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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft eine neue kristalline polymorphe Form der Verbindung (S)-4,11-Diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1-pyrano[3',41:6,7]-indolizino[1,2-b]chinolin-9-yl[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxylat (irinotecan)
hydrochlorid. Ein Verfahren für
die Herstellung dieser neuen polymorphen Form, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die sie als einen aktiven Inhaltsstoff umfassen, und die Verwendung
derselben und ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krebs ist ebenfalls innerhalb
des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
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Hintergrund der Erfindung
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Irinotecanhydrochlorid,
die Verbindung (S)-4,11-Diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-9-yl[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxylathydrochlorid, mit der Formel:
ist ein Camptothecin-Analog
und Topoisomerase I Hemmer, abgeleitet von einer Verbindung, welche
natürlich in
dem chinesischen Baum Camptotheca Acuminata vorkommt.
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Seit
seiner Zulassung in den Vereinigten Staaten 1996 wurde Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (CPT-11,
CAMPTOSAR®,
Injektion, Pharmacia Corp., Peapack, NJ) einer ausgedehnten klinischen
Untersuchung unterzogen. In den letzten fünf Jahren ist der Fokus der
Entwicklung entstanden aus der Bewertung der Wirksamkeit eines einzelnen
Wirkstoffs in refraktären
Krankheits-Aufstellungen zur Bewertung der vordergründigen Irinotecan-basierten
Kombinations-Chemotherapie-Regimes und der Integrierung von Irinotecan
in kombinierte Modalitäts-Regimes.
Wichtige Studien wurden durchgeführt,
die die Rolle von Irinotecan bei der Behandlung von Kolorektal-
und anderen gastrointestinalen Krebserkrankungen, kleinzelligem
und nicht kleinzelligem Karzinom, und einer Vielzahl von anderen
Malignitäten
klärten.
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CPT-11
hat Wirksamkeit gezeigt gegen eine Vielzahl von Tumor-Typen, insbesondere
refraktären
Kolorektal-Tumoren, und es wird für die Behandlung von vielzähligen Formen
von Krebs verwendet. Seine primäre
Verwendung ist in der Behandlung von Kolon-Krebs, insbesondere fortgeschrittenem
Kolon-Krebs. Es ist auch von Interesse für die Behandlung von anderen
Krebserkrankungen, wie zum Beispiel Krebserkrankungen der Lunge,
des Magens und des Pankreas.
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CPT-11
wird üblicherweise
in einem von zwei Behandlungsregimes verabreicht. In einem Regime
wird eine Dosis von 125 mg/m2 von CPT-11
i.v. über
einen 90 minütigen
Zeitraum jede Woche für
vier Wochen gegeben. Nachdem zwei Wochen vergangen sind, wird dies
wiederholt, so dass der Patient CPT-11 in vier Wochen von jeweils
sechs Wochen erhält.
In dem anderen Behandlungsregime wird eine Dosis von 350 mg/m2 i.v. über
90 Minuten jede dritte Woche gegeben. Somit arbeitet das eine Regime
mit einem sechs-Wochen-Zyklus und das andere Regime auf einem drei-Wochen-Zyklus.
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CPT-11
ist als eine Komponente der ersten Therapie in Kombination mit 5-FU/LV
für die
Behandlung von Patienten mit metastatischen Karzinomen des Kolons
oder des Rektums indiziert. CPT-11 ist auch indiziert für Patienten
mit metastatischen Karzinomen des Kolons oder des Rektums, deren
Erkrankung wieder aufgetreten ist oder fortgeschritten ist nach
einer anfänglichen
5-FU-basierten Therapie. CPT-11 ist der erste Topoisomerase I Hemmer
mit bekannter Aktivität
bei Kolorektal-Krebs, und die erste von der FDA vollständig anerkannte
Kolorektal-Krebs-Behandlung
in über
vierzig Jahren.
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Die
Antitumor-Aktivität
von CPT-11 wird einem aktiven Metaboliten zugeordnet, 7-Ethyl-10-hydroxy 20(S)
Camptothecin (SN-38), welcher nach enzymatischer Abspaltung durch
Carboxylesterasen in der Leber, dem Dünndarm und dem Plasma produziert
wird. SN-38 ist 100-mal cytotoxischer als CPT-11.
