletü vegyületnek az adott esetben végrehajtandó sóképzését, egy sónak a megfelelő szabad vegyületté történő átalakítását, egy izomerkeveréknek az egyedi izomerekre történő szétválasztását, valamint egy (I) általános képletü vegyületnek egy másik (I) általános képletü vegyületté történő átalakítását ismert módszerek szerint végezhetjük.
Például egy olyan (I) általános képletü vegyület amidáláι sat, amelynek kepleteben R jelentese -SO3H kepletu csoport, es Így egy olyan (I) általános képletü vegyület előállítását,
5 amelynek képletében R jelentese -SO2NHR vagy / \
-SO2-N 2 / általános képletü csoport, a fenti d) lépésben leírt ismert eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
Egy olyan (I) általános képlett! vegyületnek, amelynek képletében R1 jelentése -SO3H képletü csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületté történő átalakítását, amelynek képle1 4 teben R jelentése -SO3R általános képletú csoport, például a fenti k) lépésben leírt ismert észteresítési eljárások alkalmazásával végezhetjük el.
Egy olyan (I) általános képletü vegyületnek, amelynek képletében R1 jelentése -CH2NH2 képlett! csoport, egy olyan (I) általános képlett! vegyületté történő átalakítását, amelynek képletében R1 jelentése -CH2NHC(NH2)=NH képlett! csoport, például a fenti e) lépésben leírt ismert amidinezési eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
Annak érdekében, hogy egy olyan (I) általános képlett! vegyületet állítsunk elő, amelynek képletében R1 jelentése -CH2OOC (CHOH) nCH2OH általános képlett! csoport, egy olyan (I) általános képlett! vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése -CH2OH képlett! csoport, például a fenti k) lépésben leírt ismert eljárás alkalmazásával észteresitünk.
Egy olyan (I) általános képlett! vegyületnek, amelynek képletében R1 jelentése -CH2OH képlett! csoport, egy olyan (I) általános képlett! vegyületté történő átalakítását, amelynek kép-
létében R1 jelentése -CH2OPO(OH)2 képletü csoport, például a fenti i) lépésben ismertetett eljárás alkalmazásával hajthatjuk végre.
Egy olyan (I) általános képletü vegyületnek, amelynek kép1 6 létében R jelentése -COOR általános kepletu csoport, egy olyan (I) általános képletü vegyületté történő átalakítását, amelynek képletében R1 jelentése / \
-CO-N Z \ / általános képletü csoport, például a következő szakirodalmi helyen ismertetett aminolízis útján hajthatjuk végre: Houben-Weyl, Vol. E2, p. 983 (1985). Előnyösen a metoxi/ \
HN Z
-karbonil-vegyület és a általános képletü amin keverékét visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a képződött metanolt desztilláció útján folyamatosan eltávolítjuk.
Egy (I) általános képletú vegyületnek az adott esetben végrehajtandó sóképzését, egy sónak a megfelelő szabad vegyületté történő átalakítását, valamint egy izomerkeveréknek az egyedi izomerekre történő szétválasztását szokásos eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre. Például a geometriai izomerek, azaz a cisz- és a transz-izomerek keverékének a szétválasztását egy alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, illetve kromatográfiás úton, például oszlopkromatográfiával vagy nyagynyomású folyadékkromatográfiával végezhetjük el.
A (II) általános képletú vegyületeket ismert eljárások szerint (IX) általános képletú vegyületekből • ·
2 — amelyek képletében A, R és R jelentese, valamint q értéké a fentiekben meghatározott — állíthatjuk elő.
A (II) általános képletü 3-formil-indol-származékot például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet — amelynek képletében A jelentése indolilcsoport, továbbá R és R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott — a jól ismert Vilsmeyer-Haack-eljárás szerint N-metil-formaniliddel és foszforil(V)-kloriddal formilezünk [a Vilsmeyer-Haack-reakció áttekintő ismertetését lásd például: W. G. Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 533 (1981)]. A 2-formil-indol-származékokat akkor állíthatjuk elő, ha a 3-as helyzet védett.
Az olyan (II) általános képletü 7-aza-3-formil-indol-származékokat, amelyek képletében A jelentése 7-aza-oxindolil-csoport, továbbá R és R jelentese, valamint q értéké a fentiekben meghatározott, a fentiekben ismertetett Vilsmeier-Haack-reakció alkalmazásával állíthatjuk elő.
Ezenkívül az olyan (II) általános képletü fenolszármazékokat, amelyek képletében A jelentése fenil-, naftil- vagy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, a megfelelő (IX) általános képletü fenolvegyületekből a jól ismert Reimer-Tiemann-reakció • · ·
- 26 szerint állíthatjuk elő, amelynek során a (IX) általános képletű kiindulási anyagot vizes vagy vizes-alkoholos oldatban kloroformmal és alkálifém-hidroxidokkal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok. Például Marfat és Carta eljárása szerint [Marfat and Carta, Tetrahedron Letters, 28, 4027 (1987) ] a prekurzort úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő indolt piridinium-bromid-perbromiddal brómozzuk, majd az így nyert 7-aza~3,3-dibróm-indolt ezt követően cink/ecetsav rendszerrel redukáljuk.
A (IV), (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése — az előbbi sorrendnek megfelelően — aminocsoport, hidroxicsoport, karboxicsoport, cianocsoport vagy klór-metil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében — az előbbi sorrendnek megfelelően — aminocsoport, hidroxicsoport, karboxicsoport, cianocsoport vagy klór-metil-csoport, az a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően egy (III) általános képletű vegyülettel vizkilépés közben reagáltatunk.
Amennyiben a jelen találmány szerinti új vegyületekben és az ezek előállítása céljából alkalmazott intermedier termékekben olyan csoportok vannak, amelyeket a fentiekben ismertetett reakciók végrehajtása előtt védeni szükséges, az adott reakció végrehajtása előtt az ilyen csoportokat a szerves kémiában jól ismert módszerek segítségével megfelelő védőcsoportokkal látjuk el, majd a reakció végén a védőcsoportokat ugyancsak jól ismert • · ···· ···· • · < ♦ • »·· ·«· • · · • ·V * • · · *4·« •· · módszerek alkalmazásával eltávolítjuk.
A találmány szerinti vegyületek specifikus tirozin-kináz-gátló aktivitással rendelkeznek. Általános vélemény szerint a tirozin-kináz inhibitoroknak nagy jelentőségük lehet a kontrollálatlan celluláris reprodukció, így a celluláris reprodukciós rendellenességek szabályozásában. A találmány szerinti vegyületek ezért jól alkalmazhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben előforduló patológiás proliierációs rendellenességek kezelésében. Az ilyen rendellenességek jellegzetes példái közé tartoznak a tumorok, köztük a leukémia, valamint a psoriasis. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá az atheromás plakk kifejlődésének gátlására, az angiogenesis szabályozására, valamint antimetasztatikus szerekként is.
