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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationen und
die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krebs unter Nutzung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung
eine Kombination eines oder mehrerer Chinazolinderivate, die Inhibitoren
von erb-B2 und/oder EGFR sind, und anderen Antineoplastika, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, sowie Verwendung der Kombination
bei der Herstellung eines Medikaments bei der Behandlung von Krebs.
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Wirksame
Behandlung hyperproliferativer Störungen, einschließlich Krebs,
ist ein andauerndes Ziel auf dem Gebiet der Onkologie. Proteintyrosinkinasen
katalysieren die Phosphorylierung beim Zellwachstum und die Differentiation
von spezifischen Tyrosylresten in verschiedenen Proteinen, die an
der Regulation von Zellwachstum und Differenzierung beteiligt sind.
(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97–111; S.A.
Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57–64; J.A. Cooper, Semin. Cell
Biol., 1994, 5(6), 377–387;
R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267–277; A.C. Chan, Curr. Opin.
Immunol., 1996, 8(3), 394–401).
Von unangemessener oder unkontrollierter Aktivierung vieler solcher
Kinasen, d.h., aberranter Proteintyrosinkinaseaktivität, beispielsweise
durch Überexprimierung
oder Mutation, ist gezeigt worden, dass sie zu unkontrolliertem
Zellwachstum führt.
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Die
erbB-Familie von Proteintyrosinkinasen ist eine Gruppe solcher Kinasen,
die mit Malignität
bei Menschen in Zusammenhang gebracht worden ist. Erhöhte EGFr-Aktivität ist beispielsweise
mit nicht kleinzelligem Lungen-, Blasen- und Kopf- und Halskrebs
in Zusammenhang gebracht worden und gesteigerte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-,
Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Folglich sollte die
Hemmung solcher Proteintyrosinkinasen eine Behandlung von Störungen bereitstellen,
die durch aberrante Aktivität
von Proteinkinasen der erbB-Familie gekennzeichnet sind.
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Die
Internationale Patentanmeldung PCT/EP99/00048, eingereicht am 8.
Januar 1999 und veröffentlicht
als WO 99/35146 am 15. Juli 1999, diskutiert PTKs, einschließlich PTKs
der erbB-Familie. Diese veröffentlichte
Anmeldung offenbart bicyclische, heteroaromatische Verbindungen,
einschließlich N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin;
(4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylaxnino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin;
(4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin,
sowie deren Hydrochloridsalze. Diese Verbindungen zeigen Inhibitorwirkung
gegen PTKs der erbB-Familie.
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Kombinationstherapie
wird rasch eher zur Norm in der Krebsbehandlung, als zur Ausnahme.
Onkologen suchen ständig
nach antineoplastischen Verbindungen, die, wenn sie in Kombination
verwendet werden, dem Individuum, das unter den Auswirkungen von
Krebs leidet, eine wirksamere und/oder verbesserte Behandlung zur
Verfügung
stellt. Typischerweise liefert eine erfolgreiche Kombinationstherapie
eine verbesserte und sogar synergistische Wirkung gegenüber der
Monotherapie.
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Die
Erfinder haben nun Kombinationen von Chemotherapeutika identifiziert,
die eine gesteigerte Aktivität
gegenüber
der Monotherapie bereitstellen. Insbesondere Mehrfachkombinationen
von Arzneistoffen, die Inhibitoren der Kinasen der erbB-Familie
in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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In
einer ersten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung bei der Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Krebs bei einem Säuger bereitgestellt, einschließlich Verabreichen
an den Säuger
einer therapeutisch wirksamen Menge (a) einer Verbindung der Formel
I,
und Salze,
Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon, wobei R
1 Cl oder Br bedeutet; X für CH, N oder
CF steht; und Het Thiazol oder Furan bedeutet; und
(b) mindestens
eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin
oder Vinorelbin.
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In
einer zweiten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Kombination bereitgestellt,
die therapeutisch wirksame Mengen: (a) einer Verbindung der Formel
I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und (b) mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt.
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In
einer dritten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Kombination zur
Verwendung in der Therapie bereitgestellt, die eine therapeutisch
wirksame Menge (a) einer Verbindung der Formel I und von Salzen,
Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon und (b)
mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 bildet
die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt
mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Carboplatin, einzeln und
in Kombination, gegen HN5 (humane Kopf- und Halstumor-Zelllinie)
ab.
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2 bildet
die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt
mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Paclitaxel (Taxol®),
einzeln und in Kombination, gegen BT474 (humane Brusttumor-Zelllinie)
ab.
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3 bildet
die Antitumorwirkung in einem subkutanen, humanen Xenotransplantat-Mausmodell, behandelt
mit einer Verbindung von Beispiel 1 und Paclitaxel, einzeln und
in Kombination, gegen NCl H-322 (humane Lungentumor-Zelllinie) ab.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Wie
hier verwendet, bedeutet der Begriff „wirksame Menge", die Menge eines
Arzneistoffs oder Arzneimittels, die die biologische oder medizinische
Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft,
die zum Beispiel von einem Forscher oder Kliniker gesucht wird.
Darüber
hinaus bedeutet der Begriff „therapeutisch
wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen mit dem entsprechenden Patienten, der keine
solche Menge erhalten hat, zu verbesserter Behandlung, Heilung,
Vorbeugung oder Besserung einer Krankheit, einer Störung oder
einer Nebenwirkung führt
oder zu einer Abnahme der Geschwindigkeit des Fortschreitens einer
Krankheit oder einer Störung.
Der Begriff schließt
innerhalb seines Rahmens auch Mengen ein, die wirksam die normale
physiologische Funktion verbessern.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich der Begriff „physiologisch funktionelles
Derivat" auf ein
pharmazeutisch verträgliches
Derivat einer Verbindung der Formeln I, II, III, oder IV, beispielsweise
einen Ester oder ein Amid, welches auf Verabreichung an einen Säuger hin
fähig ist
(direkt oder indirekt), eine Verbindung der Formeln I, II, III oder
IV oder einen wirksamen Metaboliten davon zu liefern. Solche Derivate
sind Fachleuten ohne übermäßiges Experimentieren
und mit Bezug auf die Lehre von „Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery,
5th Edition, Vol 1: Principles and Practice", welches hier durch
Bezugnahme in dem Umfang aufgenommen ist, in dem es physiologisch
funktionelle Derivate lehrt, klar.
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Wie
hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Solvat" auf einen Komplex mit variabler Stöchiometrie, gebildet
aus einem gelösten
Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel I, II, III
oder IV oder ein Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon)
und einem Lösungsmittel.
Solche Lösungsmittel
für den
Zweck der Erfindung dürfen
die biologische Aktivität
des gelösten
Stoffs nicht beeinflussen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel
schließen Wasser,
Methanol, Ethanol und Essigsäure
ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist das verwendete
Lösungsmittel
ein pharmazeutisch verträgliches
Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete
pharmazeutisch verträgliche
Lösungsmittel
schließen
Wasser, Ethanol und Essigsäure
ein. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser.
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Die
Verbindungen der Formeln I, II, III und IV weisen die Fähigkeit
auf, in mehr als einer Form zu kristallisieren, eine Eigenschaft,
die als Polymorphie bekannt ist, und es versteht sich, dass solche
polymorphen Formen („Polymorphe") innerhalb des Rahmens
der Formeln I, II, III und IV sind. Polymorphie kann im Allgemeinen
als eine Reaktion auf Veränderungen
der Temperatur oder des Drucks oder von beiden auftreten und kann
sich auch aus Variationen im Kristallisationsprozess ergeben. Polymorphe
können
durch verschiedene, in dem Fachgebiet bekannte, physikalische Kennzeichen
wie Röntgenbeugungsbilder,
Löslichkeit
und Schmelzpunkt unterschieden werden.