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CPT-11
(CAMPTOSAR®)
wird als eine sterile, blassgelbe, klare, wässerige Lösung geliefert. Es ist verfügbar in
zwei Einzeldosis-Größen: 2 ml
Füllungs-Phiolen
enthalten 40 mg Irinotecanhydrochlorid und 5 ml Füllungs-Phiolen
enthalten 100 mg Irinotecanhydrochlorid. Jeder Milliliter Lösung enthält 20 mg
von Irinotecanhydrochlorid (auf der Basis des Trihydrat-Salzes)
45 mg Sorbitol-Pulver, und 0,9 mg Milchsäure. Der pH-Wert der Lösung wurde
auf 3,5 (Bereich 3,0 bis 3,8) mit Natriumhydroxid oder Chlorwasserstoffsäure eingestellt.
CAMPTOSAR® ist
zur Verdünnung
mit 5% Dextrose-Injektion (D5W) oder 0,9% Natriumchlorid-Injektion,
vor der intravenösen
Infusion beabsichtigt. Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist 5% Dextrose-Injektion.
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Yakult
US-Patent-Nr. 4,604,463 beschreibt
eine breite Familie von Camptothecin-Derivaten einschließlich Irinotecan,
seine pharmazeutisch verträglichen
Salze und die Herstellung davon.
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Pharmacia & Upjohn Co.
US-Patent-Nr. 6,121,451 offenbart
Intermediate und Verfahren für
die Synthese von Camptothecin- Derivaten,
wie zum Beispiel Irinotecanhydrochlorid.
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Pharmacia & Upjohn S.p.A.
internationale Patentanmeldungen Nr.
WO01/10443 und
WO01/30351 offenbaren orale
pharmazeutische Zubereitungen, die Irinotecanhydrochlorid umfassen.
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Sawada
et al., Chem. Pharm. Bull., Band 39, Nr. 6, 1446–54 (1991), beschreibt die
Herstellung von Irinotecan aus natürlichem Camptothecin in fünf chemischen
Schritten und 20% Gesamt-Ausbeuten. Sawada offenbart weiter die
Kristallstruktur von Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (auch bekannt
als CPT-11, das dasjenige ist, welches derzeit für die Herstellung des kommerziell
erhältlichen
Produkts verwendet wird), als leicht blassgelbe Nadeln oder kristallines
Pulver durch Kristallisation aus Wasser. Das Produkt wird dann getrocknet (in
vacuo) und in einer 75% relativen Feuchtigskeits-Kammer für 70 Stunden
ins Gleichgewicht gebracht. Die kristalline Form von Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat,
wie durch Sawada et al., beschrieben, ist hierin weiter zur Bequemlichkeit
als „Form
b" bezeichnet.
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Eine
Zusammenfassung der physikalischen Eigenschaften der Form b sind
unten angegeben.
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Infrarot-Absorbtion
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IR
(Kbr) ν:
1748 (Lacton-Carbonyl), 1688 (Carbamat-Carbonyl), 1663 (Pyridon-Carbonyl),
cm–1.
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Wasserlöslichkeit
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Die
Wasserlöslichkeit
von Form b ist bei Raumtemperatur ungefähr 10 mg/ml.
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Pulver-Röntgen-Diffraktion (PXRD)
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Form
b war auch charakterisiert durch sein Pulver-Röntgen-Diffraktions-Muster, wie gezeigt in
dem Spektrum von 1, umfassend 2 θ Winkelwerte
von ungefähr
7,60; 8,30; 9,55; 11,00; und 12,40.
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Die
relative Intensität
(%) der genannten charakteristischen Reflexions-Peaks von Form b
bei den 2 θ Winkelwerten
sind in Tabelle I genannt. TABELLE I
| Winkel
(°2 θ) | Relative
Intensität
(%) |
| 7,60 | 47,9 |
| 8,30 | 33,4 |
| 9,55 | 36,9 |
| 11,00 | 100,0 |
| 12,40 | 88,1 |
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Form
b war gekennzeichnet durch einen Haupt-Reflexions-Peak bei 11,0
Grad (2 θ).
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Polymorphismus
ist die Eigenschaft von einigen Molekülen, in dem festen Stadium
mehr als eine kristalline Form anzunehmen.