A neoplasztikus transzformáció molekuláris alapjait kutató legújabb vizsgálatok segítségével olyan, onkogén jellegű géncsaládot, sziója tumorgenezist okoz. Például onkogén szekvenciával rendelkeznek, sikerült azonosítani egy amelynek aberráns expreszaz RNS tumorvírusok olyan amelynek expressziója az infektált sejtek neoplasztikus konverzióját determinálja. Ezek onkogénkódolt proteinjei közül több, amilyen például a pp60v-arc, a p70^9-yes, a pl30^-fps és a p70gag-fgr protein tirozin-kináz aktivitást mutat, azaz katalizálja az adenozintrifoszfátból (ATP) származó γ-foszfátnak a protein szubsztrát ban lévő tirozincsoportba történő transzferálását. A normális sejtekben számos növekedési faktor receptor, például a PDGF, az EGF, az α-TGF és az inzulin számára szolgáló receptor tirozin28 kináz aktivitást mutat.
A növekedési faktor (growth factor; GF) kötődése aktiválja a receptor tirozin-kináz autofoszforilációját, valamint a tirozinon lévő, közvetlenül szomszédos helyzetű molekulák foszforilációj át.
Úgy véljük, hogy ezeknek a tirozin-kináz receptoroknak a foszforilációja fontos szerepet játszik a szignál transzdukcióban, továbbá véleményünk szerint a normális sejtekben lévő tirozin-kináz aktivitás alapvető funkciója az, hogy megfelelőképpen szabályozza a sejtnövekedést. Ennek az aktivitásnak az onkogén tirozin-kinázok általi perturbációja — amely a szubsztrát specifitás túltermelésével és/vagy megváltozásával jár — növekedésikontroll-vesztést és/vagy neoplasztikus transzformációt okozhat. Ezzel összhangban, egy specifikus tirozin-kináz inhibitor jól alkalmazható a carcinogenesis, a sejtproliferáció és a sejtdifferenciálódás mechanizmusának vizsgálata során, továbbá az ilyen specifikus tirozin-kináz inhibitor hatékonyan felhasználható a rák és más patológiás proliferációs állapotok, például a fentiekben említett állapotok megelőzésében és kemoterápiájában.
A találmány szerinti vegyületeknek a specifikus tirozinkináz aktivitását mutatja például az a tény, hogy a vegyületek aktívak az alábbiakban ismertetendő in vitro és in vivő tesztek során.
···· ····
- 29 In vitro vizsgálat
A p45 v-abl kináz tisztítása
A kísérleteink során alkalmazott enzim a p45 v-abl tirozin-kináz volt, amely az Abelson tirozin-kináz katalitikus doménjét reprezentálja (Abelson murin leukémia vírusból izolálva) . A p45 v-abl tirozin-kináz előállítását és izolálását a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint végeztük: Wang et al., J. Bioi. Chem., 260, 64 (1985); Ferguson et al., J. Bioi. Chem., 260, 3652 (1985); valamint Ferguson et al., Biochem. J., 257, 321 (1989).
A p45 v-abl kináz vizsgálata
A (Val )-Angiotensin II foszforilálását úgy végeztük, hogy a (Val* 5)-Angiotensin ΙΙ-t Tris-HCl-t (25 mM, pH 8,0), MgCl2-ot (10 mM) és ditiotreitet (0,1 mM) tartalmazó puffer (kináz-puffer) 50 ml-ében tisztított abl-kináz 40 ng-jával és (γ-32Ρ) -ATP-vel inkubáltuk. A reakciókeveréket megadott ideig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a reakció leállítása érdekében %-os triklór-ecetsav-oldat 50 ml-ét adtuk hozzá.
Jégen végzett rövid inkubációt követően a csöveket lecentrifugáltuk. A felülúszókat foszfocellulóz papírnégyzetekre (Whatman P-81) cseppentettük és ecetsavval intenzíven mostuk. A megszárított foszfocellulóz papírnégyzetekhez kötött radioaktivitást egy folyadékszcintillációs számlálóban mértük. Az IC5o értékeket az egyes kísérleti pontok háromszoros meghatározása alapján számítottuk. Valamennyi inhibitort 0 és 400 mg közötti koncentrációtartományban, peptid (2 mM) és ATP (50 mM) rögzített koncentrációjának jelenlétében teszteltük.
- 30 In vivő vizsgálat
A K562 sejt növekedési gátlásának vizsgálata
Szuszpenzióban tenyésztett K562 sejtek 1 ml-ét 66 órán keresztül 1 mCi [ H]-timidin jelenlétében, adott esetben 10 % magzati borjúszérummal inkubáltuk. A sejteket összegyűjtöttük, hideg PBS-sel háromszor mostuk, 5 percen keresztül jégen 5 % triklór-ecetsavval kezeltük. Ezt követően 2:1 térfogatarányú etanol/dietil-éter oldószereleggyel mosást végeztünk, majd a DNS-t 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az extraktumot folyadékszcintillációs számláló alkalmazásával megszámláltuk.
A találmány szerinti vegyületek egy reprezentatív csoportjának a fentiekben ismertetett ín vitro p45 v-abl kináz vizsgálat során és az ín vivő humán krónikus myeloid leukémia K 562 sejtnövekedés-gátlási vizsgálat során nyert inhibitor aktivitá si adatait az alábbi 1. Táblázatban foglaljuk össze.
• · • · · · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · ·
1. Táblázat
Vegyület | IC50 | (μΜ) |
v-abl | K562 | |
3-[(7-aza-3-indolil)- -metilén]-7-aza-oxindol | 1,04 | 3, 89 |
3-[(1,4-dihidroxi-5, 6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol | 2,14 | 2, 36 |
3-[(5-metoxi-3-indolil)- -metilén]-7-aza-oxindol | 0, 03 | 3, 21 |
3-[(2-metil-3-indolil)- -metilén]-7-aza-oxindol | 0, 04 | 2, 61 |
A nagy aktivitás és az alacsony toxicitás ismeretében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban.
Például egerek esetén a vegyületek növekvő dózisokban történő egyszeri beadása és a beadást követő 7. napon történő mérés alapján meghatározott akut toxicitás (LD5q) értéke elhanyagolható volt.
A találmány szerinti vegyületek beadását különféle dózisformák felhasználásával végezhetjük el: például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok és szuszpenziók formájában; rektálisan, kúpok formájában; parenterálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán, injekció vagy infúzió formájában; vagy topikálisan (helyileg).
A dózis nagysága egyebek mellett függ a beteg életkorától, • · · ·
- 32 testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól; például egy felnőtt humán szervezet esetében az orális beadáshoz igazított dózis napi egy-öt esetben felhasznált adagok esetében az egyes adagokra vonatkoztatva a körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő tartományban van. Magától értetődően a dozirozásra vonatkozó előírásokat úgy kell meghatározni, hogy az adott konkrét esetben az optimális terápiás hatást érhessük el.
A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal együttesen (amely utóbbi lehet egy hordozóanyag vagy egy hígítószer).
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában a következőkben említendő, szokásos módszerekkel állítjuk elő, s a készítmények beadását egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában végezzük el.