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Typischerweise
sind die Salze der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV pharmazeutisch
verträgliche
Salze. Salze, die durch den Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst werden,
beziehen sich auf ungiftige Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Salze der Verbindungen der Formel I, II, III oder IV können Säureadditionssalze,
abgeleitet von einem Stickstoff an einem Substituenten in der Verbindung
der Formel I, II, III oder IV, umfassen. Repräsentative Salze schließen die
folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat,
Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat,
Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat,
Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat,
Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat,
Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat,
Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat,
Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat),
Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kaliumsalz,
Salicylat, Natriumsalz, Stearat, basisches Acetat, Succinat, Tannat,
Tartrat, Teoclat, Tosylat und Ditosylat, Triethiodid, Trimethylammoniumsalz
und Valerat. Andere Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind,
können
bei der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar
sein und diese bilden eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Darüber hinaus
kann ein solches Salz in wasserfreier oder hydratisierter Form vorliegen.
In einer Ausführungsform
ist die Verbindung der Formel I, II, III oder IV ein Hydrochlorid-
oder Ditosylatsalz, vorzugsweise ein Ditosylatsalz, stärker bevorzugt
das Monohydrat des Ditosylatsalzes.
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Die
Seitenkette CH3SO2CH2CH2NHCH2 der
Verbindungen der Formel I, II, III oder IV kann an jede beliebige
geeignete Position des Restes Het gebunden sein. Gleichermaßen kann
der Phenylrest des Chinazolingerüsts
an jede beliebige geeignete Position des Restes Het gebunden sein.
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Wie
vorstehend dargelegt, wird die Verwendung bei der Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Krebs bereitgestellt, welche Verabreichen
von therapeutisch wirksamen Mengen einer Verbindung der Formel I
und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt. Die
Verbindung der Formel I und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle
Derivate davon haben die vorstehend angegebene Bedeutung, das heißt, R1 bedeutet Cl oder Br; X steht für CH, N
oder CF; und Het bedeutet Thiazol oder Furan.
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Es
versteht sich, dass Bezugnahme auf Verbindungen der Formeln I, vorstehend,
und II, III und IV, folgend, sich auf Verbindungen innerhalb des
Rahmens dieser Formeln mit vorstehend angegebener Bedeutung bezieht,
sofern nicht ausdrücklich
in nachfolgender Bezugnahme auf eine solche Formel in Hinsicht auf
R1, Het und X beschränkt. Es versteht sich ebenso,
dass die hier beschriebenen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, einschließlich Verwendungen und Zusammensetzungen,
nicht nur auf Formel I anwendbar sind, sondern auch auf Formel II,
III oder IV, sofern nicht ausdrücklich
anders angegeben.
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In
einer Ausführungsform
bedeutet R1 Cl; X steht für CH; und
Het bedeutet Furan, vorzugsweise eine Verbindung der Formel II und
Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
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Die
Verbindung der Formel II hat den chemischen Namen N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin.
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In
einer anderen Ausführungsform
bedeutet R1 Cl; X steht für CH; und
Het bedeutet Thiazol, vorzugsweise eine Verbindung der Formel III
und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
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Die
Verbindung der Formel III ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin.
In einer weiteren Ausführungsform
bedeutet R1 Br; X steht für CH; und
Het bedeutet Furan, vorzugsweise, eine Verbindung der Formel IV
und Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon.
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Die
Verbindung der Formel IV ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin.
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Typischerweise
kann das antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin
oder Vinorelbin, das Wirkung gegen einen empfindlichen Tumor, der
behandelt wird, aufweist, bei der Krebsbehandlung der vorliegenden
Erfindung genutzt werden.
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Paclitaxel,
5β,20-Epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-on-4,10-diacetat-2-benzoat, in Position
13 verestert mit (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin; ist ein natürliches
Diterpenprodukt, isoliert aus der pazifischen Eibe Taxus brevifolia
und ist im Handel als eine Injektionslösung TAXOL® erhältlich.
Es ist ein Mitglied der Taxanfamilie der Terpene. Es wurde erstmals
1971 von Wani et al. J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971) isoliert,
der dessen Struktur mit chemischen und röntgenkristallographischen Verfahren
charakterisierte. Ein Mechanismus für seine Aktivität betrifft
das Vermögen
von Paclitaxel, Tubulin zu binden, wodurch es Krebszellwachstum
hemmt. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561–1565 (1980);
Schiff et al., Nature, 277:665–667
(1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256: 10435–10441 (1981). Für eine Übersicht über Synthese
und Antikrebswirkung einiger Paclitaxelderivate siehe: D. G. I.
Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, betitelt „New trends
in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Hrsg.
(Elsevier, Amsterdam, 1986) S. 219–235.
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Paclitaxel
ist zur klinischen Verwendung bei der Behandlung von refraktärem Eierstockkrebs
in den Vereinigten Staaten zugelassen worden (Markman et al., Yale
Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann.
Intern. Med., 111:273, 1989) und zur Behandlung von Brustkrebs (Holmes
et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es ist ein möglicher
Kandidat für
die Behandlung von Neoplasmen der Haut (Einzig et. al., Proc. Am.
Soc. Clin. Oncol., 20:46) und von Kopf- und Halskarzinomen (Forastire
et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Die Verbindung zeigt auch Potential
für die
Behandlung der polyzystischen Nierendegeneration (Woo et. al., Nature,
368:750. 1994), Lungenkrebs und Malaria. Behandlung von Patienten
mit Paclitaxel führt
zu Knochenmarksuppression (multiple cell lineages, Ignoff, R.J.
et. al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) verbunden mit der
Dauer der Verabreichung von Dosen oberhalb einer Schwellenwertkonzentration
(50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) S.16–23, 1995).
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Vinorelbin,
3',4'-Didehydro-4'-deoxy-C'-norvincaleukoblastin-[R-(R*,R*)-2,3-dihydroxybutandioat (1:2)(Salz)],
im Handel erhältlich
als eine Injektionslösung
von Vinorelbintartrat (NAVELBINE®),
ist ein semisynthetisches Vinca-Alkaloid. Vinorelbin ist als ein
Einzelmittel oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie
Cisplatin bei der Behandlung von verschiedenen. soliden Tumoren,
im Besonderen nicht-kleinzelligem Lungen-, fortgeschrittenem Brust-
und hormon-refraktärem
Prostatakrebs indiziert. Myelosuppression ist die häufigste
Dosis-limitierende Nebenwirkung von Vinorelbin.
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Carboplatin,
[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O,O']diaminplatin, ist im Handel als PARAPLATIN® als eine
Injektionslösung
erhältlich.
Carboplatin ist primär
bei der First- und Second-Line-Behandlung von fortgeschrittenen
Eierstockkarzinomen indiziert. Knochenmarksuppression ist die Dosis-limitierende
Toxizität
von Carboplatin.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer am stärksten
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
I und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer am stärksten
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
II und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
-
In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
-
In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
-
In
einer am stärksten
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
III und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
-
In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das ausgewählt ist
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Carboplatin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Vinorelbin
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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In
einer am stärksten
bevorzugten Ausführungsform
schließt
die beanspruchte Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel
IV und von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten
davon und mindestens eines antineoplastischen Mittels, das Paclitaxel
ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
ein.
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Die
Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen der Formeln
II, III und IV, oder Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle
Derivate davon und das mindestens eine antineoplastische Mittel,
ausgewählt
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, können in Kombination, gleichzeitig
oder nacheinander, in jeder beliebigen, therapeutisch geeigneten
Kombination eingesetzt werden. Die Kombination kann in Kombination
gemäß der Erfindung
durch gleichzeitige Verabreichung (1) in einem einheitlichen Arzneimittel,
das beide Verbindungen beinhaltet, oder (2) in separaten Arzneimitteln,
die jeweils eine der Verbindungen beinhalten, eingesetzt werden.