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Ein
einzelnes Molekül
kann eine Vielzahl von Feststoffen hervorbringen, die unterschiedliche
physikalische Eigenschaften haben, die in einem Labor gemessen werden
können,
wie ihr thermisches Verhalten, zum Beispiel Schmelzpunkt und Differenzial-Kalorimeter-(„DSC")-Thermogramm, Auflösungs-Geschwindigkeit, Fließfähigkeit,
Röntgen-Diffraktions-Muster,
Infrarot-Absorptions-Spektrum und NMR-Spektrum. Die Unterschiede
in den physikalischen Eigenschaften von Polymorphen resultieren
aus der Orientierung und den intermolekularen Wechselwirkungen von
angrenzenden Molekülen
in dem rohen Feststoff. Dementsprechend sind Polymorphe unterschiedliche
Feststoffe, die dieselbe molekulare Formel teilen, welche sogar
unterschiedliche vorteilhafte und/oder unvorteilhafte physikalische
Eigenschaften haben können,
verglichen mit anderen Formen in der Polymorph-Familie. Eine Eigenschaft
einer pharmazeutischen Verbindung, die abhängig von ihrer polymorphen
Form variieren kann, ist ihre Auflösungs-Geschwindigkeit in einem
wässerigen
Lösungsmittel. Die
Geschwindigkeit der Auflösung
kann therapeutische Konsequenzen haben, da sie die Geschwindigkeit
beeinflussen kann, mit welcher ein oral verabreichter pharmazeutischer
Stoff in den Blutstrom eines Patienten zugeführt wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Es
ist ein Gegenstand der Erfindung, eine neue polymorphe Form von
kristallinem Irinotecanhydrochlorid, Verfahren zur Verwendung des
Polymorphs, und Verfahren zur Herstellung des Polymorphs bereitzustellen.
Diese und andere Gegenstände
der Erfindung werden durch eine oder mehrere der unten beschriebenen
Ausführungsformen
bereitgestellt.
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Eine
Ausführungsform
der Erfindung stellt eine polymorphe Form von kristallinem Irinotecanhydrochlorid
der folgenden Formel bereit:
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Das
Polymorph ist charakterisiert durch Bereitstellung eines Röntgen-Pulver-Diffraktions-Musters,
das 2 θ Winkelwerte
von ungefähr
9,15; 10,00; 11,80; 12,20; 13,00 und 13,40 umfasst. Das Polymorph
kann weiterhin ein Infrarotspektrum bereitstellen, das Peaks bei
1757, 1712 und 1667 cm–1 enthält. Das
Polymorph kann ein Röntgen-Pulver-Diffraktions-Muster
bereitstellen, das im wesentlichen mit dem, das in 2 gezeigt ist, übereinstimmt.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung des Polymorphs
bereit. Das Verfahren umfasst das Rühren einer Aufschlämmung von
Irinotecanhydrochlorid als Form b oder als amorphe Form in Acetonitril
oder in Aceton, für
einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 2 bis 48 Stunden.
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Wiederum
eine andere Ausführungsform
der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit,
die eine therapeutisch wirksame Menge des Polymorphs als einen aktiven
Inhaltsstoff und ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die injizierbare Verabreichung,
die orale Verabreichung, geeignet sein, und kann in einer wässerigen
Dosierform bereitgestellt werden.
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Wiederum
eine andere Ausführungsform
der Erfindung stellt ein Verfahren bereit für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung von Irinotecanhydrochlorid. Das Verfahren umfasst
das Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge des Polymorphs der
Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel.
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Wiederum
eine andere Ausführungsform
der Erfindung stellt die Verwendung des Polymorphs der Erfindung
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten
mit einer Krebs-Erkrankung bereit. Die Behandlung umfasst das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge des Polymorphs. Die Krebs-Erkrankung kann den
Gastrointestinaltrakt betreffen, wie zum Beispiel Kolorektal-Krebs.
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Eine
andere Ausführungsform
der Erfindung stellt ein Verfahren bereit für die Herstellung einer wässerigen
Lösung
von Irinotecanhydrochlorid. Das Verfahren umfasst das Auflösen des
Polymorphs der Erfindung in einer wässerigen Lösung bei Raumtemperatur. Die
wässerige
Lösung
kann einen pH-Wert im Bereich von ungefähr 3,0 bis ungefähr 3,8 haben.
Die Endkonzentration von Irinotecanhydrochlorid kann höher als
ungefähr
10 mg/ml sein.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die
Erfindung wird veranschaulicht durch Bezugnahme auf die begleitenden
Zeichnungen, die unten beschrieben sind.
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1 zeigt
Röntgen-Pulver-Beugungsgramme
der Form b des kristallinen Polymorphs von Irinotecanhydrochlorid.
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2 zeigt
Röntgen-Pulver-Beugungsgramme
der Form c des kristallinen Polymorphs von Irinotecanhydrochlorid.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde nun herausgefunden, dass Irinotecanhydrochlorid in einer anderen
kristallinen polymorphen Form existieren kann. Diese neue kristalline
Form ist hierin unten vollständig
charakterisiert und wird zur Bequemlichkeit als „Form c" bezeichnet.