Például a szilárd, orális badásra szánt formák a hatóanyag mellett a következő komponenseket tartalmazhatják: hígitószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményitő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok (kenőanyagok), például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek (dezaggregáló ágensek), például keményítő, algin44 44444444 ·4 ·· • · · · · ·
444 ·4 4 · ··· sav, alginátok vagy nátrium-keményttő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesitőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában a gyógyszerészeti készítményekben szokásosan alkalmazott további nemtoxikus és gyógyszerészeti szempontból inaktív anyagok. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, például keverés, granulálás, tablettázás, cukorbevonó vagy drazsírozó (filmbevonó) eljárások útján.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók formájában lehetnek.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak .
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például egy természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metilcellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára szolgáló szuszpenziók és oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségben lidokain—hidrokloridot.
Az intravénás injekciók és infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen steril, vizes, izototóniás sóoldat formájában vannak.
···· ···· • · ·
- 34 A kúpok a hatóanyaggal együttesen egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazhatnak, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A helyileg alkalmazható (topikális) készítményeket, például krémeket, folyadékokat (lotion) vagy pasztákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy hagyományos, olaj tartalmú vagy emulgeáló töltőanyaggal.
A találmány további tárgya kombinált eljárás emlősökben, köztük humán szervezetekben előforduló rák kezelésére, illetve ráktól szenvedő emlősök, köztük humán szervezetek állapotának enyhítésére, amely eljárás magában foglalja
1) egy (I) általános képletü vegyületnek vagy a találmány szerinti vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, és
2) egy további, tumorellenes ágensnek a beadását, olyan mennyiségben és időben egymáshoz olyan közel, ami elegendő egy terápiás szempontból hasznos effektus kiváltásához .
A találmány kiterjed az olyan termékre is, amely egy (I) általános képletü vegyületet vagy a találmány szerinti vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaz, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók a rákellenes terápia során.
A tumorellenes ágens kifejezés a klinikai gyakorlatnak • ·
- 35 megfelelően magában foglalja az egyedi tumorellenes hatóanyagot, továbbá a koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keverékét .
A találmány szerinti vegyületekkel együttesen formálható, illetve alternatív módon egy kombinált kezelési eljárás során alkalmazható tumorellenes ágensek közé tartozik például a doxorubicin, a daunomycin, az epirubicin, az idarubicin, az etoposide, a fluor-uracil, a mephalan, a cyclophosphamide, a bleomycin, a vinblastin és a mitomycin, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.
A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók a rákos állapot enyhítésére szolgáló kezelések során. A találmány szerinti vegyületeket az olyan rákban szenvedő betegeknek, amely rák egy tumorellenes ágenssel, például egy antraciklinglikoziddal, így doxorubicinnel, daunomycinnel, epirubicinnel vagy idarubicinnel kezelhető, beadhatjuk a tumorellenes ágenssel együtt.
A találmány szerinti vegyületek és a tumorellenes ágensek, például antraciklin-glikozidok beadhatók az olyan betegek állapotának javítása céljából, amely betegek például valamilyen leukémiában, így myeloblastos leukémiában, lymphomában, sarcoméban, neuroblastomában, Wilms-féle tumorban vagy a húgyhólyag, a mell, a tüdő vagy a pajzsmirigy rosszindulatú neoplazmájában szenvednek.
A következő példák a találmány illusztrálását hivatottak szolgálni, anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körét bármilyen szempontból korlátoznák.
1. Példa
3-{[3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
1,341 g (10 mmol) 7-aza-oxindol, 2,343 g (10 mmol) 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzaldehid és 0,255 g (3 mmol) piperidin 50 ml abszolút etanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően 5-10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot jéghideg etanollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ily módon a csaknem teljesen tiszta címvegyületet 0,280 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Etanolból végzett kristályosítás után nagyobb tisztaságú vegyületet állítottunk elő.
Elementáranalízis C22H26N2O2 összegképletre:
számított (%): C 75,40; H 7,50; N 7,99;
talált (%) : C 75, 35; H 7,52; N 7,87.
MS m/z 350.
1H-NMR E-izomer (DMSO): δ 1,40 (s, 3H) , 6,9-7,0 (m, 1H) , 7,52
(s, | 1H), 7, | 70 | (s, 1H) | , 7,71 | (széles s, | 1H) , 7,93 | (dd, |
J = | 1,7 Hz, | J = | 8,5 Hz, | 1H), 8, | 07 (dd, J = | -- 1,7 Hz, J = | = 5,1 |
Hz, | 1H), 11, | 12 | (s, 1H). |
Az előbbiekben ismertetett eljárás szerint és a megfelelő (II) általános képletü vegyületekből, valamint a megfelelő (III) általános képletü vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő egyedi E- vagy Z-izomerek, illetve E,Z-izomerkeverékek formájában a következő vegyületeket:
3-[(1,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-Ί-aza-oxindol;
Elementáranalízis 018Η16Ν203 összegképletre:
számított (%): C 70,12; H 5,23; N 9,08;
talált (%): C 70, 05; H 5,15; N 9,01.
MS m/z 308.
1H-NMR E-izomer (DMSO) : δ 1,67 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H) , 6,92 (dd,
J = 5,1 Hz, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,91 (dd,
J = 7,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 5,0 Hz, J = 1,5
Hz, 1H), 8,4 (széles s, 3H), 9,01 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalízis C]_8H16N2O2 összegképletre:
számított (%) : C 73,95; H 5,52; N 9,58;
talált (%) : C 73, 66; H 5,55; N 9,45.
MS m/z 292.
3-[(4-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalízis Ο^Η^ΝβΟ összegképletre:
számított (%): C 74,71; H 4,06; N 15,38;
talált (%) : C 71,65; H 3,95; N 15,42.
MS m/z 273.
3-[(2-metil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalízis C]_7H13N3O összegképletre:
számított (%): C 74,17; H 4,76; N 15,26;
·· ···· ···· ·· • · talált (%) : C 74,15; H 4,66; N 15,30.
MS m/z 275.
1H-NMR Z-izomer (DMSO) : δ 6,79 (dd, J = 7,5 Hz, J = 5,0 Hz,
1H) , 6,86 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,9-7,5 (m,
4H) , 7,94 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz, 1H) ,
11,0 (széles s, 1H), 12,0 (széles s, 1H).
3-[(3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalizis C16H11N3° összegképletre:
számított (%): C 73,55; H 4,24; N 16,08;
talált (%): C 73,48; H 4,19; N 15,55.
MS m/z 261.
1H-NMR Z-izomer (DMSO) | : δ 7,00 (dd, J = 5, 2 | Hz, | J = | 7,4 | Hz, |
1H) , 7,24 (m, 2H) | , 7,52 (m, 1H) , 8,01 | (dd, | J = | 5, 2 | Hz, |
J = 1,4 Hz, 1H) , | 8,1-8,3 (m, 3H) , 9,43 | (széles | s, | 1H) , |
11,1 (széles s, 1H), 12,1 (széles s, 1H).
3-[(5-metoxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalizis összegképletre:
számított (%): C 70,09; H 4,50; N 14,42;
talált (%): C 70,01; H 4,45; N 14,35.
MS m/z 291.