Alternativ kann die Kombination getrennt nacheinander verabreicht
werden, wobei zuerst die eine, dann die andere verabreicht wird,
oder umgekehrt. Eine solche aufeinander folgende Verabreichung kann
zeitnah oder -fern erfolgen.
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Die
in der vorliegenden Erfindung verwendete Krebsbehandlung kann auch
Verabreichung von mindestens einer zusätzlichen Krebsbehandlungstherapie
in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, in jeder beliebigen
therapeutisch geeigneten Kombination mit den erfindungsgemäßen Kombinationen
einschließen. Die
zusätzliche
Krebsbehandlungstherapie kann Bestrahlungstherapie, operative Therapie
und/oder mindestens eine zusätzliche
chemotherapeutische Therapie, einschließlich Verabreichung von mindestens
einem zusätzlichen
antineoplastischen Mittel, einschließen.
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Wie
vorstehend dargelegt, wird in der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische
Kombination bereitgestellt, die Verbindungen der Formel I, einschließlich Verbindungen
der Formeln II, III, IV, oder Salze, Solvate oder physiologisch
funktionelle Derivate davon und das mindestens eine antineoplastische
Mittel, ausgewählt
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, einschließt. Solche
Verbindungen der Formeln I, II, III und IV und das mindestens eine
antineoplastische Mittel sind wie vorstehend beschrieben und können in
irgendeiner der vorstehend beschriebenen Kombinationen bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs gemäß der vorliegenden Erfindung
genutzt werden.
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Obwohl
es möglich
ist, dass, zur Verwendung in der Therapie, therapeutisch wirksame
Mengen von Verbindungen der Formel I, II, III, IV sowie von Salzen,
Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon und dem
mindestens einen antineoplastischen Mittel, ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, als Rohchemikalie verabreicht
werden können,
ist es möglich,
den Wirkstoff als Arzneimittel zu präsentieren. Wie vorstehend angegeben,
können
solche Elemente der genutzten pharmazeutischen Kombination in separaten
Arzneimitteln oder zusammen in einer pharmazeutischen Formulierung
formuliert präsentiert
werden. Demgemäß stellt
die Erfindung ferner eine Kombination von Arzneimitteln bereit,
wovon eines therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel
I und von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten
davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Diluenten
oder Exzipienten beinhaltet und ein Arzneimittel, das mindestens
ein antineoplastisches Mittel, ausgewählt aus Paclitaxel, Carboplatin
oder Vinorelbin, und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Diluenten
oder Exzipienten enthält.
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Alternativ
wird ein Arzneimittel bereitgestellt, das therapeutisch wirksame
Mengen einer Verbindung der Formel I und von Salzen, Solvaten und
physiologisch funktionellen Derivaten davon, mindestens eines antineoplastischen
Mittels, ausgewählt
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, und einen oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche
Träger,
Diluenten oder Exzipienten beinhaltet. Die Verbindungen der Formel
I, einschließlich
Verbindungen der Formeln II, III und IV, und Salze, Solvate und
physiologisch funktionelle Derivate davon und das mindestens eine
antineoplastische Mittel, ausgewählt
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, sind wie vorstehend
beschrieben und können
in einer der vorstehend beschrieben Kombinationen in dem erfindungsgemäßen Verfahren
zur Krebsbehandlung genutzt werden.
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Der(die)
Träger,
Diluenten) oder Exzipient(en) muss(müssen) mit den anderen Bestandteilen
der Formulierung verträglich,
im Sinne von kompatibel, sein und unschädlich für den Empfänger davon. Gemäß einer anderen
Ausführungsform
der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Formulierung bereitgestellt, das Vermischen einer Verbindung der
Formel I, oder von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen
Derivaten davon, und/oder mindestens eines antineoplastischen Mittels,
ausgewählt aus
Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, mit einem oder mehreren
pharmazeutisch verträglichen
Trägern, Diluenten
oder Exzipienten einschließt.
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Die
Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
formuliert werden zur Verabreichung auf jedem beliebigen Weg und
der geeignete Weg wird von dem spezifischen behandelten Krebs sowie
den zu behandelnden Patienten abhängen. Geeignete pharmazeutische
Formulierungen schließen
diejenigen für orale,
rektale, nasale, topische (einschließlich bukkaler, sublingualer
und transdermaler), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskulärer, subkutaner,
intravenöser
und direkter in das betroffene Gewebe) Verabreichung oder die in
einer für
Verabreichung über
Inhalation oder Insufflation geeigneten Form vorliegenden ein. Die
Formulierungen können,
wo angebracht, praktischerweise in abgeteilten Dosierungseinheiten
präsentiert
werden und können
mit einem der auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren
hergestellt werden.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
orale Verabreichung, können
als abgeteilte Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder
Granulat Lösungen
oder Suspensionen in wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeiten;
essbare Schäume
oder geschlagene Cremes (whips); oder flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder
flüssige
Wasser-in-Öl-Emulsionen
präsentiert
werden.
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Zum
Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder
Kapsel die Wirkkomponente mit einem oralen, ungiftigen, pharmazeutisch
verträglichen
inerten Träger
wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden.
Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete
feine Größe und Mischen
mit einem ähnlich
zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem essbaren Kohlehydrat, wie
beispielsweise Stärke
oder Mannitol, hergestellt. Geschmackstoffe, Konservierungs-, Dispergier-
und Farbmittel können
auch vorhanden sein.
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Kapseln
werden durch Herstellen einer Pulvermischung, wie vorstehend beschrieben,
und Füllen
geformter Gelatinehüllen
hergestellt. Gleitmittel und Schmiermittel wie hochdisperses Siliciumdioxid,
Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol
können
der Pulvermischung vor dem Füllvorgang
zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler wie Agar-Agar,
Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann auch zugesetzt werden,
um die Verfügbarkeit
des Medikaments zu verbessern, wenn die Kapsel eingenommen wird.
-
Überdies
können,
falls gewünscht
oder notwendig, geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und
Farbmittel auch in das Gemisch eingebracht werden. Geeignete Bindemittel
schließen
Stärke,
Gelatine, natürliche
Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Süßungsmittel aus Mais, natürliche und
synthetische Gummis wie Gummi arabicum, Tragantgummi oder Natriumalginat,
Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen
ein. In diesen Darreichungformen verwendete Schmiermittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat,
Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid
und dergleichen ein. Sprengmittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose,
Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein. Tabletten werden
beispielsweise formuliert durch Herstellen einer Pulvermischung,
Granulieren oder Kompaktieren (slugging), Zusetzen eines Schmiermittels
und Sprengmittels und Tablettieren. Eine Pulvermischung wird hergestellt
durch Mischen der Verbindung, geeignet zerkleinert, mit einem Diluenten
oder einer Grundlage, wie vorstehend beschrieben, und gegebenenfalls
mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat,
Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger
wie einem quaternären
Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder
Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden durch
Benetzen mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkeleim, Gummi-arabicum-Lösung oder
Lösungen
aus Cellulose- oder polymeren Materialien und Pressen durch ein
Sieb. Als eine Alternative zum Granulieren kann man die Pulvermischung
durch die Tablettenmaschine laufen lassen und das Ergebnis sind
unvollkommen geformte Stränge
(slugs), zerbrochen in ein Granulat. Das Granulat kann mittels der
Zugabe von Stearinsäure,
einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden, um das
Kleben an den tablettenformenden Matrizen (dies) zu verhindern.
Das geschmierte Gemisch wird dann tablettiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch mit einem freifließenden,
inerten Träger
kombiniert werden und direkt tablettiert werden, ohne über die
Schritte des Granulierens oder Kompaktierens (slugging) zu gehen.