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Im
Hinblick auf ihre kristallinen Eigenschaften hat die neue Form c
von Irinotecanhydrochlorid gemäß der Erfindung überraschende
Vorteile im Hinblick auf die kristalline Form b hinsichtlich verbesserter
Löslichkeits-Eigenschaften.
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Die
Verbesserung der Löslichkeit
hat einen signifikanten Vorteil nicht nur in Bezug auf die orale
Zuführung
der aktiven Arzneistoff-Substanz, sondern auch hinsichtlich der
verbesserten Verarbeitbarkeit der parenteralen Dosierform.
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Eine
löslichere
und sich schneller auflösende
Kristallform eines aktiven Produkt-Inhaltsstoffes hat einen signifikanten
biopharmazeutischen Vorteil für
die orale Verabreichung von Arzneistoffen, welcher ein schnelleres
Auflösungs-Geschwindigkeits-Verhalten
der aktiven Arzneistoff-Substanz gekoppelt mit einer verbesserten
Absorptions-Geschwindigkeit des aktiven Arzneistoffs per se durch
die Gastrointestinalwand ist.
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Insbesondere
wurde überraschend
festgestellt, wenn experimentelle Löslichkeitstests, die die Form
c und Form b vergleichen, bei stark saurem pH 1,2 durchgeführt wurden
(dieser pH-Wert ist repräsentativ
für den Umgebungs-pH-Wert
des Magens, wo die Absprotions-Prozesse durch die Gastrointestinalwand
von sauren Einheiten beginnt), dass die Form c von Irinotecanhydrochlorid
um zwei Größenordnungen
löslicher
war im Hinblick auf die bereits bekannte Form b (42 mg/ml versus
0,45 mg/ml).
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Desweiteren
hat die neu gefundene Form c im Hinblick auf technologische Vorteile
gegenüber
der Herstellung von parenteralen Dosierformen von Irinotecanhydrochlorid,
den Vorteil das derzeitige Herstellungsverfahren zu vereinfachen.
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Wie
oben angegeben wird CPT-11 (CAMPTOSAR®) als
eine Lösungs-Formulierung
geliefert, worin die aktive Arzneistoff-Substanz 20 mg/ml konzentriert in Lösung bei
einem pH-Wert von ungefähr
3,5 ist. Da die Gleichgewichts-Löslichkeit
der Form b bei diesem pH-Wert bei Raumtemperatur niedriger als 20
mg/ml ist (ihr tatsächlicher
Wert liegt in der Größenordnung
von ungefähr
10 mg/ml), wird ein Heiz-Verfahren während der Herstellung benötigt, um
den aktiven Stoff bei der erforderlichen Konzentration vollständig zu
lösen.
Ein solches Heiz-Verfahren erzeugt eine stabile Assoziierung der
Form b Moleküle
in Lösung
(wie bekannt und beschrieben in der wissenschaftlichen Literatur,
wie zum Beispiel von Aiyama R. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin,
40 (10) 2810–2813),
wodurch auch die Löslichkeit
der aktiven Arzneistoff-Substanz bei Raumtemperatur erhöht wird
und die Herstellung von physikalisch stabilen sofort verwendbaren
20 mg/ml Lösungs-Formulierungen
von Form b erlaubt wird.
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Es
wurde nun überraschend
herausgefunden, dass dieselbe Formulierung, mit derselben Qualität und physikalischen
Langzeit-Stabilität,
mit der neu synthetisierten Form c hergestellt werden kann, durch
einfaches Auflösen
der aktiven Arzneistoff-Substanz in dem ausgewählten Verdünnungsmittel- Vehikel, wodurch
jeglicher Heiz-Schritt vermieden wird. Diese Tatsache erlaubt eine
signifikante Vereinfachung des Herstellungsverfahrens der endgültigen Dosierform,
sowohl hinsichtlich der Herstellungszeit als auch hinsichtlich des
Herstellungsverfahrens selbst. Die Herstellung der Formulierung
bei Raumtemperatur ist wahrscheinlich abhängig von der Fähigkeit
der Moleküle
der neuen Form c in Lösung,
bereits bei Raumtemperatur, selbst zu assoziieren.