H-NMR Z- | izomer (DMSO) | : δ | 3,86 (s, 3H), | 6,86 | (dd, J | = 2,4 | Hz, |
J = | 8,7 Hz, 1H), | 6,99 (dd, J = 5, 1 | Hz, | J = 7, 6 | Hz, | 1H) , | |
7,40 | (d, J = 8,7 | Hz, | 1H), 7,71 (d, | J = | 2,4 Hz, | 1H) , | 8, 00 |
(dd, | J = 5,1 Hz, | J = | 1,5 Hz, 1H) , | 8, 19 | (dd, J | = 7,6 | Hz, |
Hz, | J = 1,5 Hz, | 1H) , | 8,21 (s, 1H) | , 9, | 32 (s, | 1H) , | 11, 0 |
- 39 (széles s, 1H), 12,0 (s, 1H).
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
Elementáranalizis Ο15Η10Ν4Ο összegképletre:
számított (%): C 68,69; H 3,84; N 21,36;
talált (%) : C 68,55; H 3,85; N 21,25.
MS m/z 262.
1H-NMR Z-izomer (DMSO): δ 7,02 (dd, J = 5,3 Hz, J = 7,5 Hz,
1H) , 7,29 (dd, J = 4,5 Hz, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 5,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,16 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5
Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,35 (dd, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz,
1H) , 8,58 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 9,49 (s, 1H) ,
11,14 (s, 1H), 12,6 (széles s, 1H).
3-[(4-hidroxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-metoxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(gliceroil-amido)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[{4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-ureido-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(mezil-amino)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-guanidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
·« ·«*· ···· ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · ·
- 40 3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(N,N-piperazinil-szulfamoil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-szulfamoil-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(amino-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-amidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(foszfono-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-karboxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-{[4-(hidroxi-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[{4-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(glikoloil-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-foszfono-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-{[(hidroxi-etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-{[4-{N,N-[4’-(hidroxi-etil)-piperazinil]-karbamoil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol-nátrium-só;
3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—hidroklorid;
3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—trilfuor-acetát;
3-{[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5,6, 7,8-tetrahidronaft-2-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
• ··· ··· · ··« * · · · · ·
3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(gliceroil-amido)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[{4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaf t-l-il }-metilén]-7-aza-oxindol ;
3-[(4-ureido-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(mezil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-guanidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-szulfo-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-{N,N-piperazinil-szulfamoil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-szulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-amidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[4-foszfono-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(4-karboxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[4-(metoxi-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]·· ···· ···· ·· ·· • · · · · · · • ····«····« • · « · · «
- 42 -metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(8-hidroxi-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(8-szulfo-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(8-szulfamoil-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[8-(amino-metil)-5-kinolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(5-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(5-amino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[{5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[5-(gliceroil-amido)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[{5-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(5-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[5-(mezil-amino)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(5-guanidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(5-szulfo-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[5-(N, N-piperazinil-szulfamoil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(5-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[5-(amino-metil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(5-amidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(5-foszfono-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(5-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-{[5-(metoxi-karbonil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-4-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-amino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
·· ········ « ·· • · w · · * • * · · ··· · » «4 • · · · · ·
3-[{7-aza-4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-4-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-4-szulfo-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-4-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(4-amidino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;
3-[(7-aza-4-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol.
2. Példa
3-{[4-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-indol 30 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,60 g (10 mmol) vízmentes metil-ammónium-kloridot. Ezt követően a keverékhez részletekben hozzáadtunk 0,378 g (6 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-et. Végül 30 perc alatt részletekben 0,901 g (10 mmol) glicerinaldehidet adagoltunk az előbbiek keverékéhez. Az oldatot 50 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A gázfejlődés (hidrogén-cianid) befejeződéséig jéghideg 6 M sósavoldatot adtunk a reakciókeverékhez és így az oldat pH-ja 2-es értékre állt be. A metanolt vákuum alatt lepároltuk, majd a visszamaradó vizes oldatot kloroformmal mostuk. A pH értékét szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával 12-re állítottuk be. Szilárd nátrium-kloriddal telítettük az oldatot, majd kloroformmal kétszer extraháltuk. A kloroformos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloro*· ··«· ···· ν· ·· » · · · * · · • ·· ··<· · «·· • · · · · · form/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis Ο17Η17Ν3Ο3 összegképletre:
számított (%): C 65,58; H 5,51; N 13,50;
talált (%): C 65,57; H 5,45; N 13,55.
MS m/z 311.
3. Példa
3-{[4-(Gliceroil-amido)-fenil]-metilén]-7-aza-oxindol
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol és 1,061 g (10 mmol) glicerinsav 200 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 2,063 g (10 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az így nyert szuszpenziót ezt követően előbb egy órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten, majd 3 napon át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az N, N'-diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalizis C17H15N3O4 összegképletre:
számított (%): C 62,76; H 4,65; N 12,92;
talált (%): C 62, 65; H 4,63; N 12,85.
MS m/z 325.
IR cm-1: 3600-2500 (NH, OH), 1680 (CO), 1650 (CO), 1620 (amid).
• · · · « · »’ • ··(. ··· · ··· • · · · · ·
4. Példa
3-{[4-(Mezil-amino)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol 10 ml piridinnel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékletű hűtés mellett, keverés közben részletekben hozzáadtunk 1,146 g (10 mmol) mezil-kloridot. A reakciókeveréket előbb körülbelül 5 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakciókeveréket jég/víz keverékre öntöttük, a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot vízzel alaposan mostuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 70 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis összegképletre:
számított (%): C 57,13; H 4,15; N 13,32; S 10,17;
talált (%): C 57,05; H 4,08; N 13,25; S 10,05.
MS m/z 315.
IR cm-1: 3600-3000 (NH), 1650 (CO), 1600, 1580 (C=C).
5. Példa
3-[(4-Guanidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol,
0,168 g (2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml etanol refluxáló oldatához hozzáadtunk 3,018 g (15 mmol) 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidin-nitrátot. A reakciókeveréket ezt követően 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött • · · · · · · • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · ·
- 46 oldatból eltávolítottuk az oldószert, és a maradékot gradiens elúcióval szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 --> 5:95 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta cimvegyületet körülbelül 50 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis Ο17Η14Ν5Ο összegképletre:
számított (%): C 64,57; H 4,69; N 25,07;
talált (%): C 64, 45; H 4,55; N 29, 95.
MS m/z 279.
IR cm-1: 3600-3100 (NH), 1680 (C=NH) , 1655 (CONH) , 1620, 1580 (C=C) .
6. Példa
3-[(4-Ureido-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol és ml jeges víz keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 2 ml (10 mmol) 5 M sósavoldatot. Ezt követően a keveréket 70-80 °C hőmérsékletre melegítettük, majd részletekben 0,715 g (11 mmol) nátrium-cianátot adtunk hozzá. A reakciókeveréket ezt követően további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Lehűtés után a nyersterméket kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mostuk, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként körülbelül 50 %-os kitermeléssel állítottuk elő a tiszta cimvegyületet.
i «··· ···· • · • ··· ··· · ··· • · · · · ·
- 47 Elementáranalízis C15H12N4O2 összegképletre:
számított (%): C 64,28; H 4,32; N 19,99;
talált (%): C 64,30; H 4,25; N 19,81.
MS m/z 280.
IR cm-1: 3600-3100 (NH), 1660 (CO), 1645 (CO), 1610, 1590 (C=C).