Sie können
mit einem klaren oder undursichtigen schützenden Überzug, bestehend aus einem
Versiegelungsüberzug
aus Schellack, einem Überzug
aus Zucker oder polymerem Material und einem Glanzüberzug aus
Wachs versehen werden. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden,
um unterschiedliche Einzeldosierungen zu unterscheiden.
-
Flüssigkeiten
zur oralen Einnahme wie Lösungen,
Sirupe und Elixiere können
in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine
gegebene Quantität
eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch
Lösen der
Verbindung in einer geeignet aromatisierten; wässrigen Lösung hergestellt werden, wohingegen
Elixiere durch die Verwendung eines ungiftigen alkoholischen Vehikels
hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der
Verbindung in einem ungiftigen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler
und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, ein Geschmackszusatz wie Pfefferminzöl oder natürliche Süßungsmittel
oder Saccharin oder andere künstliche
Süßungsmittel
und dergleichen können
auch zugesetzt werden.
-
Wo
angebracht, können
Dosierungseinheit-Formulierungen zur oralen Anwendung mikroverkapselt werden.
Die Formulierung kann auch hergestellt werden, um die Freisetzung
zu verlängern
oder zu verlangsamen, wie beispielsweise durch Beschichten oder
Einbetten von teilchenförmigem
Material in Polymere, Wachs oder dergleichen.
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Die
Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch in Form von Liposomen-Abgabesystemen,
wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln
und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposomen können aus
einer Vielfalt von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder
Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
-
Die
Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern, an
welche die Verbindungsmoleküle
gekoppelt sind, bereitgestellt werden. Die Verbindungen können auch
mit löslichen
Polymeren als auf ein Ziel richtbaren Arzneistoffträgern gekoppelt
werden. Solche Polymere können
Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Darüber hinaus können die
Verbindungen an eine Gruppe von bioabbaubaren Polymeren, verwendbar
zum Erreichen von kontrollierter Freisetzung eines Arzneistoffs,
beispielsweise Polymilchsäure,
Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische
Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt werden.
-
Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
transdermale Verabreichung, können
als abgeteilte Pflaster, die für
einen längeren
Zeitraum in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers bleiben
sollen, präsentiert
werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch
Iontophorese abgegeben werden, wie im Allgemeinen in Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986) beschrieben.
-
Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
topische Verabreichung, können
als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
-
Zur
Behandlung des Auges oder anderer externer Gewebe, beispielsweise
Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische
Salbe oder Creme angewendet. Wenn er in einer Salbe formuliert wird,
kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffin- oder einer wassermischbaren
Salbengrundlage angewendet werden. Alternativ kann der Wirkstoff
in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage oder
einer Wasser-in-Öl-Grundlage
formuliert werden.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
topische Verabreichungen am Auge, schließen Augentropfen ein, wobei
der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, speziell einem wässrigen
Lösungsmittel,
gelöst
oder suspendiert wird.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
topische Verabreichung im Mund, schließen Lutschtabletten, Pastillen
und Mundwässer
ein.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
rektale Verabreichung, können
als Zäpfchen
oder als Klistiere präsentiert
werden.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
nasale Verabreichung, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein
grobes Pulver mit einer Partikelgröße beispielsweise im Bereich
von 20 bis 500 μm
ein, das auf die Weise verabreicht wird, wie Schnupftabak genommen
wird, d.h. durch rasche Inhalation durch den Nasengang aus einem
Pulverbehälter,
der dicht an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, wobei der
Träger
eine Flüssigkeit
ist, zur Verabreichung als Nasenspray oder als Nasentropfen, schließen wässrige oder Öllösungen des
Wirkstoffs ein.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
Verabreichung durch Inhalation, schließen feinkörnige Stäube oder Nebel ein, die mittels
verschiedener Arten von dosierbaren unter Druck stehenden Aerosolen, Zerstäubern oder
Insufflatoren erzeugt werden können.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
vaginale Verabreichung, können
als Vaginalzäpfchen,
Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen
vorgelegt werden.
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Pharmazeutische
Formulierungen, angepasst für
parenterale Verabreichung, schließen wässrige und nicht-wässrige sterile
Injektionslösungen
ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe,
die die Formulierung mit dem Blut des geplanten Empfängers isotonisch
machen, enthalten können;
und wässrige und
nicht-wässrige
sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel
beinhalten können.
Die Formulierungen können
in Einzeldosis- oder in Mehrdosenbehältern präsentiert werden, beispielsweise
verschlossene Ampullen und Fläschchen,
und können
in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden,
was nur die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser
für Injektionszwecke,
unmittelbar vor Gebrauch erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und
-suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
-
Es
sollte sich verstehen, dass außer
den vorstehend im Besonderen erwähnten
Bestandteilen die Formulierungen andere, bezüglich der Art der betreffenden
Formulierung auf dem Fachgebiet übliche
Mittel beinhalten können,
beispielsweise können
diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmackstoffe
beinhalten.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge der Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel
wird von einer Anzahl Faktoren abhängen, einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
dem Alter und Gewicht des Säugers,
der genauen Störung,
die Behandlung erfordert und ihrer Schwere, der Art der Formulierung
und dem Weg der Verabreichung, und wird letztlich im Ermessen des
behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Typischerweise werden
die Komponenten der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung
im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro
Tag gegeben werden und noch üblicher
im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Annehmbare Tagesdosen können
etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa
100 mg/Tag betragen.
-
Die
vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Kombinationen und Arzneimittel,
die Verbindungen der Formel I und Salze, Solvate und physiologisch
funktionelle Derivate davon und mindestens ein antineoplastisches
Mittel, ausgewählt
aus Paclitaxel, Carboplatin oder Vinorelbin, beinhalten, sind in
der Therapie und bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung
von Krebs bei einem Säuger
verwendbar.
-
In
einer Ausführungsform
ist der Säuger
bei den erfindungsgemäßen – Verwendungen
ein Mensch.
-
Die
folgenden Beispiele sind nur zur Veranschaulichung gedacht und sollen
den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Die angegebenen physikalischen
Daten für
die beispielhaften Verbindungen sind im Einklang mit der zugeordneten
Struktur dieser Verbindungen.
-
BEISPIELE
-
1H-NMR-Spektren wurden bei 500 MHz mit einem
Bruker AMX500 Spektralphotometer, mit einem Bruker Spektralphotometer
bei 300 MHz, mit einem Bruker AC250 oder Bruker AM250 Spektralphotometer
bei 250 MHz und mit einem Varian Unity Plus NMR Spektralphotometer
bei 300 oder 400 MHz erhalten. J-Werte sind in Hz angegeben. Massenspektren
wurden mit einem der folgenden Apparate erhalten: VG Micromass Platform
(Elektrospray, positiv oder negativ)-, HP5989A Engine (Thermospray,
positiv)- oder Finnigan-MAT LCQ (Ionenfalle)-Massenspektrometer. Analytische Dünnschichtchromatographie
(DC) wurde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenstufen zu
verifizieren, die nicht isoliert werden konnten oder die für eine vollständige Charakterisierung
zu instabil waren, und um das Fortschreiten der Reaktionen zu verfolgen.
Sofern nicht anders angegeben wurde sie mit Kieselgel (Merck Silica
Gel 60 F254) durchgeführt.
-
Die
freie Base, HCl-Salze und Ditosylatsalze der Verbindungen der Formeln
(I), (II), (III) und (IV) können
gemäß den Verfahren
der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP 99/00048, eingereicht
am 8. Januar 1999 und veröffentlicht
als WO 99/35146 am 15. Juli 1999 und der anhängigen vorläufigen U.S.-Anmeldung Nr. 60/215,508,
eingereicht am 30. Juni 2000, hergestellt werden. Solche Anmeldungen
sind hier durch Bezugnahme in dem Umfang aufgenommen, in dem sie
die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), (II), (III) und
(IV) und der Salze davon lehren. Einige solcher Verfahren werden
hier noch einmal aufgeführt,
sowie zusätzliche
Abwandlungen und Verfahren.