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Es
ist daher ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Form
c für die
Herstellung einer wässerigen
Lösung
von Irinotecanhydrochlorid zu verwenden. Insbesondere ist die Verwendung
der Form c geeignet für
die Herstellung einer wässerigen
Lösung
von Irinotecanhydrochlorid mit einem pH-Wert im Bereich von ungefähr 3,0 bis
3,8. Genauer ist Form c geeignet für die Herstellung einer wässerigen
Lösung
mit einem pH-Wert im Bereich von ungefähr 3,0 bis 3,8 von Irinotecanhydrochlorid
bei einer Konzentration höher
als ungefähr
10 mg/ml.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren
bereit für
die Herstellung einer wässerigen
Lösung
von Irinotecanhydrochlorid, welches das Auflösen der erforderlichen Menge
von Form c in einer wässerigen
Lösung
umfasst, die einen pH-Wert im Bereich von ungefähr 3,0 bis 3,8 bei Raumtemperatur hat.
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Kein
Stand der Technik, der den Anmeldern bewusst ist, beschreibt Form
c wie nun hierin bereitgestellt. Zum besten Wissen der Anmelder
ist Form c der Erfindung zuvor unbekannt gewesen und wurde nicht durch
den Stand der Technik vorgeschlagen.
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Es
ist deshalb ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine neue
kristalline Form von Irinotecanhydrochlorid bereitzustellen, welche
als Form c bezeichnet wird.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt die Form c von kristallinem Irinotecanhydrochlorid
der folgenden Formel bereit:
gekennzeichnet durch Bereitstellen
eines Röntgen-Pulver-Diffraktions-Musters,
das 2 θ Winkelwerte
von ungefähr
9,15; ungefähr
10,00; ungefähr
11,80; ungefähr
12,20; ungefähr
13,00 und ungefähr
13,40 umfasst. Die relative Intensität (%) der charakteristischen
Reflexions-Peaks der Form c bei den 2 θ Winkelwerten sind in Tabelle
II gezeigt. TABELLE II
| Winkel
(°2 θ) | Relative
Intensität
(%) |
| 9,15 | 100,0 |
| 10,00 | 72,6 |
| 11,80 | 51,6 |
| 12,20 | 21,8 |
| 13,00 | 31,5 |
| 13,40 | 22,6 |
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Form
c war charakterisiert durch einen Haupt-Reflexions-Peak (100% relative
Intensität)
bei 9,15 Grad (2 θ).
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Insbesondere
ist das Form c Polymorph charakterisiert durch ein Röntgen-Pulver-Diffraktions-Spektrum
im Wesentlichen übereinstimmend
mit dem, das in 2 gezeigt ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
ist Form c charakterisiert durch ein Infrarot-Absorptions-Spektrum, das
die folgenden Peaks umfasst (Kbr) ν: 1757 (Lacton-Carbonyl), 1712
(Carbamat-Carbonyl) und 1667 (Pyridon-Carbonyl) cm–1.
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Form
b und Form c Polymorphe von Irinotecanhydrochlorid können leicht
unterschieden werden durch Röntgen-Pulver-Diffraktions- und
Infrarot-Absorptions-Spektren.
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Die
relativen Intensitäten
der Röntgen-Pulver-Diffraktions-Peaks können variieren,
abhängig
von der Proben-Zubereitungs-Technik,
dem Proben-Gewinnungs-Verfahren und dem speziellen verwendeten Instrument.
Desweiteren können
die Instrumenten-Variation
und andere Faktoren die 2 θ Werte
beeinflussen, deshalb können
die Peak-Zuordnungen um Plus oder Minus 0,2 variieren.
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Die
Regionen der Beugungsgramme, die am nützlichsten sind bei der Unterscheidung
der Form b und Form c Polymorphe, treten auf in dem Bereich von
ungefähr
7,00° und
14,00°,
worin alle die erwähnten
charakteristischen Peaks der zwei Formen eingeschlossen sind. Zum
Beispiel zeigt das Form c Polymorph einen starken Peak bei 9,15°, während das
Beugungsgramm des Form b Polymorphs in dieser Region im Wesentlichen
flach ist, wohingegen das Form b Polymorph einen starken Peak bei
11,00° zeigt,
wohingegen das Beugungsgramm des Form c Polymorphs in dieser Region
im Wesentlichen flach ist.