7. Példa
3-{[4-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-fenil]-metilén]-7-aza-oxindol
2,383 g (10 mmol) 3-(4-hidroxi-benzilidén)-7-aza-oxindol
100 ml toluollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt részletekben hozzáadtunk 0,300 g (10 mmol) 80 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót. Miután a sóképzés teljesen lezajlott, a keverékhez hozzáadtunk 1,547 g (14 mmol) 3-klór-l,2-propándiolt, majd a reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
Lehűtés után vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd a szerves fázist mostuk és szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatografáltuk (flash chromatography), amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 70 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C17H16N2O4 összegképletre:
számított (%): C 65,38; H 5,16; N 8,99;
talált (%) : C 65, 25; H 5,05; N 8,85.
MS m/z 312.
IR cm-1: 3600-2600 (NH, OH), 1660 (CO), 1610, 1580 (C=C).
8. Példa
3-{[4-(Glikoloil-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,383 g (10 mmol) 3- (4-hidroxi-benzilidén)-7-aza-oxindol 10 ml piridinnel készített oldatához 0-5 °C hőmérsékletű hűtés mellett, keverés közben részletekben hozzáadtunk 0,945 g (10 mmol) glikoloil-kloridot. A reakciókeveréket előbb körülbelül 4 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettük.
A reakciókeveréket jég/víz keverékre öntöttük, a csapadékot kiszűrtük, a kiszűrt anyagot vízzel alaposan mostuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis összegképletre:
számított (%): C 64,86; H 4,08; N 9,45;
talált (%): C 64,81; H 3,98; N 9,25.
MS m/z 296.
IR cm-1: 3600-2600 (NH, OH), 1740 (CO), 1660 (CO), 1620, 1580.
9. Példa
3-{[4-(Foszfono-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,383 g (10 mmol) 3-(4-hidroxi-benzilidén)-7-aza-oxindol, 13 g 85 %-os foszforsav és 10 g foszfor (V) -oxid keverékét 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. A szokásos feldolgozást követően a címvegyületet körülbelül 50 %-os kitermeléssel nyertük.
···· · · · · • · · · · · · • ··· · · · · ··· • · · ♦ ·
Elementáranalizis C14H11N2O5P összegképletre:
számított (%): C 52,84; H 3,48; N 8,80; P 9,73; talált (%): C 52,79; H 3,45; N 8,75; P 9,65.
MS m/z 318.
10. Példa
3-{[4-(Metoxi-karbonil)-fenil]-metilén)-7-aza-oxindol
2,663 g (10 mmol) 3-(4-karboxi-benzilidén)-7-aza-oxindol,
3,2 g (0,1 mmol) metanol és 1 g 95 %-os kénsav keverékének 100 ml benzollal készített oldatát Soxhlet-féltét alkalmazása mellett 10 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ά folyamatosan képződő desztillátum szárítása érdekében a Soxhlet-feltétben vízmentes magnézium-szulfátot helyeztünk el. Lehűtés után vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd vákuum alatt bepároltuk. A csaknem teljesen tiszta címvegyületet körülbelül 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalizis C15H12N2O3 összegképletre:
számított (%): C 67,16; H 4,51; N 10,44; talált (%) : C 67, 05; H 4,45; N 13,35.
MS m/z 268.
IR cm'1: 3600-3200 (NH), 1720 (COOCH3), 1660 (CO), 1620, 1600,
1580 .
11. Példa
3-[(4-Amidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol
2,473 g (10 mmol) 3-(4-ciano-benzilidén)-7-aza-oxindol 100 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához sztöchiometri • ·
- 50 kus mennyiségű (0,460 g, 10 mmol) etanolt adtunk, majd az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítettük. Az imino-éter—hidroklorid-só precipitálása érdekében az oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben tartottuk.
A kicsapódott imino-éter—hidrokloridot feloldottuk 50 ml olyan etanolban, amelyhez előzőleg vízmentes etanollal készített ammóniaoldatot adtunk. Az oldatot több napon keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd a kicsapódott, kis mennyiségű ammónium-kloridot kiszűrtük. Az oldatot vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeként a csaknem tiszta címvegyületet nyertük.
Elementáranalízis C^H-^NzjO.HC1 összegképletre:
számított (%): C 59,91; H 4,36; N 18,63; Cl 11,79;
talált (%) : C 59, 85; H 4,25; N 18,55; Cl 11,80.
MS m/z 300.
12. Példa
3-{[4-{[(Hidroxi-etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,707 g (10 mmol) 3-[4-(klór-metil)-benzilidén]-7-aza-oxindol, 2,604 g (20 mmol) 4-(hidroxi-etil)-piperazin és 20 ml (20 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldat keverékét 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött reakciókeveréket dietil-éterrel extraháltuk, majd a dietil-éteres extraktumot híg sósavoldattal rázattuk. A savas vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. A megszárított dietil-éteres extraktumhoz hidrogén-kloridot ad •··· «··· • ·
- 51 va kicsaptuk a nyers hidrokloridsót, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályositottunk.
Elementáranalízis C21H24N4O2.HC1 összegképletre:
számított (%): C 62,91; H 6,29; N 13,98; Cl 8,84;
talált (%) : C 62,85; H 6,15; N 13,85; Cl 8,75.
MS m/z 400.
13. Példa
3-{[4-{W,N- [4’-(Hidroxi-etil)-piperazinil]-karbamoil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol
2,803 g (10 mmol) 3-[4-(metoxi-karbonil)-benzilidén]-7-aza-oxindol, 1,302 g (10 mmol) 4-(hidroxi-etil)-piperazin, 0,540 g (10 mmol) nátrium-metanolát és 50 ml benzol keverékét 10 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után óvatosan vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd a szerves fázist vízzel alaposan mostuk, ezt követően pedig vákuum alatt bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroform/metanol oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis C21H22N4O3 összegképletre:
számított (%): C 66,65; H 5,86; N 14,81;
talált (%) : C 66, 55; H 5,75; N 14,57.
MS m/z 378.
14. Példa
3-[(4-Szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol-nátrium-só ·
• · *
- 52 3,206 g (10 mmol) 3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol 10 ml (10 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 30 ml izopropil-alkoholt adtunk, majd a keveréket keverés közben 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük. A kicsapódott nátriumsót kiszűrtük, jéghideg izopropil-alkohollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk.
Elementáranalízis C^Hg^C^SNa összegképletre:
számított (%): C 51,85; H 2,80; N 8,64; S 9,89; Na 7,09;
talált (%): C 51,75; H 2,75; N 8,60; S 9,81; Na 6,95.
MS m/z 324.
15. Példa
3-[(4-Amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—hidroklorid
2,373 g (10 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol 10 ml etanollal készített oldatához 2 ml (2 mmol) 1 M sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket vákuum alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet körülbelül 100 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalizis C^H^NjO.HCl összegképletre:
számított (%): C 61,43; H 4,42; N 15,35; Cl 12,95;
talált (%) : C 61,35; H 4,39; N 15,31; Cl 12,81.
MS m/z 273.