-
Allgemeine
Verfahren
-
(A) Umsetzung eines Amins
mit einer bicyclischen Spezies, die einen 4-Chlorpyrimidin- oder
4-Chlorpyridinring enthält
-
Die
gegebenenfalls substituierte bicyclische Spezies und das vorgegebene
Amin wurden in einem geeigneten Lösungsmittel (typischerweise
Acetonitril, sofern nicht anders angegeben, obwohl Ethanol, 2-Propanol
oder DMSO auch verwendet werden können) gemischt und unter Rückfluss
erhitzt. Sobald die Umsetzung vollständig war (wie mit DC beurteilt),
ließ man
das Reaktionsgemisch abkühlen.
Die so erhaltene Suspension wurde verdünnt, z.B. mit Aceton, und der
Feststoff durch Filtration aufgefangen, mit z.B. überschüssigem Aceton
gewaschen, und bei 60°C
in vacuo getrocknet, was das Produkt als das Hydrochloridsalz ergab.
Falls die freie Base erforderlich war (z.B. für weitere Umsetzung), wurde
diese durch Versetzen mit einer Base, z.B. Triethylamin, erhalten;
danach wurde, falls erforderlich, chromatographische Reinigung durchgeführt.
-
(B) Umsetzung eines Produkts
von Verfahren (A) mit einem Heteroarylzinn-Reagenz
-
Ein
gerührtes
Gemisch des Produkts von (A), (enthaltend eine geeignete Abgangsgruppe
wie Chlor, Brom, Iod oder Triflat), eines Heteroarylstannans und
eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butanpalladium(II)-chlorid
(hergestellt, wie in C.E. Housecroft et. al., Inorg. Chem., (1991),
30(1), 125–130)
beschrieben), zusammen mit anderen geeigneten Zusätzen (wie
Diisopropylethylamin oder Lithiumchlorid), wurde in trockenem Dioxan
oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel
(z.B. DMF) unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung
vollständig war.
Das so erhaltene Gemisch wurde im Allgemeinen mit Chromatographie
an Kieselgel gereinigt.
-
(C) Entfernung einer 1,3-Dioxolan-2-yl-Schutzgruppe,
um einen Aldehyd freizusetzen
-
Die
Verbindung, enthaltend den 1,3-Dioxolan-2-yl-Rest, wurde in einem
geeigneten Lösungsmittel, z.B.
THF, suspendiert und mit Salzsäure,
entweder als eine wässrige
Lösung
(z.B. 2N) oder als eine Lösung in
Dioxan (z.B. 4 molar) versetzt und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis
die Umsetzung als vollständig
beurteilt wurde (z.B. mit DC- oder LC/MS-Analyse). Im Allgemeinen
wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und der so erhaltene Niederschlag
wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um
den Aldehyd zu ergeben.
-
(D) Umsetzung eines Aldehyds
mit einem Amin durch reduktive Aminierung
-
Ein
Aldehyd (wie das Produkt von C) und das erforderliche primäre oder
sekundäre
Amin wurden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan),
das Eisessig enthielt (4A-Molekularsiebe können auch vorhanden sein),
für ca.
1 h gerührt.
Danach wurde ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Natrium(triacetoxy)borhydrid,
zugegeben und das Rühren unter
Stickstoff fortgesetzt, bis die Umsetzung vollständig war (wie mit HPLC oder
DC beurteilt). Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen,
basischen Lösung
(z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) gewaschen und mit einem geeigneten
Lösungsmittel,
z.B. Dichlormethan, extrahiert. Die getrocknete organische Phase
wurde evaporiert und der Rückstand
entweder mit Säulenchromatographie
oder mit einer Bond-ElutTM-Kartusche gereinigt.
Falls gewünscht,
wurde das isolierte Material danach z.B. durch Behandlung mit etherischem
Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
-
Beispiel
1 Herstellung
von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin
und dessen Dihydrochlorid- und Ditosylatsalze
-
(a) Herstellung von 4-Hydroxy-7-iodchinazolin
-
5-Iodanthranilsäure (25
g) und Formamid (200 mL) wurden vereinigt und für 2 Stunden auf 190°C erwärmt. Nach
15 Minuten schien sich der Ansatz vollständig zu lösen. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in
Wasser gegossen (500 mL) und für
1–2 Stünden stehen
gelassen. Das gewünschte
Produkt wurde durch Filtration aufgefangen.
-
(b) Herstellung von 4-Chlor-7-iodchinazolin
-
7-Iodchinazolin-4-on
(0,46 g) wurde unter Rückfluss
unter Stickstoff für
2 Stunden mit Phosphoroxychlorid (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde
abgekühlt,
evaporiert und zwischen gesättigter,
wässriger
Natriumcarbonatlösung
und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet
und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,43
g); m/z (M+1+) 291.
-
(c) 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlornitrobenzol
-
2-Chlor-4-nitrophenol
(9,02 g, 52 mMol)), 3-Fluorbenzylbromid (9,85 g, 52 mMol) und Acetonitril
(90 mL) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff vereinigt. Kaliumcarbonat
(7,9 g, 57 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 60°C für 2 Stunden
gerührt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurde
das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die Feststoffe wurden durch
Filtration aufgefangen und mit Diethylether gewaschen, um das gewünschte Produkt
zu ergeben (13,98 g, 95% Ausbeute). [DC-System = 1:1 EtOAc:n-Hexan,
Rf = 0,76]
-
(d) Herstellung von 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chloranilin
-
Unter
Stickstoff wurde ein Parr-Rüttel-Kolben
mit Pt/C 5% (135 mg) und Ethanol (180 mL) befüllt und 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlomitrobenzol.
(13,5 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde auf einen Parr-Rüttelapparat
für 50
Minuten unter 25 psi H2 gestellt. Dann wurde
der Katalysator durch Celite abfiltriert und das Filtrat konzentriert,
um einen hellgrauen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde mit
Diethylether verrieben und die Feststoffe durch Filtration aufgefangen
(12,05 g, 100% Ausbeute).
-
(e) 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4-yl)amin
-
4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)amin
(12,3 g, 49 mMol), 4-Chlor-6-iodchinazolin (14,2 g, 49 mMol) und
Isopropanol (250 mL) wurden vereinigt und das Reaktionsgemisch wurde
für 3,5
Stunden auf 70°C
erhitzt. Das resultierende leuchtendgelbe feste Produkt wurde durch
Filtration aufgefangen (25,5 g, 96% Ausbeute). 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H);
8,58 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (d, 1H);
7,44 (m, 1H); 7,20–7,33
(m, 3H); 7,15 (m; 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M+1).
-
(f) Herstellung von 5-(4-{3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd
-
Die
Titelverbindung wurde gemäß Verfahren
B, gefolgt von Verfahren C, aus 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)chinazolin-4-yl)amin
(1,0 g, 1,82 mMol) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (11,17
g, 2,73 mMol) hergestellt. 1H-NMR 400 MHz
(DMSO-d6) δ 12,05
(s, 1H); 9,68 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,53 (d, 1H);
7,99 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,63 (m,
1H); 7,47 (m, 1H); 7,40–7,30
(m, 3H); 7,19 (m, 1H); 5,31 (s, 2H); MS m/z 472 (M+H).