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Die
Analyse durch Infrarot (IR) ist auch ein nützliches Verfahren für die Polymorph-Charakterisierung von
kristallinem Irinotecanhydrochlorid, welches die Bestätigung der
Existenz der zwei polymorphen Formen erlaubt: Form b und Form c,
durch die Detektion der drei unterschiedlichen Infrarot-Absorptions-Peaks,
wie in der folgenden Tabelle III gezeigt. TABELLE III
| | Charakteristische
Infrarot-Absorptions-Peaks |
| | Lacton-Carbonyl-Gruppe | Carbamat-Carbonyl-Gruppe | Pyridon-Carbonyl-Gruppe |
| Form
b | 1747 | 1687 | 1662 |
| Form
c | 1757 | 1712 | 1667 |
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Die
Wasserlöslichkeit
der Form c ist mehr als ungefähr
40 mg/ml bei Raumtemperatur.
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Die
Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung der obigen
Form c, welches Rühren
für ein
paar Stunden umfasst, nämlich
für einen
Zeitraum im Bereich von ungefähr
2 bis 48 Stunden, vorzugsweise von ungefähr 12 bis 24 Stunden, einer
Aufschlämmung
von Irinotecanhydrochlorid (als Form b oder als amorphe Form) in
Acetonitril oder in Aceton. Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung
von Form c können
durch eine Vielzahl von Verfahren erhalten werden, die denjenigen
mit durchschnittlichem Können
im Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel kann Irinotecanhydrochlorid
als Form b oder als amorphe Form durch das allgemeine Verfahren
hergestellt werden, das durch Henegar K. E. Et al., J. Org. Chem.,
1997, 62, 6588–6597 gelehrt
wird.
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Dank
ihrer kristallinen Eigenschaften besitzt Form c von Irinotecanhydrochlorid
eine größere Löslichkeit
als die zuvor bekannte Form, was Form c nicht nur geeigneter für injizierbare
Dosierformen macht, sondern auch für orale Dosierformen mit einer
optimalen Zuführungsrate
in den Blutstrom des Patienten.
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Tatsächlich ist
die Löslichkeit
von Form c versus Form b, gemessen in den selben experimentellen
Bedingungen (dies bedeutet bei Raumtemperatur bei unterschiedlichen
pHs) von 4 mal (42 mg/ml versus 11 mg/ml in Wasser) bis zu 100 mal
höher (42,5
mg/ml versus 0,45 mg/ml bei pH 1,2). Insbesondere ist die Löslichkeit
der Form c 5 mal höher
bei Raumtemperatur in dem Puffersystem (Milchsäurepuffer), das derzeit in dem
Herstellungsverfahren der sterilen injizierbaren Formulierung verwendet
wird, die bekannt ist und als CAMPTOSAR® INJECTION
(54,4 mg/ml versus 10 mg/ml) vermarktet wird.
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Es
ist daher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine
pharmazeutische Zusammensetzung bereit zu stellen, welche eine therapeutisch
wirksame Menge einer polymorphen Form c von Irinotecanhydrochlorid
als einen aktiven Inhaltsstoff und ein pharmazeutisch verträgliches
Bindemittel umfasst.
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Es
ist wiederum ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung,
ein Verfahren bereit zu stellen für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung von Irinotecanhydrochlorid, welches das Mischen
einer therapeutisch wirksamen Menge von Form c mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Bindemittel umfasst.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
hergestellt werden zum Beispiel als parenterale, orale, transdermale,
nasale oder über
die Lunge verabreichte Dosierformen.
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Zusammensetzungen
der Erfindung, die pharmazeutisch verträgliche Bindemittel enthalten,
können hergestellt
werden durch irgendeine der wohlbekannten Techniken der Pharmazie,
die das Mischen der Bindemittel mit einem Arzneistoff oder einem
therapeutischen Wirkstoff umfassen.
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Zum
Beispiel kann Form c als eine wässerige
sterile Lösung
für injizierbare
Verabreichungszwecke formuliert werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind nützlich für die Herstellung
eines Medikaments zur Prävention,
Verbesserung und/oder Behandlung von benignen und malignen Tumoren/Neoplasien
einschließlich
Krebs, wie zum Beispiel Gehirntumoren, Epithelialzell-abgeleiteten
Neoplasien (Epithelial-Karzinomen), wie zum Beispiel Basal-Zell-Karzinom,
Adenokarzinom, Ösophagus-Krebs,
Dünndarmkrebs
und Magenkrebs, Kolonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs,
Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs,
Lungenkrebsarten, Brustkrebs und. Hautkrebs, Prostatakrebs, hypernephroides
Karzinom, und andere bekannte Krebserkrankungen, die die Epithelialzellen überall im
Körper
beeinflussen. Krebserkrankungen, für welche die Zusammensetzungen
der Erfindung als besonders nützlich
erachtet werden, sind Gastrointestinal-Krebserkrankungen, insbesondere
Kolorektalkrebs, Lungenkrebsarten, insbesondere kleinzelliges Karzinom,
Gebärmutterhals-
und Pankreas-Krebserkrankungen.
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Desweiteren
offenbart ist die Verwendung der Form c gemäß der Erfindung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der Krebs hat,
insbesondere einen Kolorektalkrebs. Die Behandlung umfasst das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge der Form c gemäß der Erfindung.
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Es
wird verstanden, dass die spezifische Dosis einer Verbindung, die
gemäß dieser
Erfindung verabreicht wird, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen,
natürlich
durch die speziellen Umstände
bestimmt werden wird, welche die Verabreichung umgeben, einschließlich zum
Beispiel dem Alter, Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg;
spezifische Dosier-Regimes können
auf jeden speziellen Patienten angepasst werden auf der Basis des
individuellen Bedürfnisses
und der professionellen Beurteilung der Person, die die Verabreichung
der zuvor genannten Verbindungen verabreicht oder überwacht.
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Der
angepasste Dosierbereich wird von dem Weg der Verabreichung und
dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten
abhängen.
Als ein Beispiel ist die tägliche
Dosierung der Verbindungen der Erfindung, typischerweise verabreicht
durch den parenteralen Weg, zum Beispiel intravenös durch
Bolus-Injektion oder Infusion, von 1 bis 1000 mg/m2 Körperoberfläche, zum
Beispiel von 10 bis 500 mg/m2. Die Dosierungen
können
auf einmal verabreicht werden oder sie können in eine Anzahl von kleineren
Dosierungen geteilt werden, die bei variierenden Intervallen verabreicht
werden sollen. Ein spezielles Beispiel eines geeigneten Zeitplans
für die
parenterale Verabreichung der Form c ist ein sechs-wöchiger Dosierungs-Zeitplan
von 12.5 mg/m2 i.v. über 90 Minuten Infusion gegeben
an dem ersten Tag der Wochen eins bis vier. In einem anderen Behandlungsregime
kann eine Dosis von 350 mg/m2 der Form c
i.v. über
90 Minuten, jede dritte Woche, gegeben werden.
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Der
Ausdruck „Behandeln", wie hierin verwendet,
bedeutet solange nicht anderweitig angegeben, Umkehren, Lindern,
Verbessern, Hemmen des Fortschreitens von, oder Verhindern der Krankheit
oder des Zustands, auf welchen sich ein solcher Ausdruck richtet,
oder eines oder mehrerer Symptome einer solchen Krankheit oder eines
solchen Zustands. Der Ausdruck „Behandlung", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf den Akt des Behandelns, wie „Behandeln" unmittelbar oben definiert ist.
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Analytische Verfahren
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Rötgen-Pulver-Diffraktion
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Röntgen-Pulver-Diffraktions-Daten
wurden erhalten mit einem Siemens D500 Apparat, wobei Pulverproben
mit einer CuKα Graphitmonochromatischen
(40 kV 40 mA) Quelle zwischen 5° und
35° von
2 θ Winkel bei
Raumtemperatur bestrahlt wurden. Der Scan war aus 0,05° Schritten
gemacht und die Zählzeit
war 7 Sekunden pro Schritt.
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Infrarot-Absorption
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Die
Infrarot-Absorptions-Spektren wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer
FT-IR PARAGON 1000 Spektrometers bei 4,0 cm–1 Auflösung erhalten.
Die Daten wurden in 2 cm–1 Intervallen digitalisiert.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Herstellung von Irinotecanhydrochlorid
(Form c)
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10,0
g von Irinotecan-HCl·3H2O Form b wurden in 200 ml Aceton bei Raumtemperatur
suspendiert.
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Die
Mischung wurde für
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das
Produkt wurde in vacuo bei 45°C
für 18
Stunden getrocknet und dann in Anwesenheit von Feuchtigkeit für 24 Stunden
in eine Kammer gegeben: 9,4 g der Form c wurden erhalten.
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Beispiel 2
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Herstellung von Irinotecanhydrochlorid
(Form c)
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10,0
g von Irinotecan-HCl·3H2O Form b wurden in 150 ml von Acetonitril
bei Raumtemperatur suspendiert.
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Die
Mischung wurde für
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das
Produkt wurde in vacuo bei 45°C
für 18
Stunden getrocknet und dann in Anwesenheit von Feuchtigkeit für 4 Stunden
in eine Kammer gegeben. 9,1 g von Form c wurden erhalten.
-
Beispiel 3
-
Herstellung von Irinotecanhydrochlorid
(Form c)
-
10,0
g von Irinotecan-HCl·amorphe
Form wurden in 200 ml Aceton bei Raumtemperatur suspendiert.
-
Die
Mischung wurde für
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das
Produkt wurde in vacuo bei 45°C
für 18
Stunden getrocknet und dann in der Anwesenheit von Feuchtigkeit
für 3 Stunden
in eine Kammer gegeben. 10,0 g von Form c wurden erhalten.
-
Beispiel 4
-
Herstellung von Irinotecanhydrochlorid
(Form c)
-
10,0
g von Irinotecan·HCl·amorphe
Form wurden in 250 ml Acetonitril bei Raumtemperatur suspendiert.
-
Die
Mischung wurde für
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das
Produkt wurde in vacuo bei 45°C
für 24
Stunden getrocknet und dann in Anwesenheit von Feuchtigkeit für 5 Stunden
in eine Kammer gegeben. 8,8 g von Form c wurden erhalten.
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Beispiel 5
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Löslichkeits-Bestimmung
von Irinotecanhydrochlorid Form c im Vergleich mit Form b
-
Die
löslichkeits-Bestimmung
von Irinotecanhydrochlorid von Form c im Vergleich mit Form b wurde
in den folgenden Auflösungsmedien
durchgeführt.
a) deionisiertem Wasser; b) pH 1,2 Puffer (2 g NaCl + 7 ml HCl 37%
m/m auf 1 Liter); c) Laktatpuffer pH 3,5 (dies ist die Formulierung,
die derzeit verwendet wird für
die Herstellung der parenteralen Dosierform; 45 mg/ml D-Sorbitol
0,9 mg/ml Milchsäure
in Wasser bei pH 3,5. Der pH wird auf den Endwert mit NaOH 1 N eingestellt).
Ein Überschuss
an Feststoff wurde in Glaskolben gegeben in der Anwesenheit der
geeigneten Auflösungsmedien
und die Suspensionen wurden bei Raumtemperatur für 24 Stunden geschüttelt. Proben
wurden nach 15, 30, 45, 60 Minuten und 24 Stunden gezogen, filtriert
und mit Hilfe von HPLC-Assay analysiert.
-
Die
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefasst. TABELLE IV
| Zeit | Irinotecanhydrochlorid-Konzentration
(mg/ml) |
| Form b | Form c |
| a | b | c | a | b | c |
| 15
Minuten | 11,03 | 0,45 | 10,27 | 42,04 | 42,53 | 54,45 |
| 30
Minuten | 12,10 | 0,42 | 10,38 | 41,50 | 42,05 | 55,23 |
| 60
Minuten | 12,12 | 0,44 | 10,17 | 40,62 | 40,68 | 53,81 |
| 120
Minuten | 11,80 | 0,40 | 11,13 | 41,15 | 37,95 | 54,80 |
| 24
Stunden | 11,15 | 0,26 | 11,06 | 35,05 | 0,70 | 41,95 |
- a = deionisiertes Waser; b = pH 1,2 Puffer;
c = Milchsäure
pH 3,5
-
Die
oben tabellarisch aufgelisteten Daten liefern einen Beweis für die verbesserte
Löslichkeit
der Form c verglichen mit der bekannten Form b.
-
Beispiel
6
-
Eine injizierbare Lösung von Form c umfasst zum
Beispiel eine injizierbare Lösung
von Form c
-
1
ml von injizierbarer Lösung
enthält:
20
mg von Form c (als Salzäquivalent);
45
mg von Sorbitol-Pulver; und
0,9 mg von Milchsäure.
-
Der
pH der Lösung
wird auf 3,5 (Bereich, 3,0 bis 3,8) mit Natriumhydroxid oder Chlorwasserstoffsäure eingestellt.
-
Eine
injizierbare Lösung
ist erhältlich
in beispielsweise bernsteinfarbenen Einzeldosis-Glasphiolen in den – folgenden
Packungsgrößen: 2 ml
oder 5 ml. Dies wird verpackt in einem Verstärkungs-/Plastik-Blister, um
gegen unbeabsichtigtes Brechen und Auslaufen zu schützen.
-
Die
injizierbare Lösung
der Form c ist beabsichtigt zur Verdünnung mit 5% Dextrose-Injektion,
oder 0,9% Natriumchlorid-Injektion, vor der intravenösen Infusion.
Das bevorzugte Verdünnungsmittel
ist 5% Detroxe-Injektion. Das gesamte Herstellungsverfahren wurde
bei Raumtemperatur ausgeführt.