16. Példa
3-[(4-Amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—trilfuor-acetát
0,237 g (1 mmol) 3-(4-amino-benzilidén)-7-aza-oxindol 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,114 g (1 mmol) trifluor-ecetsavat, majd az oldatot vákuum alatt kis térfogatra betöményítettük. A só kicsapása érdekében dietil-étert adtunk a maradékhoz, a keveréket jégfürdőben hűtöttük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, hideg dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként a csaknem teljesen tiszta címvegyületet körülbelül 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Elementáranalízis Ci6H12 N3F3°3 összegképletre:
számított (%): C 54,71; H 3,44; N 11,96; F 16,23;
talált (%) : C 54,65; H 3,35; N 11,85; F 16,25.
MS m/z 351.
17. Példa
7-Aza-indol-3-karboxaldehid
23,6 g (0,20 mól) 7-aza-indolt és 42 g (0,30 mól) hexametilén-tetramint feloldottunk 84 g (1,4 mól) jégecet és 168 ml víz összekeverésével nyert 33 %-os ecetsavoldatban, majd az oldatot 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert tiszta, sárga oldatot meghígítottuk vízzel, majd a terméket egy éjszakán át hűtőszekrényben hagytuk kikristályosodni. A nyersterméket vízből átkristályosítottuk Ennek eredményeként a csaknem teljesen tiszta címvegyületet 14,9 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 216-218 °C.
Elementáranalízis C8H6N2O összegképletre:
számított (%): C 65,74; H 4,13; N 19,17;
talált (%) : C 65, 65; H 4,05; N 19,05.
• · »··········· • * · · · • · · · ··· · ··· • · · · · ·
- 54 MS m/z 146.
18. Példa
Egyenként 0,150 g tömegű és a hatóanyag 25 mg-nyi mennyiségét tartalmazó tablettákat a következők szerint állíthatunk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
3-{[3,5-di(térc-butil)-hidroxi-fenil]-metilén}-7
-aza-oxindol 250 g laktóz 800 g kukoricakeményitő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g
A 3-{[3,5-di (terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-metilén}-7-aza-oxindolt, a laktózt és a kukoricakeményítő menynyiségének felét összekeverjük. A keveréket átszitáljuk egy 0,5 mm méretű szitán.
A kukoricakeményítő 10 grammos részletét meleg vízben (90 ml) szuszpendáljuk, s az így kapott pasztát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm méretű szitán átrostáljuk, és hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradék mennyiségét, a talkumport és a magnézium-sztearátot. Az anyagot óvatosan összekeverjük és feldolgozzuk a kívánt tablettákká.
J • · · · • · • · · • · ·
19. Példa
Egyenként 0,200 g készítményt és a hatóanyag 20 mg-nyi mennyiségét tartalmazó kapszulákat állítunk elő:
Összetétel (500 kapszulára):
3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g
A készítményt kétrészes kemény zselatin kapszulákba zárjuk, minden egyes kapszulába a készítmény 0,200 grammnyi meny nyiségét mérve.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletü vegyület — amelynek képletébenA jelentése fenil-, naftil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-, kinolil-, izokinolil-, indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport;1.45R jelentése hidrogénatom, cianocsoport, -SO3R , -SO2NHR , / \ \ -SO2~N Z -co-nz \___/ , -COOR6, -CONHCH2(CHOH)nCH2OH, \/7 8 vagy -NR R általános képletü csoport, -N(CH2CH2OH) 2 képletű csoport, -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -NHCONH2, -NHC(NH2)=NH képletü csoport, / \-NHCO (CH2)p-N Z-NHCO(CHOH)nCH2OH, \---/, -NHSO2R9, -OR10,-OCH2(CHOH)nCH2OH, -OOC(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport, -OPO(OH)2, -CH2NH2, -C(NH2)=NH, -CH2NHC(NH2)=NH kép/ \-CHo-N Z ^ \ / letű csoport, '---' általános kepletu csoport,-CH2OH képletü csoport, -CH2OOC(CHOH)nCH2OH általános képletű csoport, -CH2OPO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;oR jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogenatom vagy • · · ·- 57 hidroxicsoport;R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy-CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;R jelentése hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkilcsoport,-CH2(CHOH)nCH2OH vagy - (CH2) mN (CH3) 2 általános képletü csoport;R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport;7 8R és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;QR jelentése metil- vagy tolilcsoport;R jelentese hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkilcsoport vagy
- 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;Z jelentése metiléncsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy >NCH2CH2OH képletü csoport;n értéke 0 vagy 1;m értéke 2 vagy 3;p értéke 1, 2 vagy 3; és q értéke 0, 1 vagy 2 — és a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói.2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, amelynek képletébenA jelentése fenil-, 5,6,7,8-tetrahidronaftil-, kinolil-, indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport;R1 jelentése hidrogénatom, amino-, karboxi-, ciano-, hidroxi-, metoxicsoport, -SO3H, -SO2NH2, / \-SOn-N NH 2 \___/ / \-CO-N NCHoCHnOH \___/ 2 , -COOCH3,-N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CHOHCH2OH, -nhconh2, -NHC(NH2)=NH,-nhcochohch2oh, , -NHSO2CH3,-och2chohch2oh, -ooc-ch2oh, -oocchohch2oh, -OPO(OH)2,-CHn-N z \-CH2PO(OH)2 vagy -PO(OH)2 képletü csoport;R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport; R jelentése hidrogénatom;q értéke 0, 1 vaqy 2; és amennyiben A jelentése naftil- vaqy 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az A csoport 1-es vagy 2-es pozíciójához kapcsolódik, valamint ha A jelentése indolil- vagy 7-aza-indolil-csoport, az aza-oxindolilidén-szubsztituens előnyösen az indolilcsoport 3-as pozíciójához kapcsolódik, továbbá ha A jelentése biciklusos csoport, az R1 szubsztituens előnyösen az aza-oxindolilidén-szubsztituenssel kapcsolódó gyűrűtől eltérő gyűrűhöz kapcsolódik, és a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó következő vegyületek, amelyek Z- vagy E-izomerek formájában, illetve az említett izomerek Z, E-keverékeinek formájában vannak:3-{[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-feni1]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-hidroxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-metoxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(gliceroil-amido)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3- [ {4-[ (3-piperidino-propionil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-ureido-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(mezil-amino)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-guanidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(N, N-piperazinil-szulfamoil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-szulfamoil-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(amino-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-amidino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(foszfono-oxi)-fenil]-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-karboxi-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-{[4-(hidroxi-metil)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[{4-[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-fenil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(glikoloil-oxi)-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-foszfono-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol;·· ···· ···· ♦· ·· ♦ · · · · · · • ··· ··· · ·· · • · · · ·3 - {[4-{[(hidroxi-etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-{[4-{N,N- [4'-(hidroxi-etil)-piperazinil]-karbamoil}-fenil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-szulfo-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol-nátrium-só;3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—hidroklorid;3-[(4-amino-fenil)-metilén]-7-aza-oxindol—trilfuor-acetát;3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(1,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[{4-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il}-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(gliceroil-amido)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[{4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaf t-l-il }-metilén]-7-aza-oxindol ;3-[(4-ureido-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(mezil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;·· ···· ···· »· ♦· • · · · · · · « *·· ··· · ·♦· • · · · · ·3-[(4-guanidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4~szulfo-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(N,N-piperazinil-szulfamoil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-szulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-amidino-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[4-foszfono-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-karboxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[4-(metoxi-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(4-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(8-hidroxi-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(8-szulfo-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(8-szulfamoil-5-kinolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[8-(amino-metil)-5-kinolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(2-metil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-metoxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;·· ···· ···· ·· ·· • « · · · ♦ ·3-[(5-amino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[{5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[5-(gliceroil-amido)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[{5-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[5-(mezil-amino)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(5-guanidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-szulf0-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[5-(N, N-piperazinil-szulfamoil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(5-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[5-(amino-metil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(5-amidino-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-foszfono-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(5-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-{[5-(metoxi-karbonil)-3-indolil]-metilén}-7-aza-oxindol;3-[(7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(7-aza-4-hidroxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-amino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[{7-aza-4-[(3-piperidino-propionil)-amino]-3-indolil}-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(7-aza-4-ureido-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(7-aza-4-szulfo-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(7-aza-4-szulfamoil-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;3-[(4-amidino-7-aza-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol;·· ··«· ·«·· ·· ·· « * . «> · · ·V ··· ··· · ··· • · · · · ·3-[(7-aza-4-karboxi-3-indolil)-metilén]-7-aza-oxindol; valamint a fentiekben felsorolt vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű aldehidet1 2 — amelynek kepleteben A, R es R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R jelentése az 1. igénypontban meghatározott — vízkilépés közben reagáltatunk; vagyb) egy (IV) általános képletű vegyületet2 3 — amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — N-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -N(CH2CH2OH)2 képletü csoport vagy -NHCH2(CHOH)nCH2OH általános képletü csoport,2 3 továbbá A, R és R jelentése, valamint q és n értéke az 1. igénypontban meghatározott; vagy ei egy (IV) általános képletü vegyületet — amelynek képleté2 3 ben A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — N-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletébenR1 jelentése / \-NHCO (CH2 )p-N Z-NHCO(CHOH)nCH2OH vagy F \___/ általános2 3 kepletu csoport, továbbá A, R , R és Z j elentése, valamint η, p és q értéke az 1. igénypontban meghatározott; vagyd) egy (IV) általános képletü vegyületet — amelynek képleté2 3 ben A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — N-szulfonilezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képle1 9 teben R jelentése -NHSO2R általános képletü csoport, A,2 3 9R , R és R jelentese, valamint q érteke a fentiekben meghatározott; vagye) egy (IV) általános képletü vegyületet — amelynek képletében A, R es R jelentese, valamint q értéké az 1. igénypontban meghatározott — N-aminidezünk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -NHC(NH2)=NH képletü csoport, továbbá2 3A, R es R jelentese, valamint g értéké a fentiekben meghatározott; vagyf) egy (IV) általános képletü vegyületet — amelynek képleté-2 3 ben A, R es R jelentese, valamint q érteke az 1. igénypontban meghatározott — W-karbamoilezünk, és igy egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képlez 1 . ?teben R jelentese -NHCONH2 képletü csoport, továbbá A, R es R jelentese, valamint q értéké a fentiekben meghatározott; vagyg) egy (V) általános képletü vegyületet (V) *· ···· ···· «· • · · · · · « · · · ··· · • · · ·2 3 — amelynek kepleteben A, R es R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — O-alkilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -OCH2(CHOH)nCH2OH vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 1-6 szenatomos alkilcsoport, továbbá A, R és R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagyh) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében2 3A, R es R jelentese, valamint q értéké az 1. igénypontban meghatározott — O-acilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -00C(CHOH)nCH2OH vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 2-6 szénatomos alkanoil2 , 3 csoport, továbbá A, R es R jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagyi) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében2 3A, R es R jelentese, valamint q értéké az 1. igénypontban meghatározott — O-foszforilezünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R jelentese -OPO(OH)2 kepletű csoport, továbbá A, R és R jelentése, valamint q értéké a fentiekben meghatározott; vagyk) egy (VI) általános képletű vegyületet »· ···· ······ · • · ♦ · · · «Λ *· · ··« «··« • · 4 · 4· — amelynek képletében amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — észteresítünk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -COOR általános képletü csoport, továbbá A, R és R jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy1) egy (VII) általános képletü vegyülethez2 3 — amelynek képletében amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — ammóniát adunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése ·· ···· ···· ·· ·* • « · · · · · • ««· ··· · · ·« • ♦ · · · ·-C(NH2)=NH képletü csoport, továbbá A, R2 és R3 jelentése, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagym) egy (VIII) általános képletú vegyületetC1CH2 3 — amelynek kepleteben amelynek képletében A, R és R jelentése, valamint q értéke az 1. igénypontban meghatározott — aminálunk, és így egy olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R1 jelentése -CH2NH2 képletü csoport vagy / \-CHp-N Z \ / 2 λf általános képletü csoport, továbbá A, R ésR jelentese, valamint q értéke a fentiekben meghatározott; vagy és/vagy egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletú vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet átalakítunk a vegyületnek egy sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy megfelelő (I) általános képletü szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely egy alkalmas vivőanyagot és/vagy higítószert, valamint hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmaz vagy az előbbi vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
- 6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója tirozin-kináz inhibitorként történő felhasználásra.
- 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának egy tirozin-kináz inhibitorként felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználása.
- 8. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója antiproliferatív szerként történő felhasználásra.
- 9. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának egy antiproliferatív szerként felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználása.
- 10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója rákellenes szerként vagy coronaria-artériás betegségek kezelésében vagy az angiogenesis szabályozásában történő felhasználásra.
- 11. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának egy rákellenes szerként vagy coronaria-artériás betegségek kezelésében vagy az angiogenesis szabályozásában felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználása.