-
(g) Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin
-
Die
Titelverbindung wurde gemäß Verfahren
D wie folgt hergestellt. Der 5-(4-{3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilino}-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd
(12,58g, 24,7 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Methansulfonylethylamin
(4,55g, 37,0 mMol) und Triethylamin (2,0 ml, 27,2 mMol) in 125 ml
Tetrahydrofuran und 125 ml Methanol zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden
wurde die Lösung
in einem Eisbad abgekühlt
und Natriumborhydrid (2,42 g, 64,0 mMol) wurde in fünf Anteilen über einen
20-minütigen
Zeitraum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und danach durch das Zutropfen von 250 ml Wasser gequenched. Die
Lösung
wurde in vacuo konzentriert, um die organischen Lösungsmittel
zu entfernen, und die zurückbleibende ölige Lösung wurde
mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 1M Natriumhydroxid
und Salzlösung
gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde
in vacuo auf ein sehr kleines Volumen konzentriert und ein Feststoff
kristallisierte aus. Die Suspension wurde mit einem kleinen Volumen
Ethylacetat filtriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuum-Trockenschrank bei
65° C getrocknet,
um 10,0 g (70%) der freien Base als einen gebrochen weißen Feststoff
zu ergeben. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,60 (bs;
1H); 9,32 (bs, 1H); 8,82 (bs, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88 (d,
1H); 7,74 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34–7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H);
6,83 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (m,
2H, verdeckt durch den Wasserpeak); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H+).
-
(h) Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxyanilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat
-
Ein
2-Liter-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen
Rührer,
wurde mit 74,95 Gramm des HCl-Salzes des 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyds (hergestellt
gemäß Verfahren
D und Beispielen 1 (a)–(g),
und 749,5 mL THF befüllt.
Zu dieser Aufschlämmung wurden
84,45 mL 2M NaOH gefüllt
und die Reaktanden wurden für
30 Minuten gerührt.
Die Schichten wurden getrennt und dann wurde die organische Schicht
mit 160 mL H2O gewaschen. Die organische
Schicht wurde mit 3,75 Gramm Darco G60 aufgeschlämmt und durch Celite filtriert.
Das Filtrat wurde aufgefangen und langsam zu 33,54 Gramm Toluolsulfonsäure-monohydrat
unter raschem Rühren
zugegeben. Die Feststoffe fielen bei Umgebungstemperatur langsam
aus. Das Gemisch wurde auf 0°C
abgekühlt
und für
10 Minuten gerührt. Das
Gemisch wurde filtriert und mit einem Gummidamm trocken gezogen,
dann bei 50°C über Nacht
in vacuo getrocknet. Die Ausbeute von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat
betrug 84,25 Gramm (88,8%).
-
(i) Herstellung von N-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl]-6-(5-(([2-(methansulfonyl)ethyl]amino]methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-anhydrat
-
In
einen 20 L-Reaktor wurden 13,3 Vol. THF zugegeben, gefolgt von 0,62
Gew. (2,93 Mol) NaBH(OAc)3. Der 20 L-Reaktor
wurde so eingestellt, dass der Inhalt bei 20°C gehalten wurde. Ein zweiter
20 L-Reaktor wurde mit 1000 Gramm, (1,55 Mol) 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat,
hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, und 6,7 Vol. THF
befällt.
Zu der THF-Lösung
von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-tosylat
wurden 0,325 Vol. (1,86 Mol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt
von 0,32 Gew. 2-(Methylsulfon)ethylamin, (321 g, 2,6 Mol) und 0,15
Vol. IPA. Nach 1 Stunde wurde die vorher gebildete Imin/THF-Lösung mit Vakuum über 10 Minuten
zu der gerührten
Suspension von NaBH(OAc)3 in dem ersten
20 L-Reaktor überführt. Nach
90 Minuten wurden mit einer Pumpe über 40 Minuten 4 Vol. 5N NaOH
zugegeben. Man ließ diese
Lösung
für 15 Minuten
rühren,
wonach der Rührer
ausgeschaltet wurde und man die Schichten sich trennen ließ. Die wässrige Schicht
wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und die organische Schicht
durch einen teflongefütterten,
Edelstahl-ummantelten Überleitungsschlauch,
ausgerüstet
mit einem 0,45 μm-In-Line-Filter,
in den leeren 20 L-Reaktor überführt. Zu
dieser Lösung
wurde über
5 Minuten eine 2 Vol. THF-Lösung von
4 Gew. (1180 g, 6,2 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Man
beobachtete, dass ein gelblicher Niederschlag aus der Lösung entstand
und ließ dies
bei Raumtemperatur für
12 Stunden rühren.
Der Ansatz wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und durch einen
mit Papier ausgekleideten Keramikfilter filtriert. Der gelbe Filterkuchen
wurde mit 1 Vol. einer 95:5-THF/Wasser-Lösung gewaschen und man ließ über Nacht
an der Luft trocknen. Nach Trockensaugen für 12 Stunden wurde der gelbe
Filterkuchen auf zwei Glastabletts überführt und in den Trockenschrank
(42°C) unter
Hausvakuum (18 in Hg) mit Stickstoffspülung gestellt. Die zwei Glastabletts
wurden aus dem Trockenschrank geholt und man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und
prüfte entsprechend.
Die isolierte Ausbeute von N-{3-Chlor-4[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat
(Anhydrat) betrug 1264 Gramm (1,3 Gew., 88%; 1443 g Th.) und war
ein gelber Feststoff.
-
Ungefähr 50 mg
des Produkts wurden in einen Karl-Fischer-Wasserbestimmungs-Titrierapparat
(Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, welcher gemäß der Anleitung
des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Anhydrats
wurde mit 0,31% bestimmt.
-
(j) Herstellung von N-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl]-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-monohydrat
(Monohydratform der Verbindung der Formel II)
-
Ein
20 L-Reaktor wurde mit 1 Gew. (930 g, 1,0 Mol) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-ditosylat-anhydrat,
synthetisiert mit dem Verfahren von Beispiel 2, befüllt. Dazu
wurden 10 Volumen einer vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung zugegeben
und der Reaktor wurde auf 65°C
erwärmt. Bei
50°C wurde
vollständige
Lösung
beobachtet. Das klare Reaktionsgemisch wurde durch einen Edelstahl-ummantelten Überleitungsschlauch,
der mit einer 5,0 μm
In-Line-Filterkartusche ausgestattet war, in einen anderen 20 L-Reaktor überführt. Der
leere 20 L-Reaktor und die Filter-Line wurden mit 0,2 Vol. der vorgemischten
8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung
gewaschen. Ein zusätzliches
1 Vol. der vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung wurde
verwendet, um das Material in das Reaktionsgemisch zu spülen. Der
20 L-Reaktor wurde auf ~80°C
erwärmt.
Die Ansatztemperatur wurde dann über
2 Stunden auf 55°C
heruntergefahren und dann über
10 Stunden auf 45°C.
Nach 10 Stunden wurde die Temperatur auf 25°C eingestellt und man ließ das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur für
45 Minuten rühren.
Der gelbe Niederschlag wurde vom Boden des 20 L-Reaktors in einen
mit Papier ausgekleideten Keramikfilter abgelassen. Der Fluss war
schnell und gleichmäßig und
die Filtriergeschwindigkeit sehr gut. Der gelbe Filterkuchen wurde
mit 0,6 Volumen einer vorgemischten 8:2-THF:deionisiertes-Wasser-Lösung gewaschen
und der gelbe Feststoff wurde für
4 Stunden luftgetrocknet und in ein Glastablett gegeben. Das Glastablett
wurde für
2 Tage in einen Vakuum-Trockenschrank bei 60°C unter Hausvakuum (~18 in Hg)
mit Stickstoffspülung
gestellt. Nach Herausholen aus dem Trockenschrank wurde das Material
entsprechend geprüft.
Die Ausbeute betrug 743 Gramm (0,8 Gew., 80%; 930 g Th.) als ein
leuchtendgelber, kristalliner Feststoff.
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Ungefähr 50 mg
des Produkts wurden in einen Karl-Fischer-Wasserbestimmungs-Titrierapparat
(Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, welcher gemäß der Anleitung
des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Monohydrats
wurde mit 1,99% bestimmt, was in Übereinstimmung mit dem theoretischen
Wert von 1,92% ist.
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Beispiel
2 Herstellung
von (4-(3-Fluor-benzylozy-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin
und dessen Dihydrochlorid- und
Ditosylatsalze
-
(a) Herstellung von 2-Brom-4-nitrophenol
-
2-Brom-4-nitroanisol
(20 g, 0,086 Mol) wurde in DMF (414 mL) bei Raumtemperatur unter
N2 gelöst. Natriumethylthiolat
(17,4 g, 0,207 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde
für 2 Stunden
auf 115°C
erwärmt.
Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 mL)
und 1 M HCl (wässr.,
200 mL) verdünnt.
Die Phasen wurden getrennt und das gewünschte Produkt wurde in 1 M
NaOH (wässr,
150 mL X 3) extrahiert. Die basischen, wässrigen Extrakte wurden vereinigt
und mit konz. HCl angesäuert.
Das gewünschte
Produkt wurde mit EtOAc (250 mL X 2) aus der sauren, wässrigen
Lösung
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen
Stoffe wurden in vacuo entfernt, um eine hellbraune, halbfeste Substanz
zu ergeben (9,8 g, 52% Ausbeute). 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 8,33
(m, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,07 (d, 1H).
-
(b) Herstellung von 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol
-
2-Brom-4-nitrophenol
(4,86 g, 0,0223 Mol), Triphenylphosphin (7,6 g, 0,0290 Mol), 3-Fluorbenzylalkohol
(3,65 g, 0,0290 Mol) wurden vereinigt und in THF (89 mL) gelöst. Die
Ansatztemperatur wurde auf 0°C
abgekühlt
und DIAD (4,50 g, 0,0290 Mol) wurde zugegeben. Man ließ den Ansatz
langsam auf Raumtemperatur erwärmen
und für
3 Stunden rühren,
bevor er mit Wasser (100 mL) und EtOAc (100 mL) verdünnt wurde.
Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc
(200 mL X 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt
und mit Salzlösung
gewaschen, gefolgt von Trocknen über
Natriumsulfat. Die flüchtigen
Stoffe wurden in vacuo entfernt und die zurückbleibende halbfeste Substanz
wurde mit Diethylether versetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert.
Die flüchtigen
Stoffe von dem so erhaltenen Filtrat wurden in vacuo entfernt und
das Material wurde mit EtOAc:N-Hexan (90/10) in einem Biotage LC-System
gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu
ergeben (3,73 g, 68% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (d,
1H); 8,26 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,17
(m, 1H); 5,39 (s, 2H).
-
(c) Herstellung von 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin
-
Unter
einer N2-Schutzschicht wurde Pt/C (5%, 0,37
g) in einen Parr-Rüttel-Kolben
gefüllt.
Ethanol (150 mL) und 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol (3,73
g, 0,011 Mol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf
einen Parr-Rüttelapparat
für 5 h
unter 30 psi H2 gestellt. Der Ansatz wurde
durch eine Celite-Auflage filtriert, um den Katalysator zu entfernen,
und die flüchtigen
Stoffe wurden aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (5 mL) gelöst und mit
konz. HCl (1 mL) versetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration
aufgefangen und mittels Base, unter Verwendung von gesättigter,
wässriger
Natriumbicarbonatlösung,
freigesetzt (2,27 g, 67% Ausbeute). 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 7,4
(m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,77 (m, 1H);
6,48 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,93 (bs, 2H).
-
(d) Herstellung von 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)chinazolin-4-yl)amin
-
Die
Titelverbindung wurde gemäß Verfahren
A aus 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin (0,79 g, 2,7 mMol) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin
(0,8 g, 2,7 mMol) hergestelt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,1 (bs,
1H); 9,10 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,68
(m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,33–7,26 (m, 3H); 7,16 (m, 1H);
5,28 (s, 2H).
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(e) Herstellung von 5-(4-(3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino)chinazolin-6-yl)furan-2-carbaldehyd
-
Die
Titelverbindung wurde gemäß Verfahren
B, gefolgt von Verfahren C, aus 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)chinazolin-4-yl)amin
(1,0 g, 1,82 mMol) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,17 g,
2,73 mMol) hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,89 (bs,
1H); 9,66 (s, 1H}; 9,41 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,05
(m, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,61 (m, 1H);
7,43 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,29 (s, 2H).
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(f) Herstellung von (4-(3-Fluor-benzyloxy-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-dihydrochlorid
-
Die
Titelverbindung wurde gemäß Verfahren
D aus einem Gemisch aus 5-(4-(3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino)chinazolin-6-yl)furan-2-carbaldehyd
(0,623 g, 1,2 mMol) in Dichlorethan (12 mL), Triethylamin (0,167
mL, 1,2 mMol), Essigsäure
(0,216 mL, 3,6 mMol), und 2-Methansulfonylethylamin (0,447 g, 3,6
mMol) synthetisiert. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde
unter Rückfluss
erwärmt
und dann, vor der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g),
auf RT abgekühlt.
Nach 0,5 Stunden Rühren
wurde ein weiteres Aliquot Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g) zugegeben
und der Ansatz wurde zusätzliche
0,5 Stunden gerührt.
Der Ansatz wurde durch die Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (wässr, 50
mL) gequencht. EtOAc (50 mL) wurde zugegeben und die Schichten wurden
getrennt. Die organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen
Stoffe wurden in vacuo entfernt. Reinigung der Verbindung wurde
mit Biotage-Säulenchromatographie
erreicht; Eluenten: CH2Cl2,
EtOH, Et3N (150:8:1). Die passenden Fraktionen
wurden vereinigt und die flüchtigen
Stoffe wurden in vacuo entfernt. Die Verbindung wurde aus EtOAc
und Et2O kristallisiert, um einen gelben
Feststoff zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch
Lösen des
Materials in einer minimalen Menge EtOAc und Zugabe von 2M HCl in
Diethylether (0,5 mL), um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben
(0,27 g, 35% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,70 (bs,
1H); 9,84 (bs, 2H); 9,59 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,14
(s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,31 (m, 4H);
7,16 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,67 (m,
2H); 3,40 (m, 2H); 3,12 (s, 3H).
-
(g) Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat.
-
Das
HCl-Salz von 5-(4-[3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd wird gemäß Verfahren
D und Beispiel 1(e) hergestellt und wird gemäß dem Verfahren von Beispiel
1(h) in das Tosylatsalz umgewandelt. Das resultierende Carbaldehydtosylat
wird verwendet, um gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1(i) das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat
herzustellen.
-
Beispiel
3 Herstellung
von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin
und dessen Dihydrochlorid- und Ditosylatsalze
-
(a) Herstellung von N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)chinazolin-4-yl)amin
-
Zu
einer Suspension von dem 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)chinazolin-4-yl-amin
(12,6 g, 24,93 mMol) in Acetonitril (100 mL) wurden Tributyl(1-ethoxyvinyl)stannan
(9 g, 24,93 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
(1,75 g, 2,29 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, dann durch einen Kieselgelstopfen filtriert. Die so erhaltene
Lösung
wurde in 5%ige, wässrige
NH4OH-Lösung
(200 mL) gegossen und mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie
gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu
liefern (7,2 g, 64% Ausbeute). 1H-NMR (400
MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H),
8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,48 (m,
1H), 7,32 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,56
(s, 1H), 4,01 (q, 2H), 1,42 (t, 3H); ESI-MS m/z 449,9 (M+H)+.
-
(b) Herstellung von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-(2-({[2-(methansulfonyl)ethyl][trifluoracetyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin
-
Zu
einer Lösung
von N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)chinazolin-4-yl)amin (7,1 g, 15,8
mMol) in einem THF (150 mL)/H2O (5 mL)-Gemisch,
abgekühlt
auf 0°C,
wurde N-Bromsuccinimid (2,81 g, 15,8 mMol) zugegeben. Das so erhaltene
Gemisch wurde für
0,25 Stunden gerührt,
dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe
N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)chlorphenyl)-6-(brommethylketon)chinazolin-4-yl)amin
und N-(Trifluoracetyl)-N-(methansulfonylethyl)aminomethylthioamid
(4,61 g, 15,8 mMol) wurden in DMF (50 mL) gelöst und bei 70°C für 1 Stunde
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, dann mit Dichlormethan
(300 mL) verdünnt
und mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
(100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie
gereinigt, um die Titelverbindung als einen Schaum zu liefern (4,6
g, 42% Ausbeute). ESI-MS m/z 694,1 (M+H)+.
-
(c) Herstellung von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-[2-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin-hydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
von N-{4-[(3-Fluorbenzyloxy)]chlorphenyl}-6-[2-({[2-(methansulfonyl)ethyl][trifluoracetyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-4-yl]chinazolin-4-yl)amin
(4,6 g, 6,63 mMol) in Methanol (100 mL) wurde 2M NaOH (50 mL) zugegeben.
Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden
gerührt,
konzentriert auf 1/2 Volumen, in H2O (100
mL) gegossen und mit Dichlormethan (300 mL) extrahiert. Die organische
Schicht wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Kieselgelchromatographie
gereinigt. Das so erhaltene Amin wurde in Dichlormethan/Methanol
(3:1, 100 mL) gelöst
und danach wurde 4M HCl/Dioxan (20 mL) zugegeben. Das so erhaltene
Gemisch wurde konzentriert und filtriert, um die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff zu liefern (4,0 g, 90% Ausbeute). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9,38 (s,
1H), 8,82 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92
(d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 2H),
7,04 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (m,
2H), 3,12 (s, 3H); ESI-MS m/z 597,1 (M+H)+.
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(d) Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin-ditosylat.
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Das
HCl-Salz von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin
wurde gemäß den Verfahren
3(a) bis (c) hergestellt und danach gemäß den Verfahren von Beispielen
1 und 2 in das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)aminditosylatsalz
umgewandelt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11,4
(br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (d,
J = 9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J
= 2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,34 (m,
3H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, 7 = 8 Hz, 4H), 5,32 (s, 2H),
4,76 (d, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
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Biologische Daten
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Tumor-Studien: HN5
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HN5-Zellen
wurden in RPMI 1640 + 10% fötalem
Rinderserum, Natriumpyruvat und L-Glutamin bei 37° in einer 95/5% Luft/CO2-Atmosphäre
gezüchtet.
Die Zellen wurden nach Trypsin-Digestion geerntet und in PBS auf
eine Dichte von 2×106 Zellen/200 μl gebracht. Tumore wurden durch
subkutane Injektion der Zellsuspension in die Achselgegend ausgelöst.
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Tumor-Studien: BT474
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Das
BT474-Xenotransplantat wurde durch Serientransplantation in SCID-Mäuse erhalten.
Tumore wurden durch subkutane Injektion von Tumorfragmenten in die
Achselgegend ausgelöst.
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Tumor-Studien: NCI H322
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NCI
H322-Zellen wurden in RPMI 1640 + 10% fötalem Rinderserum, Natriumpyruvat
und L-Glutamin bei
37° in einer
95/5% Luft/CO2-Atmosphäre gezüchtet. Die Zellen wurden nach
Trypsin-Digestion geerntet und in PBS auf eine Dichte von 2×106 Zellen/200 μl gebracht. Tumore würden durch
subkutane Injektion der Zellsuspension in die Achselgegend ausgelöst.
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Außerdem wurden
einige Experimente nach Serientransplantation von Tumorfragmenten
in SCID-Mäuse
durchgeführt.
Tumore wurden durch subkutane Injektion von Tumorfragmenten in die
Achselgegend ausgelöst.
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Tumor-Studien: Messungen
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Für die hier
verwendeten Xenotransplantat-Modelle wurden die soliden Tumore mit
elektronischer Dickenmessung durch die Haut gemessen, Messungen
wurden typischerweise zweimal wöchentlich
durchgeführt.
In den vorgestellten Beispielen wurden die Tumore über die
Dauer der Therapie hinaus überwacht.
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Tumor-Studien: Formulierung
und Verabreichung
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Arzneistoffe
wurden auf p.o.- oder i.v.-Wegen verabreicht. Die Titelverbindung
oder deren Salz von Beispiel 1 wurde in wässriger, 0,5%iger Hydroxypropylmethylcellulose,
0,1% Tween 80 formuliert und als eine Suspension zweimal täglich für 21 Tage
verabreicht, wie in den jeweiligen Abbildungen angegeben. Taxol® (Bristol
Myers Squibb Co.) wurde vorformuliert in Cremophor-EL-physiologische
Kochsalzlösung
erworben und in physiologischer Kochsalzlösung auf eine Cremophor-EL-Endkonzentration
von 5 oder 10% Cremophor-EL für
10 beziehungsweise 20 mg/kg Taxolbehandlung, verdünnt. Taxol
wurde i.v. verabreicht, einmal am Tag, für 5 Tage (Tage 1–5 der Beispiel-1-Behandlung),
wie in den jeweiligen Abbildungen angegeben. Carboplatin (Sigma)
wurde in physiologischer Kochsalzlösung formuliert und wurde i.v.
verabreicht, einmal am Tag, für
zwei 5-Tages-Zeiträume,
wie in der jeweiligen Abbildung angegeben (Tage 1–5 und 15–19 der
Beispiel-1-Behandlung). Diese Studien wurden unter IACUC # 468 durchgeführt. Die
Ergebnisse werden in 1–3 veranschaulicht.
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1 veranschaulicht
die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Carboplatin
an ein HN5 (Kopf und Hals) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell.
Carboplatin als Monotherapie zeigte in dem HN5 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell
einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums bei
der höchsten
Dosis). Gabe der Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie zeigte
in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 80% Hemmung des
Tumorwachstums bei der höchsten
Dosis). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Carboplatin in Kombination
verwendet wurden, wurde während
der Behandlung 100–120%
Hemmung des Tumorwachstums beobachtet.
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2 veranschaulicht
die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Taxol® an
ein BT474 (Brust) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell.
Taxol® als
Monotherapie gegeben zeigte in dem BT474 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell
einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums). Wenn
die Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie gegeben wurde, zeigte
sie in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 90% Hemmung
des Tumorwachstums bei der höchsten
getesteten Dosis). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Taxol® in
Kombination verwendet wurden, wurde während der Behandlung 100–120% Antitumorwirkung
beobachtet. Es wurde eine signifikante Verzögerung des erneuten Tumorwachstums
beobachtet, Hemmung des Tumorwachstums wurde für ungefähr 40 Tage, nachdem die Behandlung
endete, aufrechterhalten.
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3 veranschaulicht
die Gabe der Verbindung von Beispiel 1 und/oder von Taxol® an
ein NCI H322 (Lunge) subkutanes, humanes Xenotransplantat-Mausmodell.
Taxol® als
Monotherapie gegeben zeigte in dem NCI H322 s.c. humanen Xenotransplantat-Mausmodell
einige Antitumorwirkung (etwa 45% Hemmung des Tumorwachstums). Wenn
die Verbindung von Beispiel 1 als Monotherapie gegeben wurde, zeigte
sie in dem gleichen Modell auch Antitumorwirkung (etwa 100%–130% Hemmung
des Tumorwachstums). Wenn die Verbindung von Beispiel 1 und Taxol® in
Kombination verwendet wurden, kam das Tumorwachstum vollständig zum Stillstand
(unterhalb der Nachweisgrenze – nicht
messbar). Es wurde eine signifikante Verzögerung des erneuten Tumorwachstums
beobachtet, nachdem die Behandlung endete.