- 12. Termékek, amelyek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet, illetve a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes hatóanyagot tartalmaznak, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók rákellenes terápia során.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9423997A GB9423997D0 (en) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602357D0 HU9602357D0 (en) | 1996-11-28 |
HUT74875A true HUT74875A (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10765093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602357A HUT74875A (en) | 1994-11-28 | 1995-10-30 | Substituted 3-ariliden-7-aza-oxindol compounds pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5719135A (hu) |
EP (1) | EP0741726B1 (hu) |
JP (1) | JPH09508924A (hu) |
CN (1) | CN1139929A (hu) |
AT (1) | ATE186727T1 (hu) |
AU (1) | AU3926295A (hu) |
CA (1) | CA2180730C (hu) |
DE (1) | DE69513383T2 (hu) |
DK (1) | DK0741726T3 (hu) |
ES (1) | ES2140717T3 (hu) |
FI (1) | FI962954A (hu) |
GB (1) | GB9423997D0 (hu) |
GR (1) | GR3032535T3 (hu) |
HU (1) | HUT74875A (hu) |
IL (1) | IL116002A0 (hu) |
MX (1) | MX9602838A (hu) |
NO (1) | NO963066L (hu) |
NZ (1) | NZ295668A (hu) |
PL (1) | PL315689A1 (hu) |
PT (1) | PT741726E (hu) |
WO (1) | WO1996016964A1 (hu) |
ZA (1) | ZA959927B (hu) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147106A (en) | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
US6316635B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
GB9610964D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors |
GB9611797D0 (en) * | 1996-06-06 | 1996-08-07 | Pharmacia Spa | Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors |
GB9613021D0 (en) * | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US6316429B1 (en) | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
US6486185B1 (en) | 1997-05-07 | 2002-11-26 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors |
US6987113B2 (en) * | 1997-06-11 | 2006-01-17 | Sugen, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
GB9721437D0 (en) * | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
EP1066257A2 (en) * | 1998-03-26 | 2001-01-10 | Sugen, Inc. | Heterocylic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase |
US6514981B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-02-04 | Sugen, Inc. | Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds |
US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
CA2314156C (en) | 1998-05-29 | 2010-05-25 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
CA2342251A1 (en) | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Scios Inc. | Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase |
US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
TR200101860T2 (tr) | 1998-12-17 | 2001-12-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sikline bağlı kinaz inhibitörleri olarak 4-alkenil (ve alkinil) oksidoller |
CN1158283C (zh) | 1998-12-17 | 2004-07-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的4-和5-吡嗪基羟吲哚 |
AU760039B2 (en) | 1998-12-17 | 2003-05-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aryloxindoles as inhibitors of JNK protein kinases |
US6492398B1 (en) | 1999-03-04 | 2002-12-10 | Smithkline Beechman Corporation | Thiazoloindolinone compounds |
US6624171B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted aza-oxindole derivatives |
GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6689806B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-02-10 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds as kinase inhibitors |
US6541477B2 (en) | 1999-08-27 | 2003-04-01 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-a kinase |
US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
WO2001046196A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Sugen, Inc. | 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors |
US6620818B1 (en) | 2000-03-01 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
TWI270545B (en) | 2000-05-24 | 2007-01-11 | Sugen Inc | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
CA2410509A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
DE60203260T2 (de) | 2001-01-16 | 2006-02-02 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs |
US6504034B2 (en) | 2001-01-23 | 2003-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthostyrils |
JP2005508337A (ja) * | 2001-09-27 | 2005-03-31 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
KR101452520B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2014-10-21 | 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 2-인돌린온 단백질 키나제 억제제 |
CN101367801B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-01-12 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元n杂环羟基吗啡啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
US8669363B2 (en) | 2011-03-24 | 2014-03-11 | Southern Methodist University | Quinoxaline compounds and derivatives |
US9493452B2 (en) * | 2011-03-24 | 2016-11-15 | Southern Methodist University | Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors |
US9309208B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-04-12 | Southern Methodist University | Methods of making and using thioxothiazolidine and rhodanine derivatives as HIV-1 and JSP-1 inhibitors |
CN103864784B (zh) * | 2014-02-28 | 2017-05-03 | 温州医科大学 | 一种新型氮杂吲哚‑2‑酮类fgfr1抑制剂及其抗肿瘤活性 |
WO2022006238A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (z)-methyl 3-(((4-(n-methyl-2-(4-methylpiperazin-l- yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxo-2, 3-dihydro- lh-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carboxylate and salts thereof |
EP4255422A1 (en) * | 2020-12-03 | 2023-10-11 | Mydecine Innovations Group Inc. | Novel psilocin analog compositions and methods of synthesizing the same |
WO2024071415A1 (ja) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 日本ポリケム株式会社 | 化合物、金属錯体、オレフィン重合用触媒組成物、オレフィン重合用触媒、及び、オレフィン系重合体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9226855D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
-
1994
- 1994-11-28 GB GB9423997A patent/GB9423997D0/en active Pending
-
1995
- 1995-10-30 EP EP95937030A patent/EP0741726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-30 MX MX9602838A patent/MX9602838A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-10-30 PT PT95937030T patent/PT741726E/pt unknown
- 1995-10-30 DE DE69513383T patent/DE69513383T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 JP JP8518113A patent/JPH09508924A/ja not_active Ceased
- 1995-10-30 AT AT95937030T patent/ATE186727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 ES ES95937030T patent/ES2140717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-30 PL PL95315689A patent/PL315689A1/xx unknown
- 1995-10-30 WO PCT/EP1995/004247 patent/WO1996016964A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-30 CN CN95191374A patent/CN1139929A/zh active Pending
- 1995-10-30 DK DK95937030T patent/DK0741726T3/da active
- 1995-10-30 NZ NZ295668A patent/NZ295668A/en unknown
- 1995-10-30 AU AU39262/95A patent/AU3926295A/en not_active Abandoned
- 1995-10-30 HU HU9602357A patent/HUT74875A/hu unknown
- 1995-10-30 US US08/669,315 patent/US5719135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 CA CA002180730A patent/CA2180730C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-15 IL IL11600295A patent/IL116002A0/xx unknown
- 1995-11-22 ZA ZA959927A patent/ZA959927B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-23 NO NO963066A patent/NO963066L/no unknown
- 1996-07-24 FI FI962954A patent/FI962954A/fi not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400231T patent/GR3032535T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2180730A1 (en) | 1996-06-06 |
MX9602838A (es) | 1997-06-28 |
NO963066D0 (no) | 1996-07-23 |
NO963066L (no) | 1996-07-23 |
DE69513383D1 (de) | 1999-12-23 |
US5719135A (en) | 1998-02-17 |
ES2140717T3 (es) | 2000-03-01 |
PL315689A1 (en) | 1996-11-25 |
FI962954A0 (fi) | 1996-07-24 |
AU3926295A (en) | 1996-06-19 |
JPH09508924A (ja) | 1997-09-09 |
IL116002A0 (en) | 1996-01-31 |
FI962954A (fi) | 1996-07-24 |
WO1996016964A1 (en) | 1996-06-06 |
GR3032535T3 (en) | 2000-05-31 |
GB9423997D0 (en) | 1995-01-11 |
ATE186727T1 (de) | 1999-12-15 |
NZ295668A (en) | 1997-11-24 |
ZA959927B (en) | 1996-06-10 |
PT741726E (pt) | 2000-04-28 |
DE69513383T2 (de) | 2000-05-18 |
EP0741726B1 (en) | 1999-11-17 |
HU9602357D0 (en) | 1996-11-28 |
DK0741726T3 (da) | 2000-04-17 |
CN1139929A (zh) | 1997-01-08 |
CA2180730C (en) | 2006-09-12 |
EP0741726A1 (en) | 1996-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT74875A (en) | Substituted 3-ariliden-7-aza-oxindol compounds pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them | |
US5663346A (en) | Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation | |
AU697673B2 (en) | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors | |
RU2091369C1 (ru) | Соединения и фармацевтическая композиция | |
EP0626963B1 (en) | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation | |
US5656654A (en) | Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation | |
EP0700388B1 (en) | Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors | |
US5905149A (en) | Substituted quinolymethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors | |
US6147073A (en) | Substituted tetralymethylen-Oxindoles analogues as tyrosine kinase inhibitors | |
KR19980702644A (ko) | 삼환식 헤테로 축합 환을 갖는 신규한 퀴누클리딘 유도체- | |
WO2019120198A1 (zh) | 一类喹啉衍生物 | |
CA2163115C (en) | N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation | |
MXPA95004895A (es) | Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |